Παιδιατρικά γαληνικά Σκευάσµατα Ειδικές απαιτήσεις

Transcript

1 Παιδιατρικά γαληνικά Σκευάσµατα Ειδικές απαιτήσεις Σοφία Χατζηαντωνίου Επίκουρη Καθηγήτρια Εργαστήριο Φαρµακευτικής Τεχνολογίας Τµηµα Φαρµακευτικής Πανεπιστήµιο Πατρών

2

3 Διάκριση γαληνικών σκευασµάτων γαληνικά σκευάσµατα εκτός φαρµακοποιίας φάρµακα που παρασκευάζονται στο φαρµακείο σύµφωνα µε ιατρική συνταγή προορισµένη για συγκεκριµένο ασθενή. γαληνικά σκευάσµατα της εκάστοτε σε ισχύ φαρµακοποιίας φάρµακα που παρασκευάζονται στο φαρµακείο σύµφωνα µε τις ενδείξεις φαρµακοποιίας και προορίζονται να χορηγηθούν απευθείας στους ασθενείς που προµηθεύονται φάρµακα από το φαρµακείο αυτό. ΦΕΚ 2374 Β

4 Εφαρµογή γαληνικών Αθλητιατρική Γηριατρική Γυναικολογία Δερµατολογία Διαχείριση πόνου Θεραπεία τραυµάτων Κτηνιατρική Οδοντιατρική Οφθαλµολογία Παιδιατρική Φαρµακείο Νοσοκοµείου (διαλύµατα χηµειοθεραπείας, παρεντερικής διατροφής)

5 Κυριότερες οδοί χορήγησης σε παιδιατρικούς ασθενείς Καλύπτουν το πλήρες φάσµα των δοσολογικών µορφών και των οδών χορήγησης που χρησιµοποιούνται στους ενήλικες Από του στόµατος, Παρεντερική τοπική (δερµατική, ρινική, οφθαλµική) Εισπνεόµενα Ορθική

6 ICH International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Παιδιατρικά σκευάσµατα o Υπάρχει ανάγκη για παιδιατρικές συνταγές που επιτρέπουν Ακριβή δοσολογία και Ενίσχυση της συµµόρφωσης των ασθενών. o Η τοξικότητα ορισµένων εκδόχων µπορεί να ποικίλει σε παιδιατρκές ηλικιακές οµάδες και µεταξύ παιδιατρικού και ενήλικου πληθυσµού.

7 ICH International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Παιδιατρικά σκευάσµατα o Παιδιατρικά φαρµακοτεχνικά σκευάσµατα παρασκευάζονται µε βάση την Καταλληλότητα για την ηλικία, ευκολία παρασκευής από τους φροντιστές, αποδεκτότητα (π.χ. γευστικότητα, µέγεθος δισκίου), επιλογή και ποσότητα εκδόχων, Στόχος: oη βελτιστοποίηση της αποτελεσµατικότητας oη µείωση του κινδύνου της φαρµακευτικής αγωγής oη µείωση των σφαλµάτων δοσολογίας

8 ICH International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Παιδιατρικά σκευάσµατα o Χρήση σκευασµάτων για ενήλικες: δεν είναι πάντοτε κατάλληλα για χρήση στον παιδιατρικό πληθυσµό ενδέχεται να αποτελούν κίνδυνο για την ασφάλεια. το τελικό φαρµακευτικό προϊόν ενδέχεται να απαιτεί τέτοιο χειρισµό για χρήση σε παιδιά, ώστε να αυξάνει την πιθανότητα για ανακριβή δοσολογία και µεταβολές στη σταθερότητα ή τη βιοδιαθεσιµότητα. Παραδείγµατα: Χρήση πολλαπλών µικρών όγκων από φιαλίδιο που έχει σχεδιαστεί ως µονοδόση για ενήλικες, η χρήση του περιεχοµένου καψακίου ενηλίκων ή θρυµµατισµένων δισκίων για τη χορήγηση µιας παιδιατρικής δόσης αναµεµειγµένης µε τρόφιµα και τη θραύση δισκίων που δεν έχουν γραµµή χαράξεως. o Όταν οι χειρισµοί του διαθέσιµου σκευάσµατος είναι αναπόφευκτοι, πρέπει να ληφθούν µέτρα για την ελαχιστοποίηση των επιπτώσεων στην ακρίβεια της δοσολογίας, στη σταθερότητα και στη βιοδιαθεσιµότητα.

9 ICH International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - Ταξινόµηση κατά ηλικία παιδιατρικών ασθενών Οποιαδήποτε ταξινόµηση του παιδιατρικού πληθυσµού σε ηλικιακές κατηγορίες είναι σε κάποιο βαθµό αυθαίρετη, αλλά παρέχει µια βάση προσέγγισης του προβλήµατος. Ο τρόπος διαστρωµάτωσης των δεδοµένων ανά ηλικία πρέπει να γίνεται µε βάση την αναπτυξιακή βιολογία και τη φαρµακολογία. Εάν οι οδοί κάθαρσης ενός φαρµάκου είναι γνωστές, η κατηγοριοποίηση θα µπορούσαν να επιλεγούν βάσει οποιουδήποτε "σηµείου καµπής" όπου η κάθαρση είναι πιθανόν να µεταβληθεί σηµαντικά. Υπάρχει σηµαντική αλληλεπικάλυψη των αναπτυξιακών χαρακτηριστικών (π.χ. σωµατικών, γνωστικών και ψυχοκοινωνικών) σε όλες τις ηλικιακές κατηγορίες. Οι ηλικίες ορίζονται σε ηµέρες, µήνες ή χρόνια.

10

11 ICH International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Ταξινόµηση κατά ηλικία παιδιατρικών ασθενών a/a Ηλικιακή οµάδα Age Group Ηλικία 1 Πρόωρα νεογνά Preterm newborn infants 2 Τελειόµηνα νεογνά Term newborn infants 0 έως 27 ηµερών 3 Βρέφη και νήπια Infants and toddlers 28 ηµερών έως 23 µηνών 4 Παιδιά Children 2 έως 11 ετών 5 Έφηβοι Adolescents 12 έως ετών (αναλόγως της περιοχής)

12

13 SCCS/1501/12 a/a Ηλικιακή οµάδα Age Group Ηλικία 1 Νεογνά full-term neonate < 1 εβδοµάδα 2 Νεογέννητα newborn 1 εβδοµάδα 2 µήνες 3 Bρέφη early infant 2 6 µήνες 4 Nήπια crawlers/toddlers 6 µήνες 2 έτη 5 προεφηβεία preadolescent 2 12 έτη 6 Έφηβοι adolescent έτη

14

15 Ο λόγος επιφάνειας δέρµατος / σωµατικό βάρος αλλάζει συνεχώς µέχρι τα 10 χρόνια λόγος επιφάνειας δέρµατος / σωµατικό βάρος Ηλικία 2,3 κατά τη γέννηση 1,8 6 µηνών 1,6 12 µηνών 1,5 5 ετών 1,3 10 ετών Renwick 1998

16 Δοµικές διαφορές Σύγκριση δέρµατος µωρών - ενηλίκων Πυκνότερο δίκτυο γραµµών µικρο-ανάγλυφου Georgios N. Stamatas and Katharine Martin, Baby Skin vs. Adult Skin Structure, Function and Composition, Cosmetics & Toiletries, 2013

17 Δοµικές διαφορές o κεράτινη στοιβάδα: λεπτότερη κατά 30% Κερατινοκύτταρα: µικρότερα κατά 20%. o Επιδερµίδα: λεπτότερη κατά 20 30% Κύτταρα κοκκιώδους στοιβάδας: µικρότερα κατά 20%. o Ρυθµός κυτταρικής ανανέωσης: Μεγαλύτερος (βελτιωµένος ρυθµός επούλωσης). o Ο ρυθµός πολλαπλασιασµού των επιδερµικών κυττάρων µειώνεται µε την ηλικία καθ όλη τη διάρκεια της ζωής. o o o Το χόριο αποτελείται κυρίως από βραχείες ίνες κολλαγόνου. Αντίστοιχες ίνες βρίσκονται στο θηλώδες χόριο των ενηλίκων. Εµφανής απουσία του δικτυωτού χορίου Τα χαρακτηριστικά αυτά σχετίζονται άµεσα µε τις µηχανικές ιδιότητες του δέρµατος του µωρού (µαλακότερο και πιο ελαστικό από το δέρµα των ενηλίκων).

18 Δοµικές διαφορές Η συγκέντρωση NMF είναι µικρότερη και αυξάνει µε την ηλικία του βρέφους Μικρότερη συγκέντρωση λιπιδίων Μικρότερη ποσότητα σµήγµατος (µικρότερη παραγωγή των σµηγµατογόνων αδένων)

19 Λειτουργικές διαφορές Η επιδερµίδα των βρεφών Απορροφά µεγαλύτερη ποσότητα νερού Χάνει νερό µε ταχύτερο ρυθµό Στους ενήλικες υπάρχει ένας µηχανισµός εκρόφησης (απώλειας) νερού, ενώ το δέρµα του µωρού φαίνεται να περιλαµβάνει ένα δεύτερο, ταχύτερο µηχανισµό.

20 Ανατοµικές Διαφορές Newborn/Baby Skin Adult Skin Thickness 1.2 mm 2.1 mm Surface of Epidermis Dry at birth, vernix, more hydrated after 1 wk., denser microrelief Dry Skin ph ph 6.34, after 4 days adult ph ph 4.5-6, average 4.8 Thickness of Epidermis µm ca. 50 µm Stratum Corneum µm, 15+ cell layers 9-15 µm, 15+ cell layers Barrier Function effective effective Eccrine Sweat Glands not fully active, still in upper dermis Active, in lower dermis Dermis thickness 3.5 x lower vs. adult Hypodermis thin subcutaneous fatty layer depending on nutrition

21 το βρεφικό δέρµα είναι διαφορετικό από το δέρµα ενηλίκων σε δοµή, λειτουργία και σύνθεση. Τα δοµικά χαρακτηριστικά του δέρµατος του µωρού, το καθιστούν πιο ευάλωτο στις συνθήκες απόφραξης και τριβής, π.χ. στην περιοχή της πάνας. Ανάγκη προσεκτικού σχεδιασµού και µορφοποίησης προϊόντων τοπικής εφαρµογής για παιδιά (βρέφη). Οι πιθανές αλληλεπιδράσεις των εκδόχων µε τους ιστούς πρέπει πάντα να εξετάζονται. Τα βρεφικά προϊόντα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πιο ήπια Τα «σκληρά» επιφανειοδραστικά µπορούν εύκολα να επηρεάσουν το ευαίσθητο φραγµό του δέρµατος των βρεφών επιτρέποντας πιθανώς την εύκολη διείσδυση διαφόρων ουσιών (ερεθιστικών, αλλεργιογόνων κ.λ.π.), καθώς και την τάση για µικροβιακές µολύνσεις.

22 H πρόκληση είναι η ανάπτυξη ενός σκευάσµατος κατάλληλου για όλες τις ηλικίες. Ο στόχος πρέπει να είναι η κάλυψη µε ασφάλεια µιας όσο το δυνατό πιο ευρείας ηλικιακής οµάδας µε ένα µόνο σκεύασµα. Κατευθυντήρια αρχή: - όπως και για τους ενήλικες - το ισοζύγιο κινδύνου / οφέλους λαµβάνοντας υπόψη τις ειδικές ανάγκες αυτού του ευάλωτου πληθυσµού.

23 Σκευάσµατα τοπικής χορήγησης Σκευάσµατα τοπικής χορήγησης: Υγρά σκευάσµατα (πλύµατα, σαµπουάν) Ηµιστερεά σκευάσµατα (αλοιφές, κρέµες) και Στερεά σκευάσµατα (κόνεις). Χρησιµοποιούνται για την επίτευξη τοπικής θεραπείας. Η ακούσια διαδερµική απορρόφηση είναι ένας πιθανός κίνδυνος για πολλές API. Η κεράτινη στιβάδα είναι ανεπαρκής σε πρόωρα νεογνά. Τα παιδιά έχουν µικρότερο όγκο κατανοµής ανά µονάδα επιφάνειας του δέρµατος. Οι µεταβολές κατά την ανάπτυξη (λειτουργία φραγµού του δέρµατος, το πάχος του δέρµατος, η ενυδάτωση της επιδερµίδας, λόγος επιφάνειας του δέρµστος προς το βάρος), θα πρέπει να λαµβάνονται υπόψη κατά την ανάπτυξη παιδιατρικών τοπικών σκευασµάτων. Ανάλογα µε τη φαρµακοτεχνική µορφή, απαιτούνται διάφορα έκδοχα. Λαµβάνεται υπόψη το προφίλ ασφάλειας του καθενός, κίνδυνος ευαισθητοποίησης του δέρµατος. Σκευάσµατα που περιέχουν αιθανόλη: πρέπει να αποφεύγονται σε πολύ µικρά παιδιά (αφυδάτωση δέρµατος πόνος).

24 Έκδοχα Επιλογή εκδόχων σε παιδιατρικά φάρµακα θα πρέπει να λαµβάνονται υπόψη παράγοντες όπως η ηλικιακή οµάδα, η συχνότητα της χορήγησης και η προβλεπόµενη διάρκεια θεραπείας. Ο αριθµός των εκδόχων και η συγκέντρωσή τους σε ένα σκεύασµα θα πρέπει να διατηρείται στο ελάχιστο απαιτούµενο για να διασφαλιστεί η απόδοση του προϊόντος, η σταθερότητα, η γευστικότητα, το µικροβιακό φορτίο και η οµοιοµορφία της δόσης. Σε περίπτωση που τα έκδοχα ενέχουν σηµαντικό κίνδυνο για τα παιδιά θα πρέπει πάντα να αντικαθίστανται

25 Επιλογή εκδόχων Παράγοντες επιλογής εκδόχων: Το προφίλ ασφάλειας του εκδόχου για παιδιά των ηλικιακών οµάδων στόχων Πχ έχουν αναφερθεί σοβαρά προβλήµατα ειδικά σε νεογνά και βρέφη από: βενζυλική αλκοόλη (benzyl alcohol), αζωχρώµατα (azo-dyes), προπυπενογλυκόλη (propylene glycol), αιθανόλη (ethanol) και propyl paraben η οδός χορήγησης εφάπαξ και ηµερήσια δόση του εκδόχου. διάρκεια της θεραπείας αποδοχή από τον επιδιωκόµενο παιδιατρικό πληθυσµό πιθανές εναλλακτικές λύσεις κανονιστική κατάσταση στην προβλεπόµενη αγορά

26 πιθανές εναλλακτικές λύσεις πιθανές εναλλακτικές λύσεις για τα έκδοχα που ενέχουν σηµαντικό κίνδυνο για ένα παιδί Λαµβάνονται υπόψη η δυνητική επίπτωση στην απορρόφηση και τη βιοδιαθεσιµότητα του δραστικού συστατικού. Εναλλακτική φαρµακοτεχνική µορφή ή οδός χορήγησης προτιµώνται γνωστά έκδοχα µε καλά καθορισµένα προφίλ ασφαλείας. Τα νέα έκδοχα δεν αποκλείονται αλλά πρέπει να χρησιµοποιούνται µόνο όταν έχουν τεκµηριωθεί η ασφάλεια, η ποιότητα και η καταλληλότητα χρήσης σε παιδιά. εναλλακτικά έκδοχα λόγω διαφορετικών πολιτιστικών ή θρησκευτικών λόγων, π.χ. Η χρήση αιθανόλης ή ζελατίνης µπορεί να µην είναι αποδεκτή από όλους τους ασθενείς.

27 Χρωστικές Η χρήση χρωστικών ουσιών στα παιδιατρικά φάρµακα γενικά αποθαρρύνεται. µπορεί να δικαιολογηθεί σε ορισµένες περιπτώσεις, (αποφυγή τυχαίων σφαλµάτων δοσολογίας σε φάρµακα που παράγονται σε διάφορες περιεκτικότητες). Ο αριθµός των χρωστικών παραγόντων που είναι αποδεκτοί για χρήση σε φάρµακα είναι περιορισµένος. Τα αζωχρώµατα στα παιδιατρικά φάρµακα φυσικές χρωστικές ουσίες - κίνδυνος αλλεργικών αντιδράσεων

28 Συντηρητικά Απαιτούνται κυρίως για τα υδατικά διαλύµατα και τα ηµιστερεά σκευάσµατα. Προτιµώνται τα σκευάσµατα χωρίς συντηρητικά πιθανότητα πρόκλησης ανεπιθύµητων ενεργειών, ιδίως σε βρέφη και νεογνά Εφόσον απαιτούνται συντηρητικά, η επιλογή του συντηρητικού θα πρέπει να γίνεται αιτιολογηµένα και η συγκέντρωση του πρέπει να είναι η ελάχιστη δυνατή

29 Ποιότητα Α υλών Καθαρές ουσίες ή µίγµατα ουσιών: ποσοτική ανάλυση για κάθε συστατικό βαθµός χηµικής καθαρότητας παρουσία προσµίξεων Φυτικά εκχυλίσµατα προέλευση µέθοδος εκχύλισης επιπλέον µέθοδος καθαρισµού Ποιοτική σύσταση Παρουσία συντηρητικών Παρουσία άλλων συστατικών ή και προσµίξεων µικρές αλλαγές στην καθαρότητα µπορεί να αλλάξουν την τοξικότητα ορισµένων συστατικών.

30 Mικροβιακό φορτίο - Προδιαγραφές προϊόντα που προορίζονται για παιδιά <3 ετών: ολικό µικροβιακό φορτίο < 100 cfu/g απουσία παθογόνων (µη ανιχνεύσιµα τα στελέχη: Pseudomonas aeroginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans Μικροβιακό φορτίο του νερού που χρησιµοποιείται στην παραγωγή Λαµβάνονται υπόψη τα συντηρητικά που περιέχονται στις πρώτες ύλες Συνολική συγκέντρωση συντηρητικών: η ελάχιστη δυνατή

31 Τοξικολογικό προφίλ των συστατικών SDS Acute Toxicity Skin & eye irritation Skin sensitisation Dermal/percutaneous absorption Repeated Dose Toxicity (28d/90d) Chronic Toxicity (>12m) Mutagenic-Genotoxicity Carcinogenicity Reproduction Toxicity Toxicokinetics Photo-induced toxicity Human Data

32 Παράρτηµα Ι Κανονισµός (ΕΚ) 1223/2009 Έκθεση Ασφάλειας Καλλυντικού Προϊόντος ΜΕΡΟΣ Α Πληροφορίες για την ασφάλεια του καλλυντικού προϊόντος 6. Έκθεση στο καλλυντικό προϊόν σε παιδιά <3 ετών Πληθυσµιακή οµάδα Πχ Παιδιά ή βρέφη < 3 ετών υπολογίζεται κατά περίπτωση για κάθε προϊόν λαµβάνοντας υπόψη: Τα σηµεία εφαρµογής κεφάλι, πρόσωπο, σώµα, υγειές ή ερεθισµένο δέρµα, απόφραξη (περιοχή πάνας) Τη διάρκεια και συχνότητα χρήσης εκπλενόµενο / παραµένον Την κανονική και εύλογα αναµενόµενη οδός έκθεσης Το µέγεθος της επιφάνειας εφαρµογής Μέση δερµατική επιφάνεια έκθεσης / προϊόν Την εφαρµοζόµενη ποσότητα του προϊόντος πίνακας SCCNFP/0321/02

33 Παράρτηµα Ι Κανονισµός (ΕΚ) 1223/2009 Έκθεση Ασφάλειας Καλλυντικού Προϊόντος ΜΕΡΟΣ Α Πληροφορίες για την ασφάλεια του καλλυντικού προϊόντος Τοξικολογικό προφίλ των συστατικών Όριο Ασφάλειας (Margin of safety, ΜοS) MoS 100 Schematic representation of the extrapolation from animal to man [Renwick, 1998].

34 Παράρτηµα Ι Κανονισµός (ΕΚ) 1223/2009 Έκθεση Ασφάλειας Καλλυντικού Προϊόντος ΜΕΡΟΣ Α Πληροφορίες για την ασφάλεια του καλλυντικού προϊόντος Τοξικολογικό προφίλ των συστατικών Όριο Ασφάλειας (Margin of safety, ΜοS) MoS = NOAEL SED NOAEL: Non Observed Adverse Effect Level, επίπεδο µη παρατηρούµενης παρενέργειας SED: Systemic Exposure Dosage SED = A(mg/kg bw/day) x C(%)/100 x DA p (%)/100 SED (mg/kg bw/day) = Systemic Exposure Dosage A (mg/kg bw/day) = Estimated daily exposure to a cosmetic product per kg body weight, based upon the amount applied and the frequency of application C (%) = Concentration of the substance under study in the finished cosmetic product on the application site DAp (%) = Dermal Absorption expressed as a percentage of the test dose assumed to be applied in rea llife conditions

35 SCCS: Δεν υπάρχει ανάγκη για µεγαλύτερο παράγοντα αβεβαιότητας για παιδικά προϊόντα που προορίζονται για υγιές ανέπαφο δέρµα (intact) Για προϊόντα που προορίζονται για την περιοχή της πάνας όπου υπάρχει φλεγµονή λαµβάνεται υπόψη το χειρότερο σενάριο και υπολογίζεται διαδερµική απορρόφηση 100%. Επίσης για τα εκπλενόµενα προϊόντα για παιδιά προτείνεται υπολογισµός διαδερµικής απορρόφησης 10% και όχι 1% όπως στους ενήλικες Position Statement on the calculation of Margin of Safety of ingredients incorporated in Cosmetics which maybe applied to the Skin of Children SCCNFP/0557/02, final The SCCS Notes of Guidance for the Testing of Cosmetic Ingredients and their Safety Evaluation 8 th Revision SCCS/ 1501/12

36 Παράρτηµα Ι Κανονισµός (ΕΚ) 1223/2009 Έκθεση Ασφάλειας Καλλυντικού Προϊόντος ΜΕΡΟΣ Α Πληροφορίες για την ασφάλεια του καλλυντικού προϊόντος Δερµατολογικοί έλεγχοι- Έλεγχοι Ασφάλειας Patch Test In use test, Het Cam ΗRIPT (human repeated insult Patch test) Δοκιµασία υποαλλεργικότητας Δοκιµασία Αποτελεσµατικότητας

37 Αλλεργιογόνα Αρωµατικά συστατικά 26 αλλεργιογόνες ουσίες πρέπει να επισηµαίνονται στον κατάλογο των συστατικών εάν περιέχονται σε ποσοστό > 0,01% σε εκπλενόµενα και > 0,001% σε µη εκπλενόµενα

38 Αλλεργιογόνα (26) INCI CAS NO. INCI CAS NO. Amyl cinamal Anisyl alcohol Benzl alcohol Benzl cinnamate Cinnamyl alcohol Farnesol Citral (4-tert-butyl benzl propionaldehyde) Eugenol Linalool Hydroxycitronellol Benzl benzoate Isoeugenol Citronellol Amylcin namyl alcohol Hexyl cinnam-aldehyde Benzl salicylate a-limonene Cinnamal Methyl heptin Coumarin methyl-4-(2,6,6-trimethyl-2-cyclohexen-1-yl)-3- buten-2-one Geraniol Oak moss extract Hydroxy methyl pentyl-cyclo hexene carboxaldehyde Tree moss extract

39 Αλλεργιογόνα

40

41 Exposure to haptens/contact allergens in baby cosmetic products

42 Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé Τερπένια: Kαµφορά, Eυκαλυπτόλη, Μινθόλη Συνιστάται ο περιορισµός σε καλλυντικά προϊόντα που προορίζονται για παιδιά ηλικίας 3 έως 6 ετών, της παρουσίας της καµφοράς, ευκαλυπτόλης και µινθόλης στις ακόλουθες µέγιστες συγκεντρώσεις: Camphor: 0,15% Eucalyptol: 1,12% Menthol: 4,5% Για παιδιά ηλικίας < 3 ετών (36 µηνών) δεν επιτρέπεται η χρήση καµφοράς, ευκαλυπτόλης µινθόλης Η µινθόλη επιτρέπεται σε προϊόντα στοµατικής υγιεινής Έµµεση παρουσία λόγω πχ σύστασης αρώµατος δικαιολογείται µέχρι: Camphor: 150 ppm (0,015%) Eucalyptol: 1000 ppm (0,1%) Menthol: 4500 ppm (0,45%)

43 Γαληνικά αντηλιακά;

44 Rx.. TiO 2 (Όχι Νάνο) 4%

45 BASF simulator

46

47 Γαληνικά αντηλιακά;

48