Συμπτώματα. Έλλειψη αυθόρμητης κινητικότητας. Δυσκαμψία (αντίσταση που αισθάνεται ο. αρρώστου) Κυρτή στάση του κορμού, μικρά βήματα

Transcript

1 Νόσος του Πάρκινσον Η δεύτερη νευροεκφυλιστική νόσος Alzheimer (55-65 ετών). 1% του ηλικίας 65 ετών και άνω. James Parkinson, 1817 "An essay on Shaking Palsy". μετά την πληθυσμού

2

3 Συμπτώματα μ Τρόμος ηρεμίας Έλλειψη αυθόρμητης κινητικότητας Βραδύτητα στις εκούσιες κινήσεις, Δυσκαμψία (αντίσταση που αισθάνεται ο γιατρός όταν κινεί παθητικά τα μέλη του αρρώστου) Διαταραχές στάσης και βάδισης Κυρτή στάση του κορμού, μικρά βήματα Διαταραχές στην όσφρηση και τον ύπνο Δυσκοιλιότητα και άλλες διαταραχές του ΑΝΣ Κατάθλιψη και έκπτωση των νοητικών λειτουργιών σε μεγάλη ηλικία.

4 Γενετικοί Παράγοντες Aιτιολογία 1999 μελέτη σε 17,000 διδύμους > 50 ετών: δεν βρέθηκε γενετική συσχέτιση < 50 ετών: : 10 % γενετική συσχέτιση Mεταλλάξεις σε 5 γονίδια έχουν συσχετιστεί με τη νόσο Parkinson (γονίδιο α-συνουκλεΐνης) Δίαιτα βιταμίνες, αντιοξειδωτικά πιθανότητα Κάπνισμα πιθανότητα Περιβάλλον πιθανότητα σε βιομηχανικές πόλεις τοξίνες ντοπαμινεργικών νευρώνων?

5 Περιβαλλοντικές τοξίνες που αλληλεπιδρούν με μιτοχόνδρια και προκαλούν κυτταρικό θάνατο

6 Παράνομη Χημεία O C 2 H 5 OC N-CH 3 C 3 H 7 O N-CH 3 τυχαία σύνθεση... N Μεπεριδίνη 4-propyloxy- 4-phenyl-Nmethylpiperid ine (ανάλογο μεπεριδίνης) CH 3 MPTP MPP N + CH 3 Μιτοχονδρική τοξίνη

7 MPTP μοντέλο Πάρκινσον MPTP L-Dopa Στην Πάρκινσον, αυξάνονται τα ιόντα σιδήρου στην μέλαινα ουσία ενώ ελαττώνεται η συγκέντρωση της φεριτίνης και της γλουταθειόνης. Όταν το MPTP οξειδωθεί από την ΜΑΟΒ σε ιόν μεθυλφαινυλπυριδινίου, γίνεται εκλεκτική τοξίνη στη μέλαινα ουσία και αλληλεπιδρά με μηχανισμούς αναπνοής στα μιτοχόνδρια. Dopamine H > H202 + NH3 + 3,4 dihydroxy phenylacetaldehyde Glutathione peroxidase H G S H > G S S G + 2 H20

8 Rotenone παρασιτοκτόνο 1-methyl-4-phenyl phenyl-1, 2,3,6- tetrahydropyridine ζιζανιοκτόνο

9 Άλλοι αιτιολογικοί παράγοντες Έλλειμμα και στη νοραδρεναλίνη και στην ακετυλοχολίνη ολί που πιθανώς ευθύνονται σε μεγάλο βαθμό για τα μη κινητικά συμπτώματα της νόσου. Ύπαρξη συσσωματώσεων στο κυτταρόπλασμα των εναπομεινάντων νευρώνων (έγκλειστα Lewy). Περιέχουν πολλά συστατικά, αλλά το πιο σημαντικό είναι η ύπαρξη ινιδίων σε μία ακτινωτή διάταξη. Τα ινίδια αυτά αποτελούνται από μη διαλυτές μορφές της πρωτεΐνης α-συνουκλεΐνης, που προσομοιάζουν δομικά στο β-αμυλοειδές που εναποτίθεται στη νόσο Alzheimer. Η παρουσία σωματίων Lewy σε εκτεταμένες περιοχές του φλοιού, ευθύνεται για τις γνωσιακές διαταραχές.

10 Paula Desplats et al., 2009 PNAS USA 106: ). Τα σωμάτια Lewy (LBs) ανευρίσκονται στη νόσο Πάρκινσον αλλά και σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες Η ανακάλυψη ότι η α- συνουκλεΐνη αποτελεί το κύριο συστατικό των σωματίων Lewy και ο προσδιορισμός ορ σ μεταλλάξεων στον αντίστοιχο γενετικό τόπο, δείχνουν ότι πιθανώς η αλλαγή της ροπής της α- συνουκλεΐνης προς διαμόρφωση ινιδικών συνόλων να αποτελεί κυρίαρχο γεγονός στη νευροεκφυλιστική διαδικασία της PD.

11 Νευροβιολογική βάση της νόσου του Πάρκινσον Απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων της συμπαγούς μοίρας της μέλαινας ουσίας οδηγεί σε σημαντική μείωση της ντοπαμίνης του ραβδωτού.τα συμπτώματα δεν εμφανίζονται παρά μόνο όταν τα επίπεδα της DA στο ραβδωτό μειώνονται στο % Η μειωμένη ντοπαμίνη ασκεί μειωμένη ανασταλτική δράση στην ακετυλοχολίνη του ραβδωτού ACh DA

12 Ουσίες που αυξάνουν τη ντοπαμινεργική λειτουργία Αύξηση της σύνθεσης της ντοπαμίνης - l-dopa Αναστολή του καταβολισμού της ντοπαμίνης - σελεγιλίνη λί Διέργεση απελευθέρωσης της ντοπαμίνης - αμφεταμίνη Άμεση διέγερση ντοπαμινεργικών υποδοχέων - Βρωμοκρυπτίνη & πραμιπεξόλη Αναστολή επαναπρόσληψης και ενίσχυση της απελευθέρωσης της ντοπαμίνης αμανταδίνη L-tyrosine L-DOPA Dopamine HO NH 2 COOH HO NH 2 HO NH 2 COOH HO HO tyrosine hydroxylase aromatic amino acid decarboxylase

13 Αύξηση της σύνθεσης της ντοπαμίνης l-dopa

14 Σύναψη Ντοπαμίνης Σύνθεση ντοπαμίνης Εξωγενής χορήγηση levodopa Tyrosine AAA hydroxylase decarboxylase Tyrosine DOPA dopamine Ντοπαμ/ργική νευρ. απόληξη Υποδοχείς ντοπαμίνης Μεταφορείς Ντοπαμίνης Καταράκτης Δεύτερων Αγγελιοφόρων Μετασυναπτικό κύτταρο A.Carlsson,1956,G.Kotzias, 1967

15 Φαρμακοκινητική α L- Dopa Η L- Dopa απορροφάται γρήγορα με άδειο στομάχι σε 1-2 ώρες. Περνάει μόνο το 1% από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό Η L Dopa μεταβολίζεται από την ντόπα- αποκαρβοξυλάση στο ήπαρ και μετατρέπεται σε ντοπαμίνη που κυκλοφορεί στην περιφέρεια.

16 Η καρβιντόπα ανταγωνιστής της ντόπα αποκαρβοξυλάσης στην περιφέρεια, δεν περνάει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και ελαττώνει τον μεταβολισμό μ της LDopa. Ησυγχορήγηση της καρβιντόπα με LDopa, επιτρέπει αυξημένες συγκεντρώσεις στο ΚΝΣ και άρα μείωση δοσολογίας4-5 φορές Απεκκρίνεται από τα ούρα αναλλοίωτη ή συνδεδεμένη με γλυκουρονίδια. Το μεγαλύτερο ποσοστό της L Dopa στην περιφέρεια μετατρέπεται σε NE and E

17

18 καρβιντόπα Η λεβοντόπα παραλαμβάνεται από τους εναπομείναντες ντοπαμινεργικούς νευρώνες ή από ΝΕ ή 5-ΗΤ νευρώνες. Sinemet(250 e mg L- Dopa+25 mg καρβιντόπα)

19 Φαρμακολογικές Δράσεις Καρδιαγγειακό Ταχυκαρδίες, αρρυθμίες, υπέρταση αλλά και ορθοστατική υπόταση Προσοχή στους ηλικιωμένους με καρδιολογικά προβλήματα.αντοχή ή σε μερικές εβδομάδες ΓΕΣ Ναυτία, έμμετος, ανορεξία Αντοχή σε μερικές εβδομάδες Διάρροια ή δυσκοιλιότητα, ενεργοποίηση πεπτικού έλκους Για την αντιμετώπιση των γαστρεντερικών ενοχλήσεων ξεκινάμε με μικρές δόσεις και αυξάνομε σταδιακά

20 Ενδοκρινικό- νευρολογικό Ελλάτωση προλακτίνης λόγω μετατροπής της L Dopa σε DΑ Υπεραιευσθητοποίηση μετασυναπτικών υποδοχέων ντοπαμίνης, λόγω εκφύλισης ντοπαμινεργικών νευρώνων. Η αύξηση της ντοπαμίνης μετά από χορήγηση η L Dopa θα αυξήσει τα επίπεδα της ντοπαμίνης αλλά θα υπάρχουν πολλοί περισσότεροι υποδοχείς. Όψιμες δυσκινησίες

21 Ανεπιθύμητες Ενέργειες 50% ασθενών στις πρώτες 2-4 εβδομάδες θεραπείας παρουσιάζουν μη φυσιολογικές ακούσιες κινήσεις (γκριμάτσες στο πρόσωπο, κινήσεις της γλώσσας). Συνιστάται η μείωση της δόσης Μεταβολές στη συμπεριφορά, γνωσιακές διαταραχές (20-25%) Ψύχωση, Σύγχυση, ψευδαισθήσεις Ψευδαισθήσεις =λανθασμένη αισθητηριακή αντίληψη που συμβαίνει χωρίς εξωτερικό ερέθισμα, ενώ παραισθήσεις είναι η λανθασμένη αντίληψη εξωτερικού ερεθίσματος Άγχος Υπομανία και έντονη σεξουαλική συμπεριφορά Αντιμετώπιση = Μείωση δόσης ή διακοπές φαρμάκου για 3-21 ημέρες και επανεκκίνηση της χορήγησης με σταδιακά αυξανόμενη δοσολογία

22 Φαινόμενο "On/off" Χωρίς προειδοποίηση ο ασθενής φεύγει από τη φάση της ηρεμίας και αρχίζουν όλα τα συμπτώματα της νόσου (τρόμος, βραδυκινησία κ.λ.π.) Η κατάσταση αυτή μπορεί να διαρκέσει από 30 λεπτά έως μερικές ώρες. Το φαινόμενο αυτό παρουσιάζεται μετά από 2 χρόνια θεραπείας Πιθανώς να υπερευαισθητοποίηση υποδοχέων. Αλληλεπιδράσεις οφείλεται στην των ντοπαμινεργικών Η βιταμίνη B6 αποτελεί ε συμπαράγοντα α αποκαρβοξυλίωσης της L Dopa. Αυξάνει την μετατροπή της L Dopa σε ντοπαμίνη στη περιφέρεια με αποτέλεσμα μικρότερες συγκεντρώσεις στο ΚΝΣ.

23 Αλληλεπιδράσεις Με αντιψυχωσικά αντενδείκνυται αφού από μόνα τους προκαλούν Πάρκινσον Με ρεζερπίνη ρ αντενδείκνυται αφού αδειάζει αποθήκες ντοπαμίνης Αντιχολινεργικά ενισχύουν αντιπαρκινσονικές αρ ιδιότητες L Dopa αλλά ελαττώνουν την απορρόφησή της αφού ελαττώνουν γαστρική κινητικότητα που επιβραδύνει την απορρόφησή της από τον ΓΕΣ. Με μη εκλεκτικούς MAOI μπορεί να προκαλέσει υπερτασική κρίση

24 Θεραπευτικές δράσεις L Dopa στα συμπτώματα της Πάρκινσον Η L Dopa αντιστρέφει τα περισσότερα συμπτώματα της νόσου Η βραδυκινησία και η δυσκαμψία ελαττώνονται Ελάττωση του τρόμου με τη χρόνια χορήγηση Λιγότερο δραστική στην αστάθεια και στον σερνάμενο βηματισμό, γεγονός που δείχνει ότι συμμετέχουν και άλλοι νευροδιαβιβαστές Σε αρκετούς ασθενείς διορθώνει το συναίσθημα Αλλά σε άλλους παρουσιάζονται ανεπιθύμητες ενέργειες που αφορούν τη συμπεριφορά

25 Αγωνιστές Ντοπαμίνης Βρωμοκρυπτίνη Αλκαλοειδές, παράγωγο εργοταμίνης, ντοπαμινεργικός αγωνιστής. Μαζί με λεβοντόπα. Σταδιακή αύξηση δόσης. Ψευδαισθήσεις, σύγχυση, παραλήρημα, ναυτία και ορθοστατική υπόταση, όχι έντονη δυσκινησία Πραμιπεξόλη είναι ντοπαμινεργικός αγωνιστής με υψηλή συγγένεια για D3 υποδοχείς και λιγότερο για D2 ή D4 υποδοχείς. Μηχανισμός δράσης όχι γνωστός αλλά θεωρείται ότι δρά μέσω διέγερσης ντοπαμινεργικών υποδοχέων στο ραβδωτό.

26 Αμανταδίνη Δραστικό στη θεραπεία της γρίππης και αντιπαρκινσονικό. Φαίνεται ότι αυξάνει τη σύνθεση, την απελευθέρωση ή αναστέλλει την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη λεβοντόπα ήμαζί με αυτήν. Πολλοί ερευνητές υποστηρίζουν ότι οι αγωνιστές ντοπαμίνης πιθανώς να διαθέτουν νευροπροστατευτική δράση και να καθυστερούν την ανάγκη χρήσης λεβοντόπα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ψευδαισθήσεις,ψύχωση, ση σύγχυση, ση παραλήρημα, ναυτία και ορθοστατική υπόταση, όχι έντονη δυσκινησία. Επιδείνωση έλκους, αγγειόσπασμου και προβλήματα από το καρδιαγγειακό.

27 Σελεγιλλίνη-Δεπρενύλη (Αναστολέας ΜΑΟ Β) Η σελεγιλλίνη αναστέλλει την ΜΑΟ Β η οποία μεταβολίζει την ντοπαμίνη και όχι την ΝΕ και 5- ΗΤ. Σε συγχορήγηση, μείωση των δόσεων της λεβοντόπα. Σε υψηλές δόσεις κίνδυνος υπερτασικής κρίσης διότι χάνει την εκλεκτικότητά της. Η τοξικότητα του MPTP μπορεί να ανασταλεί με τη χορήγηση σελεγιλλίνης.

28 Aντιχολινεργικές Ουσίες Τα φάρμακα αυτά έχουν ελαττωμένη δραστικότητα σε σύγκριση με τη λεβοντόπα,, χρησιμοποιούνται μόνο σε συγχορήγηση και έχουν βοηθητικό ρόλο. Ατροπίνη, Σκοπολαμίνη, Βενζοτροπίνη, Τριεξυφαι νιδύλη και Βιπεριδένη

29 Αναστολείς COMT Η Τολκαπόνη (Tasmar) και η Εντακαπόνη (Comtan) αυξάνουν τη διάρκεια δράσης αλλά και τα επίπεδα της λεβοντόπα και μειώνουν τη δόση κατά 20-30%. Η Τολκαπόνη απεσύρθη λόγω θανάτων από ηπατική τοξικότητα. Στις ΗΠΑ κυκλοφορεί αλλά σε μικρότερη δοσολογία.μπορεί να είναι αποτελεσματικά στο φαινόμενο on-offoff Κλινικές χρήσεις βοηθητικό της l-dopa σε ασθενείς με σταθερή PD αλλά και σε ασθενείς με φαινόμενα on/off Συνδυασμός καρβιντόπα + l-dopa + εντακαπόνης (Stalevo)

30

31 L-DOPA Αναστολείς COMT Αγωνιστές DA υποδοχέων, Πραμιπεξόλη, Περγολίδη, Βρωμοκρυπτίνη ρ Κερκοφόρος Πυρήνας Προσυναπτικό Μετασυναπτικό DA υποδοχείς Αντιχολινεργικά MAO-B Αναστολείς Σελεγιλίνη Μέλαινα Ουσία Άλλα κυκλώματα Θεραπευτικές Προσεγγίσεις στη Νόσο Πάρκινσον

32 Θεραπευτικός Αλγόριθμος

33 Φάρμακα του μέλλοντος Νευροτροφικές πρωτεϊνες Πρωτείνες που έχει βρεθεί να προστατεύουν τους νευρώνες από πρώϊμο θάνατο. Μία σοβαρή δυσκολία είναι ότι δεν περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό Νευροπροστατευτικοί παράγοντες Έρευνες σε ένζυμα που φαίνεται να απενεργοποιούν «ελεύθερες ρίζες" που πιθανώς να συνδέονται με τη νόσο του πάρκινσον αλλά και με άλλα νευροεκφυλιστικά νοσήματα.

34

35 Χορεία του Huntington Περιγράφτηκε το 1872 από τον George Huntington 0,6 % στους λευκούς, λιγότερο στους έγχρωμους Ίδιο ποσοστό σε άνδρες γυναίκες. Πάνω από τα ετών Μη φυσιολογικές κινήσεις, άνοια, ψυχιατρικά προβλήματα, προοδευτική ανικανότητα, θανατηφόρος σε χρόνια. Κληρονομκότητα. Αυξημένη ντοπαμίνη, ελαττωμένα επίπεδα Ach& GABA. Οι ανταγωνιστές ντοπαμίνης έχουν μικρή θεραπευτική δράση

36 Συμπτώματα Κινητικά: Μη ελεγχόμενες κινήσεις χορευτικές Γκριμάτσες Γλώσσα, ομιλία, κατάποση Νοητικά: Συμπτώματα τύπου σχιζοφρένειας Άννοια

37 Φαρμακοθεραπεία Χορείας Νευροληπτικά, Αλοπεριδόλη mg/ημ Φλουφαιναζίνη mg/ημ Ρισπεριδόνη mg/ημ. Θειοθιξένη 1-2 mg/ημ. Θειοριδαζίνη l0 mg/ημ. Κλοναζεπάμη 0.5 mg/ημ. Διαζεπάμη 1.25 mg/ημ. Ρεζερπίνη mg/ημ. Τετραβεναζίνη 25 mg/ημ.

38 Θεραπεία Υπερκινητικών Συνδρόμων Tics Νευροληπτικά, βενζοδιαζεπίνες Δυσκινησίες Ρεζερπίνη, λεβοντόπα, κλονιδίνη Τρόμος β-αδρενεργικοί ργ αγωνιστές (προπρανολόλη), ρ ρ βενζοδιαζεπίνες, πριμιδόνη, μικρές δόσεις αλκοόλης Δυστονίες Ενδομυϊκή χορήγηση Α-τοξίνης από το closytidium botulinum(botox) Βενζοδιαζεπίνες, μπακλοφαίνη Σπαστικότητα Μπακλοφαίνη, βενζοδιαζεπίνες

39 Εγκεφαλική Γήρανση-Nόσος Alzheimer

40 14 εκατ. Αμερικανών θα έχουν προσβληθεί από AD το Η νόσος Alzheimer (AD), χαρακτηρίζεται από νευρωνική, συναπτική εκφύλιση, μείωση όγκου συγκεκριμένων περιοχών του εγκεφάλoυ και απώλεια της μνήμης. Το κόστος της νόσου υπολογίζεται ότι σε λίγο θα ξεπεράσει το κόστος των καρδιαγγειακών νοσημάτων και του καρκίνου. Άνοια έχουν 1% περίπου των ατόμων μέχρι 65 χρόνων. Μεταξύ 65 και 74 περίπου 3%. Μεταξύ 75 και 84 περίπου 19%. Συμπτώματα άνοιας εμφανίζουν μέχρι και το 47% των ατόμων άνω από 85 χρόνων.

41 Πολλοί τύποι πολλές αιτίες : Πολυεμφρακτική άνοια (σε διάφορες μελέτες 20-32% του συνόλου των ανοιών) Νόσος Pick, Νόσος Huntington, Νόσος Wilson, Νόσος Creutzfeldt-Jacob Jacob, Νόσος Parkinson, Υδροκέφαλος χαμηλής πίεσης, νευροσύφιλις, όγκοι μετωπιαίου λοβού και θαλάμου, μετά από λοίμωξη, τραύμα, ανοξία... και άνοιες που οφείλονται σε υποσκληρίδιο αιμάτωμα Άλλες άννοιες: Γεροντική άννοια, Πάρκινσον, αλκοολισμός, από εξαρτησιογόνες ουσίες, HIV κ.λ.π. από μεταβολικές διαταραχές (ενδοκρινικές-ηλεκτρολυτικές διαταραχές, αφυδάτωση, ηπατική-νεφρική ανεπάρκεια, αβιταμίνωση......) και τοξικά αίτια (αλκοόλ, φάρμακα- αντιυπερτασικά, ψυχότροπα-μέταλλα......).

42 Ευάλωτοι νευρώνες και περιοχές στην AD Χολινεργικοί νευρώνες στον πρόσθιο φλοιό (nucleus basalis- βασικός πυρήνας του Meynert) Το μονοαμινεργικό σύστημα Ο ιππόκαμπος (CA1 και CA2 πυριμιδικά κύτταρα) Αμυγδαλή Ενδορινικός φλοιός Νεοφλοιός

43 Βλάβες στον ιππόκαμπο και στον ενδορρινικό φλοιό συνδέονται με μεταβολές στη μνήμη και στη μάθηση. Βλάβες στον φλοιό και στα χολινεργικά συστήματα του πρόσθιου εγκεφάλου επηρεάζουν μνήμη και μάθηση Βλάβες στην αμυγδαλή μεταβάλουν τη συμπεριφορά και τα συναισθήματα Κύριο ιστολογικό εύρημα της νόσου είναι η ανάπτυξη διακριτών περιοχών βλάβης, των νευριτικών πλακών, οι οποίες περιέχουν εξωκυττάριες εναποθέσεις ινιδίων πρωτεΐνης β- αμυλοειδούς. Η ουσία αυτή, θεωρείται ότι δημιουργείται από ένα καταρράκτη εξέλιξης φλεγμονωδών γεγονότων, στα οποία εμπλέκεται η μικρογλοία,, η οποία είναι πλούσια σε προσταγλανδίνες. Νευρωνικός θάνατος

44 Plaques and tangles in Alzheimer's disease. Amyloid plaques contain the A peptide, which is produced d from the amyloid precursor protein (APP). Cleavage of APP at one point (not shown) generates a carboxy-terminal fragment. This is then severed by the ypsilon-secretase secretase complex (which consists of at least four proteins 10 presenilin presenilin-1, APH-1, PEN-2 and nicastrin), producing A-beta. Tangles are produced from hyperphosphorylated p o y ed tau protein, possibly by means of the enzyme e glycogen synthase kinase-3 (GSK-3). GSK-3 also regulates phosphorylation of beta-catenin (which can bind presenilin-1). Phiel et al. 1 find that GSK-3 might also regulate either directly or indirectly the cleavage of APP carboxy-terminal fragments. They show that lithium and kenpaullone (two GSK-3 inhibitors), as well as small interfering i RNAs that prevent GSK-3 expression, inhibit A-beta production. So, GSK-3 inhibitors might interfere with the generation of both amyloid plaques and tangles in Alzheimer's disease The precise roles of the two forms of GSK-3, alpha and beta, are unknown.

45 Θεραπεία AD 2 Είδη φαρμάκων: - Αναστολείς χολινεστεράσης (3) - NMDA ανταγωνιστές (1) - Η δράση τους αφορά στη σταθεροποίηση της γνωσιακής λειτουργίας και διαρκεί 6-12 μήνες

46 Υπάρχουσες θεραπείες Υπάρχουσες θεραπείες Ουσία Ουσία Ντονεπεζίλη Ντονεπεζίλη Γκαλανταμίνη Γκαλανταμίνη Ριβαστιγμίνη Ριβαστιγμίνη Μεμαντίνη Μεμαντίνη Μηχ/ Μηχ/ Αναστολέας Αναστολέας Αναστολέας Αναστολέας Αναστολέας Αναστολέας NMDA NMDAηχ/ ηχ/ σμός σμός δράσης δράσης ς AChE AChE ς AChE AChE ς AChE AChE και και Butyryl ChE Butyryl ChE ανταγ/στής ανταγ/στής Ανεπιθύμ Ανεπιθύμ ητς ητς ενέργειες ενέργειες Ναυτία Ναυτία Διάρροια Διάρροια Ανορεξία Ανορεξία Ίλιγγος Ίλιγγος Ναυτία Ναυτία Διάρροια Διάρροια Ανορεξία Ανορεξία Σύγχυση Σύγχυση Ίλιγγος Ίλιγγος Κεφαλαλγία Κεφαλαλγία ρ ξ ρ ξ Ανορεξία Ανορεξία Κεφαλαλγία Κεφαλαλγία Κόπωση Κόπωση

47 Αποτελεσματικότητα Θεραπείας Function Cog) gnitive F ADAS Cog ( year 2 years Untreated Cholinesterase Inh. (CI)

48 Ανάπτυξη Αναστολέων Ακετυλοχολινεστεράσης Τacrine (Cognex) Donepezil (Aricept) Rivastigmine (Exelon) Galantamine (Reminyl)

49 Tακρίνη ρ η (Cognex) t1/2= 3 5 ώρες (ποικίλει, επηρεάζεται από τη τροφή) 4-φορές ημερησίως mg( mg/ημ ημ) Μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 από την ισομορφή CYP1A2 Συνδέεται με ηπατοξικότητα. Αυξημένες τρανσαμινάσες. (μηνιαίος έλεγχος) Ανεπιθύμητες ενέργειες από ΓΕΣ που αντιστρέφονται α με τη τροφή, ναυτία, α, διάρροια, έμετος Davis KL, Powchik P. Lancet. 1995;345: Crimson ML. Pharmacotherapy 1998;18(2 pt 2):47S-54S.

50 Ντονεπεζίλη (Aricept) Δεύτερης γενιάς αναστολέας χολινεστεράσης T1/2 70 ώρες Μία φορά ημερησίως 5-10 mg Μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 με τις ισομορφές CYP3A and CYP2D6 Υψηλές δόσεις συνδέονται χολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Nαυτία (17%), Διάρροια (17%), Έμετος (10%) Κόπωση (8%), Μυϊκές κράμπες (8%) Bryson HM, Benfield P. Drugs Aging. 1997;10:

51 Ριβαστιγμίνη(Exelon) ( ) Νεότερος δεύτερης γενιάς αναστολέας χολινεστεράσης t1/2 1.5 ώρα Δύο φορές ημερησίως από 3-12 mg Ο μεταβολισμός της δεν συνδέεται με το κυτόχρωμα P450 Ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΓΕΣ, απώλεια βάρους Nαυτία, Διάρροια, Έμετος, Κόπωση

52 Γκαλανταμίνη (Reminyl) Διπλός μηχανισμός δράσης Συναγωνιστικός αναστολέας της χολινεστεράσης Αλλοστερική ρύθμιση προσυναπτικών και μετασυναπτικών νικοτινικών υποδοχέων Καλά ανεκτή Αυξάνει απελευθέρωση Ach και άλλων διαβιβαστών Μπορεί να έχει νευροπροστατευτική δράση Ναυτία : συνήθως σταματάει σε 1 εβδομάδα Αυπνία, άγχος Απώλεια βάρους

53 Διπλός μηχανισμός δράσης Presynaptic nerve terminal N = nicotinic M = muscarinic ACh = acetylcholine M receptor N receptor ACh Galantamine Choline Acetic acid Galantamine ACh and other neurotransmitters Postsynaptic nerve terminal M receptor N receptor Maelicke A, Albuquerque EX. Eur J Pharmacol. 2000;393: Tariot PN et al. Neurology. 2000;54:

54 Νεώτερες ερες θεραπευτικές ευ προσεγγίσεις Μεμαντίνη NMDA ανταγωνιστής Εμβόλιο για το β αμυλοειδές Ξανομελίνη patch m1/m4 μουσκαρινικός αγωνιστής AIT-082 (παράγωγο πουρινοϋποξανθίνης) αυξάνει νευρομεταβίβαση COX 2 αναστολείς θεραπεία ί νευροφλεγμονής Αναστολείς πρωτεάσης στόχος οι g-secretases ώστε να αποφευχθεί ο σχηματισμός αμυλοειδούς

55

56