DODATEK I POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

DODATEK I POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1

1. IME ZDRAVILA Retacrit 1.000 i.e./0,3 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA 1 napolnjena injekcijska brizga z 0,3 ml raztopine za injiciranje vsebuje 1.000 mednarodnih enot (i.e.) epoetina zeta * (rekombinantnega humanega eritropoetina). Raztopina vsebuje 3.333 i.e. epoetina zeta na ml. * pridobljeno iz celične linije jajčnika kitajskega hrčka (CHO Chinese Hamster Ovary ) s tehnologijo rekombinantne DNA Pomožne snovi: Vsaka napolnjena brizga vsebuje 0,15 mg fenilalanina. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1 3. FARMACEVTSKA OBLIKA Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi. Bistra, brezbarvna raztopina. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije zdravljenje anemije pri odraslih in pediatričnih bolnikih s kronično odpovedjo ledvic na hemodializi ali odraslih bolnikov na peritonealni dializi (glejte poglavje 4.4). zdravljenje hude anemije ledvičnega izvora s spremljajočimi kliničnimi znaki, pri odraslih bolnikih z ledvično insuficienco, ki se jih še ne zdravi z dializo (glejte poglavje 4.4). zdravljenje anemije in zmanjšanje potrebe po transfuzijah pri odraslih bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo zaradi čvrstih tumorje, malignega limfoma ali multiplega mieloma, in za katere je transfuzija glede na splošno stanje bolnika tvegana (npr. kardiovaskularni status, anemičnost ob začetku kemoterapije). Zdravilo Retacrit se lahko uporablja za povečanje količine avtologne krvi pri bolnikih v programu avtologne transfuzije. Uporabo pri tej indikaciji moramo ovrednotiti glede na povečano tveganje tromboemboličnih zapletov. Tovrstno zdravljenje smemo predpisati samo bolnikom z zmerno anemijo (hemoglobin (Hb) 10-13 g/dl [6,2 do 8,1 mmol/l] in brez pomanjkanja železa), kadar postopki za zmanjšanje izgube krvi niso na razpolago ali če ne zadoščajo za načrtovani večji kirurški poseg, pri katerem je potrebna večja količina krvi (4 ali več enot krvi za ženske oz. 5 ali več enot za moške). 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravljenje z zdravilom Retacrit je treba začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov z zgoraj navedenimi indikacijami. Bolniki s kronično ledvično odpovedjo Pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic je treba zdravilo dajati intravensko (glejte poglavje 4.4). Ciljna koncentracija hemoglobina je med 10 in 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), razen pri pediatričnih 2

bolnikih, kjer mora koncentracija hemoglobina biti med 9,5 in 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hitrost, s katero se dviga hemoglobin, naj bi bila približno 1g/dl (0,62 mmol/l) na mesec in naj ne bi presegala 2g/dl (1,25 mmol/l) na mesec, da se zmanjša nevarnost zvišanja krvnega tlaka. Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo in klinično jasno ishemično boleznijo srca ali s kongestivno srčno odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme presegati zgornje ciljne meje za koncentracijo hemoglobina. Odrasli bolniki na hemodializi Zdravljenje poteka v dveh stopnjah: 1. Korekcijska faza: 50 i.e./kg trikrat tedensko, intravensko. Kadar je potrebno spremeniti odmerek, je treba spremembo izvesti po korakih v najmanj štirih tednih. Pri vsakem koraku je treba odmerek zvečati ali zmanjšati za 25 i.e/kg trikrat na teden. 2. Vzdrževalna faza: prilagajanje odmerka, da se vrednost hemoglobina (Hb) ohranja na želenem nivoju: Hb med 10 in 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Priporočen tedenski odmerek je med 75 in 300 i.e/kg, intravensko. Klinični podatki, ki so na razpolago kažejo, da so za bolnike z zelo nizkim začetnim nivojem hemoglobina (< 6 g/dl ali < 3,75 mmol/l) lahko potrebni višji vzdrževalni odmerki kot v primeru manj hude začetne anemije (Hb > 8 g/dl ali > 5 mmol/l). Pediatrični bolniki na hemodializi Zdravljenje poteka v dveh stopnjah: 1. Korekcijska faza 50 i.e./kg trikrat tedensko, intravensko. Kadar je potrebno spremeniti odmerek, je treba spremembo izvesti v korakih po 25 i.e./ kg, 3 krat na teden s presledki najmanj 4 tednov, dokler se ne doseže zadana vrednost. 2. Vzdrževalna faza: prilagajanje odmerka, da se vrednosti hemoglobina (Hb) ohranja na želenem nivoju: Hb med 9,5 in 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Na splošno otrocih in adolescenti pod 30 kg potrebujejo višje vzdrževalne odmerke kot odrasli in otroci nad 30 kg. V kliničnih preskušanjih so po 6 mesecih zdravljenja opazovali naslednje vzdrževalne odmerke. Odmerek (i.e./kg 3x na teden) Telesna masa (kg) mediana običajni vzdrževalni odmerek < 10 100 75-150 10-30 75 60-150 > 30 33 30-100 Klinični podatki, ki so na razpolago kažejo, da so za bolnike z zelo nizkim začetnim nivojem hemoglobina (< 6,8 g/dl ali < 4,25 mmol/l) lahko potrebni višji vzdrževalni odmerki kot v primeru manj hude začetne anemije (Hb > 6,8 g/dl ali > 4,25 mmol/l). Odrasli bolniki na peritonealni dializi Zdravljenje poteka v dveh stopnjah: 1. Korekcijska faza: začetni odmerek 50 i.e./kg dvakrat tedensko, intravensko. 2. Vzdrževalna faza: prilagajanje odmerka, za vzdrževanje nivoja hemoglobina (Hb): Hb med 10 in 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Vzdrževalni odmerek med 25 in 50 i.e./kg dvakrat tedensko v dveh enakih odmerkih. Odrasli bolniki z ledvično insuficienco, ki se še ne zdravijo z dializo 3

Zdravljenje poteka v dveh stopnjah: 1. Korekcijska faza: začetni odmerek je 50 i.e./ trikrat tedensko, intravensko, ki se ga po potrebi veča s koraki po 25 i.e./kg (trikrat tedensko), dokler se ne doseže zadana vrednost (koraki naj si sledijo s presledkom najmanj štirih tednov): 2. Vzdrževalna faza: prilagajanje odmerka, da se vrednost hemoglobina (Hb) ohranja na želenem nivoju: (Hb med 10 in 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Vzdrževalni odmerek med 17 in 33 i.e./kg trikrat tedensko, intravensko. Največji odmerek ne sme preseči 200 i.e./kg 3 krat na teden. Odrasli bolniki z rakom s simptomatsko anemijo, ki se zdravijo s kemoterapijo Zdravilo Retacrit je treba dajati subkutano. Terapijo z zdravilom Retacrit naj prejemajo bolniki z anemijo (npr. Hb 11 g/dl [6,8 mmol/l]). Ciljna vrednost za koncentracijo hemoglobina je približno 12 g/dl (7,5 mmol/l). Nivo hemoglobina v višini 13 g/dl (8,1 mmol/l) ne smemo preseči (glejte poglavje 5.1). S terapijo z zdravilom Retacrit moramo nadaljevati še en mesec po zaključku kemoterapije. Začetni odmerek 150 i.e./kg dajemo subkutano trikrat tedensko. Zdravilo Retacrit se lahko daje tudi enkrat tedensko subkutano z začetnim odmerkom 450 i.e./kg. Če se po 4 tednih zdravljenja hemoglobin zviša za najmanj 1 g/dl (0,62 mmol/l) ali če se je število retikulocitov dvignilo 40.000 celic/µl nad osnovno vrednostjo, naj odmerek ostane pri 150 i.e./kg trikrat tedensko ali 450 i.e./kg enkrat tedensko. Če se je hemoglobina zvišal <1 g/dl (0,62 mmol/l) ali če se je število retikulocitov dvignilo <40.000 celic/µl nad osnovno vrednost, zvišamo odmerek na 300 i.e./kg trikrat tedensko. Če se po dodatnih 4 tednih zdravljenja z 300 i.e./kg trikrat tedensko hemoglobin zviša za najmanj 1 g/dl (0,62 mmol/l) ali če se je število retikulocitov dvignilo 40.000 celic/µl, naj odmerek ostane pri 300 i.e./kg trikrat tedensko. Če pa se je hemoglobina zvišal <1 g/dl (0,62 mmol/l) ali če se je število retikulocitov dvignilo <40.000 celic/µl nad osnovno vrednost, odziva verjetno ni in je treba zdravljenje prekiniti. Priporočeni režim odmerjanja je opisan v spodnjem diagramu: 4

150 i.e./kg, 3-krat na teden ali 450 i.e./kg, enkrat na teden 4 tedne Število retikulocitov zvečano za 40.000/μl ali zvišanje koncentracije Hb za 1 g/dl Število retikulocitov zvečano za < 40.000/μl in zvišanje koncentracije Hb za < 1 g/dl Ciljna koncentracija Hb (približno 12 g/dl) 300 i.e./kg 3-krat na teden 4 tedne Število retikulocitov zvečano za 40.000/μl ali zvišanje koncentracije Hb za 1 g/dl Število retikulocitov zvečano za < 40.000/μl in zvišanje nivoja Hb za < 1 g/dl Prekinitev zdravljenja Prilagajanje odmerka Če je zvišanje hemoglobina >2 g/dl (>1,25 mmol/l) na mesec, je treba odmerek zdravila Retacrit znižati za okoli 25-50%. Če je nivo koncentracija hemoglobina nad 13 g/dl (8,1 mmol/l), zdravljenje prekinemo, dokler ne pade pod 12 g/dl (7,5 mmol/l), potem pa nadaljujemo s terapijo z zdravilom Retacrit z odmerkom, ki je 25% nižji od predhodnega. Odrasli kirurški bolniki v programu doniranja avtologne krvi Zdravilo Retacrit je treba dajati intravensko. Ko se daruje kri, moramo ob zaključku postopka dajanja krvi dati zdravilo Retacrit. Blago anemičnim bolnikom (hematokrit 33-39%), ki potrebujejo zalogo 4 enot krvi, je treba dajati zdravilo Retacrit v odmerku 600 i.e./kg telesne mase dvakrat tedensko, 3 tedne pred operacijo. Vsem bolnikom, ki dobivajo zdravilo Retacrit, je treba ves čas zdravljenja dodajati ustrezn dodatek z železom (npr. 200 mg elementarnega železa peroralno na dan). Z dodajanjem železa je treba začeti čim preje, celo več tednov pred začetkom avtolognega odvzema, da bi tako ob začetku terapije z zdravilom Retacrit bolnik imel visoke zaloge železa. 5

Način dajanja Intravensko injiciranje Odmerek je treba injicirati najmanj 1 do 5 minut, odvisno od celotnega odmerka. Bolnikom na hemodializi lahko med dializo injicirate bolus skozi ustrezni venski dostop na dializni liniji. Injiciranje se lahko opravi tudi ob koncu dialize skozi arteriovensko fistulo, ki mu sledi injiciranje natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%) raztopine za injiciranje, da se cevke splaknejo in da se zagotovi zadovoljiv vnos zdravila v obtok. Pri bolnikih, ki na postopek reagirajo s simptomi podobnimi gripi, se priporoča počasneje iniciranje. Zdravilo Retacrit se ne sme dajati z intravenozno infuzijo. Zdravilo Retacrit se ne sme mešati z drugimi zdravili (glej poglavje 6.2). Subkutano injiciranje Na mestu injiciranja se v splošnem ne sme dajati volumen večji kot 1ml. Pri večjih volumnih izberemo za injiciranje več mest. Injekcije se daje v ude ali v sprednjo trebušno steno. Pri bolnikih, ki imajo kronično ledvično odpoved, Silapa ni dovoljeno dajati subkutano. Treba je uporabiti intavensko pot (glejte poglavje 4.4 Bolniki s kronično ledvično odpovedjo). 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Bolniki, pri katerih po zdravljenju s katerimkoli eritropoetinom pride do čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA - "Pure Red Cell Aplasia"), zdravila Retacrit ali kateregakoli drugega eritropoetina ne smejo dobivati (glejte poglavje 4.4). Nekontrolirana hipertenzija. Pri indikaciji "povečanje količine avtologne krvi": miokardni infarkt ali kap v preteklem mesecu, nestabilna angina pektoris, povečano tveganje globoke venske tromboze kot je venska tromboembolična bolezen v anamnezi. Bolniki, ki iz kakršnegakoli razloga ne morejo prejemati ustrezne profilakse proti trombozi. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Splošni podatki Kot pri vseh bolnikih, ki prejemajo eritropoetin, tudi med zdravljenjem z zdravilom Retacrit krvni tlak lahko naraste. Krvni tlak je treba skrbno preverjati in ustrezno nadzorovati pri vseh bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z epoetinom, ter tudi pri bolnikih, ki so z njim že bili zdravljeni, ob začetku in med zdravljenjem z zdravilom Retacrit. Morda bo potrebno zvišati ali dodati odmerek zdravila za zdravljenje visokega krvnega tlaka. Če krvnega tlaka ni mogoče obvladati, je treba zdravljenje z zdravilom Retacrit prekiniti. Zdravilo Retacrit je treba previdno uporabljati pri epilepsiji in kronični ledvični odpovedi. V času zdravljenja z eritropoetinom lahko pride znotraj normalnih mej do, od odmerka odvisnega, zvišanja trombocitov. Med nadaljevanjem zdravljenja se njihovo število zmanjša. Prvih 8 tednov zdravljenja je priporočljivo redno nadzorovanje števila trombocitov. Vse druge vzroke anemije (pomanjkanje železa, hemoliza, izguba krvi, pomanjkanje folne kisline ali vitamina B 12 ) je treba izključiti oziroma zdraviti pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem z zdravilom Retacrit. V večini primerov se vrednosti feritina v serumu znižajo hkrati z zvišanjem hematokrita. Da je odziv na eritropoetin optimalen, je treba poskrbeti za ustrezne zaloge železa: dodajanje železa, npr. 200-300 mg na dan peroralno (100-200 mg na dan za pediatrične bolnike) 6

se priporoča za bolnike s kronično odpovedjo ledvic, ki imajo nivoje feritina v serumu pod 100 ng/ml. peroralno nadomeščanje železa z 200-300 mg/dan se priporoča za vse bolnike z rakom, pri katerih je nasičenost transferina pod 20%. Vse te dodatne faktorje pri anemiji je treba skrbno pretehtati pri bolnikih z rakom, ko se odloča o zvišanju odmerka eritropoetina. V kirurškem okolju se je pri ravnanju s krvjo treba vedno držati dobre klinične prakse. To zdravilo vsebuje fenilalanin, ki lahko škoduje ljudem s fenilketonurijo. To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni brez natrija. Bolniki s kronično ledvično odpovedjo Imunogenski podatki za subkutano uporabo zdravila Retacrit pri bolnikih, s tveganjem za s protitelesi povzročene čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA), t.j. pri bolnikih z ledvično anemijo, so nezadostni. Zato je treba pri bolnikih z ledvično anemijo zdravilo dajati intravensko. Nivo hemoglobina je treba redno meriti toliko časa, dokler se nivo ne ustali, potem pa periodično. Hitrost, s katero se dviga hemoglobin, naj bi bila približno 1g/dl (0,62 mmol/l) na mesec in naj ne bi presegala 2g/dl (1,25 mmol/l) na mesec, da se zmanjša tveganje za razvoj ali poslabšanje hipertenzije. Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo in klinično jasno ishemično boleznijo srca ali kongestivno srčno odpovedjo, koncentracija hemoglobina, med vzdrževanjem ne sme presegati zgornje ciljne meje za koncentracijo hemoglobina, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Ob neodzivanje na zdravljenje z eritropoetinom je treba iskati faktorje, ki to pozročajo. Med njimi so: pomanjkanje železa, folata, vitamina B 12 ; zastrupitev z aluminijem; sočasne okužbe; epizode z vnetji ali travmatične epizode; neopazna izguba krvi; hemoliza in fibroza kostnega mozga iz kakršnegakoli vzroka. Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo, ki se jih je zdravilo s subkutanimi injekcijami eritropoetina, so v zelo redkih primerih poročali o PRCA, do katere je prišlo zaradi protiteles. Pri bolnikih, pri katerih pride nenadoma do zmanjšanja učinkovitosti, definiranega kot zvišanje hemoglobina (1-2 g/dl na mesec) ob povečani potrebi po transfuzijah, je treba izmeriti število retikulocitov in raziskati tipične vzroke za zmanjšanje učinkovitosti (npr. pomanjkanje železa, folata, vitamina B 12, zastrupitev z aluminijem, okužbe ali vnetja, izguba krvi in hemoliza). Če vzroka ni najti, je treba premisliti o preiskavi kostnega mozga za diagnosticiranje PRCA. Če pride do diagnoze PRCA, je treba zdravljenje z zdravilom Retacrit takoj prekiniti in razmisliti o testiranju na protitelesa za eritropoetin. Bolnikom se ne sme začeti dajati kakšno drugo zdravilo, ker eritropoetinska protitelesa navzkrižno reagirajo z drugimi eritropoetini. Druge vzroke za PRCA je treba izključiti in začeti z ustrezno terapijo. Priporoča se reden nadzor števila retikulocitov, ker se s tem pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo lahko ugotovi možna odsotnost učinkovitosti zdravljenja. V posameznih primerih so opazili hiperkalemijo. Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je popravek anemije imel za posledico povečan apetit, in povečan vnos kalija in proteinov. Recepte za dializo je treba periodično prilagajati, da urea, kreatinin in kalij ostanejo v želenih mejah. Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je treba meriti elektrolite v serumu. Če se med zdravljenjem pojavi povečana koncentracija kalija ali njeno naraščanje, moramo premisliti, če ne bi bilo bolje zdravljenja z eritropoetinom prekiniti, dokler je ne uravnamo. 7

Pri hemodializi je med zdravljenjem z zdravilom Retacrit, zaradi povečanega hematokrita treba pogosto povečati odmerek heparina. Če heparinizacija ni optimalna, se lahko zamaši dializna naprava. Na osnovi podatkov, ki so trenutno na razpolago, popravki anemije z eritropoetinom pri odraslih bolnikih z ledvično nezadostnostjo, ki še niso na dializi, razvoja ledvične nezadostnosti ne pospešujejo. Odrasli bolniki z rakom in simptomatično anemijo, ki se jih zdravi s kemoterapijo Pri rakavih bolnikih na kemoterapiji je treba pri vprašanju, ali je zdravljenje z zdravilom Retacrit primerno (bolniki s povečanim tveganjem pri transfuzijah), upoštevati 2-3 tedenski zamik med začetkom dajanja eritropoetina in pojavom eritrocitov, ki jih eritropoetin inducira. Nivo hemoglobina je treba skrbno meriti toliko časa, dokler se nivo ne ustali, potem pa periodično. Če hitrost naraščanja hemoglobina presega 2 g/dl (1,25 mmol/l) na mesec ali če nivo hemoglobina presega 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebno opraviti korenito spremembo odmerka, kot je navedeno v poglavju 4.2, da bi se zmanjšalo riziko tveganja za trombotične zaplete (glejte poglavje 4.2) Pri bolnikih z rakom, ki so prejemali zdravila z eritropoetinom (glejte poglavje 4.8), je bilo opaziti porast trombotičnih vaskularnih zapletov (TVE - thrombotic vascular event), tako da je treba pazljivo pretehtati koristi in tveganja terapije z zdravilom Retacrit. Posebna pozornost je potrebna pri bolnikih z rakom, pri katerih je prisoto povečano tveganje ta trombotične vaskularne zaplete, na primer zaradi debelosti, ali pa zaradi trombotičnih vaskularnih zapletov v anamnezi (npr. globoka venozna tromboza ali pljučna embolija): Odrasli kirurški bolniki v programu darovanja avtologne krvi Spoštovati je treba vsa opozorila in previdnostne ukrepe v zvezi s programi za avtologno transfuzijo, posebno kar se tiče rutinskega nadomeščanja volumna. Možnost za rast tumorja Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira nastajanje rdečih krvnih celic. Ne moremo pa izključiti možnosti, da eritropoetin nastopi kot rastni dejavnik za različne tipe tumorjev, še posebno mieloidne malignosti.(glejte poglavje 5.3). Receptorje za eritropoetin so našli na površini nekaterih malignih celičnih linij in na biopsijah tumorjev. Vendar ni znano, ali so ti receptorji funkcionalni. V dveh kontroliranih kliničnih študijah, pri katerih so eritropoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojke, so ugotovili nepojasnjeno dodatno umrljivost (glejte poglavje 5.1). 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Dosedanji klinični izsledki ne kažejo, da bi zdravljenje z eritropoetinom spreminjalo presnovo drugih zdravil. Ker pa rdeče krvne celice vežejo ciklosporin, obstaja vseeno možnost, da do interakcij z drugimi zdravili prihaja. Če se uporablja eritropoetin hkrati z ciklosporinom, je treba nadzorovati koncentracije ciklosporina v krvi in odmerek ciklosporina prilagajati s porastom hematokrita. Ni dokazov za medsebojno delovanje med epoetinom alfa in G-CSF ali GM-CSF glede na in vitro hematološko diferenciacijo ali proliferacijo vzorcev tumorjev, ki so bili pridobljeni z biopsijo. 4.6 Nosečnost in dojenje Ni zadostnih podatkov in dobro nadziranih študij pri nosečnicah. Študije na živalih kažejo vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zato se med nosečnostjo in dojenjem eritropoetin v 8

splošnem sme uporabljati le, če možne koristi odtehtajo možna tveganja za plod. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Zdravilo Retacrit nima ali ima zanemaljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. 4.8 Neželeni učinki Zdravilo Retacrit je biološko zdravilo. Podatki iz kliničnih študij z zdravilom Retacrit so v skladu z varnostnim profilom drugih eritropoetinov z dovoljenjem za promet. Na osnovi kliničnih preskušanj z drugimi eritropoetini z dovoljenjem za prometje pričakovati, da bo do neželenih učinkov prišlo pri približno 8% bolnikov, ki se jih zdravi z eritropoetinom. V glavnem se neželeni učinki med zdravljenjem z eritropoetinom pojavijo pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo ali malignimi obolenji, izrazijo pa se najpogosteje kot z odmerkom povezano z glavobol in zvišanjem krvnega tlaka Nastopi lahko hipertenzivna kriza s simptomi, ki so podobni encefalopatiji. Treba je biti pozoren na nenaden pojav migreni podobnih glavobolov z zbadanjem, ki so lahko morebitni opozorilni znak. Splošni V povezavi z epoetinom alfa so poročali o nespecifičnih kožnih izpuščajih. Zlasti na začetku zdravljenja se lahko pojavijo»gripi podobni«simptomi, kot so glavobol, bolečine v sklepih, občutek šibkosti, omotica in utrujenost. Opazili so tudi trombocitozo, vendar se je pojavila zelo redko (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, ki so prejemali eritropoetine, so poročali o trombotičnih/vaskularnih dogodkih, kot so miokardna ishemija, miokardni infarkt, cerebrovaskularni dogodki (možganska krvavitev in možganska kap), tranzitorne ishemične atake, globoka venska tromboza, arterijska tromboza, pljučna embolija, anevrizme, retinalna tromboza in zamašitev umetne ledvice. Pri bolnikih, ki so prejemali epoetin alfa, so poročali tudi o redkih preobčutljivostnih reakcijah, vključno s posameznimi primeri angioedemov in anafilaktičnih reakcij. Poročali so o pojavu eritroblastopenije (PRCA), povzročene s protitelesi, po več mesecih ali letih zdravljenja z epoetinom alfa. Pri večini teh bolnikov so opazili prisotnost eritropoetinskih protiteles (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Odrasli in otroci, ki se zdravijo s hemodializo, odrasli bolniki, ki se zdravijo s peritonealno dializo, in odrasli bolniki z ledvično insuficienco, ki se še ne zdravijo z dializo Najpogostejši neželeni učinek, ki se pojavi med zdravljenjem z epoetinom alfa, je od odmerka odvisno zvišanje krvnega tlaka ali poslabšanje obstoječe hipertenzije. Ta zvišanja krvnega tlaka lahko zdravimo z zdravili. Poleg tega je priporočeno tudi redno spremljanje krvnega tlaka, še posebej na začetku zdravljenja. Pri posameznih bolnikih z normalnim ali nizkim krvnim tlakom so se pojavile naslednje reakcije: hipertenzivna kriza s simptomi, podobnimi encefalopatiji (npr. glavoboli, stanje zmedenosti), in generalizirani tonično-klonični epileptični napadi, pri katerih je potrebna takojšnja zdravniška pomoč in intenzivna zdravstvena nega. Še posebej je treba biti pozoren, če se pojavijo nenadni, migreni podobni glavoboli z zbadanjem, ki so lahko morebiten opozorilni znak. Pojavi se lahko tromboza arteriovenskega spoja (šanta), še posebej pri bolnikih, ki so nagnjeni k hipotenziji, ali tistih, pri katerih se na arteriovenskih fistulah kažejo zapleti (npr. stenoze, anevrizme). Pri teh bolnikih je priporočena zgodnja revizija šanta in antiagregacijska profilaksa z uporabo acetilsalicilne kisline. Odrasli bolniki z rakom in s simptomatsko anemijo, ki se zdravijo s kemoterapijo Pri bolnikih, ki se zdravijo z epoetinom alfa, se lahko pojavi hipertenzija. Zato je treba krvni tlak in koncentracijo hemoglobina natančno spremljati. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravila z eritropoetinom, so opazili zvečano incidenco trombotičnih 9

vaskularnih dogodkov (glejte poglavji 4.4 in 4.8 Splošni). Kirurški bolniki v programih autologne predominacije Ne glede na zdravljenje z eritropoetinom lahko pri kirurških bolnikih, ki imajo kardiovaskularne bolezni, pri ponovni flebotomiji pride do tromboze in vaskularnih zapletov. Zato je pri takšnih bolnikih treba izvesti rutinsko nadomeščanje volumna. 4.9 Preveliko odmerjanje Terapevtske meje eritropoetina so zelo široke. Prevelik odmerek eritropoetina ima lahko posledice v obliki podaljšanja farmakoloških učinkov hormona. Če prihaja do prekomerno visokih nivojev hemoglobina, bo morda potrebna potrebna flebotomija. Po potrebi nudimo dodatno podporno oskrbo. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za zdravljenje anemije, eritropoetin Oznaka ATC: B03XA01 Eritropoetin je glikoprotein, ki kot faktor za pospeševanje mitoze in kot hormon za diferenciacijo stimulira nastanek eritrocitov iz celic predhodnikov. Navidezna molekularna masa eritropoetina je med 32.000 in 40.000 Daltoni. Proteinski del molekule prispeva okoli 58% h končni molekularni masi, sestavlja pa ga 165 amino kislin. Štiri ogljikovodikove verige so s tremi N-glikozidnimi vezmi in eno O-glikozidno vezjo pritrjene na protein. Epoetin zeta je, kar se zaporedja amino kislin in sestave ogljikovodikov tiče, identičen endogenemu humanemu eritropoetinu, ki so ga izolirali iz seča slabokrvnih bolnikov. Biološko uspešnost eritropoetina so dokazali na različnih živalskih modelih in vivo (normalne in slabokrvne podgane, policitemične miši). Po injiciranju eritropoetina se dvigne tako število eritrocitov, vrednosti Hb in število retikulocitov, kot tudi hitrost vgrajevanja 59 Fe. In vitro (celična kultura mišje vranice) so ugotovili povečan obseg vgrajevanja 3 H-timidina v eritroidne vranične celice z jedrom po inkubaciji z eritropoetinom.v raziskavah na celičnih kulturah človeškega kostnega mozga so ugotovili, da eritropoetin specifično stimulira eritropoezo in da na levkopoezo ne vpliva. Citotoksičnega delovanja eritropoetina na celice v kostnem mozgu ni bilo zaznati. Kot pri drugih hematopoetskih rastnih faktorjih je eritropoetin in vitro imel stimulativne učinke na celice človeškega endotelija. V treh s placebom kontroliranih študijah je sodelovalo 721 bolnikov z rakom na kemoterapiji brez platine, 389 bolnikov s hematološkimi malignostmi (221 primerov multiplega mieloma, 144 ne- Hodgkinovega limfoma, in 24 primerov drugih hematoloških malignosti) in 332 s čvrstimi tumorji (172 dojke, 64 ginekološki, 23 pljuč, 22 prostate, 21 gastro-intestinalni, in 30 s tumorji drugih vrst). V dve veliki odprti študiji je bilo vključeno 2.697 bolnikov z rakom na kemoterapiji brez platine, 1.895 s čvrstimi tumorji (683 dojke, 260 pljuč, 174 ginekološki, 300 gastrointestinalni, in 478 s tumorji drugih vrst) in 802 s hematološkimi malignimi obolenji. V prospektivnem, randomiziranem, dvojno slepem s placebom kontroliranem preskušanju so pri 375 slabokrvnih bolnikih z različnimi nemieloidnimi malignostmi, ki so prejemali kemoterapijo brez platine, ugotovili signifikantno zmanjšanje z anemijo povezanih posledic (npr. utrujenosti, zmanjšane energije in zmanjšane aktivnosti), kot se jih meri s pomočjo naslednjih instrumentov in meril: splošna merila za funkcionalno oceno terapije raka - anemija (FACT-an Functional Assessment of Cancer 10

Therapy-Anaemia ), FACT-an merila utrujenosti, in linearna analogna skala za rak (CLAS Cancer Linear Analogue Scale ). Dva drugi manjši, randomizirani, s placebom kontrolirani preskušanji nista ugotovila signifikantnega napredka v parametrih kvalitete življenja, merjenih s skalama EORTC-QLQ-C30 oziroma CLAS. Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorje za eritropoetin je najti na površini številnih tumorskih celic. O tem, ali uporaba zdravil z eritropoetinom neugodno vpliva na razvoj v tumorja ali na preživetje brez progresije, ni na razpolago zadostnih podatkov. Dve študiji sta raziskovali vpliv eritropoetinov na preživetje in/ali na razvoj tumorjev pod vplivom eksogenega eritropoetina ob povišanih ciljih za hemoglobin. V randomizirani, s placebom kontrolirani študiji z epoetinom alfa na 939 bolnikih z metastatskim rakom dojke, se je epoetin alfa dajalo z namenom, da se nivo hemoglobina vzdržuje na višini med 12 in 14 g/dl. Po štirih mesecih je smrt zaradi napredovanja bolezni bila pri ženskah, ki so dobivale epoetin alfa, višja (6% proti 3%). Celokupna smrtnost je bila v skupini z epoetinom alfa signifikantno višja. V drugi s placebom kontrolirani študiji z epoetinom alfa na 351 bolnikih z rakom glave in vratu se je epoetin beta dajalo z namenom, da se pri ženskah nivo hemoglobina vzdržuje pri 14 g/dl, pri moških pa pri 15 g/dl. Lokoregionalno preživetje brez napredovanja je bilo pri bolnikih, ki so dobivali epoetin beta, signifikantno krajše. Rezultate teh študij so motila neravnovesja med zdravljenimi skupinami (višja ocena ECOG, večji obseg bolezni ob začetku študije, ki je uporabljala epoetin alfa; lokalizacija tumorjev, status glede kajenja, heterogenost študijske populacije pri študiji, ki je uporabljala epoetin beta). Poleg tega je bilo pri več študijah videti znake podaljšanja preživetja, kar bi lahko pomenilo, da eritropoetin nima negativnega vpliva na napredovanje tumorjev. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Intravensko dajanja Pri zdravih prostovoljcih so za eritropoetin, apliciran intravensko v večkratnih odmerkih, izmerili razpolovni čas okoli 4 ur, pri bolnikih z odpovedjo ledvic pa malce daljši razpolovni čas dolžine približno 5 ur. Pri otrocih poročajo o razpolovnem času približno 6 ur. Subkutano dajanja Po subkutani injekciji so koncentracije eritropoetina v serumu veliko nižje kot pa je to primer pri intravenskih injekcijah. koncentracije počasi rastejo in dosežejo vrh med 12 in 18 urami po odmerjanju. Vrh je vedno bistveno niže kot v primeru intravenskega dajanja (približno 1/20 te vrednosti). Do akumulacije ne prihaja: koncentracije ostajajo enake, če se merijo 24 ur po prvi ali 24 ur po zadnjem injiciranju. Razpolovni čas je pri subkutanem dajanja težko ovrednotiti, po ocenah naj bi bil okoli 24 ur. Biorazpoložljivost eritropoetina, ki se injicira subkutano, je veliko nižja kot pri zdravilu, ki se ga injicira intravensko in je približno približno 20%. 5.3 Predklinični podatki o varnosti V nekaterih predkliničnih toksikoloških študijah na psih in mačkah, ne pa na opicah, je eritropietinsko terapijo spremljala subklinična fibroza kostnega mozga (fibroza kostnega mozga je pri ljudeh znan zaplet kronične ledvične odpovedi, ki je lahko povezana s sekundarnim hiperparatiroidizmom ali neznanimi faktorji. V študiji bolnikov na hemodializi se pogostnost fibroze kostnega mozga pri bolnikih, ki so jih tri leta zdravili s eritropoetinom, ni povečala v primerjavi z ustrezno kontrolno skupino, ki je niso zdravili z eritropoetinom). 11

Študije na živalih so pokazale, da eritropoetin zmanjšuje telesno maso ploda, zakasni osifikacijo in povečuje smrtnost pri plodih, če se ga daje v tedenskih odmerkih, ki so približno dvajsetkratna vrednost priporočenega tedenskega odmerka za ljudi. Razlogi so, da so te spremembe sekundarne posledice znižane rasti telesne mase pri materah. Eritropoetin v testih mutagenosti na kulturah bakterij in sesalskih celic ni pokazal nobenih sprememb, ravno tako ne v mikrojedrskem testu na miših. Dolgoročnih študij kancerogenosti niso izvedli. V literaturi je najti nasprotujoča poročila glede tega, ali eritropoetin igra pomembno vlogo kot tumorski pospeševalec. Ta poročila slonijo na in vitro rezultatih vzorcev človeških tumorjev, njih klinična pomembnost pa ni gotova. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Natrijev fosfat dihidrat Natrijev dihidrogenfosfat dihidrat Natrijev klorid Kalcijev klorid dihidrat Polisorbat 20 Glicin Levcin Izolevcin Treonin Glutamatna kislina Fenilalanin Voda za injekcije Natrijev hidroksid (za prilagoditev ph) Klorovodikova kislina (za prilagoditev ph) 6.2 Inkompatibilnosti Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili. 6.3 Rok uporabnosti 2 leti 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte v hladilniku (2 C - 8 C). Ne zamrzujte. Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Napolnjena brizga iz stekla tipa I s fiksno jekleno iglo in zamaškom s teflonsko prevleko. Vsaka napolnjena brizga vsebuje 0,3 ml raztopine za injiciranje. Vsako pakiranje vsebuje 1 do 6 vnaprej napolnjenih brizg. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. 12

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom Navodila za rokovanje z zdravilom Retacrit: 1. Ko injekcijsko brizgo vzamete iz pretisnega omota, preverite, da je raztopina bistra, brezbarvna in praktično brez vidnih delcev. 2. Odstranite zaščito za iglo in pazljivo odstranite zrak iz injekcijske brizge tako, da jo držite navpično, bat pa počasi potiskate navzgor, dokler se na konici igle ne pojavi kapljica tekočine. 3. Injekcijska brizga je sedaj pripravljena za uporabo. Zdravila Retacrit se ne sme uporabljati, če je pečat na ovojnini pretrgan ali če je ovojnina na kakršenkoli način poškodovana če je tekočina obarvana ali če je videti v njej plavati delce če je iz vnaprej napolnjene brizge iztekla tekočina ali če je v zavarjenem blistru videti kondenzacijo. če je bila po nesreči zamrznjena Zdravilo je samo za enkratno uporabo. Ne stresajte. Neuporabljeno zdravilo in injekcijske igle je treba odstraniti v skladu z lokalnimi predpisi. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET HOSPIRA Enterprises B.V. Taurusavenue 19-21 NL-2132 LS HOOFDDORP Nizozemska 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET {DD/MM/LLLL} 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA 13

1. IME ZDRAVILA Retacrit 2.000 i.e./0,6 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA 1 napolnjena injekcijska brizga z 0,6 ml raztopine za injiciranje vsebuje 2.000 mednarodnih enot (i.e.) epoetina zeta * (rekombinantnega humanega eritropoetina). Raztopina vsebuje 3.333 i.e. epoetina zeta na ml. * pridobljeno iz celične linije jajčnika kitajskega hrčka (CHO Chinese Hamster Ovary ) s tehnologijo rekombinantne DNA Pomožne snovi: Vsaka napolnjena brizga vsebuje 0,30 mg fenilalanina. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1 3. FARMACEVTSKA OBLIKA Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi. Bistra, brezbarvna raztopina. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije zdravljenje anemije pri odraslih in pediatričnih bolnikih s kronično odpovedjo ledvic na hemodializi ali odraslih bolnikov na peritonealni dializi (glejte poglavje 4.4). zdravljenje hude anemije ledvičnega izvora s spremljajočimi kliničnimi znaki, pri odraslih bolnikih z ledvično insuficienco, ki se jih še ne zdravi z dializo (glejte poglavje 4.4). zdravljenje anemije in zmanjšanje potrebe po transfuzijah pri odraslih bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo zaradi čvrstih tumorje, malignega limfoma ali multiplega mieloma, in za katere je transfuzija glede na splošno stanje bolnika tvegana (npr. kardiovaskularni status, anemičnost ob začetku kemoterapije). Zdravilo Retacrit se lahko uporablja za povečanje količine avtologne krvi pri bolnikih v programu avtologne transfuzije. Uporabo pri tej indikaciji moramo ovrednotiti glede na povečano tveganje tromboemboličnih zapletov. Tovrstno zdravljenje smemo predpisati samo bolnikom z zmerno anemijo (hemoglobin (Hb) 10-13 g/dl [6,2 do 8,1 mmol/l] in brez pomanjkanja železa), kadar postopki za zmanjšanje izgube krvi niso na razpolago ali če ne zadoščajo za načrtovani večji kirurški poseg, pri katerem je potrebna večja količina krvi (4 ali več enot krvi za ženske oz. 5 ali več enot za moške). 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravljenje z zdravilom Retacrit je treba začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov z zgoraj navedenimi indikacijami. Bolniki s kronično ledvično odpovedjo Pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic je treba zdravilo dajati intravensko (glejte poglavje 4.4). Ciljna koncentracija hemoglobina je med 10 in 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), razen pri pediatričnih 14

bolnikih, kjer mora koncentracija hemoglobina biti med 9,5 in 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hitrost, s katero se dviga hemoglobin, naj bi bila približno 1g/dl (0,62 mmol/l) na mesec in naj ne bi presegala 2g/dl (1,25 mmol/l) na mesec, da se zmanjša nevarnost zvišanja krvnega tlaka. Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo in klinično jasno ishemično boleznijo srca ali s kongestivno srčno odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme presegati zgornje ciljne meje za koncentracijo hemoglobina. Odrasli bolniki na hemodializi Zdravljenje poteka v dveh stopnjah: 1. Korekcijska faza: 50 i.e./kg trikrat tedensko, intravensko. Kadar je potrebno spremeniti odmerek, je treba spremembo izvesti po korakih v najmanj štirih tednih. Pri vsakem koraku je treba odmerek zvečati ali zmanjšati za 25 i.e/kg trikrat na teden. 2. Vzdrževalna faza: prilagajanje odmerka, da se vrednost hemoglobina (Hb) ohranja na želenem nivoju: Hb med 10 in 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Priporočen tedenski odmerek je med 75 in 300 i.e/kg, intravensko. Klinični podatki, ki so na razpolago kažejo, da so za bolnike z zelo nizkim začetnim nivojem hemoglobina (< 6 g/dl ali < 3,75 mmol/l) lahko potrebni višji vzdrževalni odmerki kot v primeru manj hude začetne anemije (Hb > 8 g/dl ali > 5 mmol/l). Pediatrični bolniki na hemodializi Zdravljenje poteka v dveh stopnjah: 1. Korekcijska faza 50 i.e./kg trikrat tedensko, intravensko. Kadar je potrebno spremeniti odmerek, je treba spremembo izvesti v korakih po 25 i.e./ kg, 3 krat na teden s presledki najmanj 4 tednov, dokler se ne doseže zadana vrednost. 2. Vzdrževalna faza: prilagajanje odmerka, da se vrednosti hemoglobina (Hb) ohranja na želenem nivoju: Hb med 9,5 in 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Na splošno otrocih in adolescenti pod 30 kg potrebujejo višje vzdrževalne odmerke kot odrasli in otroci nad 30 kg. V kliničnih preskušanjih so po 6 mesecih zdravljenja opazovali naslednje vzdrževalne odmerke. Odmerek (i.e./kg 3x na teden) Telesna masa (kg) mediana običajni vzdrževalni odmerek < 10 100 75-150 10-30 75 60-150 > 30 33 30-100 Klinični podatki, ki so na razpolago kažejo, da so za bolnike z zelo nizkim začetnim nivojem hemoglobina (< 6,8 g/dl ali < 4,25 mmol/l) lahko potrebni višji vzdrževalni odmerki kot v primeru manj hude začetne anemije (Hb > 6,8 g/dl ali > 4,25 mmol/l). Odrasli bolniki na peritonealni dializi Zdravljenje poteka v dveh stopnjah: 1. Korekcijska faza: začetni odmerek 50 i.e./kg dvakrat tedensko, intravensko. 2. Vzdrževalna faza: prilagajanje odmerka, za vzdrževanje nivoja hemoglobina (Hb): Hb med 10 in 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Vzdrževalni odmerek med 25 in 50 i.e./kg dvakrat tedensko v dveh enakih odmerkih. Odrasli bolniki z ledvično insuficienco, ki se še ne zdravijo z dializo 15

Zdravljenje poteka v dveh stopnjah: 1. Korekcijska faza: začetni odmerek je 50 i.e./ trikrat tedensko, intravensko, ki se ga po potrebi veča s koraki po 25 i.e./kg (trikrat tedensko), dokler se ne doseže zadana vrednost (koraki naj si sledijo s presledkom najmanj štirih tednov): 2. Vzdrževalna faza: prilagajanje odmerka, da se vrednost hemoglobina (Hb) ohranja na želenem nivoju: (Hb med 10 in 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Vzdrževalni odmerek med 17 in 33 i.e./kg trikrat tedensko, intravensko. Največji odmerek ne sme preseči 200 i.e./kg 3 krat na teden. Odrasli bolniki z rakom s simptomatsko anemijo, ki se zdravijo s kemoterapijo Zdravilo Retacrit je treba dajati subkutano. Terapijo z zdravilom Retacrit naj prejemajo bolniki z anemijo (npr. Hb 11 g/dl [6,8 mmol/l]). Ciljna vrednost za koncentracijo hemoglobina je približno 12 g/dl (7,5 mmol/l). Nivo hemoglobina v višini 13 g/dl (8,1 mmol/l) ne smemo preseči (glejte poglavje 5.1). S terapijo z zdravilom Retacrit moramo nadaljevati še en mesec po zaključku kemoterapije. Začetni odmerek 150 i.e./kg dajemo subkutano trikrat tedensko. Zdravilo Retacrit se lahko daje tudi enkrat tedensko subkutano z začetnim odmerkom 450 i.e./kg. Če se po 4 tednih zdravljenja hemoglobin zviša za najmanj 1 g/dl (0,62 mmol/l) ali če se je število retikulocitov dvignilo 40.000 celic/µl nad osnovno vrednostjo, naj odmerek ostane pri 150 i.e./kg trikrat tedensko ali 450 i.e./kg enkrat tedensko. Če se je hemoglobina zvišal <1 g/dl (0,62 mmol/l) ali če se je število retikulocitov dvignilo <40.000 celic/µl nad osnovno vrednost, zvišamo odmerek na 300 i.e./kg trikrat tedensko. Če se po dodatnih 4 tednih zdravljenja z 300 i.e./kg trikrat tedensko hemoglobin zviša za najmanj 1 g/dl (0,62 mmol/l) ali če se je število retikulocitov dvignilo 40.000 celic/µl, naj odmerek ostane pri 300 i.e./kg trikrat tedensko. Če pa se je hemoglobina zvišal <1 g/dl (0,62 mmol/l) ali če se je število retikulocitov dvignilo <40.000 celic/µl nad osnovno vrednost, odziva verjetno ni in je treba zdravljenje prekiniti. Priporočeni režim odmerjanja je opisan v spodnjem diagramu: 16

150 i.e./kg, 3-krat na teden ali 450 i.e./kg, enkrat na teden 4 tedne Število retikulocitov zvečano za 40.000/μl ali zvišanje koncentracije Hb za 1 g/dl Število retikulocitov zvečano za < 40.000/μl in zvišanje koncentracije Hb za < 1 g/dl Ciljna koncentracija Hb (približno 12 g/dl) 300 i.e./kg 3-krat na teden 4 tedne Število retikulocitov zvečano za 40.000/μl ali zvišanje koncentracije Hb za 1 g/dl Število retikulocitov zvečano za < 40.000/μl in zvišanje nivoja Hb za < 1 g/dl Prekinitev zdravljenja Prilagajanje odmerka Če je zvišanje hemoglobina >2 g/dl (>1,25 mmol/l) na mesec, je treba odmerek zdravila Retacrit znižati za okoli 25-50%. Če je nivo koncentracija hemoglobina nad 13 g/dl (8,1 mmol/l), zdravljenje prekinemo, dokler ne pade pod 12 g/dl (7,5 mmol/l), potem pa nadaljujemo s terapijo z zdravilom Retacrit z odmerkom, ki je 25% nižji od predhodnega. Odrasli kirurški bolniki v programu doniranja avtologne krvi Zdravilo Retacrit je treba dajati intravensko. Ko se daruje kri, moramo ob zaključku postopka dajanja krvi dati zdravilo Retacrit. Blago anemičnim bolnikom (hematokrit 33-39%), ki potrebujejo zalogo 4 enot krvi, je treba dajati zdravilo Retacrit v odmerku 600 i.e./kg telesne mase dvakrat tedensko, 3 tedne pred operacijo. Vsem bolnikom, ki dobivajo zdravilo Retacrit, je treba ves čas zdravljenja dodajati ustrezn dodatek z železom (npr. 200 mg elementarnega železa peroralno na dan). Z dodajanjem železa je treba začeti čim preje, celo več tednov pred začetkom avtolognega odvzema, da bi tako ob začetku terapije z zdravilom Retacrit bolnik imel visoke zaloge železa. 17

Način dajanja Intravensko injiciranje Odmerek je treba injicirati najmanj 1 do 5 minut, odvisno od celotnega odmerka. Bolnikom na hemodializi lahko med dializo injicirate bolus skozi ustrezni venski dostop na dializni liniji. Injiciranje se lahko opravi tudi ob koncu dialize skozi arteriovensko fistulo, ki mu sledi injiciranje natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%) raztopine za injiciranje, da se cevke splaknejo in da se zagotovi zadovoljiv vnos zdravila v obtok. Pri bolnikih, ki na postopek reagirajo s simptomi podobnimi gripi, se priporoča počasneje iniciranje. Zdravilo Retacrit se ne sme dajati z intravenozno infuzijo. Zdravilo Retacrit se ne sme mešati z drugimi zdravili (glej poglavje 6.2). Subkutano injiciranje Na mestu injiciranja se v splošnem ne sme dajati volumen večji kot 1ml. Pri večjih volumnih izberemo za injiciranje več mest. Injekcije se daje v ude ali v sprednjo trebušno steno. Pri bolnikih, ki imajo kronično ledvično odpoved, Silapa ni dovoljeno dajati subkutano. Treba je uporabiti intavensko pot (glejte poglavje 4.4 Bolniki s kronično ledvično odpovedjo). 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Bolniki, pri katerih po zdravljenju s katerimkoli eritropoetinom pride do čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA - "Pure Red Cell Aplasia"), zdravila Retacrit ali kateregakoli drugega eritropoetina ne smejo dobivati (glejte poglavje 4.4). Nekontrolirana hipertenzija. Pri indikaciji "povečanje količine avtologne krvi": miokardni infarkt ali kap v preteklem mesecu, nestabilna angina pektoris, povečano tveganje globoke venske tromboze kot je venska tromboembolična bolezen v anamnezi. Bolniki, ki iz kakršnegakoli razloga ne morejo prejemati ustrezne profilakse proti trombozi. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Splošni podatki Kot pri vseh bolnikih, ki prejemajo eritropoetin, tudi med zdravljenjem z zdravilom Retacrit krvni tlak lahko naraste. Krvni tlak je treba skrbno preverjati in ustrezno nadzorovati pri vseh bolnikih, ki še niso bili zdravljeni z epoetinom, ter tudi pri bolnikih, ki so z njim že bili zdravljeni, ob začetku in med zdravljenjem z zdravilom Retacrit. Morda bo potrebno zvišati ali dodati odmerek zdravila za zdravljenje visokega krvnega tlaka. Če krvnega tlaka ni mogoče obvladati, je treba zdravljenje z zdravilom Retacrit prekiniti. Zdravilo Retacrit je treba previdno uporabljati pri epilepsiji in kronični ledvični odpovedi. V času zdravljenja z eritropoetinom lahko pride znotraj normalnih mej do, od odmerka odvisnega, zvišanja trombocitov. Med nadaljevanjem zdravljenja se njihovo število zmanjša. Prvih 8 tednov zdravljenja je priporočljivo redno nadzorovanje števila trombocitov. Vse druge vzroke anemije (pomanjkanje železa, hemoliza, izguba krvi, pomanjkanje folne kisline ali vitamina B 12 ) je treba izključiti oziroma zdraviti pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem z zdravilom Retacrit. V večini primerov se vrednosti feritina v serumu znižajo hkrati z zvišanjem hematokrita. Da je odziv na eritropoetin optimalen, je treba poskrbeti za ustrezne zaloge železa: dodajanje železa, npr. 200-300 mg na dan peroralno (100-200 mg na dan za pediatrične bolnike) 18

se priporoča za bolnike s kronično odpovedjo ledvic, ki imajo nivoje feritina v serumu pod 100 ng/ml. peroralno nadomeščanje železa z 200-300 mg/dan se priporoča za vse bolnike z rakom, pri katerih je nasičenost transferina pod 20%. Vse te dodatne faktorje pri anemiji je treba skrbno pretehtati pri bolnikih z rakom, ko se odloča o zvišanju odmerka eritropoetina. V kirurškem okolju se je pri ravnanju s krvjo treba vedno držati dobre klinične prakse. To zdravilo vsebuje fenilalanin, ki lahko škoduje ljudem s fenilketonurijo. To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni brez natrija. Bolniki s kronično ledvično odpovedjo Imunogenski podatki za subkutano uporabo zdravila Retacrit pri bolnikih, s tveganjem za s protitelesi povzročene čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA), t.j. pri bolnikih z ledvično anemijo, so nezadostni. Zato je treba pri bolnikih z ledvično anemijo zdravilo dajati intravensko. Nivo hemoglobina je treba redno meriti toliko časa, dokler se nivo ne ustali, potem pa periodično. Hitrost, s katero se dviga hemoglobin, naj bi bila približno 1g/dl (0,62 mmol/l) na mesec in naj ne bi presegala 2g/dl (1,25 mmol/l) na mesec, da se zmanjša tveganje za razvoj ali poslabšanje hipertenzije. Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo in klinično jasno ishemično boleznijo srca ali kongestivno srčno odpovedjo, koncentracija hemoglobina, med vzdrževanjem ne sme presegati zgornje ciljne meje za koncentracijo hemoglobina, kot je priporočeno v poglavju 4.2. Ob neodzivanje na zdravljenje z eritropoetinom je treba iskati faktorje, ki to pozročajo. Med njimi so: pomanjkanje železa, folata, vitamina B 12 ; zastrupitev z aluminijem; sočasne okužbe; epizode z vnetji ali travmatične epizode; neopazna izguba krvi; hemoliza in fibroza kostnega mozga iz kakršnegakoli vzroka. Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo, ki se jih je zdravilo s subkutanimi injekcijami eritropoetina, so v zelo redkih primerih poročali o PRCA, do katere je prišlo zaradi protiteles. Pri bolnikih, pri katerih pride nenadoma do zmanjšanja učinkovitosti, definiranega kot zvišanje hemoglobina (1-2 g/dl na mesec) ob povečani potrebi po transfuzijah, je treba izmeriti število retikulocitov in raziskati tipične vzroke za zmanjšanje učinkovitosti (npr. pomanjkanje železa, folata, vitamina B 12, zastrupitev z aluminijem, okužbe ali vnetja, izguba krvi in hemoliza). Če vzroka ni najti, je treba premisliti o preiskavi kostnega mozga za diagnosticiranje PRCA. Če pride do diagnoze PRCA, je treba zdravljenje z zdravilom Retacrit takoj prekiniti in razmisliti o testiranju na protitelesa za eritropoetin. Bolnikom se ne sme začeti dajati kakšno drugo zdravilo, ker eritropoetinska protitelesa navzkrižno reagirajo z drugimi eritropoetini. Druge vzroke za PRCA je treba izključiti in začeti z ustrezno terapijo. Priporoča se reden nadzor števila retikulocitov, ker se s tem pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo lahko ugotovi možna odsotnost učinkovitosti zdravljenja. V posameznih primerih so opazili hiperkalemijo. Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je popravek anemije imel za posledico povečan apetit, in povečan vnos kalija in proteinov. Recepte za dializo je treba periodično prilagajati, da urea, kreatinin in kalij ostanejo v želenih mejah. Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je treba meriti elektrolite v serumu. Če se med zdravljenjem pojavi povečana koncentracija kalija ali njeno naraščanje, moramo premisliti, če ne bi bilo bolje zdravljenja z eritropoetinom prekiniti, dokler je ne uravnamo. 19

Pri hemodializi je med zdravljenjem z zdravilom Retacrit, zaradi povečanega hematokrita treba pogosto povečati odmerek heparina. Če heparinizacija ni optimalna, se lahko zamaši dializna naprava. Na osnovi podatkov, ki so trenutno na razpolago, popravki anemije z eritropoetinom pri odraslih bolnikih z ledvično nezadostnostjo, ki še niso na dializi, razvoja ledvične nezadostnosti ne pospešujejo. Odrasli bolniki z rakom in simptomatično anemijo, ki se jih zdravi s kemoterapijo Pri rakavih bolnikih na kemoterapiji je treba pri vprašanju, ali je zdravljenje z zdravilom Retacrit primerno (bolniki s povečanim tveganjem pri transfuzijah), upoštevati 2-3 tedenski zamik med začetkom dajanja eritropoetina in pojavom eritrocitov, ki jih eritropoetin inducira. Nivo hemoglobina je treba skrbno meriti toliko časa, dokler se nivo ne ustali, potem pa periodično. Če hitrost naraščanja hemoglobina presega 2 g/dl (1,25 mmol/l) na mesec ali če nivo hemoglobina presega 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebno opraviti korenito spremembo odmerka, kot je navedeno v poglavju 4.2, da bi se zmanjšalo riziko tveganja za trombotične zaplete (glejte poglavje 4.2) Pri bolnikih z rakom, ki so prejemali zdravila z eritropoetinom (glejte poglavje 4.8), je bilo opaziti porast trombotičnih vaskularnih zapletov (TVE - thrombotic vascular event), tako da je treba pazljivo pretehtati koristi in tveganja terapije z zdravilom Retacrit. Posebna pozornost je potrebna pri bolnikih z rakom, pri katerih je prisoto povečano tveganje ta trombotične vaskularne zaplete, na primer zaradi debelosti, ali pa zaradi trombotičnih vaskularnih zapletov v anamnezi (npr. globoka venozna tromboza ali pljučna embolija): Odrasli kirurški bolniki v programu darovanja avtologne krvi Spoštovati je treba vsa opozorila in previdnostne ukrepe v zvezi s programi za avtologno transfuzijo, posebno kar se tiče rutinskega nadomeščanja volumna. Možnost za rast tumorja Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira nastajanje rdečih krvnih celic. Ne moremo pa izključiti možnosti, da eritropoetin nastopi kot rastni dejavnik za različne tipe tumorjev, še posebno mieloidne malignosti.(glejte poglavje 5.3). Receptorje za eritropoetin so našli na površini nekaterih malignih celičnih linij in na biopsijah tumorjev. Vendar ni znano, ali so ti receptorji funkcionalni. V dveh kontroliranih kliničnih študijah, pri katerih so eritropoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojke, so ugotovili nepojasnjeno dodatno umrljivost (glejte poglavje 5.1). 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Dosedanji klinični izsledki ne kažejo, da bi zdravljenje z eritropoetinom spreminjalo presnovo drugih zdravil. Ker pa rdeče krvne celice vežejo ciklosporin, obstaja vseeno možnost, da do interakcij z drugimi zdravili prihaja. Če se uporablja eritropoetin hkrati z ciklosporinom, je treba nadzorovati koncentracije ciklosporina v krvi in odmerek ciklosporina prilagajati s porastom hematokrita. Ni dokazov za medsebojno delovanje med epoetinom alfa in G-CSF ali GM-CSF glede na in vitro hematološko diferenciacijo ali proliferacijo vzorcev tumorjev, ki so bili pridobljeni z biopsijo. 4.6 Nosečnost in dojenje Ni zadostnih podatkov in dobro nadziranih študij pri nosečnicah. Študije na živalih kažejo vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zato se med nosečnostjo in dojenjem eritropoetin v 20