odmerka dnevno. Povečevanje odmerka naj se ravna po kliničnih rezultatih. Pri nekaterih bolnikih je Topamax učinkovit tudi v enem dnevnem odmerku. V k

Transcript

1 POVZETEK TEMELJNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1. IME ZDRAVILA TOPAMAX 25 mg filmsko obložene tablete TOPAMAX 50 mg filmsko obložene tablete TOPAMAX 100 mg filmsko obložene tablete TOPAMAX 200 mg filmsko obložene tablete 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Topamax (topiramat) je na voljo v tabletah za peroralno uporabo, ki vsebujejo 25, 50, 100 in 200 mg topiramata. Za pomožne snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA Filmsko obložena tableta 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Epilepsija monoterapija pri bolnikih z nedavno diagnosticirano epilepsijo ali prehod na monoterapijo pri bolnikih z epilepsijo. dodatna terapija pri odraslih in otrocih, starih 2 leti in več s parcialnimi začetnimi napadi ali generaliziranimi tonično-kloničnimi krči. dodatno zdravljenje tudi pri odraslih in otrocih pri napadih, povezanih z Lennox-Gastautovim sindromom Migrena Topamax se uporablja za profilakso migrenskega glavobola pri odraslih. Učinkovitosti Topamaxa pri akutnem zdravljenju migrenskega glavobola niso preiskovali. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Splošno Za optimalno kontrolo napadov pri odraslih in otrocih je priporočeno, da se zdravljenje prične z majhnim odmerkom, ki se nato postopno zvečuje do učinkovitega odmerka. Topamax je na voljo v obliki tablet. Priporočeno je, da se tablete ne lomijo. Da bi dosegli optimalni učinek zdravljenja s Topamaxom, ni potrebno nadzirati koncentracij topiramata v plazmi. V redkih primerih lahko dodatek Topamaxa fenitoinu zahteva prilagoditev odmerka fenitoina za doseganje optimalnega kliničnega učinka. Dodajanje ali odtegnitev fenitoina in karbamazepina v dodatnem zdravljenju s Topamaxom lahko zahteva prilagoditev odmerka Topamaxa. Topamax je mogoče jemati neodvisno od obrokov Dodatno zdravljenje epilepsije Odrasli Zdravljenje naj se prične s 25 do 50 mg odmerki zvečer en teden. Poročali so o uporabi manjših začetnih odmerkov, vendar ni bilo sistematične raziskave. Odmerek nato zvečujemo v tedenskih oziroma dvotedenskih presledkih, in sicer za 25 do 50 do 100 mg na dan, in ga razdelimo v dva 1

2 odmerka dnevno. Povečevanje odmerka naj se ravna po kliničnih rezultatih. Pri nekaterih bolnikih je Topamax učinkovit tudi v enem dnevnem odmerku. V kliničnih preskusih Topamaxa kot dodatne terapije je bil učinkovit 200 mg odmerek, ki je bil najmanjši preučevani odmerek. Ta odmerek potemtakem velja za najnižji učinkovit odmerek. Običajni dnevni odmerek je 200 do 400 mg, razdeljen na dva enaka odmerka. Nekateri bolniki so prejemali odmerke v višini 1600 mg na dan. Ker se Topamax pri hemodializi izloči iz plazme, je treba bolnikom na dializi dati dodatni odmerek Topamaxa na dan hemodialize v velikosti približno polovice dnevnega odmerka. Dodatni odmerek se daje v dveh odmerkih na začetku in koncu hemodialize. Dodatni odmerek je lahko različen glede na lastnosti uporabljenih dializnih aparatov. Ta priporočila za odmerjanje veljajo za vse odrasle, tudi za starostnike, če nimajo ledvične bolezni. (Glejte 4.4. Posebna opozorila in previdnostne ukrepe) Otroci, stari 2 leti in več Kot dodatno zdravljenje je priporočen dnevni odmerek Topamaxa (topiramata) 5 9 mg/kg/dan, razdeljen na dva enaka odmerka. Z večanjem odmerka pričnemo z večernim odmerkom 25 mg (ali manj, z izhodiščnim odmerkom 1 3 mg/kg/dan) en teden. Nato odmerek zvečujemo v eno- do dvotedenskih presledkih vsakič za 1 3 mg/kg/dan (razdeljeno v dva enaka odmerka), dokler ne dosežemo želenega kliničnega odgovora. Zvečevanje odmerka se naj ravna po kliničnih rezultatih. Otroci so v kliničnih preskusih navadno dobro prenašali odmerke do 30 mg/kg/dan Monoterapija epilepsije Splošno Pri odtegnitvi spremljajočega antiepileptičnega zdravila za dosego monoterapije s topiramatom moramo biti pozorni na učinke, ki jih lahko to povzroči na nadzor napadov. Razen če ni iz varnostnih razlogov potrebna nagla prekinitev sočasne uporabe drugega antiepileptičnega zdravila, je treba spremljajoče antiepileptike ukinjati postopno z zmanjševanjem odmerka v dvotedenskih presledkih, vsakič za eno tretjino. Pri odtegnitvi zdravil, ki inducirajo encime, se ravni topiramata povečajo. Morda je potrebno zmanjšati odmerek Topamaxa, če za to obstajajo klinične indikacije Odrasli Zdravljenje se prične s 25 mg zvečer en teden. Odmerek nato povečujemo v tedenskih oziroma dvotedenskih presledkih, in sicer za 25 do 50 mg na dan, razdeljeno na dva odmerka. Odmerek povečujemo v daljših časovnih presledkih in za manjše odmerke v primerih, ko bolnik slabo prenaša zgornji načrt titracije. Velikost in povečevanje odmerka naj se ravnata po kliničnih rezultatih. Priporočeni začetni ciljni odmerek topiramata za monoterapijo pri odraslih je 100 mg/dan, največji priporočeni odmerek pa je 500 mg na dan. Nekateri bolniki z refraktarno obliko epilepsije so dobro prenašali odmerke topiramata v višini 1000 mg na dan. Ta priporočila za odmerjanje veljajo za vse odrasle, tudi za starostnike, v kolikor nimajo ledvične bolezni Otroci, stari 2 leti in več Zdravljenje otrok starih 2 leti in več se prične z večernim odmerkom 0,5 do 1 mg/kg/dan tekom enega tedna. Odmerek nato povečujemo v tedenskih oziroma dvotedenskih presledkih, in sicer za 0,5 do 1 mg/kg/dan, razdeljeno v dva odmerka. Odmerek povečujemo v daljših časovnih presledkih in za manjše odmerke v primerih, ko otrok slabo prenaša zgornji titracijski načrt. Velikost in hitrost povečevanja odmerka naj se ravnata po kliničnih rezultatih. Priporočeni začetni ciljni odmerek topiramata za monoterapijo pri otrocih, starih 2 leti in več, je 3 do 6 mg/kg/dan. Otroci z nedavno diagnosticiranimi parcialnimi začetnimi napadi, so prejemali odmerke do 500 mg na dan Migrena Priporočeni celokupni dnevni odmerek topiramata za profilakso migrenskega glavobola je 100 mg/dan, razdeljeno na dva odmerka. Zdravljenje se prične s 25 mg zvečer en teden. Odmerek nato povečujemo v tedenskih presledkih, in sicer za 25 mg/dan V primeru, ko bolnik slabo prenaša odmerjanje zdravila po navedeni shemi, odmerek povečujemo v daljših časovnih presledkih. 2

3 Pri nekaterih bolnikih bo morda zadostoval celokupni dnevni odmerek 50 mg/dan. Bolniki so prejeli celokupne dnevne odmerke topiramata do 200 mg/dan. Velikost in hitrost povečevanja odmerka naj se ravnata po kliničnih rezultatih (Glejte poglavje 5.1). 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za katero od sestavin zdravila. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Antiepileptike, vključno s Topamaxom, je treba prenehati jemati postopoma, da bi tako preprečili nevarnost povečane pogostosti napadov. V kliničnih raziskavah na odraslih so odmerke zmanjševali v tedenskih presledkih, vsakič za 100 mg/dan. Pri nekaterih bolnikih so lahko zdravilo brez zapletov hitreje odtegnili. Nespremenjen topiramat in njegovi presnovki se izločajo predvsem skozi ledvica. Ledvična eliminacija je odvisna od ledvične funkcije, ni pa odvisna od starosti. Pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic lahko traja 10 do 15 dni, da je doseženo stanje dinamičnega ravnovesja v plazmi, medtem ko se pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo to stanje vzpostavi že po 4 do 8 dneh. Kot pri vseh bolnikih, naj bi se tudi pri teh bolnikih titracijski načrt ravnal po kliničnih rezultatih (nadzor napadov, izogibanje neželenim učinkom), pri čemer je treba upoštevati, da bolniki z znano ledvično okvaro pri vsakem odmerku potrebujejo dalj časa, da dosežejo stanje dinamičnega ravnovesja. Primerna hidracija je zelo pomembna med uporabo topiramata saj lahko zmanjša tveganje za pojav ledvičnih kamnov (glej spodaj). Primerna hidracija pred in med aktivnostmi kot so telovadba in izpostavljenost visokim temperaturam lahko zmanjša tveganje za neželene učinke, ki so povezani s povišanjem telesne temperature (glej poglavje 4.8.3). Motnje razpoloženja/depresija Med zdravljenjem s topiramatom so opazili povečano pojavnost motenj razpoloženja in depresije. Poskusi samomora V dvojno slepih fazah kliničnih preskušanj topiramata pri že odobrenih indikacijah in indikacijah, ki so v kliničnem preskušanju, so se poskusi samomora pojavljali v razmerju 0,003 (13 dogodkov/3999 bolnikov-let) pri topiramatu proti 0 (0 dogodkov/1430 bolnikov-let) pri placebu. Pri preskušanju bipolarne motnje so poročali o enem samomoru, pri bolniku, ki je prejemal topiramat. Ledvični kamni Pri nekaterih bolnikih, predvsem pri tistih, ki so nagnjeni k ledvičnim kamnom, obstaja večje tveganje za nastanek ledvičnih kamnov in z njimi povezani simptomi in znaki, kakor so ledvične kolike, ledvične bolečine ali bolečine v ledvenem predelu. Dejavniki tveganja za ledvične kamne so tvorba ledvičnih kamnov v preteklosti, znani primeri ledvičnih kamnov v družini in hiperkalciurija. Noben od teh dejavnikov tveganja pa ne dopušča zanesljive napovedi o tem, ali bodo med zdravljenjem s topiramatom tudi resnično nastali ledvični kamni. Pri bolnikih, ki jemljejo tudi druga zdravila, ki jih povezujejo z ledvičnimi kamni, utegne biti tveganje še večje. Zmanjšano delovanje jeter Pri bolnikih z jetrno okvaro je treba Topamax uporabljati previdno, ker je lahko izločanje topiramata upočasnjeno. Akutna miopija in sekundarni glavkom zaprtega zakotja Pri bolnikih, ki so prejemali Topamax, so poročali o sindromu akutne miopije v povezavi s sekundarnim glavkomom zaprtega zakotja. Med simptomi so bili akutno zmanjšanje ostrine vida in/ali očesne bolečine. Oftalmološki pregled lahko pokaže miopijo, splitvenje sprednje očesne komore, očesno hiperemijo (rdečino) in povečan znotrajočesni tlak. Midriaza je lahko prisotna ali pa ne. Ta sindrom je lahko povezan s supraciliarnim izlivom, ki povzroči pomik očesne leče in šarenice navzpred in s tem sekundarno glavkom zaprtega zakotja. Simptomi se praviloma pojavijo v roku 1 meseca od začetka terapije z zdravilom Topamax. V nasprotju s primarnim glavkomom ozkega zakotja, ki je redek pri osebah, mlajših od 40 let, pa so o pojavu sekundarnega glavkoma zaprtega zakotja ob jemanju topiramata poročali pri pediatričnih in pri odraslih bolnikih. Pri zdravljenju tega sindroma je treba prenehati s terapijo z zdravilom Topamax, in sicer čimprej je to po presoji lečečega zdravnika mogoče, in uvesti ustrezne ukrepe za zmanjšanje znotrajočesnega tlaka. Ne glede na etiologijo lahko zvišan znotrajočesni tlak, če ga ne zdravimo, pusti hude posledice, vključno s trajno izgubo vida. 3

4 Metabolična acidoza Z zdravljenjem s topiramatom so povezovali metabolično acidozo z ne-anionsko vrzeljo in s prebitkom kloridnih ionov (t.j. znižanje serumskega hidrogenkarbonata pod normalno referenčno vrednost v odsotnosti respiratorne alkaloze). Znižanje serumskega hidrogenkarbonata je posledica inhibitormega učinka topiramata na ledvično karboanhidrazo. Pojavi se lahko kadarkoli med zdravljenjem, vendar je najpogosteje začetku zdravljenja. Ponavadi je blago do zmerno (povprečno znižanje za 4 mmol/l pri odmerku topiramata 100 mg/dan ali več pri odraslih in približno 6 mg/kg/dan pri otrocih). Koncentracija hidrogenkarbonata se je redko znižala pod 10 mmol/l. Stanja ali terapije, ki lahko povzročijo acidozo (bolezni ledvic, resne pljučne bolezni, status epilepticus, driska, operativni posegi, ketogena dieta ali določena zdravila) laho še dodatno znižajo koncentracijo hidrogenkarbonata. Pri pediatričnih bolnikih lahko kronična metabolna acidoza povzroči zmanjšanje stopnje rasti. Učinkov topiramata na rast in razvoj kosti pri odraslih in pediatričnih populacijah niso sistematično preiskovali. Pri zdravljenju s topiramatom se priporoča ustrezno spremljanje, vključno s koncentracijo hidrogenkarbonata, v odvisnosti od bolnikovega stanja. Če se metabolična acidoza pojavi in ne izzveni, je treba razmisliti o znižanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja s topiramatom (ob postopnem znižanju odmerka). Nadomeščanje hranilnih snovi V primeru, da bolnik med zdravljenjem hujša, priporočamo prehranske dodatke ali povečan vnos hrane. 4.5 Interakcije z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Učinki Topamaxa na druge antiepileptike Če je Topamax dodan drugim antiepileptikom (fenitoin, karbamazepin, valproat, fenobarbital, primidon), to ne vpliva na njihove uravnotežene koncentracije v plazmi, razen pri nekaterih bolnikih, ki so zdravljeni s fenitoinom, pri katerih lahko dodajanje Topamaxa zviša plazemsko koncentracijo fenitoina. To je verjetno posledica inhibicije specifičnega polimorfnega izoencima (CYP2C meph ). Zato je treba pri bolnikih, ki se zdravijo s fenitoinom, pri katerih se pojavijo klinični znaki ali simptomi toksičnosti, nadzorovati plazemsko koncentracijo fenitoina. Preskušanje farmakokinetičnih interakcij pri bolnikih z epilepsijo je pokazala da, dodajanje topiramata (v odmerku 100 mg/dan do 400 mg/dan) lamotriginu, ni vplivalo na plazemsko koncentracijo lamotrigina v dinamičnem ravnotežju. Hkrati tudi ni bilo spremembe v plazemski koncentraciji topiramata v dinamičnem ravnotežju, po prenehanju zdravljenja z lamotriginom (povprečni odmerek 327 mg/dan). Učinki drugih antiepileptikov na Topamax Fenitoin in karbamazepin znižujeta plazemsko koncentracijo Topamaxa. Če se med zdravljenjem s Topamaxom doda ali odtegne fenitoin ali karbamazepin, utegne biti potrebna prilagoditev odmerka topiramata. Pri tem naj bi se titracija ravnala po kliničnih učinkih. Če se med zdravljenjem s Topamaxom doda ali odtegne valproat, to nima nobenih klinično pomembnih učinkov na plazemsko koncentracijo topiramata; zato ni potrebno prilagoditi odmerka Topamaxa. Rezultati teh interakcij so strnjeni v naslednji preglednici: Sočasno uporabljeni Koncentracija Koncentracija Topamaxa antiepileptik antiepileptika Fenitoin ** Karbamazepin (CBZ) Valproat Lamotrigin Fenobarbital NP Primidon NP = ni učinka na plazemsko koncentracijo ( 15 % sprememba) ** = plazemske koncentracije se v redkih primerih povečajo = plazemske koncentracije padajo NP = ni preskušeno 4

5 Interakcije z drugimi zdravili Digoksin: V raziskavi s posamičnimi odmerki se je površina serumskega digoksina pod plazemsko koncentracijsko krivuljo (AUC) pri sočasnem zdravljenju s Topamaxom zmanjšala za 12 %. Klinični pomen te ugotovitve še ni pojasnjen. Če se pri zdravljenju z digoksinom doda ali odtegne Topamax, je treba skrbno nadzorovati serumsko koncentracijo digoksina. Zaviralci osrednjega živčnega sistema: Istočasnega uživanja Topamaxa in alkohola ali drugih zaviralcev osrednjega živčnega sistema v kliničnih preskušanjih niso preučevali. Priporočljivo je, da bolniki ne uživajo sočasno Topamaxa z alkoholom ali s kakim drugim zaviralcem osrednjega živčnega sistema. Peroralna kontracepcijska sredstva: V farmakokinetični raziskavi interakcij na zdravih prostovoljkah, ki so jim sočasno dajali kombinirani peroralni kontraceptiv (1 mg noretisterona NET in 35 µg etinilestradiola EE) in TOPAMAX (v odsotnosti drugih zdravil) v odmerkih 50 do 200 mg/dan, so opazili majhne spremembe v obsegu absorpcije (AUC) obeh komponent peroralnega kontraceptiva, ki niso bile statistično značilne. V drugi raziskavi, kjer so ženskam z epilepsijo, ki so dobivale valprojsko kislino, kot dodatno terapijo dajali TOPAMAX v odmerkih 200, 400, in 800 mg/dan, se je obseg absorpcije EE statistično značilno zmanjšal (18 %, 21 % in 30 % posamično). V obeh raziskavah TOPAMAX (50 mg/dan 800 mg/dan) ni statistično značilno vplival na obseg absorpcije NET. Kljub temu, da so pri odmerkih mg/dan opazili od odmerka odvisno znižanje absorpcije EE, pri odmerkih mg/dan ni bilo statistično značilne spremembe v absorpciji EE. Klinični pomen opaženih sprememb ni znan. Pri bolnicah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive in TOPAMAX, je treba upoštevati verjetnost zmanjšane učinkovitosti kontraceptiva in povečanje pojavnosti vmesnih krvavitev. Bolnice, ki jemljejo peroralna kontracepcijska sredstva, ki vsebujejo estrogen, je treba opozoriti na to dejstvo in jih pozvati naj nemudoma sporočijo vsako spremembo svojega menstruacijskega ciklusa. Učinkovitost kontraceptiva je lahko zmanjšana tudi če se vmesna krvavitev ne pojavi. Hidroklorotiazid (HCTZ): V preskušanju interakcij, ki je potekalo na zdravih prostovoljcih so spremljali farmakokinetiko v stanju dinamičnega ravnotežja HCTZ (25 mg na 24 h) in topiramata (96 mg na 12 h). Zdravili so dajali v monoterapiji ali v kombinaciji. Rezultati tega preskušanja kažejo, da se je C max topiramata povečal za 27 % in AUC za 29 %, kadar so topiramatu dodajali HCTZ. Klinični pomen te spremembe ni znan. Pri sočasni uporabi HCTZ in topiramata bo morda potrebno odmerek topiramata prilagoditi. Istočasno dajanje topiramata ni statistično značilno vplivalo na farmakokinetiko HCTZ v stanju dinamičnega ravnotežja. Po dajanju topiramata ali HCTZ so laboratorijski izvidi pokazali znižanje koncentracije kalija v serumu. To znižanje je bilo večje pri sočasnem dajanju HCTZ in topiramata. Metformin: Na zdravih prostovljcih so opravili raziskavo medsebojnega delovanja med zdravili, da bi ovrednotili farmakokinetiko metformina in topiramata v plazmi v ravnotežnem stanju, in sicer pri monoterapiji z metforminom in pri sočasni terapiji z metforminom in topiramatom. Izsledki te raziskave so pokazali, da se pri sočasni uporabi metformina in topiramata srednja vrednost C max za metformin poveča za 18 %, srednja vrednost AUC 0-12h za metformin pa za 25 %, medtem ko se srednja vrednost CL/F zmanjša za 20 %. Topiramat ni vplival na t max metformina. Klinični pomen vpliva topiramata na farmakokinetiko metformina ni jasen. Peroralni plazemski očistek topiramata se zdi pri sočasni uporabi z metforminom zmanjšan, obseg spremembe očistka pa ni znan. Klinični pomen vpliva metformina na farmakokinetiko topiramata tudi ni jasen. Pri dodatku ali ukinitvi zdravila Topamax pri bolnikih na terapiji z metforminom je potrebno še posebej skrbno rutinsko spremljanje bolnika, da bi pri njih zagotovili ustrezen nadzor sladkorne bolezni. Pioglitazon: V preskušanju interakcij, ki je potekalo na zdravih prostovoljcih, so spremljali farmakokinetiko topiramata in pioglitazona v stanju dinamičnega ravnotežja. Zdravili so dajali v monoterapiji ali v kombinaciji. Opazili so 15 % zmanjšanje vrednosti AUC τ,ss pioglitazona, pri tem niso opazili sprememb Cmax,ss. Opažene spremembe niso bile statistično značilne. Opazili so tudi znižanje C max,ss (13 %) in AUC τ,ss (16 %) aktivnega hidroksi metabolita, kot tudi 60 % znižanje Cmax,ss in AUC τ,ss aktivnega keto-metabolita. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Pri dodajanju Topamaxa zdravljenju s pioglitazonom ali pioglitazona zdravljenju s Topamaxom, je treba posebno pozornost posvetiti rutinskemu spremljanju nadzora bolnikove glikemije. Druga zdravila: Pri sočasni uporabi Topamaxa z drugimi zdravili, ki povzročajo nagnjenje k ledvičnim kamnom, lahko Topamax poveča to tveganje. Med zdravljenjem s Topamaxom se torej ne smejo predpisati nobena taka zdravila, ker lahko ustvarijo fiziološko okolje, ki poveča tveganje za nastajanje ledvičnih kamnov. 5

6 Dodatna preskušanja farmakokinetičnih interakcij z drugimi zdravili: Opravljena so bila klinična preskušanja, v katerih so ovrednotili farmakokinetične interakcije med topiramatom in drugimi učinkovinami. Spremembe C max ali AUC, ki so posledica interakcij, so zbrane v spodnji tabeli. V drugem stolpcu (koncentracija učinkovine) je opisana sprememba koncentracije učinkovine, ki je navedena v prvem stolpcu, pri sočasnem jemanju s topiramatom. V tretjem stolpcu (koncentracije topiramata) je opisana sprememba koncentracije topiramata pri sočasnem jemanju z učinkovino, ki je navedena v prvem stolpcu. Povzetek rezultatov dodatnih preskušanj farmakokinetičnih interakcij Dodatna učinkovina koncentracija a dodatne koncentracija a topiramata učinkovine amitriptilin NS 20 % povišanje C max in AUC metabolita nortriptilina dihidroergotamin (p.o. in s.c.) haloperidol propranolol 31 % povišanje AUC reduciranega metabolita 17 % povišanje C max 4-OH propranolola (TPM 50 mg na 12 h) NS 16 % povišanje C max, 17 % povišanje AUC (80 mg propranolola na 12 h) sumatriptan (p.o. in s.c.) NS pizotifen a % so spremembe v povprečnem Cmax ali AUC glede na monoterapijo = ni učinka na C max in AUC ( 15 % sprememba) starševske učinkovine NS = ni bilo preskušano Laboratorijski testi Podatki iz kliničnih raziskav kažejo, da je topiramat povezan s povprečnim znižanjem koncentracije serumskega hidrogen karbonata za 4 mmol/l (Glejte 4.4. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi). 4.6 Uporaba med nosečnostjo in dojenjem Tako kot drugi antiepileptiki, ima tudi topiramat teratogeno delovanje pri miših, podganah in kuncih. Pri podganah topiramat prehaja skozi placento. Doslej ni bila opravljena še nobena raziskava s Topamaxom pri nosečnicah. Topamax naj se med nosečnostjo uporablja le v tistih primerih, ko korist odtehta morebitno tveganje. Topiramat se izloča z mlekom sesanih podgan. Izločanja topiramata v materino mleko pri človeku niso ovrednotili s kontroliranimi raziskavami. Omejene izkušnje pri bolnikih kažejo, da se topiramat v veliki meri izloča v materino mleko. Ker pa se številna zdravila izločajo z materinim mlekom, se je treba odločiti, ali naj mati preneha dojiti ali prekine zdravljenje, pri čemer je treba upoštevati pomen zdravila za mater. V postmarketinških raziskavah so poročali o pojavu hipospadije pri dečkih, ki so bili v maternici izpostavljeni topiramatu samemu ali kombinaciji z drugimi antiepileptiki. Vzročna povezava s topiramatom ni bila dokazana. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Tako kot vsa antiepileptična zdravila, tudi Topamax deluje na osrednji živčni sistem in lahko povzroči zaspanost, vrtoglavico ali druge podobne simptome. Ti, sicer blagi ali srednje težki neželeni učinki, lahko postanejo včasih tudi nevarni, če mora bolnik upravljati vozilo ali stroj, še posebej tedaj, ko še nima izoblikovanih lastnih izkušenj z zdravilom. 4.8 Neželeni učinki 6

7 Neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili razvrščeni v skladu s prilagojenim WHO-ART slovarjem. Topamax je bil največkrat uporabljen kot dodatno zdravilo k drugim antiepileptikom, zato ni mogoče ugotoviti katere učinkovine, če sploh katere, so povezane z neželenimi učinki Klinične raziskave dodatnega zdravljenja epilepsije Odrasli V dvojno slepih kliničnih raziskavah, od katerih so bile nekatere s hitro titracijsko fazo, so se neželeni učinki pojavili pri 5 % ali več kot 5 % odraslih bolnikov in pogosteje v skupini, ki je prejemala topiramat, kot v skupini, ki je dobivala placebo, in sicer: zaspanost, vrtoglavica, živčnost, ataksija, utrujenost, motnje govora/težave z govorom, psihomotorna upočasnjenost, motnje vida, težave pri pomnjenju BDO*, zmedenost, parestezija, dvojni vid, anoreksija, nistagmus, siljenje na bruhanje, hujšanje, jezikovne težave, motnje koncentracije/pozornosti, depresija, bolečine v trebuhu, splošna oslabelost in težave z razpoloženjem. Neželeni učinki, ki so se pojavljali redkeje, a so veljali za potencialno povezane z jemanjem zdravila, so bili: sprememba okusa, vznemirjenost, kognitivne motnje BDO*, čustvena labilnost, težave s koordinacijo, nenormalna hoja, apatija, psihoza/psihotični simptomi, agresivne reakcije/agresivno vedenje, levkopenija in ledvični kamni. Poročali so tudi o posameznih primerih trombemboličnih pojavov, za katere niso mogli potrditi vzročne povezave z uporabo zdravila Otroci V dvojno slepih kliničnih raziskavah so se neželeni učinki pojavili pri 5 % ali več kot 5 % pediatričnih bolnikov in sorazmerno pogosteje pri tistih, ki so se zdravili s topiramatom v primerjavi s tistimi, ki so dobivali placebo. Ti učinki so bili: zaspanost, anoreksija, utrujenost, nervoza, motnje osebnosti, težave s koncentracijo/zbranostjo, agresivne reakcije, hujšanje, nenormalna hoja, težave z razpoloženjem, ataksija, povečano slinjenje, siljenje na bruhanje, težave s pomnjenjem BDO*, hiperkinezija, vrtoglavica, motnje govora/težave z govorom ter parestezije. Neželeni učinki, ki so se pojavljali redkeje, a so veljali za potencialno povezane z jemanjem zdravila, so bili: čustvena labilnost, vznemirjenost, apatija, kognitivne motnje BDO*, psihomotorna upočasnjenost, zmedenost, halucinacije, depresija in levkopenija Klinične raziskave monoterapije epilepsije Vrste neželenih učinkov, ki so jih opazili v kliničnih preskusih monoterapije, so bile na splošno podobne vrstam neželenih učinkov, opaženih v preskusih topiramata kot dodatnega zdravila. V preskusih monoterapije so poročali o podobni ali manjši pojavnosti neželenih učinkov, z izjemo parestezij in utrujenosti Odrasli V dvojno slepih kliničnih raziskavah so se naslednji neželeni učinki pojavili pri 10 % ali več kot 10% odraslih bolnikov, zdravljenih s topiramatom: parestezije, glavobol, utrujenost, omotica, zaspanost, hujšanje, slabost in anoreksija Otroci V dvojno slepih kliničnih raziskavah so se naslednji neželeni učinki pojavili v 10 % ali več kot 10 % pri otrocih, zdravljenih s topiramatom: glavobol, utrujenost, anoreksija in zaspanost Klinične raziskave migrene Klinično pomembni neželeni učinki, ki so se v dvojno-slepih kliničnih preskušanjih pojavili v 5 ali več odstotkih in je bila njihova pojavnost pri bolnikih, ki so prejemali topiramat višja kot pri tistih, ki so prejemali placebo so bili: parestezije, vrtoglavica, hipoastazije, motnje govora, slabost, driska, prebavne motnje, suha usta, hujšanje, anoreksija, zaspanost, težave s spominom BDO*, težave s koncentracijo/zbranostjo, nespečnost, tesnoba, motnje razpoloženja, depresija, sprememba okusa, motnje vida. Pri bolnikih, ki so jih zdravili s topiramatom so se pojavile spremembe telesne teže, ki so bile odvisne od odmerka. V skupini, ki je prejemala placebo teh sprememb niso opazili. Srednje vrednosti 7

8 sprememb so bile 0,0, v skupini, ki je prejemala placebo, 2,3 % v skupini, ki je prejemala 50 mg topiramata, -3,2 % v skupini ki je prejemala 100 mg topiramata in 3,8 % v skupini ki je prejemala 200 mg topiramata Postmarketinške in druge izkušnje Prejeli smo poročila o zvišanju izvidov jetrnih testov pri bolnikih, ki jemljejo Topamax sočasno z drugimi zdravili ali brez drugih zdravil. Prejeli smo tudi posamezna poročila o hepatitisu in jetrni odpovedi pri bolnikih, ki so v času terapije s Topamaxom jemali tudi več drugih zdravil. Prejeli smo tudi posamezna poročila o buloznih kožnih reakcijah in reakcijah na sluznicah (vključno z eritemom multiforme, pemfigusom, Stevens-Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo). O večini teh neželenih učinkov so poročali pri bolnikih, ki so jemali še druga zdravila, ki so povezana z kožnimi reakcijami in reakcijami na sluznicah. Pri uporabi topiramata so redko poročali o oligohidrozi. O oligohidrozi so večinoma poročali pri otrocih. Zelo redko so poročali o samomorilnih ideacijah, poskusih samomora in ramomoru (Glejte 4.4. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi). Redko so poročali o metabolni acidozi (Glejte 4.4. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi). BDO* brez dodatne opredelitve Preglednica 1: Pogostnost zdravljenja hudih neželenih učinkov pri odraslih v s placebom nadzorovanih raziskavah a,b z uporabo topiramata kot dodatnega zdravila (>10% v priporočenem razponu odmerkov topiramata) Odmerki TOPAMAXA (mg/dan) Organski sistem/ Placebo Neželeni učinek (N=291) (N=183) (N=414) Telo kot celota Splošne motnje Utrujenost 13,4 14,8 29,7 Motnje osrednjega & perifernega živčnega sistema Omotica 15,1 24,6 32,1 Ataksija 6,5 15,8 14,5 Motnje govora/težave z govorom 2,1 13,1 11,4 Parestezije 3,8 10,9 19,1 Duševne motnje Zaspanost 12,0 29,0 27,8 Živčnost 6,2 16,4 19,3 Psihomotorna upočasnjenost 2,4 12,6 20,8 Težave s spominom BDO 3,1 12,0 14,5 Zmedenost 5,2 11,5 13,8 Anoreksija 4,5 10,4 12,3 Motnje vida Motnje vida 2,4 12,6 10,1 Dvojni vid 5,5 10,4 10,4 a Bolniki so v teh raziskavah poleg Topamaxa ali placeba prejemali še 1 do 2 dodatni antiepileptični zdravili. b Vrednosti predstavljajo odstotek bolnikov, ki so poročali o danih neželenih učinkih. Bolniki so lahko med raziskavo poročali o več kot enem neželenem učinku in so lahko razporejeni v več kot eno kategorijo neželenih učinkov. 8

9 Preglednica 2: Pogostnost zdravljenja hudih neželenih učinkov pri odraslih v s placebom nadzorovanih raziskavah a,b z uporabo topiramata kot dodatnega zdravila ( 1% in 10% v priporočenem razponu odmerkov topiramata) Odmerki TOPAMAXA (mg/dan) Organski sistem/ Placebo Neželeni učinek (N=291) (N=183) (N=414) Telo kot celota Splošne motnje Splošna oslabelost 1,0 6,0 3,1 Bolečine v hrbtu 4,1 5,5 2,9 Bolečine v prsih 3,4 3,8 2,4 Gripi podobni znaki 2,4 3,3 3,6 Bolečine v nogah 1,7 2,2 3,6 Alergija 1,0 1,6 2,9 Edem 1,4 1,6 1,0 Vročinski oblivi 1,4 1,6 0,7 Telesni vonj 0,0 1,1 0,0 Rigor 0,0 1,1 0,5 Motnje osrednjega & perifernega živčnega sistema Nistagmus 6,9 9,8 11,1 Jezikovne težave 1,0 6,0 10,4 Tremor 6,2 8,7 8,9 Težave s koordinacijo 1,7 3,8 3,6 Nenormalna hoja 1,4 2,7 2,2 Hipoastazija 0,7 2,2 1,2 Nehoteno trzanje mišic 1,0 2,2 2,2 Stupor 0,0 1,6 1,2 Vrtoglavica 1,0 1,1 1,7 Motnje gastrointestinalnega sistema Siljenje na bruhanje 8,2 9,8 12,1 Prebavne motnje 6,2 7,1 6,3 Bolečine v trebuhu 3,8 6,0 7,0 Zaprtje 2,4 3,8 3,4 Gastroenteritis 1,4 2,2 1,0 a. Bolniki so v teh raziskavah poleg Topamaxa ali placeba prejemali še 1 do 2 dodatni antiepileptični zdravili. b. Vrednosti predstavljajo odstotek bolnikov, ki so poročali o danih neželenih učinkih. Bolniki so lahko med raziskavo poročali o več kot enem neželenem učinku in so lahko razporejeni v več kot eno kategorijo neželenih učinkov. 9

10 Preglednica 2 (nadaljevanje): Pogostnost zdravljenja hudih neželenih učinkov pri odraslih v s placebom nadzorovanih raziskavah a,b z uporabo topiramata kot dodatnega zdravila ( 1% in 10% v priporočenem razponu odmerkov topiramata) Odmerki TOPAMAXA (mg/dan) Organski sistem/ Placebo Neželeni učinek (N=291) (N=183) (N=414) Motnje gastrointestinalnega sistema (nadaljevanje) Suha usta 0,7 1,6 3,9 Gastrointestinalne motnje BDO 0,3 1,1 0,0 Vnetje dlesni 0,3 1,1 1,2 Motnje sluha in vestibularnega aparata Poslabšanje sluha 0,7 1,6 1,2 Metabolne in prehranske motnje Hujšanje 3,1 9,3 12,8 Motnje mišično-kostnega sistema Bolečine v mišicah 0,7 1,6 1,7 Skeletne bolečine 0,0 1,1 0,0 Motnje trombocitov, krvavitev & motnje V strjevanju krvi Krvavitev iz nosu 1,4 2,2 0,7 Purpura 0,7 1,1 0,0 Duševne motnje Motnje koncentracije/pozornosti 1,7 6,0 14,5 Depresija 4,8 5,5 13,0 Motnje razpoloženja 2,1 3,8 9,2 Vznemirjenost 2,1 3,3 3,4 Agresivne reakcije 1,7 2,7 2,9 Čustvena labilnost 1,4 2,7 2,7 Kognitivne motnje BDO 1,0 2,7 2,9 Zmanjšan libido 0,7 1,6 0,2 Apatija 0,7 1,1 3,1 Depersonalizacija 0,7 1,1 2,2 Motnje rdečih krvnih celic Anemija 1,0 1,1 0,5 a. Bolniki so v teh raziskavah poleg Topamaxa ali placeba prejemali še 1 do 2 dodatni antiepileptični zdravili. b. Vrednosti predstavljajo odstotek bolnikov, ki so poročali o danih neželenih učinkih. Bolniki so lahko med raziskavo poročali o več kot enem neželenem učinku in so lahko razporejeni v več kot eno kategorijo neželenih učinkov. 10

11 Preglednica 2 (nadaljevanje): Pogostnost zdravljenja hudih neželenih učinkov pri odraslih v s placebom nadzorovanih raziskavah a,b z uporabo topiramata kot dodatnega zdravila ( 1% in 10% v priporočenem razponu odmerkov topiramata) Odmerki TOPAMAXA (mg/dan) Organski sistem/ Placebo Neželeni učinek (N=291) (N=183) (N=414) Reproduktivne motnje, ženske (N=93) (N=57) (N=128) Bolečine v prsih 2,2 3,5 0,0 Amenoreja 1,1 1,8 1,6 Menoragija 0,0 1,8 0,8 Menstrualne motnje 1,1 1,8 0,8 Reproduktivne motnje, moški (N=198) (N=126) (N=286) Težave s prostato 0,5 2,4 0,0 Motnje obrambnih mehanizmov Okužbe 1,0 1,6 0,7 Virusne okužbe 1,4 1,6 0,5 Moniliaza 0,3 1,1 0,0 Motnje dihalnega sistema Vnetje nosne sluznice 5,8 6,6 6,3 Vnetje grla 2,1 6,0 3,1 Vnetje sinusov 4,1 4,9 5,6 Težko dihanje 1,0 1,1 2,4 Koža in spremljajoče motnje Spremembe na koži 0,3 1,6 0,7 Eritematozni izpuščaj 0,3 1,1 0,2 Povečano potenje 0,3 1,1 0,5 Čutila, drugo Sprememba okusa 0,0 1,6 3,9 Motnje sečil Okužba sečil 0,7 2,2 2,9 Hematurija 0,7 1,6 0,5 Inkontinenca urina 0,3 1,6 1,4 Pogosto uriniranje 0,7 1,1 2,4 Nenormalni urin 0,0 1,1 0,5 Motnje levkocitov in RES Levkopenija 0,7 1,6 1,2 a Bolniki so v teh raziskavah poleg Topamaxa ali placeba prejemali še 1 do 2 dodatni antiepileptični zdravili. b Vrednosti predstavljajo odstotek bolnikov, ki so poročali o danih neželenih učinkih. Bolniki so lahko med raziskavo poročali o več kot enem neželenem učinku in so lahko razporejeni v več kot eno kategorijo neželenih učinkov. 11

12 Preglednica 3: Pogostnost (%) zdravljenja hudih neželenih učinkov pri otrocih (< 16 let) a,b v s placebom nadzorovanih raziskavah a,b z uporabo topiramata kot dodatnega zdravila (>10% v skupini, ki je prejemala topiramat) Organski sistem/ Placebo Topiramat Neželeni učinek (N=101) (N=98) Motnje v splošnem počutju Utrujenost 5,0 16,3 Poškodba 12,9 14,3 Duševne motnje Zaspanost 15,8 25,5 Anoreksija 14,9 24,5 Živčnost 6,9 14,3 Motnje osebnosti (vedenjske težave) 8,9 11,2 Težave s koncentracijo/zbranostjo 2,0 10,2 Motnje respiratornega sistema Infekcije zgornjih dihal 36,6 36,7] a. Bolniki so v teh raziskavah poleg Topamaxa ali placeba prejemali še 1 do 2 dodatni antiepileptični zdravili. b. Vrednosti predstavljajo odstotek bolnikov, ki so poročali o danih neželenih učinkih. Bolniki so lahko med raziskavo poročali o več kot enem neželenem učinku in so lahko razporejeni v več kot eno kategorijo neželenih učinkov. 12

13 Preglednica 4: Pogostnost (%) zdravljenja hudih neželenih učinkov v s placebom nadzorovanih raziskavah a,b z uporabo topiramata kot dodatnega zdravila ( 1% in 10% v priporočenem razponu odmerkov topiramata) Organski sistem/ Placebo Topiramat Neželeni učinek (N=101) (N=98) Motnje v splošnem počutju Alergijske reakcije 1,0 2,0 Bolečine v hrbtu 0,0 1,0 Bledica 0,0 1,0 Kardiovaskularni sistem, splošno Povišanje krvnega pritiska 0,0 1,0 Motnje osrednjega & perifernega živčnega sistema Nenormalna hoja 5,0 8,2 Ataksija 2,0 6,1 Hiperkinezija 4,0 5,1 Omotica 2,0 4,1 Motnje govora/težave z govorom 2,0 4,1 Poslabšanje napadov krčev 3,0 3,1 Hiporefleksija 0,0 2,0 Grand mal napadi 0,0 1,0 Inkontinenca blata 0,0 1,0 Parestezije 0,0 1,0 Motnje gastrointestinalnega sistema Slabost 5,0 6,1 Povečano izločanje sline 4,0 6,1 Zaprtje 4,0 5,1 Gastroenteritis 2,0 3,1 Težave s požiranjem 0,0 1,0 Napenjanje 0,0 1,0 Gastroezofagealni refluks 0,0 1,0 Glositis 0,0 1,0 Hiperplazija dlesni 0,0 1,0 a. Bolniki so v teh raziskavah poleg Topamaxa ali placeba prejemali še 1 do 2 dodatni antiepileptični zdravili. b. Vrednosti predstavljajo odstotek bolnikov, ki so poročali o danih neželenih učinkih. Bolniki so lahko med raziskavo poročali o več kot enem neželenem učinku in so lahko razporejeni v več kot eno kategorijo neželenih učinkov. 13

14 Preglednica 4 (nadaljevanje): Pogostnost (%) zdravljenja hudih neželenih učinkov v s placebom nadzorovanih raziskavah a,b (z uporabo topiramata kot dodatnega zdravila 1% in 10% v priporočenem razponu odmerkov topiramata) Organski sistem/ Placebo Topiramat Neželeni učinek (N=101) (N=98) Motnje srčne frekvence in srčnega ritma Bradikardija 0,0 1,0 Presnovne motnje in motnje prehranjevanja Hujšanje 1,0 9,2 Žeja 1,0 2,0 Hipoglikemija 0,0 1,0 Povečanje teže 0,0 1,0 Motnje trombocitov, krvavitev & motnje v strjevanju krvi Purpura 4,0 8,2 Krvavitev iz nosu 1,0 4,1 Hematom 0,0 1,0 Podaljšanje protrombinskega časa 0,0 1,0 Trombocitopenija 0,0 1,0 Duševne motnje Agresivne reakcije 4,0 9,2 Nespečnost 6,9 8,2 Motnje razpoloženja 6,9 7,1 Težave s spominom BDO* 0,0 5,1 Čustvena labilnost 5,0 5,1 Zmedenost 3,0 4,1 Psihomotorna upočasnjenost 2,0 3,1 Zvečanje teka 0,0 1,0 Nevroza 0,0 1,0 Reproduktivne motnje, ženske Beli tok 0,0 2,3 Motnje mehanizma rezistence Virusne okužbe 3,0 7,1 Okužbe 3,0 3,1 a. Bolniki so v teh raziskavah poleg Topamaxa ali placeba prejemali še 1 do 2 dodatni antiepileptični zdravili. b. Vrednosti predstavljajo odstotek bolnikov, ki so poročali o danih neželenih učinkih. Bolniki so lahko med raziskavo poročali o več kot enem neželenem učinku in so lahko razporejeni v več kot eno kategorijo neželenih učinkov. 14

15 Preglednica 4 (nadaljevanje): Pogostnost (%) zdravljenja hudih neželenih učinkov v s placebom nadzorovanih raziskavah a,b z uporabo topiramata kot dodatnega zdravila ( 1% in 10% v priporočenem razponu odmerkov topiramata) Organski sistem/ Placebo Topiramat Neželeni učinek (N=101) (N=98) Motnje respiratornega sistema Pljučnica 1,0 5,1 Respiratorne motnje 0,0 1,0 Koža in spremljajoče motnje Spremembe na koži 2,0 3,1 Alopecija 1,0 2,0 Vnetje kože 0,0 2,0 Prekomerna poraščenost 1,0 2,0 Eritematozni izpuščaj 0,0 2,0 Ekcem 0,0 1,0 Srbečica 0,0 1,0 Razbarvanje kože 0,0 1,0 Motnje sečil Inkontinenca urina 2,0 4,1 Pogostejše nočno uriniranje 0,0 1,0 Motnje vida Motnje v delovanju očesa 1,0 2,0 Motnje vida 1,0 2,0 Dvojni vid 0,0 1,0 Povečano solzenje 0,0 1,0 Kratkovidnost 0,0 1,0 Motnje levkocitov in RES Levkopenija 0,0 2,0 a Bolniki so v teh raziskavah poleg TOPAMAXA ali placeba prejemali še 1 do 2 dodatni antiepileptični zdravili. b Vrednosti predstavljajo odstotek bolnikov, ki so poročali o danih neželenih učinkih. Bolniki so lahko med raziskavo poročali o več kot enem neželenem učinku in so lahko razporejeni v več kot eno kategorijo neželenih učinkov.] 4.9 Preveliko odmerjanje Znaki in simptomi Poročali so o prevelikem odmerjanju topiramata. Znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so bili: konvulzije, zaspanost, motnje govora, zamegljen vid, diplopija, motnje duševnega stanja, letargičnost, motnje koordinacije, stupor, hipotenzija, bolečine v trebuhu, agitacija, vrtoglavica in depresija. Klinične posledice prevelikega odmerjanja, v večini primerov, niso bile hude. O smrtnih primerih so poročali po prevelikem zaužitju več zdravil hkrati, vključno s topiramatom. Preveliko odmerjanje topiramata lahko povzroči resno metabolično acidozo (Glejte 4.4. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi). Nek bolnik je zaužil odmerek, za katerega so izračunali, da je bil med 96 in 110 g topiramata. V bolnišnico so ga sprejeli v komi, ki je trajala 20 do 24 ur, a je po 3 do 4 dneh popolnoma okreval. Zdravljenje Indicirano je splošno podporno zdravljenje. Neprebavljeno zdravilo skušajte odstraniti iz prebavil z izpiranjem želodca ali z dajanjem aktivnega oglja. Hemodializa se je izkazala kot učinkovit ukrep za odstranitev topiramata iz telesa. Pomembna je dobra hidracija bolnika. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 15

16 Topiramat je nova antiepileptična spojina, ki je kemijsko poimenovana 2,3:4,5-bis-O-(1- metiletiliden)-β-d-fruktopiranoza sulfamat. Empirična formula je C 12 H 21 NO 8 S. Molekulska masa je 339,36. Strukturna formula je: H 3 C H 3 C O O O CH 2 OSO 2 NH 2 O CH 3 O CH 3 Topiramat je bel, kristaliničen prah grenkega okusa. Najbolj topen je v bazičnih raztopinah, ki vsebujejo natrijev hidroksid ali natrijev fosfat in imajo ph med 9 in 10. Dobro topen je v acetonu, kloroformu, dimetilsulfoksidu in etanolu. Topnost v vodi je 9,8 mg/ml. Nasičena raztopina ima ph 6, Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: Antiepileptiki, Oznaka ATC: N03AX Topiramat je nov antiepileptik, ki je uvrščen med s sulfamatom substituirane monosaharide. Natančen mehanizem, s katerim topiramat dosega antiepileptične in protimigrenske učinke ni znan. Elektrofiziološke in biokemijske raziskave na kulturah nevronov so pokazale tri lastnosti, ki verjetno prispevajo k antiepileptičnemu učinku topiramata. Ponavljajoče se proženje akcijskih potencialov, izzvano s trajno depolarizacijo nevronov, je topiramat zaviral po časovno odvisnem vzorcu, kar kaže na blokado od napetosti odvisnih natrijevih kanalov. Topiramat je povečal frekvenco, s katero je gamaaminomaslena kislina (GABA) aktivirala GABA A receptorje in s tem zvečal učinkovitost gamaaminomaslene kisline pri indukciji pretoka kloridnih ionov v nevrone. Topiramat na ta način spodbuja delovanje tega inhibitornega nevrotransmiterja. Tega učinka benzodiazepinski antagonist flumazenil ni blokiral. Topiramat prav tako ne podaljšuje časa odprtja kanalov, po čemer se njegovo delovanje razlikuje od barbituratov, ki modulirajo GABA A receptorje. Ker se antiepileptično delovanje topiramata močno razlikuje od delovanja benzodiazepinov, topiramat verjetno deluje prek podtipa GABA A receptorjev, ki niso občutljivi na benzodiazepine. Topiramat je antagonistično zmanjšal sposobnost kainata, da aktivira podtip ekscitatornega aminokislinskega (glutamat) receptorja kainat/ampa (α-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4- propionska kislina), hkrati pa ni opazno vplival na učinek N-metil-D-aspartata (NMDA) na NMDA receptorskem podtipu. Ti učinki topiramata so bili odvisni od njegove koncentracije v območju od 1 µm do 200 µm, z najmanjšim opaženim delovanjem od 1 µm do 10 µm. Topiramat poleg tega zavira nekatere izoencime karboanhidraze. Ta farmakološki učinek je veliko šibkejši kot učinek acetazolamida, poznanega inhibitorja karboanhidraze, in ne predstavlja pomembnejše sestavine antiepileptičnega učinka topiramata. Topiramat je bil učinkovit na miših in podganah, ki so jim z elektrošokom izzvali epileptične napade. Učinkovit je bil tudi na modelih glodalcev z epilepsijo, ki so imeli spontane tonične in absencam podobne napade, ter pri tonično-kloničnih krčih pri podganah, ki so jih izzvali z zažiganjem amigdale ali s splošno ishemijo. Topiramat je le delno učinkovit pri zaviranju kloničnih napadov, povzročenih z antagonistom receptorjev GABA A - pentilentetrazolom. Raziskave na miših, ki so sočasno s topiramatom dobivale tudi karbamazepin ali fenobarbital, so pokazale sinergistično antikonvulzivno delovanje, v primeru fenitoina pa aditivno antikonvulzivno delovanje. V dobro nadzorovanih»add-on«raziskavah niso opazili povezave med najmanjšimi plazemskimi koncentracijami topiramata in njegovim kliničnim učinkom. Pri človeku ni dokazov o pojavu tolerance na topiramat Klinične raziskave migrene 16

17 Klinični raziskovalni program za ovrednotenje učinkovitosti zdravila TOPAMAX pri profilaksi migrene je vključeval dve multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani osrednji preskušanji vzporednih skupin, opravljeni v Severni Ameriki (MIGR-001 in MIGR-002). Primarni končni rezultat za učinovitost je bil zmanjšanje pogostnosti migrenskih glavobolov, merjeno s spremembo 4-tedenske pogostnosti migrene od začetne faze do faze dvojno slepega zdravljenja v vsaki od terapevtskih skupin za zdravilo TOPAMAX, v primerjavi s placebom v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti ("intent to treat", ITT). Zbrani rezultati obeh osrednjih preskušanj za ovrednotenje treh odmerkov zdravila TOPAMAX, in sicer 50 mg/dan (N=233), 100 mg/dan (N=244) in 200 mg/dan (N=228), so pokazali naslednje mediane vrednosti odstotnega zmanjšanja povprečne mesečne pogostnosti obdobij migrene: 35 %, 51 % in 49 %, v primerjavi z vrednostjo 21 % za skupino, ki je prejemala placebo (N=229). Odmerka zdravila TOPAMAX 100 mg/dan in 200 mg/dan sta bila statistično boljša od placeba. Ugotovili so, da je bilo pri 27 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo TOPAMAX v odmerku 100 mg/dan, doseženo najmanj 75 % zmanjšanje pogostnosti migrene, pri 52 % pa vsaj 50 % zmanjšanje. Dodatna podporna študija MIGR-003 je pokazala, da je bilo zdravilo TOPAMAX v odmerku 100 mg/dan glede učinkovitosti podobno propranololu v odmerku 160 mg/dan. Med obema skupinama ni bilo statistično značilnih razlik v primarnem končnem rezultatu za učinovitost Farmakokinetične lastnosti V primerjavi z drugimi antiepileptičnimi zdravili ima topiramat dolg plazemski razpolovni čas, linearno farmakokinetiko, se pretežno izloča skozi ledvica, se pomembno ne veže na beljakovine in nima klinično pomembnih aktivnih presnovkov. Topiramat ni močan induktor metabolnih encimov. Lahko ga zaužijemo ne oziraje se na obroke hrane; rutinsko spremljanje plazemskih koncentracij topiramata ni potrebno. V kliničnih raziskavah niso našli trdne povezave med plazemskimi koncentracijami topiramata in njegovo učinkovitostjo ali neželenimi učinki. Topiramat se hitro in dobro absorbira. Po 100 mg peroralnem odmerku je bila pri zdravih osebah dosežena največja povprečna plazemska koncentracija (C max ) 1,5 µg/ml v 2 do 3 urah (T max ). Na podlagi v urinu najdene radioaktivnosti znaša povprečna absorpcija pri peroralnem odmerku 100 mg 14 C-topiramata najmanj 81 %. Hrana ni imela klinično pomembnega učinka na biološko uporabnost topiramata. Navadno se % topiramata veže na plazemske beljakovine. Opazili so majhno sposobnost vezave topiramata na eritrocite, ki so bili nasičeni pri plazemski koncentraciji okoli 4 µg/ml. Volumen porazdelitve se je spreminjal v obratnem sorazmerju z odmerkom. Povprečen navidezni volumen porazdelitve za enkratni odmerek od 100 do 1200 mg je znašal 0,55 do 0,80 l/kg. Opazili so vpliv spola na porazdelitveni volumen, ki je pri ženskah za približno pol manjši kot pri moških, kar je mogoče razložiti z večjim deležem telesne maščobe pri ženskah, vendar nima kliničnih posledic. Topiramat se je pri zdravih prostovoljcih presnovil le v približno 20 %. Pri bolnikih, ki se istočasno zdravijo še z drugimi antiepileptičnimi zdravili, ki so znani encimski induktorji, se ga presnovi do 50 %. Iz plazme, urina in blata so izolirali šest presnovkov, ki nastanejo s procesom hidroksilacije, hidrolize in glukuronidacije. Vsak izločeni presnovek je predstavljal manj kot 3 % skupnega izločenega radioaktivno označenega 14 C-topiramata. Dva presnovka, ki sta pretežno ohranila zgradbo topiramata, sta v preskusih pokazala le majhen antikonvulzivni učinek ali pa sploh nikakršnega. Pri ljudeh se topiramat v nespremenjeni obliki in njegovi presnovki izločajo pretežno skozi ledvica (vsaj 81 % odmerka). V urin se je v štirih dneh izločilo približno 66 % odmerka 14 C-topiramata v nespremenjeni obliki. Po jemanju 50 do 100 mg topiramata dvakrat na dan je znašal povprečni ledvični očistek približno 18 oziroma 17 ml/min. Dokazano je, da se topiramat ponovno absorbira v ledvičnih tubulih. Slednje potrjujejo tudi raziskave na podganah, ki so jim sočasno s topiramatom dajali tudi probenecid in opazili precejšen porast ledvičnega očistka topiramata. Celoten plazemski očistek pri ljudeh po peroralnem jemanju je približno ml/min. Topiramat ima predvidljivo farmakokinetiko, saj je opaziti le malo razlik v njegovih plazemskih koncentracijah med posameznimi osebami. Pri zdravih preiskovancih je farmakokinetika topiramata linearna s plazemskim očistkom, ki ostaja nespremenjen, površina pod krivuljo plazemske koncentracije pa se poveča v odvisnosti od odmerka v območju od 100 do 400 mg pri enkratnem peroralnem odmerku. 17

18 Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic doseže koncentracija zdravila v plazmi stanje dinamičnega ravnovesja večinoma v 4 do 8dneh. Po daljšem jemanju 100 mg peroralnih odmerkov dvakrat na dan je bila povprečna C max pri zdravih prostovoljcih 6,76 µg/ml. Po večkratnih odmerkih 50 in 100 mg topiramata dvakrat na dan je znašal povprečni razpolovni čas izločanja iz plazme približno 21 ur. Po daljšem jemanju 100 do 400 mg peroralnih odmerkov topiramata dvakrat na dan, skupaj s fenitoinom ali karbamazepinom, se je plazemska koncentracija topiramata zvečevala linearno z odmerkom. Pri bolnikih z ledvično okvaro (Cl CR 60 ml/min) je plazemski in ledvični očistek topiramata zmanjšan. Pri bolnikih s končno ledvično okvaro je plazemski očistek zmanjšan. Pri teh bolnikih lahko pričakujemo višje plazemske koncentracije topiramata pri danem odmerku kot pri zdravih ljudeh. Topiramat se učinkovito odstrani iz plazme s hemodializo. Plazemski očistek topiramata je zmanjšan pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter. Plazemski očistek topiramata je pri starejših bolnikih nespremenjen, če nimajo ledvičnih bolezni. Farmakokinetika pri otrocih starih do 12 let Farmakokinetika topiramata pri otrocih, tako kot pri odraslih, poteka pri dodatnem zdravljenju linearno, pri čemer plazemski očistek ni odvisen od odmerka in se ravnotežne plazemske koncentracije zvečujejo linearno z odmerkom. Vendar pa je pri otrocih očistek večji in razpolovni čas izločanja krajši, zaradi česar so plazemske koncentracije topiramata pri enakem odmerku (mg/kg) pri otrocih nižje kot pri odraslih. Kot pri odraslih, se tudi pri otrocih, ki istočasno uporabljajo druge antiepileptike, poznane kot encimski induktorji, znižajo plazemske koncentracije v stanju ravnotežja Predklinični podatki o varnosti Miši, podgane, psi in kunci so dobro prenašali akutno in dolgotrajno izpostavljenost topiramatu. Hiperplazijo epitelijskih celic želodca so opazili samo pri glodalcih, pri podganah pa je izginila po 9 tednih brez zdravljenja. Tumorje z izvorom v gladkih mišicah sečnega mehurja so opazili samo pri miših (pri peroralnih odmerkih do 300 mg/kg v obdobju 21 mesecev) in se zdijo edinstveni za to živalsko vrsto. Ker pri človeku podoben pojav ne obstaja, jih niso smatrali za klinično pomembne. V raziskavi kancerogenosti pri podganah niso zasledili nobenih podobnih ugotovitev (peroralni odmerki do 120 mg/kg/dan v obdobju 24 mesecev). Drugi toksikološki in patološki učinki topiramata, ki so jih zasledili v teh raziskavah, so morda povezani s šibko indukcijo metabolnih encimov ali slabim zaviranjem karboanhidraze. Navkljub toksičnosti pri samicah in samcih, ki je samo 8 mg/kg/dan, ni bilo opaznih učinkov na plodnost pri samcih ali samicah podgan pri uporabi odmerkov do 100 mg/kg/dan. Kot pri ostalih antiepileptičnih zdravilih, je imel topiramat teratogeni učinek na miši, podgane in kunce. Pri miših sta se teža zarodkov in osifikacija okostja zmanjšali na 500 mg/kg/dan, skupaj s toksičnostjo pri materi. Skupno število deformacij pri zarodkih miši je naraslo v vseh skupinah živali, ki so dobivale zdravilo (20, 100 in 500 mg/kg/dan), vendar ni bilo opaziti pomembnih razlik ali povezav med odmerkom in odzivom pri splošnih ali specifičnih malformacijah, kar kaže na to, da so morda vpleteni še drugi dejavniki, kot je toksičnost pri materi. Pri podganah so opazili od odmerkov odvisno toksičnost pri materi ter toksičnost za zarodek/plod (manjša teža zarodkov in/ali osifikacija okostja) vse do odmerka 20 mg/kg/dan s teratogenimi učinki (anomalije okončin in prstov) pri odmerkih 400 mg/kg/dan in več. Pri kuncih so opazili od odmerkov odvisno toksičnost za mater vse do odmerka 10 mg/kg/dan s toksičnostjo za zarodek/plod (večja smrtnost) vse do 35 mg/kg/dan ter teratogene učinke (anomalije reber in vretenc) pri 120 mg/kg/dan. Teratogeni učinki, opaženi pri podganah in kuncih, so bili podobni učinkom, ki so jih opazili pri zaviralcih karboanhidraze, ki niso bili povezani z anomalijami pri človeku. Opisani so bili tudi učinki na rast z nižjimi težami ob rojstvu in v času dojenja pri mladičih podganjih samic, ki so prejemale odmerke zdravila 20 ali 100 mg/kg/dan med gestacijo in dojenjem. Pri podganah topiramat prehaja skozi placento. V vrsti preskusov mutagenosti in vitro ter in vivo topiramat ni pokazal genotoksičnih učinkov. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 18