Θεραπεία HBV/HDV. Ειρήνη Ι. Ρηγοπούλου Παθολογική κλινική Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

Transcript

1 Θεραπεία HBV/HDV Ειρήνη Ι. Ρηγοπούλου Παθολογική κλινική Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

2 Θεραπεία HBV/HDV λοίμωξης Αντιιική θεραπεία Μεταμόσχευση ήπατος Πρόληψη HDV λοίμωξης μέσω εμβολιασμού έναντι του HBV

3

4 Συνλοίμωξη HBV/HDV χαρακτηρίζεται από δυναμικό και πολύπλοκο ιολογικό προφίλ Both HBV, HDV active: 40.5% Both inactive: 10.8% HDV active: 32.4% HBV active: 16.2% Follow-up: 5-8 έτη Schaper J Hepatol 2010

5 Στόχοι της θεραπείας σε ασθενείς με HDV/HBV Ιδανικός στόχος κάθαρση του HBsAg Ρεαλιστικός στόχος αρνητικοποίηση HDV RNA και HBV DNA λειτουργικός έλεγχος (functional control) του HDV, HBV

6 Θεραπεία με IFN-a Ποια είναι η κατάλληλη χρονική διάρκεια θεραπείας με IFN-a; Ποια η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού IFN-a και ΝΑs;

7 Ιντερφερόνη-a Rosina Rosina Farci Gaudin Madejon Dalekos Castelnau 2006 End of treatment End of follow-up Erhardt Niro 2006 alpha-interferon pegylated IFN-a

8 28% οι αναστολείς της HBV πολυμεράσης δεν έχουν δράση έναντι του HDV ο συνδυασμός PEG-IFN-a+ADF ενδεχομένως να πλεονεκτεί στη μείωση του HBsAg

9 HIDIT-II study Stratification: Country Gender Previous therapy n=61 n=59 Peg-IFN-a+ TNF Peg-IFN-a+ placebo Τόσο η παράταση της θεραπείας με IFN-a όσο και η προσθήκη TNF δεν αυξάνει την αποτελεσματικότητα 40% των ασθενών υποτροπίασαν μετά τη διακοπή της θεραπείας Wedemeyer EASL 2014

10 Αυξημένο ποσοστό όψιμων υποτροπών μετά τη διακοπή της θεραπείας 9/16 (56%) υποτροπίασαν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά τις 24 εβδομάδες από το τέλος της αγωγής (median FU time: 4.5 years) Heidrich Hepatology 2014

11 Ανταπόκριση στη θεραπεία Πότε πρέπει να εκτιμάται η ανταπόκριση στη θεραπεία με IFN-a; ανταπόκριση 24 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας δεν πρέπει να θεωρείται αξιόπιστος δείκτης εμμένουσας ιολογικής ανταπόκρισης

12 Πότε πρέπει να εμτιμάται η ανταπόκριση στη θεραπεία με IFN-a; ανταπόκριση 24 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας δεν πρέπει να θεωρείται αξιόπιστος δείκτης εμμένουσας ιολογικής ανταπόκρισης Υπάρχουν προγνωστικοί δείκτες για την ανταπόκριση στην αγωγή; HDV-RNA Ανταπόκριση στη θεραπεία ποσοτικός προσδιορισμός HBsAg

13 Μείωση του HBsAg ως προγνωστικός δείκτης μακροχρόνιας ανταπόκρισης HBaAg baseline HBsAg at 6 m tx HBsAg at FUP HBsAg <1000 IU/mL μετά 6 μήνες θεραπείας μπορεί να διακρίνει ασθενείς με ανταπόκριση (R=HBsAg και HDV RNA -) και μερική ανταπόκριση (PR=HBsAg+, HDV-RNA-) από μη ανταποκρινόμενους (NR=HBsAg+, HDV-RNA+) (p < 0.001) log HBsAg from baseline to treatment week 24 0 NR PR R Sensitivity 61% - Specificity 87% to discriminate R+PR from NR Niro APT 2016

14 Μείωση του HDV RNA ως προγνωστικός δείκτης μακροχρόνιας ανταπόκρισης 1.6log HDV RNA from baseline to treatment week 24 Sensitivity 86% - Specificity 68% to discriminate R+PR from NR Multivariate analysis of factors predicting 24 week post treatment response 24 treatment week HDV RNA (p=0.004) Niro APT 2016

15 Post-treatment week 24 virologic response to treatment prediction based on on-treatment week 24 HDV RNA Keskin Clin Gastro Hepatol 2015

16 EOT virologic response prediction based on ontreatment Wk 24 HDV RNA and qhbsag decrease

17 Κάθαρση του HBsAg μετά από 12 έτη θεραπείας με ΙFN-a για HDV λοίμωξη Lau Gastroenterology 1999

18 Η πιθανότητα ιολογικής ανταπόκρισης αυξάνει με τη διάρκεια θεραπείας με IFN-a 333 ασθενείς 161 έλαβαν PEG-IFN-a για τουλάχιστον 6 μήνες αναλυθηκαν δεν έλαβαν καμιά αγωγή Συνολική διάρκεια αγωγής με IFN-a: 24 μήνες (6 126 μήνες) Αριθμός θεραπειών (ενδιάμεση τιμή): 2 (1 8). Διάστημα παρακολούθησης μετά τη διακοπή της αγωγής: 55 μήνες (24 225) 27% 50% 75% Maintained virologic response (MVR)= μη ανίχνευση HDV RNA 2 έτη μετά τη διακοπή θεραπείας με IFN-a Yurdaydin JID 2018

19 Συνολική πιθανότητα κάθαρσης του HBsAg ανάλογα με την παρουσία ή όχι εμμένουσας ιολογικής ανταπόκρισης Χαμηλά προ θεραπείας επίπεδα HBsAg σχετίστηκαν με επίτευξη εμμένουσας ιολογικής ανταπόκρισης Η εμμένουσα ιολογική ανταπόκριση ήταν ο μόνος ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας κάθαρσης του HBsAg (OR14.3 (95% CI, , p 0.014)) Yurdaydin JID 2018

20 Όφελος από τη χορήγηση της INF-a η θεραπεία με IFN-a μειώνει σημαντικά την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με HDV λοίμωξη Manesis J Hepatol 2013 Θεραπεία με IFNa συσχετίστηκε με λιγότερα καταληκτικά σημεία (ρήξη αντιρρόπησης, ΗΚΚ, OLT, θάνατος ) συγκριτικά με τα NA ή τη μη-θεραπεία Wranke Hepatol 2017

21 Η ανταπόκριση στην IFN-a έχει ευεργετική επίδραση στην φυσική ιστορία της HDV λοίμωξης Yurdaydin JID 2018

22 Η ανταπόκριση στην IFN-a έχει ευεργετική επίδραση στην φυσική ιστορία της HDV λοίμωξης Yurdaydin JID 2018

23 Βελτιστοποίηση της θεραπείας με IFN-a προτείνεται εξατομίκευση της διάρκειας ανάλογα με την απάντηση στη θεραπεία παρακολούθηση της κινητικής του HDV RNA και του qhbsag μπορεί να αποβούν χρήσιμες (δεν υπάρχουν στην παρούσα φάση συγκεκριμένες συστάσεις) χαμηλά προ θεραπείας επίπεδα HBsAg ενδεχομένως αποτελούν καλό προγνωστικό δείκτη ανταπόκρισης

24 Κύκλος ζωής του HDV στο ηπατοκύτταρο και θεραπευτικοί στόχοι Entry inhibitors (Myrcludex-B) Nucleic acid polymers (RER-2130) Prenylation inhibotors (Lonafamib)

25 Κύκλος ζωής του HDV στο ηπατοκύτταρο και θεραπευτικοί στόχοι Entry inhibitors Εμποδίζει την είσοδο του HDV στο ηπατοκύτταρο, αναστέλλοντας τον NTCP (Sodium taurocholate cotransporting polypeptide) Myrcludex-B πεπτίδιο (47 αμινοξέα) που προέρχεται από την pres1- περιοχή της HBV large πρωτείνης υποδόρια χορήγηση

26 Myrcludex-B 200 study (Phase II) Σκοπός ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Myrcludex B σε ασθενείς με HBV/HDV 120 ασθενείς (30/σκέλος) όλοι έλαβαν Tenofovir, συμπεριλαμβανομένης περιόδου 12 εβδομάδων προ του Myrcludex Σκοποί πρωτογενή καταληκτικά σημεία: μη ανιχνεύσιμο HDV RNA ή μείωσή του<2log δευτερογενή καταληκτικά σημεία: διάρκεια αποτελεσματικότητας, HBV-DNA-, HBsAg-, ALT Wedemeyer EASL 2018

27 Myrcludex-B 200 study Πρωτογενές καταληκτικό σημείο: μη ανιχνεύσιμο HDV RNA ή <2log decline Median RNA log10 change from baseline to week 24: MyrB 2mg: MyrB 5mg: MyrB 10mg: TDF: Wedemeyer EASL 2018

28 Myrcludex-B 200 study Πρωτογενές καταληκτικό σημείο: μη ανιχνεύσιμο HDV RNA ή <2log decline Μείωση του HDV RNA πλάσματος σχετίστηκε με μείωση στα επίπεδα HDV RNA στο Median ήπαρ RNA log10 change from baseline to week 24: MyrB 2mg: MyrB 5mg: MyrB 10mg: TDF: Wedemeyer EASL 2018

29 Δευτερογενή καταληκτικά σημεία: διάρκεια αποτελεσματικότητας 24 εβδ MyrB 24 μετά τη διακοπή του MyrB 7.1% 9.3% 10% Median RNA log10 change from baseline to week 24: MyrB 2mg: MyrB 5mg: MyrB 10mg: TDF: Median RNA log10 change from baseline to week 48: MyrB 2mg: MyrB 5mg: MyrB 10mg: -039 TDF: +0.17

30 Ασφάλεια: Επίδραση στη συγκέντρωση των χολικών οξέων Ασυμπτωματικη δοσοεξαρτώμενη αύξηση χολικών οξέων (week 24) 50% (2mg) 74% (5mg) 91% (10mg) 19% TDF Wedemeyer EASL 2018

31 Myrcludex-B 200 study Το MyrB φαίνεται ότι αποτελεί υποσχόμενο φάρμακο για τη θεραπεία της HBV/HDV λοίμωξης Απομένει να καθοριστεί η κατάλληλη χρονική διάρκεια θεραπείας και ο κατάλληλος συνδυασμός με άλλα φάρμακα

32 Κύκλος ζωής του HDV στο ηπατοκύτταρο και θεραπευτικοί στόχοι Prenylation inhibitors αναστολείς της φαρνεσυλτρανσφεράσης ένζυμο κλειδί στην μετα- μεταγραφική τροποποίηση του L- HDV αντιγόνου τελικά αναστέλουν την παραγωγή ιικών σωματιδίων Lonafarnib per os χορήγηση

33 Lonafarnib Koh Lancet Infect Dis 2015

34 Phase 2 Study: LOWR HDV 1 η προσθήκη Ritonavir ενισχύει την αποτελεσματικότητα του Lonafarnib επιτρέπει τη χορήγηση χαμηλότερης δόσης Lonafarnib με λιγότερες παρενέργειες από το γαστρεντερικό Yurdaydin EASL 2015

35 Phase 2 LOWR-2: LNF+RTV±PEG-IFN-a Yurdaydin EASL 2018

36 Optimizing Lonafarnib treatment for the management of chronic delta hepatitis: The LOWR HDV 1 Study Yourdaydin Hepatology 2018

37 Λειτουργικός έλεγχος των HBV και HDV μετά από 12 εβδομάδες αγωγής με Lonafanib Yurdaydin Hepatology 2018

38 Κύκλος ζωής του HDV στο ηπατοκύτταρο και θεραπευτικοί στόχοι Nucleic acid polymers (NAP) ολιγονουκλεοτίδια, που αναστέλουν την έκκριση ιικών σωματιδίων από το ηπατοκύτταρο REP2139 (i.v. χορήγηση) Al-Mahtab PLOS one 2016, Vaillant Antiviral Res 2016

39 NAP + Peg IFN-a σε ασθενείς με HBV/HDV λοίμωξη Ανοιχτή, μη-τυχαιοποιημένη φάσης ΙΙ μελέτη 12 καυκάσιοι ασθενείς REP 2139-Ca 500mg/εβδ i.v. για 15 εβδομάδες REP 2139-Ca 250mg/εβδ i.v. για 15 εβδομάδες Pegylated interferon α-2a 180 μg/εβδ υποδόρια για 48 εβδομάδες Παρακολούθηση (4, 12 και 24 εβδ) Πρωτογενή καταληκτικά σημεία 1. HBsAg ορού 2. Σχηματισμός anti-hbs 3. HDV RNA 4. Αποτελεσματικότητα 24 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας Bazinet Lancet Gastroenterol Hepatol 2017

40 NAP + Peg IFN-a σε ασθενείς με HBV/HDV λοίμωξη HDV RNA(-) στη θεραπεία 11/12 (92%) ΕΟΤ HDV-RNA(-) 9/12 (75%) 1 έτος FUP HDV RNA(-) 7/12 (58%) 1.5 έτος FUP HDV RNA (-) 7/12 (58%) EOT HBV DNA(-) 9 /12 (75%) 1 έτος FUP HBV DNA(-) 8/12 ( 66.6%) 1.5 έτος FUP HBV DNA (-) 5/12 (42%) Bazinet Lancet Gastroenterol Hepatol 2017, Bazinet EASL 2018

41 NAP + Peg IFN-a σε ασθενείς με HBV/HDV λοίμωξη HBsAg <0.05IU/ml anti-hbs>10iu/ml ταχεία αύξηση του anti-hbs (σε 5/6 ασθενείς) σχετίστηκε με HBsAg<1IU/ml Bazinet Lancet Gastroenterol Hepatol 2017

42 NAP + Peg IFN-a σε ασθενείς με HBV/HDV λοίμωξη Ο συνδυασμός NAP+PegIFN-a είναι καλά ανεκτός και ασφαλής σε ασθενείς με HBV/HDV λοίμωξη Επιτυγχάνει λειτουργικό έλεγχο τόσο του HDV όσο και του HBV σε σημαντικό ποσοστό των ασθενών αυτών

43 Θεραπευτικές προσεγγίσεις σε πρώιμο στάδιο Small interfering RNAs (ARC-520) Immune system-targeted approaches DNA vaccines Anti-HBs complexes TLR 7 agonist (GS-9620) PD-1 blockade Yurdaydin F1000 Research 2017

44 Take Home Messages Η θεραπεία της HBV/HDV λοίμωξης αποτελεί πρόκληση Στην παρούσα φάση η PEG-IFN-a είναι η μόνη εγκεκριμένη θεραπεία με χαμηλό ποσοστό ιολογικής ανταπόκρισης Θα μπορούσε να προταθεί, υπό προϋποθέσεις, μακροχρόνια εξατομικευμένη θεραπεία με PEG-IFN-a Υπάρχουν αναδυόμενες θεραπείες για τις οποίες χρειαζόμαστε περισσότερα δεδομένα (μελέτες φάσεις ΙΙΙ)

45