Παθήσεις υπόφυσης Φυσιολογική κατασκευή

Transcript

1 Παθήσεις υπόφυσης 47 Φυσιολογική κατασκευή Συγγενείς διαμαρτίες Aγενεσία Υποπλασία Εκτοπία Κύστεις Απλές κύστεις Κύστεις θυλάκου Rathke Φλεγμονώδεις παθήσεις Λεμφοκυτταρική υποφυσίτιδα Κοκκιωματώδης υποφυσίτιδα Αγγειακές διαταραχές Υποφυσιακό έμφρακτο Υποφυσιακή αιμορραγία Σύνδρομο του κενού εφιππίου Λειτουργικές διαταραχές Υπολειτουργία της υπόφυσης Υπερλειτουργία της υπόφυσης Όγκοι της υπόφυσης -Όγκοι του προσθίου λοβού της υπόφυσης Καλοήθεις όγκοι Αδενώματα της αδενοϋπόφυσης Τυπικά αδενώματα Άτυπα αδενώματα Σωματοτρόπα αδενώματα Σωματοτρόπα αδενώματα με πυκνή κοκκίωση Σωματοτρόπα αδενώματα με αραιή κοκκίωση Γαλακτοτρόπα αδενώματα Μεικτά σωματοτρόπα και γαλακτοτρόπα αδενώματα Θυρεοειδοτρόπα αδενώματα Κορτικοτρόπα αδενώματα Γοναδοτρόπα αδενώματα Φυσιολογική κατασκευή Η υπόφυση, βάρους 1 γρ. και διαμέτρου μόλις 1.5 εκ., αποτελεί σπουδαιότατο ενδοκρινή αδένα. Το όργανο, εντοπιζόμενο κάτωθεν του εγκεφάλου, κατασκηνώνει εντός του βόθρου του τουρκικού εφιππίου, διατηρώντας τη σύνδεσή του με τον εγκέφαλο μέσω του μίσχου της υπόφυσης (χοάνη). Ο αδένας διακρίνεται, μορφολογικά και λειτουργικά, σε δύο κύρια μέρη τον πρόσθιο λοβό ή αδενοϋπόφυση και τον οπίσθιο λοβό ή νευροϋπόφυση. Μια τρίτη, διάμεση, μοίρα είναι ιδιαίτερα αναπτυγμένη στα ζώα. Aδενώματα από null κύτταρα Πολυορμονικά αδενώματα Κακοήθεις όγκοι Kαρκινώματα της υπόφυσης Όγκοι του οπισθίου λοβού της υπόφυσης Καλοήθεις όγκοι Υποφυσιοκύττωμα Όγκος από κοκκιώδη κύτταρα του εφιππίου Ατρακτοκυτταρικό ογκοκύττωμα Επενδύμωμα του τουρκικού εφιππίου Γαγγλιοκύττωμα Όγκοι αβέβαιης βιολογικής συμπεριφοράς Όγκος από κοκκιώδη κύτταρα Όγκοι μη υποφυσιακής προέλευσης Όγκοι ενδιάμεσης βιολογικής συμπεριφοράς, τοπικά επιθετικοί Κρανιοφαρυγγίωμα Addendum Η νέα ταξινόμηση των όγκων της υπόφυσης (WHO 2017) Πρόσθετες σημαντικές αλλαγές της νέας ταξινόμησης Γοναδοτρόπα αδενώματα Αδενώματα από null κύτταρα Σιωπηλά αδενώματα Άτυπα αδενώματα Επιθετικά αδενώματα Υψηλού κινδύνου υποφυσιακά αδενώματα Pit-1 θετικό πολυορμονικό αδένωμα Πολυορμονικά αδενώματα Υποφυσιακοί όγκοι του οπισθίου λοβού με έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα TTF Καρκινώματα της υπόφυσης Υποφυσιακό βλάστωμα Ο πρόσθιος λοβός της υπόφυσης προέρχεται από τον εξωδερμικής προέλευσης θύλακο του Rathke. Ο λοβός αυτός περιέχει τους εξής τύπους κυττάρων που εκκρίνουν διαφορετικές ορμόνες: τα σωματοτρόπα κύτταρα αυξητική ορμόνη (GH), τα γαλακτοτρόπα κύτταρα προλακτίνη (PRL), τα κορτικοτρόπα κύτταρα φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορμόνη (ACTH), τα θυρεοειδοτρόπα κύτταρα θυρεοειδοτρόπο ορμόνη (TSH) και τα γοναδοτρόπα κύτταρα ωοθυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH) και ωχρινοτρόπο ορμόνη (LH). Τα διάφορα αυτά κύτταρα, ανάμεικτα όπως είναι, διατάσσονται σε συμπαγείς ομάδες ή 985

2 Π αθ ή σ ε ι ς υ π ό φυ σ ης αναστομούμενες δοκίδες που διαχωρίζονται μεταξύ τους από κολπώδη τριχοειδή. Ο οπίσθιος λοβός της υπόφυσης περιέχει άξονες από τον υπερκείμενο υποθάλαμο, με τον οποίο συνέχεται μέσω του μίσχου. Ο λοβός αυτός, αποθηκεύει και ελευθερώνει τις υποθαλαμικές ορμόνες οξυτοκίνη (OXT) και αντιδιουρητική ορμόνη (ADH). Η παλιά διάκριση των κυττάρων της υπόφυσης σε χρωμόφοβα, οξύφιλα και βασίφιλα είναι χωρίς ουσιαστική αξία Συγγενείς διαμαρτίες Aγενεσία (Agenesis) H συγγενής έλλειψη της υπόφυσης είναι σπανιότατη και αφορά, πρωτίστως, τον πρόσθιο λοβό. Η διαμαρτία συνοδεύεται από υποπλασία του θυρεοειδούς, των επινεφριδίων και των όρχεων. Συχνά, υπάρχει διανοητική καθυστέρηση, νανισμός, μυξοίδημα και περιορισμένη ανάπτυξη των έξω γεννητικών οργάνων. Υποπλασία (Hypoplasia) H υποπλασία της υπόφυσης αφορά συχνότερα τον οπίσθιο λοβό και συνυπάρχει με ανεγκεφαλία. Η υποφυσιακή υποπλασία του προσθίου λοβού, οφειλόμενη σε γενετική ανεπάρκεια του GHRH (growth hormone-releasing hormone), συνδέεται με συγγενή ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης. Εκτοπία (Ectopia) H εκτοπία του οπισθίου λοβού της υπόφυσης αντανακλά διαταραχή της φυσιολογικής εμβρυογένεσης και αποτελεί ένα από τα συχνότερα αίτια νανισμού. Υπάρχει σύνδεση με το γονίδιο HESX1. Συνήθως, συνοδεύεται από άλλες συγγενείς διαμαρτίες του κεντρικού νευρικού συστήματος. Ε Ι ΚΟ Ν Α 47 1 Κύστη Rathke - διευρυμένο υπόλειμμα της σχισμής του ομωνύμου θυλάκου, επενδυόμενο από ένα στοίχο αποπλατυσμένων επιθηλιακών κυττάρων. Το ηωσινόφιλο περιεχόμενο της κύστης είναι βλέννη. τυχαίο εύρημα. Αναφέρονται, εντούτοις, διαταραχές της όρασης και υπονατριαιμία. Οι απλές κύστεις επενδύονται από πλακώδες επιθήλιο. Κύστεις θυλάκου Rathke (Rathke s cleft cysts) Οι κύστεις του θυλάκου Rathke αποτελούν υπολείμματα των σχισμών του ομωνύμου θυλάκου που, διευρυνόμενες, μεταβάλλονται σε μικρές κύστεις βλέννης. Απαντώνται εντός ή άνωθεν του τουρκικού εφιππίου και συνήθως συνιστούν τυχαίο νεκροτομικό εύρημα. Σπανίως, προσλαμβάνουν διαστάσεις >1 εκ., προκαλώντας συμπτώματα πίεσης διαταραχές της όρασης, υπολειτουργία της υπόφυσης ή άποιο διαβήτη. Οι κύστεις επενδύονται από κροσσωτό ή αποπλατυσμένο επιθήλιο, με διάσπαρτα καλυκοειδή κύτταρα και στοιχεία πλακώδους μεταπλασίας (Εικόνα 47-1). Ασυνήθη επιπλοκή των κύστεων Rathke αποτελεί ο σχηματισμός αποστήματος Φλεγμονώδεις παθήσεις 47.3 Κύστεις Απλές κύστεις (Simple cysts) Ως απλές ορίζονται κύστεις προερχόμενες από επιθηλιακά υπολείμματα υπεράνω της αδενοϋπόφυσης. Συνήθως είναι ασυμπτωματικές και αποτελούν Λεμφοκυτταρική υποφυσίτιδα (Lymphocytic hypophysitis) Η λεμφοκυτταρική υποφυσίτιδα αποτελεί σπάνια κατάσταση, αυτοάνοσης αρχής, που προσβάλλει κυρίως έγκυες γυναίκες περί το τέλος της κυοφορίας. Εκδηλώνεται με συμπτώματα μερικής ή πλήρους

3 47.6 υπολειτουργίας της υπόφυσης. Η μικροσκοπική εικόνα χαρακτηρίζεται από πυκνές λεμφοκυτταρικές και πλασματοκυτταρικές διηθήσεις του προσθίου λοβού. Ευκαιριακά, αναγνωρίζονται λεμφοζίδια με βλαστικά κέντρα. Προχωρημένες μορφές λεμφοκυτταρικής υποφυσίτιδας εμφανίζουν ίνωση, με ατροφία των κυττάρων της υπόφυσης και αραιές υπολειμματικές λεμφοκυτταρικές αθροίσεις. Κοκκιωματώδης υποφυσίτιδα (Granulomatous hypophysitis) Η κοκκιωματώδης υποφυσίτιδα, σπάνια φλεγμονώδης κατάσταση της υπόφυσης ιδιοπαθούς αρχής, προσβάλλει άτομα μέσης και προχωρημένης ηλικίας που προσέρχονται με συμπτώματα υπολειτουργίας της υπόφυσης. Μικροσκοπικά, παρατηρούνται τυπικά επιθηλιοειδή κοκκιώματα, χωρίς τυροειδή νέκρωση, και πιθανές λεμφοκυτταρικές διηθήσεις. Οι αλλοιώσεις αναγνωρίζονται στον πρόσθιο κυρίως λοβό της υπόφυσης και συνοδεύονται από εστίες ίνωσης. Η ιδιοπαθής αυτή κατάσταση θα πρέπει να διαχωρίζεται από τη φυματίωση, τη σαρκοείδωση και τη σύφιλη Αγγειακές διαταραχές Υποφυσιακό έμφρακτο (Pituitary infarct) Μικρές εστίες ισχαιμικής νέκρωσης αναγνωρίζονται συχνά στην υπόφυση, χωρίς η παθογένεσή τους να είναι πάντα σαφής. Εκτεταμένα αιμορραγικά έμφρακτα με αιφνίδια κατάπτωση της νευρικής λειτουργίας χαρακτηρίζονται ως υποφυσιακή αποπληξία (apoplexy) και σχετίζονται με αθηροσκλήρυνση της έσω καρωτίδας αρτηρίας, θρόμβωση του σηραγγώδους κόλπου ή οξεία επέκταση υποφυσιακού αδενώματος. Συχνό, επίσης, αίτιο εμφράκτου της υπόφυσης παραμένει το κυκλοφορικό collapse, μετά από σοβαρή αιμορραγία στη διάρκεια τοκετού (σύνδρομο Sheehan). Λιγότερο συχνά, η κατάσταση οφείλεται σε μηνιγγίτιδα της βάσης του εγκεφάλου. Μικροσκοπικά, αναγνωρίζεται αιμορραγική νέκρωση της υπόφυσης, με ή χωρίς εναποθέσεις αλάτων ασβεστίου (Εικόνα 47-2). Σημειώνεται, εντούτοις, ότι, λόγω των μεγάλων λειτουργικών εφεδρειών του οργάνου, απώλεια υποφυσιακών κυττάρων έως και 50% είναι συνήθως ασυμπτωματική. Σύ ν δ ρ ο μ ο το υ κ ε ν ού ε φ ι ππίο υ 987 Υποφυσιακή αιμορραγία (Pituitary haemorrhage) Οι αιμορραγίες της υπόφυσης, ως απόρροια κατάγματος της βάσης του κρανίου, συνοδεύονται από ρήξη του αδένα. Η αιμορραγική νέκρωση του ιστού και η επακολουθούσα ίνωση οδηγούν σε υποφυσιακή ανεπάρκεια, εφόσον ο ασθενής επιζήσει της αρχικής κάκωσης Σύνδρομο του κενού εφιππίου Το σύνδρομο του κενού εφιππίου (empty sella syndrome) είναι σπάνια κατάσταση, χαρακτηριζόμενη από διεύρυνση του βόθρου της υπόφυσης, ενώ ο αδένας παραμένει φυσιολογικού μεγέθους ή συρρικνώνεται. Πρόκειται για ακτινολογικό εύρημα (CT, MRI) σε ασθενείς με υπολειτουργία της υπόφυσης. Συγκεκριμένα, το τουρκικό εφίππιο απεικονίζεται κενό περιεχομένου, αν και, στην πραγματικότητα, περιέχει εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Το σύνδρομο οφείλεται, προφανώς, σε αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης (πρόπτωση του αραχνοειδούς χώρου εντός του βόθρου της υπόφυσης) και, λιγότερο συχνά, σε όγκο της υπόφυσης. Η κατάσταση εμφανίζεται συνήθως σε γυναίκες μέσης ηλικίας, με παχυσαρκία και υψηλή αρτηριακή πίεση. Ε Ι ΚΟ Ν Α 47 2 Υποφυσιακό έμφρακτο - υπόφυση, με ανάπτυξη ουλώδους ιστού ως αποτέλεσμα προηγηθείσης αιμορραγικής νέκρωσης του αδένα (επουλωθέν αιμορραγικό έμφρακτο).

4 Παθήσεις υπόφυσης 47.7 Λειτουργικές διαταραχές Υπολειτουργία της υπόφυσης (Hypopituitarism) Ως υπολειτουργία της υπόφυσης ορίζεται η ελάττωση της έκκρισης μιας ή περισσοτέρων ορμονών της αδενοϋπόφυσης, της νευροϋπόφυσης ή αμφότερων των λοβών. Η οξεία υπολειτουργία της υπόφυσης οφείλεται σε αυτόματη μαζική αιμορραγική νέκρωση (υποφυσιακή αποπληξία) που, όταν είναι εκτεταμένη, οδηγεί στο μοιραίο σε διάστημα δύο εβδομάδων. Μερικές φορές, η υποφυσιακή αποπληξία αποτελεί την πρώτη εκδήλωση νεοπλασματικής νόσου του αδένα. Εφόσον ο κίνδυνος του οξέος επεισοδίου υπερκερασθεί, ακολουθεί χρόνια υπολειτουργία της υπόφυσης που συνοδεύεται από ατροφία των ενδοκρινών αδένων θυρεοειδούς, φλοιού επινεφριδίων και γεννητικών αδένων. Λόγω της μετανεκρωτικής ανάπτυξης ουλώδους ιστού, η αδενοϋπόφυση υφίσταται συρρίκνωση. Πιθανή είναι η εναπόθεση αλάτων ασβεστίου. Η ανεπάρκεια παραγωγής αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH) από τη νευροϋπόφυση οδηγεί σε άποιο διαβήτη (diabetes insipitus), με τυπικά συμπτώματα την πολυουρία και πολυδιψία. Οφείλεται σε πρωτοπαθή βλάβη του υποθαλάμου, ως αποτέλεσμα σαρκοείδωσης, μεταστατικής νόσου, εμφράκτων, ακτινοθεραπείας και τραυματισμών. Σε ποσοστό 30% τα αίτια παραμένουν άγνωστα (ιδιοπαθής μορφή). Λόγω της έλλειψης ADH τα αθροιστικά σωληνάρια αδυνατούν να επαναρροφήσουν ύδωρ από το σπειραματικό διήθημα, οδηγώντας σε απώλεια μεγάλων ποσοτήτων ούρων (πολυουρία) και αντισταθμιστική αύξηση της πρόσληψης υγρών (πολυδιψία). Υπερλειτουργία της υπόφυσης (Hyperpituitarism) Ως υπερλειτουργία της υπόφυσης ορίζεται η αύξηση της έκκρισης μιας ή περισσοτέρων ορμονών, προφανώς ως αποτέλεσμα νεοπλάσματος του αδένα, κυρίως μικροαδενώματος. Η υπερέκκριση αυξητικής ορμόνης προκαλεί μεγαλακρία σε ενήλικες και γιγαντισμό σε παιδιά. Η υπερέκκριση προλακτίνης προκαλεί το σύνδρομο αμηνόρροιας-γαλακτόρροιας. Η υπερέκκριση φλοιοτρόπου ορμόνης συνδυάζεται με το σύνδρομο Cushing. Η υπερβολική έκκριση ADH συνδέεται με το σύνδρομο έκτοπης παραγωγής ορμονών όπως, π.χ., συμβαίνει με ορισμένα μικροκυτταρικά καρκινώματα του πνεύμονα και, ως παροδικό φαινόμενο, με τις κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις. Η περίσσεια ADH ενέχει τον κίνδυνο δηλητηρίασης από νερό. Από την άλλη πλευρά, οι αυξομειώσεις στην έκκριση οξυτοκίνης από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης δεν προκαλούν κλινικά έκδηλες παθήσεις, δεδομένου ότι οι μόνες γνωστές λειτουργίες της ορμόνης αυτής είναι η αύξηση των συσπάσεων της μήτρας και του μαστού κατά τη διάρκεια του τοκετού και της γαλουχίας, αντιστοίχως Όγκοι της υπόφυσης - Όγκοι του προσθίου λοβού της υπόφυσης Υπάρχουν διάφοροι τρόποι κατάταξης των υποφυσιακών αδενωμάτων από τους οποίους συνηθέστεροι είναι η ταξινόμηση με βάση το μέγεθος, την εκκριτική τους λειτουργία, τη χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης, και το συνδυασμό ιστολογικών, ιστοχημικών, ανοσοϊστοχημικών (ορμονική έκκριση) και υπερμικροσκοπικών γνωρισμάτων Καλοήθεις όγκοι Αδενώματα της αδενοϋπόφυσης (Pituitary adenomas) Τα υποφυσιακά αδενώματα διακρίνονται, με βάση το μέγεθός τους, σε μικροαδενώματα, όταν η διάμετρος είναι <1 εκ., και μακροαδενώματα, όταν αυτή είναι >1 εκ., προκαλώντας διεύρυνση του βόθρου της υπόφυσης και συμπτώματα πίεσης κεφαλαλγίες, οφθαλμικές διαταραχές ή καταστροφή του φυσιολογικού ιστού και υπολειτουργία του αδένα. Σπανίως περιγράφονται γιγάντια αδενώματα (διάμετρος >4 εκ.). Τα ίδια αδενώματα, με βάση την ικανότητά τους να παράγουν ορμόνες, διακρίνονται σε λειτουργικά και μη λειτουργικά. Τα πρώτα περιλαμβάνουν αδενώματα με υπερέκκριση προλακτίνης (PRL), αυξητικής ορμόνης (GH), θυρεοειδοτρόπoυ ορμόνης (TSH), αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH) ή γοναδοτρόπων ορμονών (FSH, LH) και συνοδεύονται από ανάλογα συμπτώματα υπερλειτουργίας του αδένα. Τα μη λειτουργικά αδενώματα (περίπου 35%) είναι ενδοκρινικώς σιωπηλά, αν και επεκτεινόμενα υπεράνω του τουρκικού εφιππίου προκαλούν και αυτά συμπτώματα πίεσης.

5 47.8 Όγκοι της υπόφυσης - Όγκοι του προσθίου λοβού της υπόφυσης 989 Η κλασική ταξινόμηση των αδενωμάτων της υπόφυσης σε οξύφιλα, βασίφιλα και χρωμόφοβα (ανάλογα με τις χρωστικές ιδιότητες των κυτταροπλασματικών τους κοκκίων μετά από χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης) έχει, πλέον, εγκαταλειφθεί. Ο λόγος είναι απλός η χρωστική αντίδραση των κυττάρων δεν συσχετίζεται με ειδικό τύπο αδενώματος, ούτε με την έκκριση ειδικής ορμόνης. Η τρέχουσα ταξινόμηση της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (WHO 2004) διακρίνει τα αδενώματα του πρoσθίου λοβού της υπόφυσης σε τυπικά και άτυπα, με την ταξινόμηση να ολοκληρώνεται με ιστολογικά, ανοσοϊστοχημικά (κυρίως την ορμονική έκκριση) και υπερμικροσκοπικά γνωρίσματα. Τυπικά αδενώματα (typical adenomas). Τα αδενώματα του προσθίου λοβού της υπόφυσης συνιστούν το 10% όλων των όγκων του εγκεφάλου και έχουν την τάση να αναπτύσσονται σε άτομα ηλικίας ετών, κυρίως γυναίκες. Σπανίως, οι όγκοι εκδηλώνονται σε παιδιά (2%). Μικροσκοπικά, τα τυπικά αδενώματα χαρακτηρίζονται από ένα ομοιόμορφο κυτταρικό πληθυσμό ο οποίος, αν και διαφέρει από το παρέγχυμα του περιβάλλοντος φυσιολογικού ιστού, στερείται τόσο μιτωτικής δραστηριότητας, όσο και ανοσοαντιδραστικότητας έναντι της πρωτεΐνης p53. Προς τούτοις, ο δείκτης Ki-67 είναι <3%. Άτυπα αδενώματα (atypical adenomas). Ως άτυπα χαρακτηρίζονται αδενώματα της υπόφυσης με μικροσκοπικά γνωρίσματα επιθετικής συμπεριφοράς. Συγκεκριμένα, οι όγκοι χαρακτηρίζονται από αύξηση της μιτωτικής δραστηριότητας, με δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki-67 >3% και εκτεταμένη πυρηνική ανοσοαντιδραστικότητα για την πρωτεΐνη p53. Mερικές φορές, τα άτυπα αδενώματα επιδεικνύουν βραδεία επεκτατική ανάπτυξη, παρεκτοπίζοντας παρακείμενους υγιείς ιστούς ή εμφανίζοντας σημεία τοπικής διήθησης ( διηθητικά αδενώματα). Η παρουσία μετάστασης αναδεικνύει τον όγκο σε υποφυσιακό καρκίνωμα. Γενετικό υπόβαθρο των υποφυσιακών αδενωμάτων. Τα περισσότερα αδενώματα της υπόφυσης είναι σποραδικά και μόνο μικρός αριθμός από αυτά είναι γενετικής προέλευσης ή αποτελούν μέρος οικογενών συνδρόμων, όπως είναι η πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου Ι ή σύνδρομο Wermer μεταλλάξεις γονιδίου ΜΕΝ1, και το σύμπλεγμα Carney μεταλλάξεις του κατασταλτικού γονιδίου PRKAR1A. Η συχνότερη γενετική αλλοίωση στους σποραδικούς ΕΙΚΟΝΑ 47 3 Οξύφιλο αδένωμα προσθίου λοβού - υποφυσιακά κύτταρα, με σφαιρικούς, ομαλούς, ομοιόμορφους πυρήνες και οξύφιλο κυτταρόπλασμα, διατεταγμένα σε συμπαγείς επιφάνειες. όγκους είναι η μετάλλαξη του γονιδίου gsp, ιδιαίτερα στα αδενώματα με έκκριση της αυξητικής ορμόνης (GH) (Εικόνα 47-3). Σωματοτρόπα αδενώματα (Somatotroph adenomas, STH) Τα αδενώματα αυτά, γνωστά και ως αδενώματα με έκκριση αυξητικής ορμόνης (growth hormone secreting adenomas), αντιπροσωπεύουν 25-30% όλων των όγκων της υπόφυσης. Τα περισσότερα είναι μακροαδενώματα με επέκταση υπεράνω του τουρκικού εφιππίου, προκαλώντας, εκτός από ορμονικά, και συμπτώματα πίεσης. Τα σωματοτρόπα αδενώματα εκκρίνουν περίσσεια αυξητικής ορμόνης (GH), προκαλώντας γιγαντισμό σε παιδιά και εφήβους, και ακρομεγαλία σε ενήλικες. Οι όγκοι, με βάση τα υπερμικροσκοπικά τους χαρακτηριστικά διακρίνονται σε αδενώματα με πυκνή και με αραιή κοκκίωση. Σωματοτρόπα αδενώματα με πυκνή κοκκίωση (densely granulated) αποτελούνται από μεγάλα νεοπλασματικά κύτταρα, με ηωσινόφιλο κοκκιώδες κυτταρόπλασμα (χρώση Η&Ε), που αντανακλά το μεγάλο αριθμό και μέγεθος ( nm) των GH θετικών εκκριτικών κοκκίων. Οι πυρήνες είναι κεντρικά τοποθετημένοι και φέρουν ευδιάκριτους πυρηνίσκους. Η πυκνή κοκκίωση των αδενικών κυττάρων αναδεικνύεται σε υπερμικροσκοπική εξέταση. Σωματοτρόπα αδενώματα με αραιή κοκκίωση (sparsely granulated) αποτελούνται από μικρότερα νεοπλασματικά κύτταρα, με χρωμόφοβο κυτταρόπλασμα (χρώση Η&Ε) και έκκεντρους πυρήνες. Το

6 Παθήσεις υπόφυσης κυτταρόπλασμά τους περιέχει ελάχιστα μικρά εκκριτικά κοκκία (διαμέτρου nm), με σταθερή, αλλά ποικίλη, ανοσοαντιδραστικότητα για GH. Το κύριο γνώρισμα των κυττάρων αυτών είναι, οπωσδήποτε, η παρουσία κυτταροπλασματικών εγκλείστων, γνωστών ως ινώδη σωμάτια, θετικών για χαμηλού ΜΒ κερατίνες (CK5.2 και CK18), που, σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου, αντιστοιχούν σε συσσώρευση ενδιαμέσων ινιδίων και σωληνοειδών σχηματισμών. Τα αδενώματα με αραιή κοκκίωση εμφανίζουν τάση συχνών υποτροπών. Γαλακτοτρόπα αδενώματα (Lactotroph adenoma, PRL) Τα γαλακτοτρόπα αδενώματα ή αδενώματα με έκκριση προλακτίνης (prolactin-secreting adenomas), γνωστά και ως προλακτινώματα (prolactinomas), είναι τα συχνότερα αδενώματα της υπόφυσης αποτελούν το 80% των λειτουργικών αδενωμάτων και σχεδόν το 40-50% όλων των υποφυσιακών αδενωμάτων. Συνήθως είναι όγκοι αραιής κοκκίωσης, με τα προλακτινώματα πυκνής κοκκίωσης να είναι πολύ σπάνια. Τα γαλακτοτρόπα αδενώματα εκδηλώνονται με υπερπρολακτιναιμία ή με συμπτώματα χωροκατακτητικής βλάβης. Ειδικά, σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας προκαλούν το σύνδρομο γαλακτόρροιας, αμηνόρροιας, στείρωσης και είναι, κατά κανόνα, μικροαδενώματα. Αντίθετα, στους άνδρες και σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι όγκοι είναι συνήθως μακροαδενώματα και προκαλούν συμπτώματα πίεσης κεφαλαλγίες και απώλεια της όρασης ή απώλεια της σεξουαλικής επιθυμίας (libido). Μικροσκοπικά, τα προλακτινώματα αποτελούνται από μέσου μεγέθους κύτταρα, με χρωμόφοβο ή ασθενώς ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα (αιματοξυλίνη-ηωσίνη) και κεντρικούς ωοειδείς πυρήνες. Τα νεοπλασματικά κύτταρα εμφανίζουν συμπαγή ή θηλώδη ανάπτυξη σε ινώδες υπόστρωμα με υαλοειδή εκφύλιση. Σε τυπικές περιπτώσεις αναγνωρίζονται ψαμμώδη σωμάτια και εναποθέσεις αμυλοειδούς. Ανοσοϊστοχημικώς, αναδεικνύεται θετικότητα για PRL, με χαρακτηριστική παραπυρηνική εντόπιση του αντιγόνου υπό μορφή κοκκίων. Μεικτά σωματοτρόπα και γαλακτοτρόπα αδενώματα (Mixed somatotroph and lactotroph adenomas) Τα μεικτά αδενώματα από κύτταρα που εκκρίνουν αυξητική ορμόνη και προλακτίνη (mixed GH and PRL producing adenomas) είναι λιγότερο συχνά, αλλά έχουν την τάση να εμφανίζουν επιθετικότερη συμπεριφορά. Ως κύριες κλινικές εκδηλώσεις του όγκου περιγράφονται η μεγαλακρία και η υπερπρολακτιναιμία. H αυξητική ορμόνη και η προλακτίνη εκκρίνονται από τα ίδια ή από διαφορετικά κύτταρα. Υπάρχει ανοσοϊστοχημική επιβεβαίωση. Θυρεοειδοτρόπα αδενώματα (Thyrotroph adenomas, TSH) Τα θυρεοειδοτρόπα αδενώματα αδενώματα με έκκριση θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH-secreting adenomas), είναι τα λιγότερο συχνά αντιπροσωπεύουν το 1% όλων των όγκων της υπόφυσης. Συνήθης κλινική εκδήλωση είναι ο υπερθυρεοειδισμός, χωρίς αυτό να αποκλείει την ανάπτυξή τους σε υποθυρεοειδικούς ή ευθυρεοειδικούς ασθενείς. Αν και συνήθως μεγάλα, τα αδενώματα από κύτταρα που εκκρίνουν TSH (thyroid stimulating hormone) είναι βραδείας ανάπτυξης. Υπάρχει, εντούτοις, τάση διήθησης παρακειμένων ιστών. Με συμβατικές χρώσεις, τα νεοπλασματικά κύτταρα είναι χρωμόφοβα και PAS θετικά. Ο ανοσοϊστοχημικός έλεγχος αναδεικνύει θετικότητα για την α- και β-tsh. Κορτικοτρόπα αδενώματα (Corticotroph adenomas, ACTH) Τα αδενώματα με έκκριση αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH-secreting adenomas) αντιπροσωπεύουν το 10% των όγκων της υπόφυσης και συνδέονται με το σύνδρομο Cushing. Συνήθως, είναι μικροαδενώματα, με διάμετρο που δεν υπερβαίνει το 1 χιλ. Τα νεοπλασματικά κύτταρα είναι βασίφιλα (χρώση Η&Ε), θετικά κατά PAS, και διαθέτουν μεγάλους πολύμορφους πυρήνες, ευδιάκριτους πυρηνίσκους και άφθονο κοκκιώδες κυτταρόπλασμα. Συνήθης είναι η διάταξη σε δοκίδες. Σταθερή είναι η ανοσοαντιδραστικότητα για ACTH. Χαρακτηριστική είναι η παρουσία υαλίνης στο κυτταρόπλασμα των μη νεοπλασματικών κυττάρων (υαλίνη Crooke). Μερικά, κορτικοτρόπα αδενώματα είναι μη λειτουργικά. Τα μη λειτουργικά αυτά αδενώματα χαρακτηρίζονται ως σιωπηλά αδενώματα τύπου 1 όταν ιστολογικά, ανοσοϊστοχημικά και υπερμικροσκοπικά είναι καθ όλα όμοια με τα αντίστοιχά τους ενδοκρινικώς ενεργή, και ως σιωπηλά αδενώματα τύπου 2 όταν τα αδενώματα είναι ιστολογικά χρωμόφοβα και περιέχουν λιγότερα και μικρότερα εκκριτικά κοκκία. Τα λειτουργικά κορτικοτρόπα νεοπλάσματα

7 47.9 Όγκοι του οπισθίου λοβού της υπόφυσης 991 διακρίνονται σε αδενώματα με αραιή και πυκνή κοκκίωση, και σε αδενώματα του Crooke. Τα τελευταία αποτελούν την πλέον επιθετική παραλλαγή. Γοναδοτρόπα αδενώματα (Gonadotroph adenomas) Η έκκριση γοναδοτροπινών μεικτή έκκριση ωοθυλακιοτρόπου και ωχρινοτρόπου ορμόνης (mixed FSH and LH-adenomas) είναι σε χαμηλά συνήθως επίπεδα, με αποτέλεσμα τα αδενώματα από κύτταρα του τύπου FSH (follicle stimulating hormone) και LH (luteinizing hormone) να μην προκαλούν κλινικό σύνδρομο και να εκλαμβάνονται λανθασμένα ως μη λειτουργικά. Όταν εκδηλώνουν συμπτώματα, αυτά είναι συνήθως χωροκατακτητικής βλάβης. Τα κύτταρα είναι χρωμόφοβα, PAS αρνητικά και συχνά δείχνουν οξύφιλη μεταπλασία, λόγω αφθονίας μιτοχονδρίων. Υπάρχει ανοσοϊστοχημική θετικότητα για τα αντιγόνα FSH και LH. Aδενώματα από null κύτταρα (Null-cell adenomas) Αδενώματα της υπόφυσης χωρίς κλινική, βιοχημική, ανοσοϊστοχημική ή υπερμικροσκοπική ένδειξη ορμονικής έκκρισης απαντούν σε ποσοστό 35% των υποφυσιακών όγκων. Τέτοια μη λειτουργικά αδενώματα είναι, κατά κανόνα, μακροαδενώματα και εκδηλώνονται ως χωροκατακτητικές αλλοιώσεις. Μικροσκοπικά, αποτελούνται από χρωμόφοβα κύτταρα (χρώση Η&Ε) και εμφανίζουν συμπαγή, δοκιδώδη ή θηλώδη διάταξη. Συχνή είναι η οξύφιλη (ογκοκυτταρική) μεταπλασία των κυττάρων αδενώματα με οξύφιλη μεταπλασία που αφορά το 50% και πλέον των κυττάρων χαρακτηρίζονται ως υποφυσιακά ογκοκυττώματα (pituitary oncocytomas). Μερικές φορές, εντούτοις, ανιχνεύεται ασθενώς εστιακή ανοσοαντιδραστικότητα για τα αντιγόνα FSH, LH και TSH. Πολυορμονικά αδενώματα (Plurihormonal adenomas) Υποφυσιακά αδενώματα με ανοσοαντιδραστικότητα για δύο ή περισσότερες ορμόνες κατατάσσονται ως πολυορμονικά. Νεοπλάσματα, εντούτοις, με έκκριση GH και PRL ή FSH και LH θεωρούνται μεικτά, και όχι πολυορμονικά. Σημειώνεται, επίσης, ότι για να θεωρηθεί ένα αδένωμα ως πολυορμονικό θα πρέπει το δεύτερο κυτταρικό συστατικό να αποτελεί 10%, τουλάχιστον, του όγκου. Τα νεοπλάσματα του τύπου αυτού είναι σπάνια και έχουν την τάση να είναι μεγάλου μεγέθους και να εμφανίζουν επιθετικότερη συμπεριφορά Κακοήθεις όγκοι Kαρκινώματα της υπόφυσης (Pituitary carcinomas) Τα καρκινώματα της υπόφυσης είναι εξαιρετικά σπάνια συνιστούν το 0.5% όλων των υποφυσιακών νεοπλασμάτων. Οι όγκοι αναπτύσσονται de novo ή είναι απόρροια κακοήθους εξαλλαγής προϋπάρχοντος άτυπου αδενώματος. Τα 2/3 από τα καρκινώματα αυτά είναι λειτουργικά παράγοντας PRL ή ACTH, ενώ τα υπόλοιπα είναι ανενεργή. Συνήθως, η αρχική τους πορεία είναι όμοια με εκείνη ενός τυπικού αδενώματος, αλλά η εμφάνιση πολλαπλών τοπικών υποτροπών και, κυρίως, η διασπορά του όγκου μέσω του εγκεφαλονωτιαίου υγρού και/ή ανάπτυξη μεταστάσεων σε εξωκρανιακούς ιστούς (κυρίως ήπαρ και οστά) καθορίζουν τη διάγνωση. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν ασφαλή κριτήρια για το μορφολογικό διαχωρισμό ενός τοπικά επιθετικού ή άτυπου αδενώματος από ένα καρκίνωμα της υπόφυσης περιοριζόμενο εντός του τουρκικού εφιππίου. Η παρουσία αυξημένης κυτταροβρίθειας, ο πολυμορφισμός και ο υπερχρωματισμός των πυρήνων, η έντονη μιτωτική δραστηριότητα, ο υψηλός δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki-67, οι περιοχές νέκρωσης και αυτή η τοπική διήθηση δεν επαρκούν για την ταυτοποίηση ενός υποφυσιακού όγκου ως καρκίνωμα. Σε κάθε περίπτωση, το μόνο ασφαλές κριτήριο για τη διάγνωση καρκινώματος παραμένει η παρουσία ενδο- ή εξω-κρανιακών μεταστάσεων. Η επιβίωση είναι <1 έτος Όγκοι του οπισθίου λοβού της υπόφυσης Καλοήθεις όγκοι Υποφυσιοκύττωμα (Pituicytoma) Το υποφυσιοκύττωμα αποτελεί σπάνια μορφή γλοιώματος, βραδείας ανάπτυξης (βαθμού επιθετικότητας Ι κατά WHO), αναπτυσσομένου σταθερά άνωθεν του τουρκικού εφιππίου. Προφανής προέλευση του

8 Παθήσεις υπόφυσης όγκου είναι τα υποφυσιοκύτταρα της νευροϋπόφυσης εξειδικευμένα νευρογλοιακά κύτταρα του μίσχου και του οπισθίου λοβού της υπόφυσης εξού και η ονομασία αστροκύττωμα του οπισθίου λοβού της υπόφυσης (astrocytoma of the posterior pituitary). Ο όγκος εκδηλώνεται σε άτομα μέσης ηλικίας 50 ετών, με κεφαλαλγία, διαταραχές της όρασης, άποιο διαβήτη και υπολειτουργία της υπόφυσης, συμπεριλαμβανομένης της ελάττωσης του libido. Μικροσκοπικά, αναγνωρίζονται διογκωμένα ατρακτοειδή ή ωοειδή κύτταρα, με ηωσινόφιλο, ελαφρώς ινιδώδες, κυτταρόπλασμα, με τυπική διαπλοκή σε δεσμίδες ή στροβιλοειδή διάταξη. Συχνή είναι η περιαγγειακή τοποθέτηση των νεοπλασματικών κυττάρων με διαμόρφωση ψευδοροζετών. Eκφυλιστικές αλλοιώσεις υπό τη μορφή ινών Rosenthal ή ηωσινόφιλων κοκκιωδών σωματίων δεν ανιχνεύονται, ενώ παρακείμενες δομές (οπτικό χίασμα, υποθάλαμος) συμπιέζονται, χωρίς να διηθούνται. Ανοσοϊστοχημικά, οι όγκοι στερούνται της έκφρασης ανοσοϊστοχημικών δεικτών, αλλά δείχνουν σταθερή θετικότητα για τις πρωτεΐνες vimentin, S100 και GFAP. Επισημαίνεται η θετικότητα για το θυρεοειδικό μεταγραφικό παράγοντα 1 (thyroid transcription factor-1 or TTF-1). Η ατελής εξαίρεση του όγκου συνοδεύεται από υποτροπές. Όγκος από κοκκιώδη κύτταρα του εφιππίου (Granular cell tumour of the sella) Ο όγκος από κοκκιώδη κύτταρα, όπως και οι άλλοι όγκοι του οπισθίου λοβού της υπόφυσης, εκδηλώνεται με συμπτώματα πίεσης σε άτομα ηλικίας ετών, ιδιαίτερα γυναίκες. Υπάρχει τάση για ενδοεγχειρητικές αιμορραγίες. Μικροσκοπικά, ο όγκος αποτελείται από μεγάλα πολυγωνικά κύτταρα, με κοκκιώδες κυτταρόπλασμα, θετικό κατά PAS. Ανοσοϊστοχημικώς, οι όγκοι είναι θετικοί για GFAP και το μεταγραφικό παράγοντα TTF-1 (πυρηνική χρώση). Ο όγκος από κοκκιώδη κύτταρα περιγράφεται στους όγκους αβέβαιης βιολογικής συμπεριφοράς (βλέπε παρακάτω). Ατρακτοκυτταρικό ογκοκύττωμα (Spindle cell oncocytoma) Το ατρακτοκυτταρικό ογκοκύττωμα της αδενοϋπόφυσης είναι εξαιρετικά σπάνιος όγκος της περιοχής του τουρκικού εφιππίου, βραδείας ανάπτυξης, βαθμού επιθετικότητας Ι κατά WHO. Ο όγκος εκδηλώνεται σε άτομα μέσης και προχωρημένης ηλικίας, με μη-ειδικά συμπτώματα πίεσης διαταραχές της όρασης, κεφαλαλγία, υπολειτουργία της υπόφυσης. Μικροσκοπικά, το ατρακτοκυτταρικό ογκοκύττωμα αποτελείται από διαπλεκόμενες δεσμίδες ατρακτοειδών ή επιθηλιοειδών κυττάρων, με άφθονο ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα και πολυάριθμα λεπτά κοκκία, του τύπου των ογκοκυττάρων. Πιθανή είναι η παρουσία πολυμορφισμού, αλλά οι μιτώσεις είναι <1 ανά 10 ΟΠΜΜ. Νεκρώσεις ελλείπουν. Η ηλεκτρονική μικροσκόπηση αναδεικνύει πληθώρα μιτοχονδρίων, μερικές φορές γιγάντιας μορφής. Η ανοσοϊστοχημική διερεύνηση αποκαλύπτει θετικότητα για μιτοχονδριακό αντιγόνο και τις πρωτεΐνες CK8/18, EMA, vimentin, S100, CD68, galectin-3 και TTF-1. Αντίθετα, αρνητικά είναι τα αντισώματα έναντι των αντιγόνων GFAP, chromogranin, synaptophysin, α-sma και desmin. Ο δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki-67 είναι χαμηλός (3%). Η κλινική πορεία της νόσου είναι καλοήθης. Επενδύμωμα του τουρκικού εφιππίου (Ependymoma of the sella turcica or sellar ependymoma) Το επενδύμωμα, όγκος κατ εξοχήν των κοιλιών του εγκεφάλου, απαντάται μόνο σπανιότατα σε εξωκοιλιακές θέσεις του ΚΝΣ. Χαρακτηριστικές, αν και ελάχιστες, είναι οι αναφορές υποφυσιακών επενδυμωμάτων αναπτυσσομένων εντός του βόθρου της υπόφυσης, χωρίς να συνδέονται με ειδικά κλινικά ή ακτινολογικά γνωρίσματα. Η διάγνωση είναι, κατά βάση, ιστολογική χαμηλού βαθμού κακοηθείας όγκος, αποτελούμενος από τυπικά επενδυματικά κύτταρα με τάση διαμόρφωσης περιαγγειακών ψευδοροζετών. Πιθανόν ο όγκος να αντιπροσωπεύει παραλλαγή υποφυσιακού αδενώματος ή να αναπτύσσεται από εμβρυϊκά υπολείμματα, ή νεοπλασματική ανάπτυξη σε έδαφος ετεροτοπίας. Ανοσοϊστοχημικά, τα νεοπλασματικά κύτταρα εκφράζουν τον αστροκυτταρικό δείκτη GFAP. Γαγγλιοκύττωμα (Gangliocytoma) Το γαγγλιοκύττωμα είναι σπάνιος όγκος της υπόφυσης και, εν γένει, του κεντρικού νευρικού συστήματος αποτελούμενος από ώριμα γαγγλιακά κύτταρα. Οι όγκοι εκδηλώνονται σε άτομα ηλικίας κάτω των 20 ετών και είναι συμπαγείς ή κυστικοί, χωρίς περιοχές αιμορραγίας ή νέκρωσης. Τα γαγγλιακά κύτταρα περιέχουν άφθονο ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα και μεγάλους κενοτοπιώδεις πυρήνες, με προέχοντες πυρηνίσκους (Εικόνα 61-21).

9 47.10 Όγκοι μη-υποφυσιακής προέλευσης Όγκοι αβέβαιης βιολογικής συμπεριφοράς Όγκος από κοκκιώδη κύτταρα (Granular cell tumour) Οι όγκοι της υπόφυσης από κοκκιώδη κύτταρα είναι νευρογλοιακοί όγκοι, προερχόμενοι από το μίσχο ή τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης. Οι όγκοι είναι σπάνιοι αποτελούν <0.1% όλων των όγκων του εγκεφάλου, βραδείας ανάπτυξης και συνήθως προκαλούν διαταραχές της όρασης. Υποστηρίζεται ότι οι κοκκιώδεις όγκοι της νευροϋπόφυσης προέρχονται από τα κοκκιώδη υποφυσιοκύτταρα τροποποιημένα αστροκύτταρα/ νευρογλοιακά κύτταρα της περιοχής. Κατά τεκμήριο, αποτελούν τυχαίο νεκροτομικό εύρημα. Οι όγκοι, εξεταζόμενοι δια γυμνού οφθαλμού, εμφανίζονται καλώς περιγεγραμμένοι, υποκίτρινης χροιάς, χωρίς αιμορραγίες, κυστική εκφύλιση ή νεκρώσεις. Μικροσκοπικά, οι υποφυσιακοί όγκοι από κοκκιώδη κύτταρα είναι, κατά βάση, όμοιοι με τους αντίστοιχους κοκκιώδεις όγκους άλλων οργάνων του σώματος (γλώσσας, αιδοίου, μαλακών ιστών). Αποτελούνται από μεγάλα πολυγωνικά κύτταρα, με μικρούς σφαιροειδείς πυρήνες και άφθονο ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα, με πολυάριθμα PAS θετικά κοκκία απόρροια μαζικής συσσώρευσης λυσοσωμάτων. Οι πυρήνες είναι μικροί, ομοιόμορφοι, σφαιροειδείς, χωρίς μιτώσεις. Τα κύτταρα διατάσσονται σε συνεχείς επιφάνειες ή λοβιώδεις σχηματισμούς και, στερούμενα σαφών ορίων, προσλαμβάνουν συγκυτιακό πρότυπο ανάπτυξης. Η εξέταση με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο αναδεικνύει την αντιστοιχία κυτταροπλασματικών κοκκίων και λυσοσωμάτων. Η ανοσοϊστοχημική εξέταση δείχνει σταθερή θετικότητα για το λυσοσωματικό/ιστιοκυτταρικό δείκτη CD68, και το αντιγόνο NSE των νευρικών ελύτρων, αν και όχι και για την πρωτεΐνη S100. Αναδεικνύεται, εντούτοις, εστιακή θετικότητα για GFAP (δείκτης γλοιωμάτων), ενώ προσφάτως τεκμηριώθηκε η ανοσοϊστοχημική θετικότητα για το θυρεοειδικό μεταγραφικό παράγοντα 1 (TTF-1, πυρηνική χρώση). Εξ ορισμού, οι όγκοι της νευροϋπόφυσης από κοκκιώδη κύτταρα θεωρούνται βραδείας ανάπτυξης (βαθμού επιθετικότητας Ι κατά WHO), αν και η παρακολούθηση της κλινικής τους πορείας περιορίζεται σε ελάχιστες περιπτώσεις. Σε άλλες θέσεις του σώματος οι όγκοι αυτοί ταξινομούνται ως όγκοι ενδιάμεσης βιολογικής συμπεριφοράς, σπανίως μεθιστάμενοι (WHO 2013) Όγκοι μη-υποφυσιακής προέλευσης Όγκοι ενδιάμεσης βιολογικής συμπεριφοράς, τοπικά επιθετικοί Κρανιοφαρυγγίωμα (Craniopharyngioma) Το κρανιοφαρυγγίωμα είναι επιθηλιακός όγκος της υπόφυσης, προερχόμενος από υπολείμματα του κρανιοφαρυγγικού θυλάκου του Rathke. Ο όγκος, αποτελεί το 1-2% όλων ενδοκρανιακών νεοπλασμάτων και το 10% των όγκων της περιοχής του εφιππίου. Κυρίως, πλήττει παιδιά ηλικίας 5-15 ετών, και ενήλικες μεταξύ 50 και 60 ετών, προκαλώντας συμπτώματα πίεσης (διαταραχές της όρασης, υδροκέφαλο) και ενδοκρινικές διαταραχές (υπολειτουργία της υπόφυσης, άποιο διαβήτη). Σπανίως, ο όγκος αποτελεί τυχαίο νεκροτομικό εύρημα. Βασικά, αναγνωρίζονται δύο διακριτοί τύποι κρανιοφαρυγγιώματος ο θηλώδης, εμφανιζόμενος σχεδόν αποκλειστικά σε ενήλικες, και ο αδαμαντινωματώδης τύπος που απαντάται τόσο σε ενήλικες, όσο και σε παιδιά. Ο αδαμαντινωματώδης τύπος εμφανίζει μεταλλάξεις του γονιδίου β-catenin (CTNNB1), ενώ ο θηλώδης τύπος συνδέεται με μεταλλάξεις του ογκογονιδίου BRAF V600E. Σε εξέταση δια γυμνού οφθαλμού, το κρανιοφαρυγγίωμα εμφανίζεται ως κυστική και, εν μέρει, συμπαγής αλλοίωση, με εστίες τιτάνωσης. Οι κύστεις, μονήρεις ή πολλαπλές, πληρούνται από θολό πρωτεϊνούχο υλικό και, ευκαιριακά, προσλαμβάνουν τεράστιες διαστάσεις. Σε μικροσκοπική εξέταση, ο αδαμαντινωματώδης τύπος (adamantinomatous type), περισσότερο συχνός, αποτελείται από νησίδες και δοκίδες επιθηλιακών κυττάρων, διάσπαρτες εντός κολλαγονώδους στρώματος, με χαρακτηριστική πασσαλοειδή διάταξη των νεοπλασματικών κυττάρων, αντιστοίχως προς την περιφέρεια των νησίδων. Συχνή είναι η κεντρική εκφύλιση των επιθηλιακών μαζών, με σχηματισμό κυστικών χώρων εν είδει δικτυωτού. Πιθανή είναι η πλακώδης μεταπλασία, με παρουσία κερατίνης χωρίς, εντούτοις, σχηματισμό κοκκίων κερατοϋαλίνης. Το υπόστρωμα του νεοπλάσματος συχνά εμφανίζει εκφυλιστικές αλλοιώσεις, με εναποθέσεις αλάτων ασβεστίου και εκσεσημασμένη ξανθοκοκκιωματώδη αντίδραση. Η μεγάλη ομοιότητα του όγκου με το αδαμαντίνωμα (αμελοβλάστωμα) της γνάθου και την ασβεστοποιούμενη οδοντογενή

10 Π αθ ή σ ε ι ς υ π ό φυ σ ης Ε Ι ΚΟ Ν Α Κρανιοφαρυγγίωμα, θηλώδους τύπου - επιθηλιακά κύτταρα, πλακώδους διαφοροποίησης, διατεταγμένα, καθ ομάδες, σε εξόχως αγγειοβριθές υπόστρωμα ινώδους συνδετικού ιστού. κύστη είναι ενδεικτικά της επιθηλιακής διαφοροποίησης του κρανιοφαρυγγιώματος. Ο θηλώδης τύπος (papillary type) κρανιοφαρυγγιώματος αποτελείται από πλακώδη επιθήλια, υψηλής διαφοροποίησης, διατεταγμένα σε αγγειοβριθές υπόστρωμα ινώδους συνδετικού ιστού (Εικόνα 47-4). Χαρακτηριστική είναι η τάση διαχωρισμού του επιθηλίου και σχηματισμού ψευδοθηλών. Ανοσοϊστοχημικά ανιχνεύεται θετικότητα για τις κερατίνες CK7, CK8, CK19, και τα αντιγόνα β-catenin, EGFR και p63. Αν και τα κρανιοφαρυγγιώματα είθισται να ταξινομούνται ως όγκοι βαθμού επιθετικότητας Ι κατά WHO, συχνά επιδεικνύουν διήθηση παρακειμένων ιστολογικών δομών και συχνές υποτροπές (από 25% έως και 75%). Αναφέρονται, προς τούτοις, σπανιότατες περιπτώσεις διασποράς του όγκου μέσω του εγκεφαλονωτιαίου υγρού ή εξαλλαγής σε καρκίνωμα από το πλακώδες επιθήλιο, τόσο σε παιδιά, όσο και ενήλικες Addendum Η νέα ταξινόμηση των όγκων της υπόφυσης (WHO 2017) Η ισχύουσα ταξινόμηση των αδενωμάτων της υπόφυσης (WHO 2004) αναγνωρίζει τους προαναφερθέντες νεοπλασματικούς τύπους με βάση τη μορφολογία (χρώση H&E), την ορμονική τους έκκριση (ανοσοϊστοχημική διερεύνηση με μονοκλωνικά αντισώματα) και τα υπερμικροσκοπικά γνωρίσματα των νεοπλασματικών κυττάρων. Αδενώματα που εκκρίνουν αυξητική ορμόνη (GH), προλακτίνη (PRL) και αδρενοκορτικοτρόπο ορμόνη (ACTH) ταξινομούνται περαιτέρω σε αδενώματα με πυκνή και αραιή κοκκίωση, όπως αυτή προκύπτει από τον αριθμό και το μέγεθος των εκκριτικών τους κοκκίων, μετά από εξέταση με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο ή την ανοσοϊστοχημική εξέταση με κυτταροκερατίνες χαμηλού Μ.Β. (CK5.2 και CK8). Ο προσδιορισμός της επιθετικότητας ενός νεοπλάσματος, από την άλλη πλευρά, αξιολογείται με καταμέτρηση των μιτώσεων, το δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki-67 και την πυρηνική έκφραση της πρωτεΐνης p53. Με τον τρόπο αυτό προκύπτουν τα τυπικά αδενώματα (ομοιομορφία νεοπλασματικών κυττάρων, έλλειψη μιτωτικής δραστηριότητας, έλλειψη ανοσοαντιδραστικότητας για την πρωτεΐνη p53, δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki-67 <3%), και τα άτυπα αδενώματα (έντονη μιτωτική δραστηριότητα, υπερέκφραση της πρωτεΐνης p53, δείκτης Ki-67 >3%), ενώ η παρουσία μετάστασης αναδεικνύει τον όγκο σε υποφυσιακό καρκίνωμα. Η επερχόμενη νέα ταξινόμηση της WHO χωρίς, κατά βάση, να καταλύει την παραπάνω προσέγγιση (αν και, οπωσδήποτε, τη συμπληρώνει), υιοθετεί την άποψη ότι όλα τα αδενώματα του οργάνου προέρχονται από μια κοινή αδενοϋποφυσιακή κυτταρική σειρά, με τους επιμέρους ιστολογικούς τύπους να χαρακτηρίζονται από μια διακριτή ορμονική έκκριση της οποίας η ταυτοποίηση δεν βασίζεται απλώς στην ανοσοϊστοχημική ανίχνευση μιας υποφυσιακής ορμόνης, αλλά και στον ταυτόχρονο προσδιορισμό των ειδικών μεταγραφικών παραγόντων που προάγουν την παραγωγή της συγκεκριμένης ορμόνης. Οι παράγοντες αυτοί είναι: υποφυσιακός-ειδικός μεταγραφικός παράγων 1 ή Pit-1 (pituitary-specific transcription factor 1 or Pit-1) προσδιορίζει τα κύτταρα που εκφράζουν τις ορμόνες GH, PRL και TSH μεταγραφικός παράγων Tpit (t-box transcription factor or Tpit) προσδιορίζει τα κύτταρα που εκφράζουν ACTH στερεοειδογενής παράγων 1 (steroidogenic factor l or SF-l) είναι αυτός που σχετίζεται με τις γοναδοτρόπες ορμόνες β-fsh, β-lh της υπόφυσης

11 47.11 Addendum 995 ΠΊΝΑΚΑΣ 47.1 Ταξινόμηση υποφυσιακών αδενωμάτων (WHO 2017) Τύπος αδενώματος αδενοϋποφυσιακής κυτταρικής σειράς Ορμονική έκκριση Μεταγραφικοί παράγοντες Σωματοτρόπα αδενώματα Σωματοτρόπο αδένωμα με πυκνή κοκκίωση Σωματοτρόπο αδένωμα με αραιή κοκκίωση Μαμμοσωματοτρόπο αδένωμα Μεικτό σωματοτρόπο-γαλακτοτρόπο αδένωμα GH, α-su GH GH + PRL, α-su GH + PRL, α-s U Pit-1 Pit-1 Pit-1, ERα Pit-1, ERα Γαλακτοτρόπα αδενώματα Γαλακτοτρόπο αδένωμα με αραιή κοκκίωση Γαλακτοτρόπο αδένωμα με πυκνή κοκκίωση Οξύφιλο αδένωμα από αρχέγονα κύτταρα Θυρεοειδοτρόπo αδένωμα Κορτικοτρόπα αδενώματα Κορτικοτρόπο αδένωμα με πυκνή κοκκίωση Κορτικοτρόπο αδένωμα με αραιή κοκκίωση Αδένωμα του Crooke Γοναδοτρόπo αδένωμα Null cell αδένωμα Πολυορμονικά αδενώματα Pit-1 θετικό πολυορμονικό αδένωμα Αδενώματα με ασυνήθεις ανοσοϊστοχημικούς συνδυασμούς *α-su = α-subunit of glycoproteins PRL PRL PRL, GH β-tsh, α-su ACTH ACTH ACTH β-fsh, β-lh, α-su Μη έκκριση GH, PRL, β-tsh, α-su Διάφοροι συνδυασμοί Pit-1, ERα Pit-1, ERα Pit-1, ERα Pit-1, GATA2 Tpit Tpit Tpit SF-l, GATA2, ERα Μη έκκριση Pit-1 μεταγραφικός παράγων GATA-2 (Transcription factor GATA-2) και αυτός προσδιορίζει κύτταρα που εκφράζουν β-fsh, β-lh και TSH υποδοχείς οιστρογόνων-α (ERα) σύνδεση με κύτταρα που εκφράζουν γοναδοτροπίνες και PRL. Η νέα ταξινόμηση (WHO 2017) με την ορμονική έκκριση, τους μεταγραφικούς παράγοντες και διάφορους συμπαράγοντες παρουσιάζεται στον Πίνακα Πρόσθετες σημαντικές αλλαγές της νέας ταξινόμησης Γοναδοτρόπα αδενώματα (gonadotroph adenomas). Τα περισσότερα γοναδοτρόπα αδενώματα είναι μη λειτουργικοί όγκοι, χωρίς κλινική ένδειξη παραγωγής ορμόνης. Ανοσοϊστοχημικά, εντούτοις, οι όγκοι εκφράζουν τις γοναδοτρόπες ορμόνες β-fsh, β-lh, και α-subunit (α-su). Προς τούτοις, τα αδενώματα αυτά εκφράζουν το μεταγραφικό παράγοντα SF-l. Ανάλογες είναι οι αλλαγές και στους άλλους τύπους των υποφυσιακών αδενωμάτων (ανοσοϊστοχημική ανίχνευση τόσο της σχετικής υποφυσιακής ορμόνης, όσο και του/ των υποφυσιακών μεταγραφικών παραγόντων). Αδενώματα από null κύτταρα (null-cell adenomas). Μια καινοτομία της νέας αναθεωρημένης ταξινόμησης (WHO) είναι ο επαναπροσδιορισμός των κριτηρίων για τα null αδενώματα κλινικά μη λειτουργικά υποφυσιακά αδενώματα, για τα οποία δεν αρκεί, πλέον, η πλήρης έλλειψη ανοσοαντιδραστικότητας για τις υποφυσιακές ορμόνες, αλλά απαιτείται και η παράλληλη έλλειψη ανοσοαντιδραστικότητας για τους υποφυσιακούς μεταγραφικούς παράγοντες. Η προσθήκη αυτή κατέστη αναγκαία μετά τη διαπίστωση ότι 95% περίπου των ορμονικώς αρνητικών αδενωμάτων από null κύτταρα εκφράζουν υποφυσιακούς μεταγραφικούς παράγοντες, γεγονός που προδικάζει την ακριβέστερη ταξινόμησή τους (έμμεση ταυτοποίηση) και την προβλεπτικότητα της βιολογικής τους συμπεριφοράς. Οι όγκοι είναι ανοσοαντιδραστικοί μόνο για τους συνήθεις νευροενδοκρινικούς δείκτες, όπως chromogranin και synaptophysin. Σιωπηλά αδενώματα (Silent adenomas). Ως σιωπηλά αδενώματα χαρακτηρίζονται υποφυσιακοί όγκοι χωρίς κλινική ή βιοχημική ένδειξη παραγωγής ορμόνης. Οι όγκοι αυτοί, παρ ότι μη λειτουργικοί, διαθέτουν ιστολογικά και ανοσοϊστοχημικά γνωρίσματα συμβατά με ένα υψηλής διαφοροποίησης αδένωμα της αδενοϋποφυσιακής κυτταρικής σειράς. Τα σιωπηλά αδενώματα είναι συνήθως κορτικοτρόπα

12 Παθήσεις υπόφυσης μακροαδενώματα με θετική την ανοσοϊστοχημική έκφραση ACTH και του μεταγραφικού παράγοντα Tpit. Υπάρχει, επίσης, τάση διήθησης του σηραγγώδους κόλπου, του σφηνοειδούς κόλπου και του παρακειμένου οστού. Άτυπα αδενώματα (atypical adenomas). Στη νέα αναθεωρημένη ταξινόμηση (WHO 2017), η χρήση του όρου άτυπο αδένωμα εγκαταλείπεται, εφόσον τα χρησιμοποιούμενα κριτήρια δεν αναδεικνύουν με συνέπεια όγκους με την κλινικά αναμενόμενη επιθετική συμπεριφορά. Η κριτική κατά της ταξινόμησης των άτυπων αδενωμάτων στρέφεται στην ασάφεια αξιολόγησης των επιθετικών παραγόντων, εφόσον ούτε ο αριθμός των μιτώσεων, ούτε ο δείκτης p53 προσδιορίζονται ποσοτικώς, ενώ δεν λαμβάνεται υπ όψιν ούτε η πιθανή διήθηση του όγκου. Επιθετικά αδενώματα (clinically aggressive adenomas). Ως επιθετικά αδενώματα ορίζονται αδενώματα της υπόφυσης που αφίστανται της καλοήθους κλινικής συμπεριφοράς ενός τυπικού αδενώματος. Οι όγκοι χαρακτηρίζονται από ιδιαίτερη πολλαπλασιαστική δεινότητα, με την αξιολόγηση να βασίζεται στην καταμέτρηση των μιτώσεων, τον υπολογισμό του δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki-67, καθώς και τη διήθηση του όγκου, όπως αυτός εκτιμάται από απεικονιστικές μεθόδους MRI και την προκύπτουσα ενδοεγχειρητική εντύπωση γνωρίσματα συνδεόμενα με όγκους περισσότερο επιθετικής συμπεριφοράς. Υψηλού κινδύνου υποφυσιακά αδενώματα (highrisk pituitary adenomas). Η νέα ταξινόμηση (WHO 2017) αναγνωρίζει, προς τούτοις, μια συγκεκριμένη ομάδα αδενωμάτων με περισσότερο επιθετική κλινική συμπεριφορά, προφανώς λόγω εγγενούς ιστολογικής επιθετικότητας. Στην κατηγορία αυτή υπάγονται το σωματοτρόπο αδένωμα με αραιή κοκκίωση, το γαλακτοτρόπο αδένωμα των ανδρών, το αδένωμα του Crooke, το σιωπηλό κορτικοτρόπο αδένωμα και το Pit-1-θετικό πολυορμονικό αδένωμα. Pit-1 θετικό πολυορμονικό αδένωμα (plurihormonal PIT-1-positive adenoma). Η νέα αυτή οντότητα αντικαθιστά το αποκαλούμενο σιωπηλό υποφυσιακό αδένωμα υπότυπος ΙΙΙ σπάνιο πολυορμονικό αδένωμα, με έλλειψη υπερέκκρισης υποφυσιακών ορμονών και ανοσοαντιδραστικότητα για GH, PRL, β-tsh. Ο όγκος αναγνωρίζεται από τα υπερμικροσκοπικά του χαρακτηριστικά μονόμορφος κυτταρικός πληθυσμός, χαμηλή διαφοροποίηση των κυττάρων, παρουσία πυρηνικών εγκλείστων (πυρηνικά σφαιρίδια). Υπάρχει υψηλός κίνδυνος υποτροπών και διήθηση. Πολυορμονικά αδενώματα (plurihormonal adenomas). Τα σπάνια αυτά αδενώματα συνδέονται με την παραγωγή περισσοτέρων της μιας υποφυσιακών ορμόνων. Τα αδενώματα χαρακτηρίζονται ως μονόμορφα, όταν ένας κυτταρικός τύπος παράγει περισσότερες από μια ορμόνες ή ως πολύμορφα όταν δύο ή περισσότεροι τύποι κυττάρων παράγουν διαφορετικές ορμόνες. Εξ ορισμού, τo πολυορμονικό και το ανενεργές αδένωμα αναγνωρίζονται επί τη βάσει των μεταγραφικών τους παραγόντων. Παραδείγματα τέτοιων αδενωμάτων αποτελούν το Pit-1 θετικό πολυορμονικό αδένωμα και τα κλινικώς λειτουργικά αδενώματα με έκκριση GH/PRL/TSH. Οι όγκοι είναι επιθετικοί με συχνές τις τοπικές υποτροπές. Υποφυσιακοί όγκοι του οπισθίου λοβού με έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα TTF-1 (TTF-1 expressing pituitary tumours of the posterior lobe). Μια άλλη διακριτή, αν και σπανιότατη, ομάδα της νέας ταξινόμησης είναι οι μη-νευροενδοκρινικοί όγκοι του οπισθίου λοβού της υπόφυσης, χαρακτηριζόμενοι από ισχυρή πυρηνική έκφραση του θυρεοειδικού μεταγραφικού παράγοντα 1 (thyroid transcription factor-1 or TTF-1). Οι όγκοι, προερχόμενοι, καθ όλες τις ενδείξεις, από μορφολογικές παραλλαγές των υποφυσιοκυττάρων, περιλαμβάνουν το υποφυσιοκύττωμα, το ατρακτοκυτταρικό ογκοκύττωμα, τον όγκο από κοκκιώδη κύτταρα της νευροϋπόφυσης και το επενδύμωμα του τουρκικού εφιππίου. Οι όγκοι αυτοί είναι χαμηλού βαθμού κακοηθείας και φαίνεται να αντιπροσωπεύουν το μορφολογικό φάσμα μιας ενιαίας νοσολογικής οντότητας. Καρκινώματα της υπόφυσης. Ως καρκινώματα της υπόφυσης ορίζονται όγκοι αδενοϋποφυσιακής προέλευσης, με μεταστατική διασπορά μέσω του εγκεφαλονωτιαίου υγρού ή, σπανιότερα, μέσω συστηματικών μεταστάσεων. Οι όγκοι αυτοί, εξαιρετικά σπάνιοι συνιστούν <1% των υποφυσιακών όγκων, είναι, κατά κανόνα, ορμονικώς ενεργοί, με συχνότερους τους όγκους που εκκρίνουν προλακτίνη (PRL). Η αναγνώρισή τους, ενόσω αυτοί περιορίζονται εντός του τουρκικού εφιππίου δεν είναι εφικτή. Γνωρίσματα, όπως η αυξημένη κυτταροβρίθεια, ο πολυμορφισμός των πυρήνων, η αυξημένη μιτωτική δραστηριότητα, η

13 47.11 Επιλεγμένες βιβλιογραφικές αναφορές 997 νέκρωση και η διήθηση της σκληράς μήνιγγας ή του οστού είναι μόνον ενδεικτικά, χωρίς να είναι διαγνωστικά, υποφυσιακού καρκινώματος. Υποφυσιακό βλάστωμα (pituitary blastoma). Σπάνιο, αρχέγονο κακόηθες νεόπλασμα της υπόφυσης, απαντώμενο πρωτίστως σε βρέφη, με σημεία και συμπτώματα νόσου Cushing. Υπάρχει σύνδεση με τις μεταλλάξεις DICER1. Ο όγκος αποτελείται από αδένες με ροζετοειδείς σχηματισμούς που θυμίζουν άωρο επιθήλιο του Rathke, μικρά αρχέγονα κύτταρα του τύπου του βλαστήματος και μεγαλύτερα εκκριτικά επιθηλιακά κύτταρα με ομοιότητες αδενοϋποφυσιακών κυττάρων. Τα νεοπλασματικά κύτταρα εκφράζουν τους τυπικούς νευροενδοκρινικούς δείκτες και τις περισσότερες φορές ACTH. Πιθανή είναι, επίσης, η εστιακή έκφραση GH. Επιλεγμένες βιβλιογραφικές αναφορές Aruna P, Sowjanya B, Reddy PA, et al. Partial empty sella syndrome: a case report and review. Indian J Clin Biochem 2014; 29: Asa SL. Practical pituitary pathology: what does the pathologist need to know? Arch Pathol Lab Med 2008; 132: Balogun JA, Monsalves E, Juraschka K, et al. Null cell adenomas of the pituitary gland: an institutional review of their clinical imaging and behavioral characteristics. Endocr Pathol 2015; 26: Brastianos PK, Santagata S. Endocrine tumours: BRAF V600E mutations in papillary craniopharyngioma. Eur J Endocrinol. 2016; 174: R Briet C, Salenave S, Bonneville JF, et al. Pituitary Apoplexy. Endocr Rev 2015; 36: Chakraborti S, Mahadevan A, Govindan A, et al. Pituicytoma: report of three cases with review of literature. Pathol Res Pract 2013; 209: Chatzellis E, Alexandraki K, Androulakis II, et al. Aggressive pituitary tumors. Neuroendocrinology 2015; 101: Chiloiro S, Doglietto F, Trapasso B, et al. Typical and atypical pituitary adenomas: a single-center analysis of outcome and prognosis. Neuroendocrinology 2015; 101: Chiloiro S, Tartaglione T, Angelini F, et al. An Overview of Diagnosis of Primary Autoimmune Hypophysitis in a Single Prospective Monocentric Experience. Neuroendocrinology May 11. [Epub ahead of print] de Kock L, Sabbaghian N, Plourde F, et al. Pituitary blastoma: a pathognomonic feature of germ-line DICER1 mutations. Acta Neuropathol 2014; 128: Esheba GE, Hassan AA. Comparative immunohistochemical expression of β-catenin, EGFR, ErbB2, and p63 in adamantinomatous and papillary craniopharyngiomas. J Egypt Natl Canc Inst 2015; 27: Giritharan S, Gnanalingham K, Kearney T. Pituitary Apoplexy- Bespoke Patient Management Allows Good Clinical Outcome. Clin Endocrinol (Oxf). 2016; 85: Gupta K, Kuhn MJ, Shevlin DW, et al. Metastatic craniopharyngioma. Am J Neurorad 1999; 20: Hai-Long Liu, Bo-Yuan Huang, Ming-Shan Zhang, et al. Sellar and Suprasellar Granular Cell Tumor of Neurohypophysis. Chin Med J (Engl) 2017; 130: He L, Forbes JA, Carr K, et al. Response of silent corticotroph pituitary carcinoma to chemotherapy: case report. J Neurosurg Sci 2016; 60: Higham CE, Johannsson G, Shalet SM. Hypopituitarism. Lancet. 2016; 388(10058): Hirohata T, Ishii Y, Matsuno A. Treatment of pituitary carcinomas and atypical pituitary adenomas: a review. Neurol Med Chir (Tokyo) 2014; 54: Jackman S, Diamond F. Pituitary adenomas in childhood and adolescence. Pediatr Endocrinol Rev 2013; 10: Jeong TS, Yee GT, Kim NR. Malignant Transformation of Craniopharyngioma without Radiation Therapy: Case Report and Review of the Literature. J Korean Neurosurg Soc 2017; 60: Jukes A, Allan R, Rawson R, et al. Growth hormone secreting pituitary adenoma with admixed gangliocytoma and ganglioglioma. J Clin Neurosci 2016; 31: Kleinschmidt-DeMasters BK, Lopes MB, Prayson RA. An algorithmic approach to sellar region masses. Arch Pathol Lab Med 2015; 139: Kurisu K, Kawabori M, Niiya Y, et al. Pituitary apoplexy manifesting as massive intracerebral hemorrhage. Case report. Neurol Med Chir (Tokyo) 2012; 52: Kontogeorgos G, Watson RE,Jr, Lindell EP, et al. Pituitary adenoma - GH producing adenoma. In: WHO Classification of Tumours of the Endocrine Organs. Pathology and Genetics of Endocrine Organs, DeLellis RA, Heitz P, Lloyd RV, et al (eds). IARC Press, Lyon: 2004: Larkin S, Karavitaki N, Ansorge O. Rathke s cleft cyst. Handb Clin Neurol 2014; 124: Lopes MBS. The 2017 World Health Organization classification of tumors of the pituitary gland: a summary. Acta Neuropathol 2017; 134: Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of tumors of the central nervous system: A summary. Acta Neuropathol 2016; 131:

14 Παθήσεις υπόφυσης Marques P, Mafra M, Calado C, et al. Aggressive pituitary lesion with a remarkably high Ki-67. Arq Bras Endocrinol Metabol 2014; 58: Martinez-Barbera JP, Buslei R. Adamantinomatous craniopharyngioma: pathology, molecular genetics and mouse models. J Pediatr Endocrinol Metab 2015; 28: Mete O, Gomez-Hernandez K, Kucharczyk W, et al. Silent subtype 3 pituitary adenomas are not always silent and represent poorly differentiated monomorphous plurihormonal PIT-1 lineage adenomas. Mod Pathol 2016; 29: Mete O, Lopes MB, Asa SL. Spindle cell oncocytomas and granular cell tumors of the pituitary are variants of pituicytoma. Am J Surg Pathol 2013; 37: Mete O, Lopes MB. Overview of the 2017 WHO Classification of Pituitary Tumors. Endocr Pathol Aug 1. doi: / s z. Mikami S, Kameyama K, Takahashi S, et al. Combined gangliocytoma and prolactinoma of the pituitary gland. Endocr Pathol 2008; 19: Mitchell A, Scheithauer BW, Doyon J, et al. Malignant perineurioma (malignant peripheral nerve sheath tumor with perineural differentiation). Clin Neuropathol 2012; 31: Mitchell LA, Thomas PQ, Zacharin MR, et al. Ectopic posterior pituitary lobe and periventricular heterotopia: cerebral malformations with the same underlying mechanism? AJNR Am J Neuroradiol 2002; 23: Miermeister CP, Petersenn S, Buchfelder M, et al. Histological criteria for atypical pituitary adenomas - data from the German pituitary adenoma registry suggests modifications. Acta Neuropathol Commun 2015; 3: 50. Mu Q, Yu J, Qu L. Spindle cell oncocytoma of the adenohypophysis: two case reports and a review of the literature. Mol Med Rep 2015; 12: Nayak B, Goyal RK, Maharshi R, et al. Granulomatous hypophysitis - A rare pathology: Review of three cases. Neurol India 2016; 64: Negoto T, Sakata K, Aoki T, et al. Sequential pathological changes during malignant transformation of a craniopharyngioma: A case report and review of the literature. Surg Neurol Int 2015; 6: 50. Nishioka H, Inoshita N, Mete O, et al. The Complementary Role of Transcription Factors in the Accurate Diagnosis of Clinically Nonfunctioning Pituitary Adenomas. Endocr Pathol 2015; 26: Osamura RY, Kajiya H, Takei M, et al. Pathology of the human pituitary adenomas. Histochem Cell Biol 2008; 130: Parish JM, Bonnin JM, Goodman JM, et al. Intrasellar ependymoma: clinical, imaging, pathological, and surgical findings. J Clin Neurosci 2015; 22: Rahman M, Jusué-Torres I, Alkabbani A, et al. Synchronous GHand prolactin-secreting pituitary adenomas. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2014;2014: Ramesh VG, Karthikeyan KV, Rajaraman S, et al. Pituitary ependymoma: Report of a rare case with an insight into the histogenesis. Neurol India 2013; 61: Richardson TE1 Mathis DA, Mickey BE, et al. Clinical Outcome of Silent Subtype III Pituitary Adenomas Diagnosed by Immunohistochemistry. J Neuropathol Exp Neurol 2015; 74: Saeger W, Honegger J, Theodoropoulou M, et al. Clinical Impact of the Current WHO Classification of Pituitary Adenomas. Endocr Pathol 2016; 27: Rosai J. Rosai and Ackerman s Surgical Pathology. Volume 1 & 2. Tenth Edition. Edinburg: Saiegh L, Odeh M, Sheikh-Ahmad M, et al. Granular cell tumor of the neurohypophysis: case report and review of the literature. Neuro Endocrinol Lett 2013; 34: Sav A, Rotondo F, Syro LV, et al. Invasive, atypical and aggressive pituitary adenomas and carcinomas. Endocrinol Metab Clin North Am 2015; 44: Seltzer J, Carmichael JD, Commins D, et al. Prolactin-Secreting Pituitary Carcinoma with Dural Metastasis: Diagnosis, Treatment, and Future Directions. World Neurosurg 2016; 91: 676.e23-8. Shaid M, Korbonits M. Genetics of pituitary adenomas. Neurol India 2017; 65: Shimon I, Sosa E, Mendoza V, et al. Giant prolactinomas larger than 60 mm in size: a cohort of massive and aggressive prolactinsecreting pituitary adenomas. Pituitary 2016; 19: Son JH, Fujimaki T, Tsuchiya Y, et al. Pituitary cyst presenting with hyponatremia and increased secretion of brain natriuretic peptide. Case report. J Neurosurg 2005; 103: Syro LV, Rotondo F, Ramirez A, et al. Progress in the Diagnosis and Classification of Pituitary Adenomas. Front Endocrinol (Lausanne) 2015; 6: 97. Trouillas J, Roy P, Sturm N, et al. A new prognostic clinicopathological classification of pituitary adenomas: a multicentric case-control study of 410 patients with 8 years postoperative follow-up. Acta Neuropathol 2013; 126: Xu Z, Ellis S, Lee CC, et al. Silent corticotroph adenomas after stereotactic radiosurgery: a case-control study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 90: Zada G, Woodmansee WW, Ramkissoon S, et al. Atypical pituitary adenomas: incidence, clinical characteristics, and implications. J Neurosurg 2011; 114: Zaidi HA, Cote DJ, Dunn IF, et al. Predictors of aggressive clinical phenotype among immunohistochemically confirmed atypical adenomas. J Clin Neurosci 2016; 34: