SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Brimonidin Bluefish 2 mg/ml augndropar, lausn. 2. INNIHALDSLÝSING Hver ml af lausn inniheldur 2,0 mg af Brimonidintartrati, sem jafngildir 1,3 mg af brimonidini. Hjálparefni með þekkta verkun: Inniheldur benzalkonklóríð 0,05 mg/ml. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1. 3. LYFJAFORM Augndropar, lausn. Glær til lítillega græn-gulleit lausn, ph 5,5-6,5 og osmósuþéttni 275-350 mosm/kg. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Til að lækka hækkaðan augnþrýsting hjá sjúklingum með hægfara gláku (open angle glaucoma) eða hækkaðan augnþrýsting. Til notkunar eitt sér þegar notkun beta-blokka í auga er frábending. Sem viðbótarmeðferð með öðrum lyfjum sem lækka augnþrýsting, þegar tilætluð lækkun augnþrýstings næst ekki með einu lyfi (sjá kafla 5.1). 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Skammtar Ráðlagðir skammtar hjá fullorðnum (þ.m.t. hjá öldruðum) Ráðlagður skammtur er einn dropi af Brimonidin Bluefish í sjúkt auga/sjúk augu tvisvar á dag, á u.þ.b. 12 klst. fresti. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá öldruðum. Eins og við á um alla augndropa, er ráðlagt að þrýsta á augnkrókinn í eina mínútu til að draga úr hugsanlegu frásogi inn í blóðrásina (systemic). Þetta á að gera strax eftir að hverjum dropa fyrir sig hefur verið dreypt í auga. Ef nota á fleiri lyf í augu samtímis, skulu líða 5-15 mínútur á milli þess sem lyfin eru notuð. Notkun þegar um er að ræða skerta nýrna- og lifrarstarfsemi: Brimonidin Bluefish hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4). Börn Engar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á unglingum (12 til 17 ára). Notkun Brimonidin Bluefish er ekki ráðlögð hjá börnum yngri en 12 ára og ekki má nota það hjá nýburum og ungbörnum (yngri en 2 ára) (sjá kafla 4.3, 4.4 og 4.9). Þekkt er að alvarlegar aukaverkanir 1
geta komið fram hjá nýburum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Brimonidin Bluefish hjá börnum. 4.3 Frábendingar Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Nýburar og ungbörn. Sjúklingar á meðferð með mónóoxídasahemli (MAO-hemli) og sjúklingar á þunglyndislyfjum sem hafa áhrif á noradrenvirk taugaboð (t.d. þríhringlaga þunglyndislyf og mianserin). 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Gæta skal varúðar við meðferð hjá sjúklingum með verulegan eða óstöðugan og ómeðhöndlaðan hjarta- og æðasjúkdóm. Í klínískum rannsóknum fengu sumir sjúklingar (12,7%) ofnæmisviðbrögð í augu (sjá nánar í kafla 4.8). Ef ofnæmisviðbrögð koma fram skal hætta meðferð með Brimonidin Bluefish. Tilkynnt hefur verið um síðkomin ofnæmisviðbrögð í augum við notkun brimonidins, sem voru í einhverjum tilfellum talin tengjast hækkuðum augnþrýstingi. Nota skal Brimonidin Bluefish með varúð hjá sjúklingum með þunglyndi, skert blóðflæði til heila eða kransæða, Raynaud s heilkenni, réttstöðuþrýstingslækkun eða útæðaþrengsli (thromboangiitis obliterans). Brimonidin Bluefish hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi; því skal nota lyfið með varúð hjá slíkum sjúklingum. Benzalkonklóríð, rotvarnarefnið í Brimonidin Bluefish, getur valdið augnertingu. Forðast skal snertingu við mjúkar augnlinsur. Fjarlægja skal augnlinsur áður en lyfið er notað og bíða í að minnsta kosti 15 mínútur þar til þær eru settar á augun að nýju. Þekkt er að rotvarnarefnið getur litað mjúkar augnlinsur. Börn Börn 2 ára og eldri, einkum þau sem eru á bilinu 2-7 ára gömul og/eða eru 20 kg að þyngd, skal meðhöndla með varúð og undir nánu eftirliti vegna aukinnar tíðni og alvarleika svefnhöfga (sjá kafla 4.8). 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Sjúklingar á meðferð með mónóamínoxídasahemlum (MAO-hemlum) og sjúklingar á þunglyndislyfjum sem hafa áhrif á boðskipti noradrenalíns (t.d. þríhringlaga þunglyndislyf og mianserin) eiga ekki að nota Brimonidin Bluefish (sjá kafla 4.3). Þó ekki hafi verið gerðar sértækar rannsóknir á milliverkunum með Brimonidin Bluefish skal hafa í huga möguleg viðbótaráhrif eða aukin áhrif efna sem bæla miðtaugakerfið (áfengi, barbituröt, ópíöt, róandi lyf eða svæfingarlyf). Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um þéttni katekólamína í blóðrás eftir notkun Briminidin Bluefish. Samt sem áður er mælt með að gæta varúðar hjá sjúklingum sem nota lyf sem geta haft áhrif á umbrot og upptöku amína í blóðrás, t.d. chlorpromazin, methylphenidat og reserpin. Hjá sumum sjúklingum kom fram klínískt ómarktæk lækkun á blóðþrýstingi eftir notkun brimonidins. Gæta skal varúðar þegar blóðþrýstingslækkandi lyf og/eða hjartaglýkósíðar eru notuð samhliða Brimonidin Bluefish. 2
Gæta skal varúðar þegar samhliðameðferð er hafin (eða þegar skammti er breytt) með lyfi sem gefið er altækt (óháð lyfjaformi) og getur milliverkað við eða haft áhrif á virkni α-adrenvirkra örva, þ.e. örvar eða blokkar adrenvirkra viðtaka (t.d. isoprenalin, prazosin). 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga Öryggi við notkun á meðgöngu hefur ekki verið staðfest. Brimonidintartrat olli ekki fósturskemmdum í dýrarannsóknum. Hjá kanínum hefur Brimonidintartrat, í þéttni sem er meiri en næst við meðferð hjá mönnum, valdið aukinni tíðni fósturvísisláta fyrir hreiðrun og hægari vexti eftir got. Því skal aðeins nota Brimonidin Bluefish á meðgöngu ef hugsanlegur ávinningur móðurinnar vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið. Brjóstagjöf Ekki er vitað hvort brimonidin skilst út í brjóstamjólk. Lyfið finnst í mjólk rotta. Konur með barn á brjósti eiga ekki að nota Brimonidin Bluefish. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Brimonidin Bluefish getur valdið þreytu og/eða syfju, sem getur skert hæfni til aksturs og stjórnunar véla. Brimonidin Bluefish getur valdið óskýrri og/eða óeðlilegri sjón, sem skert getur hæfni til aksturs og notkunar véla, einkum að næturlagi eða í ljósaskiptum. Rétt er að bíða með að aka eða nota vélar þar til þessi einkenni hafa gengið yfir. 4.8 Aukaverkanir Algengustu aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eru munnþurrkur, aukin blóðsókn til augna og sviði/stingur í augum, en allar þessar aukaverkanir koma fyrir hjá 22 til 25% sjúklinga. Þær eru venjulega tímabundnar og ekki er algengt að þær séu það alvarlegar að hætta þurfi meðferð. Einkenni um ofnæmisviðbrögð í augum komu fyrir hjá 12,7% sjúklinga (leiddi til þess að 11,5% hættu meðferð) í klínískum rannsóknum og hjá flestum sjúklinganna komu einkennin fram 3 til 9 mánuðum eftir að meðferð hófst. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Eftirtaldar skilgreiningar hugtaka hafa verið notaðar til að flokka aukaverkanir sem komið hafa fyrir: Mjög algengar ( 1/10) Algengar ( 1/100 til <1/10) Sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100) Mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000) Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum) Hjarta Sjaldgæfar: - hjartsláttarónot/sláttarglöp (þ.m.t. hægsláttur og hraðsláttur) Taugakerfi Mjög algengar: - höfuðverkur - syfja - sundl - óeðlilegt bragðskyn Koma örsjaldan fyrir: - yfirlið 3
Augu Mjög algengar: - augnerting (blóðsókn, sviði og stingur, kláði, tilfinning um aðskotahlut í auga, eitlingur í táru) - þokusýn - ofnæmistengd hvarmabólga, ofnæmistengd hvarma- og tárubólga, ofnæmistengd tárubólga, ofnæmisviðbröð í augum og tárubólga með eitlingum í táru. - staðbundin erting (blóðsókn og bjúgur í augnlokum, hvarmaþroti, bjúgur og útferð í táru, augnverkur og táramyndun) - ljósfælni - hornhimnueyðing og blettir í hornhimnu - augnþurrkur - hvítnun augnslímhúðar - óeðlileg sjón - tárubólga Koma örsjaldan fyrir: - lithimnubólga - ljósopsþrenging Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti - einkenni frá efri öndunarvegi Sjaldgæfar: - þurrkur í nösum Mjög sjaldgæfar: - mæði Meltingarfæri Mjög algengar: - munnþurrkur - einkenni frá meltingarvegi Æðar Koma örsjaldan fyrir: - háþrýstingur, lágþrýstingur Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Mjög algengar: - þreyta - þróttleysi Ónæmiskerfi Sjaldgæfar: - altæk ofnæmisviðbrögð Geðræn vandamál Sjaldgæfar: - þunglyndi Koma örsjaldan fyrir: - svefnleysi Eftirfarandi aukaverkanir hafa komið fram við klíníska notkun brimonidins eftir markaðssetningu. Þar sem þessar aukaverkanir voru tilkynntar eftir að lyfið kom á markað, frá óþekktum fjölda einstaklinga, er ekki hægt að áætla tíðni. 4
Tíðni ekki þekkt: Augu - litu- og brárkleggjabólga (æðahjúpsbólga í framhólfi) - kláði í augnloki Húð og undirhúð - Húðviðbrögð, þ.m.t. roði, andlitsbjúgur, kláði, útbrot og æðavíkkun Börn Í tilfellum þar sem brimonidin hefur verið notað sem hluti af meðferð við meðfæddri gláku hjá nýburum og ungbörnum hefur verið tilkynnt um einkenni ofskömmtunar, s.s. meðvitundarleysi, sinnuleysi, svefnhöfga, lágþrýsting, slekju, hægslátt, lágan líkamshita, bláma, fölva, öndunarbælingu og öndunarstöðvun (sjá kafla 4.3). Í 3 mánaða fasa 3 rannsókn hjá börnum á aldrinum 2-7 ára með gláku, sem ekki var nægilega vel stjórnað með beta-blokkum, var tilkynnt um háa tíðni svefnhöfga (55%) hjá þeim sem fengu brimonidin sem viðbótarmeðferð. Hjá 8% barnana var um verulegan svefnhöfga að ræða og var meðferð hætt hjá 13% þeirra. Tíðni svefnhöfga minnkaði með auknum aldri og var lægst hjá 7 ára börnum (25%), en var þá háðari líkamsþyngd, var hærri hjá börnum sem voru 20 kg (63%) samanborið við hjá þeim sem voru >20 kg (25%) (sjá kafla 4.4). Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V. 4.9 Ofskömmtun Ofskömmtun í auga (Fullorðnir): Í þeim tilfellum sem tilkynnt hefur verið um slíkt, hafa tilkynnt tilvik almennt verið þau sömu og þegar eru þekkt sem aukaverkanir. Altæk ofskömmtun vegna inntöku fyrir slysni (Fullorðnir): Takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um inntöku bromonidins fyrir slysni hjá fullorðnum. Eina aukaverkunin sem tilkynnt hefur verið um hingað til var lágþrýstingur. Tilkynnt var um að háþrýstingur hafi síðan komið fram í kjölfar lágþrýstingsins. Meðferð við ofskömmtun vegna inntöku um munn felst í stuðningsmeðferð og meðferð við einkennum; fylgjast skal með öndunarvegi sjúklings. Við ofskömmtun annarra alfa-2-örva hefur verið tilkynnt um einkenni eins og lágþrýsting, þróttleysi, uppköst, svefnhöfga, slævingu, hægslátt, hjartsláttartruflanir, ljósopsþrengingu, öndunarstöðvun, slekju (hypotonia), lágan líkamshita, öndunarbælingu og krampa. Börn Tilfelli um alvarlegar aukaverkanir hafa verið tilkynnt eða birt í ritrýndum tímaritum eftir að börn hafa tekið brimonidin inn fyrir slysni. Þessi börn fengu einkenni um bælingu á miðtaugakerfi, yfirleitt tímabundið dá eða lágt meðvitundarstig, sinnuleysi, svefnhöfga, slekju, hægslátt, lágan líkamshita, fölva, öndunarbælingu og öndunarstöðvun, þörfnuðust innlagnar á gjörgæslu og gera þurfti barkarþræðingu í sumum tilvikum. Öll börnin náðu sér að fullu, yfirleitt á 6-24 klst. 5
5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Adrenvirk glákulyf, ATC-flokkur: S01EA 05 Brimonidin er örvi á alfa-2-adrenvirkra viðtaka, sem er 1.000-falt sértækari á alfa-2-adrenvirka viðtaka en alfa-1-adrenvirka viðtaka. Sértæknin leiðir til þess að hvorki verður ljósopsstæring né æðaþrenging í öræðum sem tengjast ósamkynja sjónugræðlingum hjá mönnum. Notkun Brimonidintartrats í auga hjá mönnum lækkar augnþrýsting og hefur takmörkuð áhrif á þætti sem tengjast hjarta- og æðakerfi eða lungum. Þær takmörkuðu upplýsingar sem liggja fyrir um sjúklinga með astma sýna engar aukaverkanir. Brimonidin hefur hraða verkun og hámarkáhrif á lækkun augnþrýstings nást 2 klst. eftir notkun. Tvær rannsóknir sem stóðu í 1 ár sýna að lækkun augnþrýstings af völdum brimonidins er að meðaltali um 4-6 mmhg. Rannsóknir með flúrljómun hjá dýrum og mönnum benda til tvíþættrar verkunar Brimonidintartrats. Talið er að brimonidin lækki augnþrýsting með því að draga úr myndun augnvökva og auka útflæði frá æðahjúp og hvítu augans (uveoscleral outflow). Klínískar rannsóknir sýna að brimonidin er áhrifaríkt þegar það er notað ásamt beta-blokkandi augnlyfjum. Skammtíma rannsóknir benda einnig til að brimonidin hafi klínískt marktæk viðbótaráhrif þegar það er notað ásamt travoprosti (6 vikur) og latanoprosti (3 mánuðir). 5.2 Lyfjahvörf Frásog Eftir notkun 0,2% lausnar í auga tvisvar á dag í 10 daga var plasmaþéttni lítil (meðalgildi C max var 0,06 ng/ml). Lítilsháttar uppsöfnun átti sér stað í blóði eftir endurtekna skammta í augu (tvisvar á dag í 10 daga). Flatarmál undir plasmaþéttni-tímaferli á 12 klst. við jafnvægi (AUC 0-12 klst.) var 0,31 ng klst./ml, samanborið við 0,23 ng klst./ml eftir fyrsta skammt. Meðalhelmingunartími (mean apparent half-life) í blóðrás manna eftir gjöf í auga var um það bil 3 klst. Dreifing Brimonidin er um það bil 29% bundið plasmapróteinum eftir gjöf í auga hjá mönnum. Brimonidin bindst afturkræft við melanin í augnvefjum, bæði in vitro og in vivo. Eftir 2 vikna notkun í auga var þéttni brimonidins í litu, brárkleggja (ciliary body) og æðu-sjónu 3 til 17-falt meiri en eftir einn skammt. Uppsöfnun á sér ekki stað ef melanin er ekki til staðar. Mikilvægi bindingarinnar við melanin hjá mönnum er óljóst. Hinsvegar sáust hvorki marktækar aukaverkanir á augu eftir smásjárskoðun augna hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð með brimonidini í allt að eitt ár né kom fram marktæk eiturverkun á augu apa sem, í eins árs rannsókn á öryggi við notkun í augu, fengu um það bil fjórfalda ráðlagðan skammt af Brimonidintartrati. Brotthvarf Brimonidintartrat frásogast vel eftir inntöku hjá mönnum og er skilið hratt út. Stærsti hluti skammtsins (um það bil 75%) var skilinn út sem umbrotsefni með þvagi innan fimm daga; ekkert fannst af lyfinu á óbreyttu formi í þvagi. In vitro rannsóknir á lifur úr mönnum og dýrum benda til þess að umbrotin verði að verulegu leyti fyrir tilstilli aldehydoxidasa og cytochrom P450. Því virðist altækur útskilnaður einkum verða vegna umbrota í lifur. Línulegt/ólínulegt samband Eftir gjöf staks skammts af lyfinu í auga í styrkleikunum 0,08%, 0,2% og 0,5%, sáust ekki mikil frávik á C max í plasma og AUC frá því að vera í réttu hlutfalli við gefinn skammt. 6
Aldraðir sjúklingar: C max, AUC og helmingunartími (apparent half-life) brimonidins er svipaður hjá öldruðum (einstaklingar 65 ára eða eldri) og ungum eftir einn skammt, sem bendir til þess að aldur hafi ekki áhrif á altækt frásog og útskilnað. Á grundvelli upplýsinga úr 3 mánaða klínískri rannsókn, sem aldraðir sjúklingar tóku þátt í, var altæk útsetning fyrir brimonidini mjög lítil. 5.3 Forklínískar upplýsingar Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun. 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Benzalkonklóríð Pólý(vínýl alkóhól) Natríumklóríð Natríumsítrat Sítrónusýrueinhýdrat Saltsýra (til sýrustillingar) Natríumhýdroxíð (til sýrustillingar) Hreinsað vatn 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 3 ár. Eftir fyrstu opnun: 28 dagar. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins. 6.5 Gerð íláts og innihald Hvítt 5 ml dropaglas úr lágþéttni pólýetýleni (LDPE) með gegnsæum LDPE dropateljarastút og skrúftappa úr hvítu háþéttni pólýetýleni (HDPE). Pakkningar með 1x5 ml glasi, 3x5 ml og 6x5ml glösum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur. 7
7. MARKAÐSLEYFISHAFI Bluefish Pharmaceuticals AB Box 49013 100 28 Stockholm Svíþjóð 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER IS/1/16/062/01 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. nóvember 2016. 10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 21. júní 2018. 8