Aνασκόπηση. Στοχεύουσα θεραπεία στο λέμφωμα Hodgkin Κλινικές πληροφορίες. Ιωάννης Κοτσιανίδης, Εμμανουήλ Σπανουδάκης, Κωνσταντίνος Τσαταλάς.

Transcript

1 Aνασκόπηση Στοχεύουσα θεραπεία στο λέμφωμα Hodgkin Κλινικές πληροφορίες Ιωάννης Κοτσιανίδης, Εμμανουήλ Σπανουδάκης, Κωνσταντίνος Τσαταλάς Περίληψη: Το λέμφωμα Hodgkin αποτελεί μία από τις πρώτες κακοήθειες που θεραπεύτηκαν με συνδυασμένη χημειοθεραπεία. Ο συνδυασμός αδριαμυκίνης, μπλεομυκίνης, βιμπλαστίνης και δακαρβαζίνης (ABVD) θεωρείται η θεραπεία επιλογής στους περισσότερους ασθενείς καθώς προσφέρει εξαιρετικό ισοζύγιο αποτελεσματικότητας και τοξικότητας. Ωστόσο, αν και η πλειονότητα των ασθενών θεραπεύονται με ABVD ή εναλλακτικά σχήματα ακόμη και στα προχωρημένα στάδια, η υποτροπιάζουσα και ανθεκτική νόσος παραμένει σημαντικό πρόβλημα. Επιπρόσθετα, η μακροπρόθεσμη τοξικότητα αναγνωρίζεται πλέον ως μείζον θέμα, καθώς οι θεραπευθέντες ασθενείς ξεπερνούν αριθμητικά τους ασθενείς με ενεργό νόσο. Η πρόοδος στην κατανόηση της παθοβιολογίας της νόσου ώθησε την ανάπτυξη νέων, στοχευουσών θεραπειών, πολλές από τις οποίες έχουν δείξει αξιοσημείωτη δραστικότητα στην υποτροπιάζουσα/ανθεκτική νόσο και επί του παρόντος δοκιμάζονται στην πρώτη γραμμή θεραπείας. Haema 2012; 3(3): Copyright EAE Τμήμα Ιατρικής Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης Συγγραφέας για επικοινωνία: Ιωάννης Κοτσιανίδης, Επίκουρος Καθηγητής Αιματολογίας Ιατρικού Τμήματος Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης, Δραγάνα, Αλεξανδρούπολη, Τηλ.: / Fax: , ikotsian@med.duth.gr Εισαγωγή Το λέμφωμα Hodgkin αποτελεί το 30% περίπου όλων των λεμφωμάτων και είναι ιάσιμο στο 85% περίπου των ασθενών, με ακόμη μεγαλύτερα ποσοστά ίασης στα πρώιμα στάδια 1. Η χημειοθεραπεία με το συνδυασμό αδριαμυκίνης, μπλεομυκίνης, βιμπλαστίνης και δακαρβαζίνης (ABVD), που αναπτύχθηκε από Ιταλούς ερευνητές 2 είναι η παρούσα θεραπεία επιλογής στο λέμφωμα Hodgkin, αλλά πρόσφατα δεδομένα δείχνουν πως το εναλλακτικό σχήμα με αδριαμυκίνη, μπλεομυκίνη, ετοποσίδη, κυκλοφωσφαμίδη, βινκριστίνη, προκαρβαζίνη και πρεδνιζόνη (BEACOPP) μπορεί να προσφέρει αυξημένη επιβίωση χωρίς νόσο (PFS) σε ασθενείς προχωρημένων σταδίων, με αμφίβολη όμως επίδραση στη συνολική επιβίωση (OS) 3,4. Μολαταύτα, περίπου 20-30% των ασθενών υποτροπιάζει μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής, ενώ και η ίαση από τη νόσο συνοδεύεται από το τίμημα των όψιμων επιπλοκών, ιδιαίτερα των δευτεροπαθών κακοηθειών και των καρδιαγγειακών επιπλοκών 5. Αν και οι υποτροπιάζοντες/ ανθεκτικοί ασθενείς μπορούν να διασωθούν με αυτόλογη μεταμόσχευση (ASCT), αυτή είναι επιτυχής μόνο στο 50% των ασθενών, ενώ η υποτροπή μετά την ASCT συνοδεύεται από συνολική επιβίωση 32% στα 5 έτη, ποσοστό ιδιαίτερα χαμηλό αν ληφθεί υπόψη το νεαρό της ηλικίας των περισσότερων ασθενών. Επιπλέον, οι ασθενείς που δεν είναι επιλέξιμοι για ASCT λόγω ηλικίας ή συννοσηρότητας έχουν λιγοστές θεραπευτικές επιλογές με σχετικά πτωχά αποτελέσματα. Ακολούθως, η σύγχρονη θεραπευτική του λεμφώματος Hodgkin εστιάζει αφενός μεν στη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας, αφετέρου δε στην ελάττωση της όψιμης τοξικότητας, βασισμένη σε τρεις πυλώνες: πρώιμη ανίχνευση και αντιμετώπιση ασθενών με πτωχή πρόγνωση, βελτιστοποίηση της χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής και ανάπτυξη στοχευουσών, βιολογικών θεραπειών. Οι τελευταίες έχουν ήδη να παρουσιάσουν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα, τα οποία θα αναλυθούν στην παρούσα ανασκόπηση. Brentuximab vedotin (SGN-35) Το brentuximab vedotin είναι μια ανοσοτοξίνη αποτελούμενη από το μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-cd30 συνδεδεμένο με την τοξίνη κατά των μικροσωληνίσκων, auristatin E. Η υψηλή δραστικότητα και χαμηλή μυελοτοξικότητα του SGN-35 σε πρόσφατη μελέτη φάσεως ΙΙ 6

2 Στοχεύουσα θεραπεία στο λέμφωμα Hodgkin Κλινικές πληροφορίες 261 οδήγησε στην έγκρισή του από το FDA για την θεραπεία του λεμφώματος Hodgkin σε ασθενείς που υποτροπίασαν μετά από ASCT ή μετά από αποτυχία δύο πολυχημειοθεραπευτικών σχημάτων σε ασθενείς μη επιλέξιμους για ASCT. Αντίθετα με το μη συνδεδεμένο αντι-cd30 που δεν έχει αντινεοπλασματική δράση 7,8, η χορήγηση του brentuximab vedotin σε μελέτη φάσεως I οδήγησε σε συνολική αντικειμενική απόκριση (ORR) στο 36% ασθενών με υποτροπιάζον/ανθεκτικό λέμφωμα Hodgkin, χωρίς να προκαλέσει σημαντική τοξικότητα 9, ενώ αξιοσημείωτο θεωρήθηκε το γεγονός πως 9/42 ασθενείς πέτυχαν πλήρη ύφεση (CR), συμπεριλαμβανόμενων 4/6 με εκτεταμένη και ογκώδη νόσo. Η επόμενη μελέτη φάσεως Ι δοκίμασε ένα εντατικότερο πρωτόκολλο εβδομαδιαίας χορήγησης του φαρμάκου, το οποίο όμως προκάλεσε σημαντική νευροτοξικότητα 10. Τα αποτελέσματα του SGN-35 ήταν ακόμη πιο εντυπωσιακά στη μελέτη φάσεως ΙΙ των Younes και συν 6 καθιστώντας το ως τον πλέον δραστικό παράγοντα που έχει ποτέ δοκιμασθεί σε υποτροπιάζον/ ανθεκτικό λέμφωμα Hodgkin. Τα ποσοστά ORR και CR ήταν 75% και 34% αντίστοιχα, τη στιγμή που η γκεμσιταμπίνη, ο άλλος παράγοντας με δραστικότητα ως μονοθεραπεία στο υποτροπιάζον/ανθεκτικό λέμφωμα Hodgkin, είχε επιτύχει ORR στο 37% και CR στο 8.5% των ασθενών 11. Το SGN-35 χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 1.8 mg/kg σε κύκλους 3 εβδομάδων και η τοξικότητα ήταν μικρή, όπως και στις μελέτες φάσεως Ι. Αξίζει να σημειωθεί πως το 70% των ασθενών στη μελέτη του SGN-35 είχαν πρωτοπαθώς ανθεκτική νόσο, ενώ η διάμεση διάρκεια της ύφεσης στους ασθενείς με CR ήταν 20.5 μήνες, υποστηρίζοντας έτσι τη δοκιμή του φαρμάκου και σε πιο πρώιμη νόσο. Σε συμφωνία με το τελευταίο, η επαναχορήγηση του brentuximab vedotin σε 7 ασθενείς πέτυχε κάποιου βαθμού υποχώρηση του νεοπλάσματος 12, ενώ σε μία ακόμη πρόσφατη αναδρομική μελέτη της Γερμανικής ομάδας λεμφωμάτων σε 45 ασθενείς η μονοθεραπεία με SGN-35 πέτυχε ORR σε ποσοστό 60% και CR στο 22% των ασθενών 12. Επί του παρόντος δύο κλινικές μελέτες φάσεως Ι και ΙΙΙ (NCT και NCT ) ελέγχουν το συνδυασμό του SGN-35 με το ABVD στην πρώτη γραμμή και τη δραστικότητα του ως θεραπεία εμπέδωσης μετά από ASCT, αντίστοιχα. Αναστολείς των απακετυλασών των ιστονών (Histone deacetylase inhibitors, HDACi) Διάφοροι HDACi αξιολογήθηκαν πρόσφατα στη θεραπεία του υποτροπιάζοντος/ ανθεκτικού λεμφώματος Hodgkin και έδειξαν αξιοσημείωτη δραστικότητα. Το vorinostat αποτελεί έναν ισχυρό παν-αναστολέα των HDAC, με δραστικότητα έναντι όλων των τάξεως I,ΙΙ και ΙV απακετυλασών των ιστονών, ο οποίος σε in vitro καλλιέργειες κυτταρικών σειρών λεμφώματος Hodgkin ευνοεί την απόπτωση και προάγει την δράση άλλων βιολογικών μορίων 13. Το vorinostat, που από το 2006 χρησιμοποιείται στη θεραπεία ανθεκτικών δερματικών μη-hodgkin λεμφωμάτων, χορηγήθηκε σε 25 ασθενείς με υποτροπιάζον λέμφωμα Hodgkin (200mg/δις ημερησίως για 14 ημέρες σε κύκλους 21 ημερών) στα πλαίσια μιας μελέτης φάσεως ΙΙ. Μολονότι η θεραπεία ήταν καλώς ανεκτή, ένας μόνο ασθενής (4%) εμφάνισε μερική ανταπόκριση, ενώ σταθεροποίηση της νόσου παρατηρήθηκε στο 16% των ασθενών 13. Η μικρή δραστικότητα του φαρμάκου ενδεχομένως να οφείλεται στις σχετικά χαμηλές δόσεις που χορηγήθηκαν, γι αυτό και σχεδιάζονται περαιτέρω μελέτες με το vorinostat. Ακόμη ένας νέος βιολογικός παράγοντας στη θεραπεία του λεμφώματος Hodgkin είναι το panobinostat (LBH- 589), που επίσης ανήκει στην οικογένεια των HDACi και όπως το vorinostat είναι μη εκλεκτικός αναστολέας των HDAC. Το LBH-589 χορηγείται από το στόμα σε δόση 40 mg τρις εβδομαδιαίως σε κύκλους 21 ημερών και σε αρχική μελέτη φάσεως ΙΑ/ΙΙ πέτυχε μερικό έλεγχο της νόσου στο 58% (7/12) ασθενών με υποτροπιάζον/ανθεκτικό λέμφωμα Hodgkin, διαπιστωμένο με PET/CT 14. Ακολούθησε μεγάλη πολυκεντρική μελέτη φάσεως ΙΙ σε 129 ασθενείς που είτε είχαν υποτροπιάσει είτε ήταν πρωτοπαθώς ανθεκτικοί στην ASCT 15. Η ORR ήταν 27%, αλλά η CR μόλις 5% και η διάμεση διάρκεια της απάντησης 6.9 μήνες. Επιπλέον η χορήγηση του panobinostat συνοδεύτηκε από σημαντική μυελοτοξικότητα, κυρίως θρομβοπενία βαθμού 3/4 στο 79% των ασθενών, περιορίζοντας έτσι τη δυνατότητα συνδυασμού του με άλλους μυελοτοξικούς παράγοντες. Ωστόσο, παρά την τοξικότητα και σχετικά μικρή δραστικότητα του panobinostat, οι συγγραφείς υποστηρίζουν πως οι ασθενείς που αποκρίνονται μπορούν να διακριθούν πρώιμα μέσω της χαρακτηριστικής πτώσης των επιπέδων της κυτταροκίνης CCL17 (ή TARC, thymus and activation regulated chemokine) βοηθώντας έτσι στην έγκαιρη επιλογή των ασθενών που θα ωφεληθούν από το φάρμακο και αποφεύγοντας την, πιθανώς, άσκοπη χορήγησή του. Ο τρίτος HDACi που βρίσκεται υπό δοκιμή στο λέμφωμα Hodgkin είναι το mocetinostat, ένας εκλεκτικός αναστολέας των τάξεως Ι και IV HDACs. Σε μελέτη φάσης ΙΙ μονήρους σκέλους, η μονοθεραπεία με mocetinostat σε δόση 85mg per os τρις εβδομαδιαίως ήλεγξε τη νόσο στους 7/28 ασθενείς (25%) πετυχαίνοντας μερική ύφεση (PR) στους έξι και σταθερή νόσο στον ένα 16. Ωστόσο, σε κανένα ασθενή δεν επιτεύχθηκε CR, ενώ ένας στους τρεις διέκοψε το πρωτόκολλο λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών και 2 ασθενείς στο σκέλος της μεγαλύτερης δόσης (110mg) του mocetinostat κατέληξαν, πιθανώς, από τοξικότητα του φαρμάκου. Το ITF 2357, που είναι εκλεκτικός αναστολέας των τάξεως Ι και ΙΙ HDAC, αποτελεί έναν ακόμη HDACi υπό

3 262 Ι. Κοτσιανίδης et al δοκιμή στο λέμφωμα Hodgkin. Η πρώτη μικρή μελέτη φάσεως ΙΙ έδειξε αξειοσημείωτη δραστικότητα σε 13 πολυανθεκτικούς ασθενείς 17 και ακολούθησε δεύτερη μελέτη, επίσης φάσεως ΙΙ, από το ίδιο κέντρο, στην οποία το ITF 2357 συνδυάστηκε με μεχλωραιθαμίνη σε 19 ασθενείς που είχαν αποτύχει είτε σε αυτόλογη, είτε σε αλλογενή μεταμόσχευση 18. Τα ποσοστά των CR και PR ήταν 12 και 18% αντίστοιχα, ενώ η τοξικότητα ήταν κυρίως αιματολογική. Ωστόσο, μολονότι οι δύο παραπάνω μελέτες παρουσιάσθηκαν σε μορφή περιλήψεων το 2008, δεν έχουν ακόμη δημοσιευθεί καθιστώντας έτσι δυσχερή την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων τους. Λεναλιδομίδη Η λεναλιδομίδη είναι ένα από τα πλέον πολυδοκιμασμένα και δραστικά ανοσοτροποποιητικά φάρμακα στην Αιματολογία και ειδικότερα στο πολλαπλούν μυέλωμα 19 και στο σύνδρομο 5q- 20. Σε μικρή μελέτη φάσεως ΙΙ, 2/15 ασθενείς πέτυχαν PR, ενώ εμφανίστηκε σημαντική μυελοτοξικότητα, πιθανώς λόγω της μεγάλης δόσης (25mg/ ημέρα για 21 μέρες σε κύκλους 28 ημερών) 21. Σε επακόλουθη πολυκεντρική μελέτη φάσεως ΙΙ με το ίδιο αρχικό πρωτόκολλο, που όμως προέβλεπε σταδιακή μείωση δόσης αναλόγως απάντησης και τοξικότητας 22, η ORR ήταν 19% (1 CR και 6 PR), ενώ 6/36 ασθενείς διατήρησαν σταθερή νόσο. Καλύτερα αποτελέσματα κατέγραψε η γερμανική ομάδα με ORR (1 CR και 11 PR) στο 50% 24 ασθενών που έλαβαν το ίδιο πρωτόκολλο χορήγησης 23. Συμπερασματικά, η λεναλιδομίδη έχει περιορισμένη δραστικότητα ως μονοθεραπεία σε πολυχημειοθεραπευμένους ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin, αλλά μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια υπό στενή παρακολούθηση και τροποποίηση της δόσης εφόσον χρειαστεί. Everolimus Η αναστολή της κινάσης mtor (mammalian target of rapamycin) ως αντινεοπλασματική θεραπεία υποστηρίζεται από πληθώρα προκλινικών δεδομένων, ενώ και στο κλινικό πεδίο έχει επιτύχει σημαντική δραστικότητα κυρίως στο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα 24,25. Αντίθετα με τα μη Hodgkin λεμφώματα, όπου επικρατούν οι μελέτες με το temsirolimus, στο λέμφωμα Hodgkin δοκιμάσθηκε το συγγενές ανάλογο της ραπαμυκίνης everolimus, που εμφανίζει διαφορετική φαρμακοκινητική και μπορεί να χορηγηθεί από του στόματος. Σε μελέτη φάσεως ΙΙ το everolimus χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία σε δόση 10mg ημερησίως σε κύκλους 28 ημερών σε 19 πολυχημειοθεραπευμένους ασθενείς (το 84% είχε υποβληθεί σε ASCT) 26. Οι ερευνητές ανέφεραν ORR στο 47% (1 CR, 8PR), ενώ 8/19 ασθενείς διατήρησαν σταθερή νόσο. Η διάμεση διάρκεια της απάντησης ήταν 7.2 μήνες, ενώ η διάμεση συνολική επιβίωση από την ημέρα εισόδου στη μελέτη έφτασε τους 25.2 μήνες. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν η μυελοτοξικότητα βαθμού 3/4 στο 32% και η πνευμονική τοξικότητα σε 4 ασθενείς, που εκδηλώθηκε ως πνευμονίτιδα με δύσπνοια και πλευριτικές συλλογές και η οποία έχει προκληθεί και με το temsirolimus 25. Συνεπώς, παρά την εντυπωσιακή ORR, η τοξικότητα του φαρμάκου προβληματίζει, καθώς αφενός μεν τα περισσότερα συμβατικά χημειοθεραπευτικά σκευάσματα του λεμφώματος Hodgkin παρουσιάζουν διασταυρούμενες τοξικότητες με το everolimus, αφετέρου η κοόρτη των ασθενών της εν λόγω μελέτης ήταν νεαρής ηλικίας (διάμεσος 37 έτη) και καλής κατάστασης ικανότητας (ECOG<2) και ασφαλώς δεν αντιπροσωπεύει τον μέσο πολυχημειοθεραπευμένο ασθενή με λέμφωμα Hodgkin. Rituximab Η δραστικότητα του πρωτοποριακού αυτού αντι-cd20 μονοκλωνικού αντισώματος στα μη Hodgkin λεμφώματα 27, καθώς και η ανεύρεση έκφρασης του CD20 στα κύτταρα Reed-Sternberg του 22% των ασθενών με λέμφωμα Hodgkin 28, ήταν επόμενο να ωθήσει τη δοκιμή του στους τελευταίους. Σε πιλοτική μελέτη η χορήγηση 6 εβδομαδιαίων εγχύσεων rituximab (375 mg/m 2 ) σε 22 ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin τύπου οζώδους σκλήρυνσης απέδωσε ORR στο 22% (1 CR) και διάμεση διάρκεια απάντησης 7.8 μήνες, ενώ 6 ασθενείς παρουσίασαν ύφεση των Β συμπτωμάτων 29. Οι απαντήσεις δε συσχετίσθηκαν με την έκφραση του CD20 στα κύτταρα Reed-Sternberg, οδηγώντας στην υπόθεση της έμμεσης δράσης του rituximab στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Δύο πρόσφατες μελέτες φάσεως ΙΙ με προσθήκη του rituximab στη θεραπεία πρώτης γραμμής επιχείρησαν να εμβαθύνουν περισσότερο στο μηχανισμό δράσης του rituximab. Οι Younes και συν. 30 και Kasamon και συν., 31 χρησιμοποιώντας ελαφρώς διαφορετικά πρωτόκολλα, διερεύνησαν τη συσχέτιση της εξάλειψης των Β κυττάρων με την απάντηση στη θεραπεία. Στην πρώτη μελέτη, το rituximab χορηγήθηκε σε 78 ασθενείς προχωρημένου σταδίου (ΙΙ με ογκώδη νόσο, ΙΙΙ και IV) σε δόση 375 mg/ m 2 την πρώτη μέρα κάθε κύκλου ABVD για 6 συνολικά κύκλους 30, ενώ 26 ασθενείς έλαβαν συμπληρωματική ακτινοθεραπεία. Η EFS στα 5 έτη ήταν 83% και η OS 96%, ενώ ακόμη και οι ασθενείς με βαθμολογία >2 σύμφωνα με το διεθνές προγνωστικό σύστημα (IPS) 32 πέτυχαν EFS 73%. Η τοξικότητα εμφανίστηκε κυρίως με τη μορφή ουδετεροπενίας βαθμού 3/4 στο 23% της κοόρτης, αλλά ένας ασθενής εμφάνισε πνευμονία από πνευμονοκύστη και ένας ακόμη δε μπόρεσε να ολοκληρώσει το θεραπευτικό πρωτόκολλο λόγω παρατεταμένης ουδετεροπενίας. Στη μελέτη των Kasamon και συν. 31 το 69%

4 Στοχεύουσα θεραπεία στο λέμφωμα Hodgkin Κλινικές πληροφορίες 263 των 48 συνολικά ασθενών ήταν σταδίου ΙΙΒ-IV, ενώ το rituximab χορηγήθηκε σε δόση 375 mg/m 2 τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 του πρώτου κύκλου ABVD και τη πρώτη μέρα των κύκλων 2,4 και 6. Η 3ετής EFS και OS ήταν 83% και 98% αντίστοιχα, αλλά συνοδεύτηκε από ασυνήθιστη τοξικότητα, καθώς 16/49 ασθενείς χρειάσθηκε να νοσηλευθούν συνολικά 26 φορές για εμπύρετη ουδετεροπενία, θρομβώσεις και πνευμονική τοξικότητα. Τα υποσχόμενα αποτελέσματα των δύο αυτών μελετών ασφαλώς χρήζουν επιβεβαίωσης με τυχαιοποιημένες μελέτες φάσεως ΙΙΙ, ωστόσο γεννούν μια νέα διάσταση στη θεραπευτική προσέγγιση της νόσου. Το ποσοστό των CD20+ κυττάρων Reed-Sternberg στις εν λόγω μελέτες ήταν 20% 30 και 8% 31, επίπεδα έκφρασης που προφανώς δε δικαιολογούν τα υψηλά ποσοστά αποκρίσεων. Επιπρόσθετα, οι Kasamon και συν. 31 βρήκαν πως η παραμονή «κλωνοτυπικών» Β κυττάρων, δηλαδή περιφερικών Β λεμφοκυττάρων που σύμφωνα με μία μελέτη αντιπροσωπεύουν υποθετικά στελεχιαία κύτταρα του λεμφώματος Hodgkin 33,34 συσχετίζεται με μεγαλύτερη πιθανότητα υποτροπής. Τα δεδομένα αυτά στρέφουν τη φαρμακευτική έρευνα του λεμφώματος Hodgkin προς εναλλακτικούς στόχους, ανοίγοντας έτσι ένα νέο κεφάλαιο στη θεραπευτική όχι μόνο των λεμφωμάτων, αλλά γενικότερα των κακοηθειών. Κυτταρική ανοσοθεραπεία Το λέμφωμα Hodgkin αποτελεί πρόσφορο έδαφος για την εφαρμογή Τ κυτταρικής θεραπείας, καθώς στο 20-40% των ασθενών με κλασσική νόσο τα κύτταρα Reed- Sternberg εκφράζουν αντιγόνα του ιού EBV 35. Επιπλέον, το ιικό φορτίο του EBV στο πλάσμα έχει συνδεθεί με πτωχή πρόγνωση σε ηλικιωμένους ασθενείς 36 συνηγορώντας περαιτέρω υπέρ της ανοσογονικότητας του λεμφώματος Hodgkin. Χρησιμοποιώντας τεχνικές γονιδιακής μεταφοράς οι Bollard και συν 37 κατόρθωσαν να εκπτύξουν μεγάλους αριθμούς LMP2-ειδικών Τ κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων. Η χορήγηση των τελευταίων σε 3 ασθενείς με υποτροπιάζον λέμφωμα Hodgkin απέφερε 2 CR μακράς διάρκειας (13 και 32 μήνες), ενώ 5/5 ασθενείς με νόσο σε ύφεση πριν την έγχυση των Τ κυττάρων παρέμειναν σε ύφεση έως το πέρας της μελέτης (εύρος παρακολούθησης 6-24 μήνες) 37. Αν και το άρθρο αυτό αποτελεί τη μόνη προς το παρόν προσπάθεια κυτταρικής ανοσοθεραπείας στο λέμφωμα Hodgkin, η εισαγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων που εξαλείφουν τα αντιδραστικά Β κύτταρα του μικροπεριβάλλοντος μπορεί δυνητικά να συνδυασθεί με ενεργητική κυτταρική ανοσοθεραπεία, βελτιστοποιώντας την αντινεοπλασματική ανοσία, όπως έχει φανεί σε ζωικά μοντέλα 38. Επιπλέον, πληθαίνουν συνεχώς οι κλινικές δοκιμές με γενετικά τροποποιημένα Τ κύτταρα που εκφράζουν χιμαιρικό αντι-cd19 υποδοχέα (CARΤ19) και οι οποίες αναφέρουν αξιοσημείωτη αντινεοπλασματική δράση εναντίων των Β κακοηθειών Συμπεράσματα Τα ιδιαίτερα επιτυχή αποτελέσματα της συνδυασμένης χημειοθεραπείας στο λέμφωμα Hodgkin καθιστούν ιδιαίτερα δυσχερή την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας των αναδυόμενων θεραπειών για τους υποτροπιάζοντες/ανθεκτικούς ασθενείς. Για παράδειγμα προκειμένου να καταδειχθεί σαφές όφελος στη συνολική επιβίωση από την προσθήκη ενός νέου παράγοντα στη θεραπεία πρώτης γραμμής χρειάζεται σχεδόν απαγορευτικά μακρό χρονικό διάστημα, δεδομένης της φυσικής πορείας της νόσου, της αποτελεσματικότητας της θεραπείας διάσωσης και της όψιμης τοξικότητας. Ακόμη και η κατάδειξη πλεονεκτήματος στην EFS χρειάζεται πολλά έτη, όπως φαίνεται χαρακτηριστικά από την διεθνή διχογνωμία γύρω από την υπεροχή ή όχι του BEACOPP έναντι του ABVD. Ίσως η διαπίστωση της δραστικότητας των νέων θεραπειών να επιτευχθεί καλύτερα μέσω τυχαιοποιημένων συγκριτικών μελετών κατά την πρώτη θεραπεία διάσωσης και με σχολαστικότερο σχεδιασμό και εκτίμηση της κατάλοιπης νόσου με PET/CT. Συγχρόνως, και καθώς εισερχόμαστε στην εποχή του ελέγχου κόστους/ αποτελεσματικότητας της φαρμακευτικής αγωγής, η τεράστια δυσαναλογία κόστους μεταξύ παλαιότερων και νεότερων θεραπειών επιβάλλει την επικύρωση της δραστικότητας οποιουδήποτε νέου παράγοντα με τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ.

5 264 Ι. Κοτσιανίδης et al Μονοθεραπεία ανθεκτικού/υποτροπιάζοντος λεμφώματος Hodgkin με νεότερους βιολογικούς παράγοντες. Σύνοψη μελετών φάσεως ΙΙ. Φάρμακο Φάση Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών PR CR ORR Brentuximab vedotin 6 II % 35% 75% Vorinostat 13 II 25 4% 0% 4% Panobinostat 15 II % 4% 27% Lenalidomide 21 II 15 13% 0% 13% Lenalidomide 22 II 35 14% 3% 17% Lenalidomide 23 II 24 46% 4% 50% Everolimus 24 II 19 42% 5% 47% CR= Πλήρης Ύφεση, PR= Μερική Ύφεση, ORR= Συνολική Ανταπόκριση Targeted therapy in Hodgkin lymphoma - Clinical aspects by Ιoannis Κοtsianidis, Εmmanouil Spanoudakis, Κonstantinos Τsatalas Department of Hematology, Democritus University of Thrace Medical School, Alexandroupolis, Greece Abstract: Hodgkin s lymphoma is one of the first cancers to be rendered curable by combination chemotherapy. Adriamycin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine (ABVD) is considered as the standard of care for most patients as it offers an excellent balance of efficacy and toxicity. However, though the majority of patients can be cured with ABVD or alternative regimens even in advanced stages, recurrent and refractory disease remains a significant problem. Additionally, long-term toxicity is becoming a major issue, as survivors cured of Hodgkin s lymphoma outnumber the patients with active disease. Advances in our understanding of the pathobiology of the disease culminated in the development of novel targeted therapies, many of which have demonstrated remarkable activity in the relapsed/refractory setting and are currently investigated as frontline treatment. Βιβλιογραφία 1. Armitage JO. Early-stage Hodgkin s lymphoma. N Engl J Med. 2010;363: Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, De Lena M, Uslenghi C. Combination chemotherapy of Hodgkin s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer. 1975;36: Bauer K, Skoetz N, Monsef I, Engert A, Brillant C. Comparison of chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for patients with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev. 2011:CD Borchmann P TS, Rancea M, Haverkamp H, Diehl V, Skoetz N, Engert A. First line treatment of advanced stage Hodgkin lymphoma with six cycles of BEACOPP escalated results in superior overall survival compared to ABVD: Results of a network meta-analysis including 10,011 patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2012;120:abstract Ng AK, Mauch PM. Late effects of Hodgkin s disease and its treatment. Cancer J. 2009;15: Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30: Ansell SM, Horwitz SM, Engert A, et al. Phase I/II study of an anti-cd30 monoclonal antibody (MDX-060) in Hodgkin s lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25: Forero-Torres A, Leonard JP, Younes A, et al. A Phase II study of SGN-30 (anti-cd30 mab) in Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma. Br J Haematol. 2009;146: Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med. 2010;363: Forero-Torres A, Fanale M, Advani R, et al. Brentuximab vedotin in transplant-naive patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: Analysis of two phase I studies. Oncologist. 2012;17:

6 Στοχεύουσα θεραπεία στο λέμφωμα Hodgkin Κλινικές πληροφορίες Santoro A, Bredenfeld H, Devizzi L, et al. Gemcitabine in the treatment of refractory Hodgkin s disease: results of a multicenter phase II study. J Clin Oncol. 2000;18: Furtado M, Rule S. Emerging pharmacotherapy for relapsed or refractory Hodgkin s lymphoma: Focus on brentuximab vedotin. Clin Med Insights Oncol. 2012;6: Kirschbaum MH, Goldan BH, Zain JM, et al. A phase 2 study of vorinostat for treatment of relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: Southwest Oncology Group Study S0517. Leuk Lymphoma. 2012;53: Dickinson M, Ritchie D, DeAngelo DJ, et al. Preliminary evidence of disease response to the pan deacetylase inhibitor panobinostat (LBH589) in refractory Hodgkin Lymphoma. Br J Haematol. 2009;147: Younes A, Sureda A, Ben-Yehuda D, et al. Panobinostat in patients with relapsed/refractory Hodgkin s lymphoma after autologous stem-cell transplantation: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2012;30: Younes A, Oki Y, Bociek RG, et al. Mocetinostat for relapsed classical Hodgkin s lymphoma: an open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2011;12: Viviani S, Bonfante V, Fasola C, Valagussa P, AM G. Phase II study of the histone-deacetylase inhibitor ITF2357 in relapsed/refractory Hodgkin s lymphoma patients. J Clin Oncol. 2008;26:abstract Carlo-Stella C, Guidetti A, Viviani S, Gianni AM. Phase II trial of combination of the histone deacetylase inhibitor ITF2357 and meclorethamine demonstrates clinical activity and safety in heavily pretreated patients with relapsed/ refractory Hodgkin Lymphoma (HL). Blood. 2008;112: Dimopoulos MA, Palumbo A, Attal M, et al. Optimizing the use of lenalidomide in relapsed or refractory multiple myeloma: consensus statement. Leukemia. 2011;25: Ades L, Fenaux P. Immunomodulating drugs in myelodysplastic syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011: Kuruvilla J, Tayler D, Wang L, Blattler C, Keating A, Crump M. Phase II trial of lenalidomide in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008;112:abstract Fehniger TA, Larson S, Trinkaus K, et al. A phase 2 multicenter study of lenalidomide in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2011;118: Boll B, Fuchs M, Reiner KS, Engert A, Borchmann P. Lenalidomide in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116:abstract Smith SM, van Besien K, Karrison T, et al. Temsirolimus has activity in non-mantle cell non-hodgkin s lymphoma subtypes: The University of Chicago phase II consortium. J Clin Oncol. 2010;28: Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator s choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27: Johnston PB, Inwards DJ, Colgan JP, et al. A Phase II trial of the oral mtor inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma. Am J Hematol. 2010;85: Maloney DG. Anti-CD20 antibody therapy for B-cell lymphomas. N Engl J Med. 2012;366: Rassidakis GZ, Medeiros LJ, Viviani S, et al. CD20 expression in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin s disease: associations with presenting features and clinical outcome. J Clin Oncol. 2002;20: Younes A, Romaguera J, Hagemeister F, et al. A pilot study of rituximab in patients with recurrent, classic Hodgkin disease. Cancer. 2003;98: Younes A, Oki Y, McLaughlin P, et al. Phase 2 study of rituximab plus ABVD in patients with newly diagnosed classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119: Kasamon YL, Jacene HA, Gocke CD, et al. Phase 2 study of rituximab-abvd in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119: Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin s Disease. N Engl J Med. 1998;339: Jones RJ, Gocke CD, Kasamon YL, et al. Circulating clonotypic B cells in classic Hodgkin lymphoma. Blood. 2009;113: Kuppers R. Clonotypic B cells in classic Hodgkin lymphoma. Blood. 2009;114: ; author reply Kuppers R. The biology of Hodgkin s lymphoma. Nat Rev Cancer. 2009;9: Hohaus S, Santangelo R, Giachelia M, et al. The viral load of Epstein-Barr virus (EBV) DNA in peripheral blood predicts for biological and clinical characteristics in Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2011;17: Bollard CM, Gottschalk S, Leen AM, et al. Complete responses of relapsed lymphoma following genetic modification of tumor-antigen presenting cells and T-lymphocyte transfer. Blood. 2007;110: Kim S, Fridlender ZG, Dunn R, et al. B-cell depletion using an anti-cd20 antibody augments antitumor immune responses and immunotherapy in nonhematopoetic murine tumor models. J Immunother. 2008;31: Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, June CH. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011;365: Kochenderfer JN, Dudley ME, Feldman SA, et al. B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokineassociated toxicity in a clinical trial of anti-cd19 chimericantigen-receptor-transduced T cells. Blood. 2012;119: Brentjens RJ, Riviere I, Park JH, et al. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood. 2012;118: