ΧΡΟΝΙΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ

Transcript

1 ΧΡΟΝΙΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΣΥΝΑΡΠΑΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ The times they are a changin Bob Dylan

2 ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ!

3 ΧΛΩΡΑΜΒΟΥΚΙΛΗ Η εποχή της αθωότητας 40 χρόνια s u r v i v a l Time (years) S. BARTHOLOMEW S

4 ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ στην εποχή της χλωραμβουκίλης Στάδιο RAI BINET S. BARTHOLOMEW S

5 Άλλοι προγνωστικοί παράγοντες Λεμφοκυττάρωση Χρόνος διπλασιασμού Μορφολογία

6 FLUDARABINE PR 30 NPR FLU M. Keating et al. 1991

7 CB vs FLUDARA vs F/CB North American Study PR CR CB FLUDARA Rai K. et al. 2000

8 CB = FLUDARA = F/CB North American Study Rai K. et al. 2000

9 CAP vs FLUDARA vs ChOP More is better? CAP ChOP FLUDARA PR CR Leporrier M. et al. Blood 2001 French Cooperative Group on CLL

10 FLUDARA = FC Eichhorst BF et al. Blood 2006 German CLL Study Group

11 ΧΛΛ CB = FLUDARA = FC = CHOP Different is better!

12 ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ στην όψιμη εποχή της χημειοθεραπείας CD38 ZAP BINET A ASH 2004 ZAP -/CD38- M. Crespo et al 2003 ZAP +/CD38+

13 Γενετικές διαταραχές Dohner H et al. 2000

14 IgHV 17p - German CLL Study Group 2007

15 ΑΝΟΣΟΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η εποχή του ορθολογισμού 15 χρόνια MAGIC BULLETS CD20 Rituximab

16 ΕΠΟΧΗ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΑΝΟΣΟΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΛΑΧΙΣΤΗ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΙΑΣΗ?

17 German CLL Study Group - MD ANDERSON ΑΝΟΣΟΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ /FCR?

18 FCR 2005 Keating M. et al. MD ANDERSON 2005

19 FCR 2008 FLC -ve C. Tam et al. M. D. ANDERSON 2008

20 Ανοσοχημειοθεραπεία > Χημειοθεραπεία FCR > FC 2010 FCR FC M. Hallek et al. German CLL Study Group 2010

21 Rituximab / BENDAMUSTINE German CLL Study Group 2012

22 FCR > Rituximab/BENDA Όχι 17p- ασθενείς FCR RB Eichhorst B. et al. German CLL Study Group 2016

23 Θεραπεία πρώτης γραμμής Impact of first-line treatment on (A) event-free and (B) overall survival times. FCR Paula Cramer et al. Haematologica 2015;100: by Ferrata Storti Foundation German CLL Study Group 2016

24 FCR > FC IGHV mutated German CLL Study Group 2016

25 FCR Μετά από 15 χρόνια F. Thompson et al.md ANDERSON 2016

26 FCR Roi Mat!

27 Προγνωστικοί Παράγοντες στην εποχή της ανοσοχημειοθεραπείας FCR IGHV mutated Μεταλλαγμένη IGHV mut. / MRD- MD ANDERSON 2016

28 IGHV μεταλλαγμένη IGHV αμετάλλακτη/11q- 17p - D. Rossi et al. 2015

29 Rituximab / BENDAMUSTINE MRD 17p- Fischer K. et al. German CLL Study Group 2012

30 International Prognostic Index p53 4 IGHV (αμετάλ.) 2 β2 (>3.5) 2 Σάδ Στάδιο (B,C Cή ή I-IV) IV) 1 Ηλικία (>65) 1 International CLL- IPI working group Lancet Oncol 2016

31 Minimal Residual Disease Minimal Residual Disease P. Strati et al. MD ANDERSON 2014

32 Αποκλιμάκωση της θεραπείας

33 Minimal Residual Disease German CLL Study Group 2012 German CLL Study Group 2016

34 Minimal Residual Disease + TP53 High Risk MRD or Int MRD TP 53 / unmutated Low Risk MRD or Int MRD No TP53/unmutated German CLL Study Group 2013

35 ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ στην εποχή της Ανοσοχημειοθεραπείας IgHV Μεταλλαγμένη +/- 17p-, p53 NOTCH 1 MRD

36 Η ΕΠΙΣΤΡΟΦΗ ΤΗΣ ΧΛΩΡΑΜΒΟΥΚΙΛΗΣ RITUXIMAB OFATUMUMAB OBINUTUZUMAB + Χλωραμβουκίλη

37 German CLL Study Group 2014

38 Η ΝΕΑ ΕΠΟΧΗ - ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ Επιτάχυνση των εξελίξεων

39 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΚΙΝΑΣΩΝ Ibrutinib, Idelalisib

40

41 17p- 68% J. Byrd et al. 2013

42 J. Byrd et al RESONATE 1

43 ΑΣΘΕΝΕΙΣ >65 ετών J. A. Burger et al RESONATE 2

44 IBRUTINIB Ειδικές υποομάδες ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΙ st line Ηλικιωμένοι 2014 HIGH RISK 1 st, 2 nd line 17p-, TP st,2 nd line Lancet Oncology ogy

45 17p- Relαpse / Refractory CLL RESONATE 17 STUDY, ασθενείς Ανταπόκριση 83%! USA, Europe, Canada, N. Zealand PFS (2y) 63% Διακοπή...Εξέλιξη, Τοξικότητα Αναιμία, Ουδετεροπενία, Θρομβοπενία, Πνευμονία Δόση 7%

46 IBRUTINIB Ανταπόκριση 100% 1 ST line 31 RR % 60% 40% 20% 29% 55% 10% CR PR 14% 76% PR-L 71% 0% 3% 3% 3% S. O Brien et al. ASH 2016

47 Ανταπόκριση / Δυσμενή χαρακτηριστικά 100% 80% R/R del11q (n=35) 9% R/R Unmutated IGHV (n=79) R/R Complex Karyotype (n=41) 9% 7% R/R del17p (n=34) 6% 60% 40% CR PR 86% 77% 76% PR-L 65% 20% 0% 3% 4% 7% 9% S. O Brien et al. ASH 2016

48 IBRUTINIB Μετά 5 χρόνια S. O Brien et al. ASH 2016

49 IBRUTINIB / Καρυότυπος S. O Brien et al. ASH 2016

50 ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Del17p Del11q Trisomy 12 Del13q Lines of prior therapy Bulky disease ( 5 vs <5 ) IGHV mutation status Complex karyotype Del17p / significant predictor of PFS and OS S. O Brien et al. ASH 2016

51 IBRUTINIB ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Non hematologic Hematologic Infectious 5% R/R R/R Grade Grade Grade S. O Brien et al. ASH 2016

52 R. Furman et al. 2014

53 ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ IDELALISIB 1 st line Lampson BL et al S. O brien et al. 2015

54 ΑΝΟΣΟΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ + Ibrutinib R/BENDA+Ibrutinib Υφέσεις! 97% Διάρκεια θεραπείας, κόστος Αντίσταση Ψυχολογικά J. R. Brown et al. Blood 2015

55 ΑΝΟΣΟΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ +/-Ibrutinib Όχι 17p- R/BENDA+/-Ibrutinib MRD Chanan-Khan A et al HELIOS Chanan-Khan A et al. HELIOS Lancet Oncol 2016

56 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΚΙΝΑΣΩΝ Ibrutinib, ib Idelalisib li ib ΘΕΡΑΠΕΙΑ 2 ης γραμμής ΘΕΡΑΠΕΙΑ 1 ης γραμμής ΕΙΔΙΚΕΣ ΟΜΑΔΕΣ (Ηλικιωμένοι, 17p-)

57 ΑΝΟΣΟΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ vs Αναστολείς κινασών? Νέοι ασθενείς FCR vs IBRUTINIB + Rituximab Ασθενείς >65 BR vs IBRUTINIB +/- Rituximab

58 J. Byrd et al Ακόμη Nεότεροι Παράγοντες Πιο συναρπαστικές δραματικές - εξελίξεις

59 Σύνδρομο λύσης! A.W.Roberts et al. 2016

60 20, mg Stilgenbauer S.M. Hallek et al Lancet Oncol 2016

61 VENETOCLAX + Rituximab ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ! MRD- 57%! Διακοπή θεραπείας... Ma S. et al Blood 2015 ASH (Abstract 830)

62 Προγνωστικοί Παράγοντες στην εποχή των αναστολέων 17p-, TP53 Σύνθετος καρυότυπος IgHV MRD?

63 Θεραπευτικές Επιλογές Νέοι και Νέοι ΑΝΑΓΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ! Όχι 17p- <65, Mutated >65 FCR IBRUTINIB RB IBRUTINIB

64 Λιγότερο Λγ ικανοί ΑΝΑΓΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Όχι 17p- Less fit Unfit RB IBRUTINIB anticd20 + CB IBRUTINIB Anti CD20 + CB

65 Ανάγκη θεραπείας, 17p- IBRUTINIB IDELALISIB VENETOCLAX CLINICAL TRIAL

66 ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΣΥΔΥΑΣΜΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ Triple T (Tailored, Targeted, Total eradication) German CLL Study Group 2017

67 ΝΕΑ ΕΠΟΧΗ ΝΕΑ ΕΠΟΧΗ ΚΑΙΝΟΦΑΝΗ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ...Χωρίς απαντήσεις

68

69 Επιβίωση μετά τη διακοπή της θεραπείας στον πραγματικό κόσμο A.R. Mato et al. Blood 2016

70

71

72 ΚΟΣΤΟΣ! Justum Pretium

73 ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ?

74 Μελέτες και μελέτες σε εξέλιξη VENETOCLAX + Rituximab (R/R CLL) VENETOCLAX + Obinutuzumab ( Unfit) VENETOCLAX ( RR /Ibrutinib, ib Idelalisib) li ib) FCR vs Ibrutinib + Rituximab (fit) BR vs Ibrutinib +/- Rituximab (>65) Ibrutinib + Rituximab FCR /RB vs Ibrutinib.

75 Και τώρα τι θα γίνουμε χωρίς βαρβάρους Οι άνθρωποι αυτοί ήταν μια κάποια λύσις Κ. Καβάφης

76 Barak Obama YES WE CAN

77 IBRUTINIB + Rituximab High risk 17p, TP53, 11q Ανταπόκριση 70-80% MD ANDERSON Lancet Oncol 2014

78 IBRUTINIB Ηλικιωμένοι >70 74% III/IV 50% IgHV mut 50% O Brien S. et al, Lancet Oncol 2014

79 IBRUTINIB 17p-/TP53 ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ! (PR, PRL) 80-95% 17p- (Resonate 17 Study) Frooqui ZH et al Lancet Oncol 2015

80 IBRUTINIB...Μετά Μ ά από 3 χρόνια Byrd JC. et al 2015

81 49d 49d