Χρόνια ηπατίτιδα C. Συζήτηση ασθενών με χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες: διαγνωστικά & θεραπευτικά διλήμματα

Transcript

1 Συζήτηση ασθενών με χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες: διαγνωστικά & θεραπευτικά διλήμματα Χρόνια ηπατίτιδα C Ευάγγελος Χολόγκιτας Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας ΑΠΘ Δ Παθολογική Κλινική, ΓΝΘ «Ιπποκράτειο»

2 Approved Direct Acting Antivirals Protease Inhibitors (PI) (-previr) Telaprevir X Boceprevir (DAAs) in Greece NS5A Inhibitors (-asvir) Daclatasvir NS5B Inhibitors (-uvir) Simeprevir Ledipasvir Sofosbuvir Paritaprevir/ ritonavir Ombitasvir Dasabuvir 2 D 3 D

3 Περιγραφή περιστατικού Ασθενής 60 ετών προσέρχεται λόγω χρόνιας ηπατίτιδας C (γονότυπος 1α) Προ 5ετίας διάγνωση και αποτυχία PEG-IFN+RBV για 12 μήνες Χωρίς ασκίτη, εγκεφαλοπάθεια, κιρσούς οισοφάγου Διενέργεια Fibroscan: 17 kpa Επιλογές συνδυασμού DAAs Α. Daclatasvir plus Sofosbuvir B. Ledipasvir/Sofosbuvir C. 3 D D. Simeprevir plus Sofosbuvir 3 D : Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir plus Dasabuvir)

4 Περιγραφή περιστατικού Ασθενής 60 ετών προσέρχεται λόγω χρόνιας ηπατίτιδας C (γονότυπος 1α) Προ 5ετίας διάγνωση και αποτυχία PEG-IFN+RBV για 12 μήνες Προ τριετίας αποτυχία σε PEG-IFN+RBV+Telaprevir για 12 μήνες Χωρίς ασκίτη, εγκεφαλοπάθεια, κιρσούς οισοφάγου Διενέργεια Fibroscan: 17 kpa Επιλογές συνδυασμού DAAs Α. Daclatasvir plus Sofosbuvir B. Ledipasvir/Sofosbuvir C. 3 D D. Simeprevir plus Sofosbuvir 3 D : Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir plus Dasabuvir)

5 Περιγραφή περιστατικού Ασθενής 60 ετών προσέρχεται λόγω χρόνιας ηπατίτιδας C (γονότυπος 1α) Προ 5ετίας διάγνωση και αποτυχία PEG-IFN+RBV για 12 μήνες Προ τριετίας αποτυχία σε PEG-IFN+RBV+Telaprevir για 12 μήνες Χωρίς ασκίτη, εγκεφαλοπάθεια, κιρσούς οισοφάγου Διενέργεια Fibroscan: 17 kpa Τι ισχύει σχετικά με τις επιλογές συνδυασμού DAAs Α. To 3 D δεν είναι δραστκό έναντι των Τelaprevir-RAVs B. To 3 D δεν έχει μελέτες με αποτυχία σε 1 st generation Protease Inhibitors C. Η προσθήκη RBV μπορεί να βελτιώσει τη δράση της Simeprevir D. Τα Protease Inhibitors RAVs ανιχνεύονται για αρκετά χρόνια 3 D : Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir plus Dasabuvir)

6 Περιγραφή περιστατικού Ασθενής 60 ετών προσέρχεται λόγω χρόνιας ηπατίτιδας C (γονότυπος 1α) Προ 5ετίας διάγνωση και αποτυχία PEG-IFN+RBV για 12 μήνες Προ τριετίας αποτυχία σε PEG-IFN + RBV + Telaprevir για 12 μήνες Χωρίς ασκίτη, εγκεφαλοπάθεια, κιρσούς οισοφάγου Διενέργεια Fibroscan: 17 kpa Επιλογές (σε σχέση με RBV και διάρκεια) Α. Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 weeks B. Ledipasvir/Sofosbuvir plus RBV for 12 weeks C. Daclatasvir plus Sofosbuvir plus RBV for 12 weeks D. Daclatasvir plus Sofosbuvir plus RBV for 24 weeks

7 Ledipasvir/Sofosbuvir ± RBV: Συγκεντρωτικά αποτελέσματα από 7 κλινικές μελέτες SVR12 (%) Eπαναθεραπευόμενοι με κίρρωση /71 152/159 98/100 22/22 211/ / / /217 LDV/SOF LDV/SOF + RBV LDV/SOF LDV/SOF + RBV 12 Weeks 24 Weeks Reddy et al, Hepatology 2015

8 HCV RNA <LLOQ, % ασθενών Daclatasvir + Sofosbuvir ± RBV σε ασθενείς με αποτυχία σε 1 ης γενιάς PIs DCV+SOF (24 εβδ) DCV+SOF+RBV (24 εβδ) 20 0 N = Οι 33 από τους 41 ασθενείς είχαν λάβει στο παρελθόν σχήματα TVR και 8 είχαν λάβει BOC Sulkowski MS et al (2014) N Engl J Med;370:211-21

9 Περιγραφή περιστατικού Ασθενής 60 ετών προσέρχεται λόγω χρόνιας ηπατίτιδας C (γονότυπος 1α) Προ 5ετίας διάγνωση και αποτυχία PEG-IFN+RBV για 12 μήνες Προ τριετίας αποτυχία σε PEG-IFN + RBV + Telaprevir για 12 μήνες Χωρίς ασκίτη, εγκεφαλοπάθεια, κιρσούς οισοφάγου Διενέργεια Fibroscan: 17 kpa Επιλογές Α. Αν αποτύχει σε NS5Α/Sofosbuvir: αναμονή για τα καινούργια αντιικά φάρμακα B. Επαναθεραπεία με NS5Α/Sofosbuvir plus RBV για 24w C. Aν SVR: συνέχιση επιτήρησης για ΗΚΚ D. Aν είχε και ΗΚΚ, η πιθανότητα υποτροπής είναι μειωμένη μετά από SVR

10 Περιγραφή περιστατικού Χωρίς SVR Simeprevir+ Sofosbuvir NS5A + Sofosbuvir Sofosbuvir + RBV 24W + ραχοκοκαλιά Simeprevir Other class NS5A DAA WITHOUT NS5A CROSS RESISTANCE Simeprevir NS5A: Daclatasvir, Ledipasvir F3: Severe fibrosis F4: Cirrhosis

11 SVR υπό IFN-based θεραπεία και εμφάνιση ΗΚΚ van der Meer, JAMA 2012

12 103 ασθενείς με ΗΚΚ έλαβαν DAAs Μετά από 5,7 (0,4-14,6) μήνες παρακολούθησης: - 3 ασθενείς απεβίωσαν - 16 (27,6%) παρουσίασαν υποτροπή του HKK 3,5 (1,1-8,0) μήνες το μέσο χρονικό διάστημα από την έναρξη των DAAs έως την υποτροπή του ΗΚΚ Μ. Reig, J Hepatology, in press

13 Περιγραφή περιστατικού Ασθενής 60 ετών προσέρχεται λόγω χρόνιας ηπατίτιδας C (γονότυπος 1α) Προ 5ετίας διάγνωση και αποτυχία PEG-IFN+RBV για 12 μήνες Προ τριετίας αποτυχία σε PEG-IFN + RBV + Telaprevir για 12 μήνες 2016: Με ασκιτική συλλογή, χωρίς εγκεφαλοπάθεια, κιρσοί οισοφάγου CTP B, MELD score: 17, κρεατινίνη 0.9mg/dL, GFR: 72mL/min Επιλογές Α. Αντιική αγωγή και ταυτόχρονη ένταξη στη λίστα B. Ένταξη στη λίστα και αντιική αγωγή μετά τη μεταμόσχευση C. Απόφαση για ένταξη στη λίστα μετά το τέλος της αντιικής αγωγής D. Όφελος επιβίωσης ακόμα και χωρίς επίτευξη SVR

14 Hepa-C Registry: Treating HCV in Advanced Liver Disease Fernandez-CarrilloEASL 2016

15 Hepa-C Registry: Treating HCV in Advanced Liver Disease Μεταβολές του MELD score υπό DAAs

16 SOF + (DCV or LDV) ± RBV σε ασθενείς με HCV μη αντιρροπούμενη κίρρωση Το όφελος από την anti-hcv θεραπεία περιορίζεται στους ασθενείς με SVR Foster, J Hepatology 2016

17 Περιγραφή περιστατικού Ασθενής 60 ετών προσέρχεται λόγω χρόνιας ηπατίτιδας C (γονότυπος 1α) Προ 5ετίας διάγνωση και αποτυχία PEG-IFN+RBV για 12 μήνες Προ τριετίας αποτυχία σε PEG-IFN + RBV + Telaprevir για 12 μήνες 2016: Με ασκιτική συλλογή, χωρίς εγκεφαλοπάθεια, κιρσοί οισοφάγου CTP B, MELD score: 17, κρεατινίνη 1.7 mg/dl, GFR: 35 ml/min Επιλογές Α. Sofosbuvir plus NS5A (Daclatasvir or Ledipasvir) B. Sofosbuvir plus Simeprevir C. 3 D D. Η Sofosbuvir θα επιδεινώσει τη νεφρική λειτουργία 3 D : Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir plus Dasabuvir)

18 Επιλογή DAAs ανάλογα με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία DAA (commercial name), dose Dose adjustment in liver or renal impairment Sofosbuvir No change in hepatic impairment Contraindicated in patients with GFR <30 ml/min Simeprevir Contraindicated in Child class B, C No change in renal impairment Daclatasvir No change in liver or renal impairment Ledipasvir/Sofosbuvir No change in hepatic impairment Paritaprevir/Ombitasvir Dasabuvir 3 D Contraindicated in patients with GFR <30 ml/min Contraindicated in Child class B, C No change in renal dysfunction

19 Sofosbuvir και νεφρική λειτουργία A1099 AASLD 2015: In multivariable analysis, ascites [odds ratio (OR): 3.16] was significantly associated with development of renal impairment. S819 EASL2016: 90 HCV patients treated with Sofosbuvir/Ledipasvir: In multivariate analysis, baseline GFR<60ml/min was independently associated with worsening renal function on treatment (p=0.04). S812, EASL2016: 124 patients treated with DAAs. Achievement of SVR was associated with GFR improvement (baseline: 78.55±8.96 vs SVR12: 81.85±12.87mL/min, p=0.037).

20 Περιγραφή περιστατικού Ασθενής 45 ετών προσέρχεται λόγω χρόνιας ηπατίτιδας C (γονότυπος 1b) Βρίσκεται στη λίστα για μεταμόσχευση νεφρού (λόγω Σ. Διαβήτη) με XNA σταδίου 5 και παραπέμπεται στο ηπατολογικό ιατρείο για εκτίμηση πιθανής συνδυασμένη μεταμόσχευση ήπατος-νεφρού Χωρίς ασκίτη, εγκεφαλοπάθεια, κιρσούς οισοφάγου Διενέργεια Fibroscan: 22 kpa Επιλογές Α. Daclatasvir plus Sofosbuvir B. Ledipasvir/sofosbuvir C. 3 D D. Simeprevir plus Sofosbuvir 3 D : Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir plus Dasabuvir)

21 SVR12, % THE RUBY-I Study: 3 D ± RBV in HCV genotype 1 patients with chronic kidney disease stage 4 or 5 Mean GFR: 10.9 ml/min, 14 (70%) stage 5 (hemodialysis) 100 % D+RBV 3D 40 mitt analysis /12 GT1a 13/13 7/7 GT1b 3 D : Ombitasvir/Paritaprevir/r + Dasabuvir 21 Pockros, AASLD 2015

22 Περιγραφή περιστατικού Ασθενής 45 ετών προσέρχεται λόγω χρόνιας ηπατίτιδας C (γονότυπος 2) Βρίσκεται στη λίστα για μεταμόσχευση νεφρού (λόγω Σ. Διαβήτη) με XNA σταδίου 5 Επιλογές Α. Η RBV αντενδείκνυται σε ασθενείς με XNA σταδίου 5 B. Sofosbuvir plus RBV C. PEG-IFN plus RBV D. Αν Fibroscan 8,2 kpa (F3, όχι κίρρωση) καλύτερα θεραπεία μετά τη μεταμόσχευση νεφρού

23

24 Περιγραφή περιστατικού Ασθενής 52 ετών προσέρχεται λόγω χρόνιας ηπατίτιδας C (γονότυπος 2) Προ διετίας διάγνωση σε τυχαίο εργαστηριακό έλεγχο (AST: 70 IU/L, ALT: 80IU/L) Aποτυχία 2 σχημάτων PEG-IFN+RBV (6μηνο και 12 μηνο) Χωρίς ασκίτη, εγκεφαλοπάθεια, κιρσούς οισοφάγου Διενέργεια Fibroscan: 15 kpa Επιλογές Α. PEG-IFN plus RBV για 12 μήνες B. Sofosbuvir plus RBV για 12 εβδ. Γ. Sofosbuvir plus RBV για εβδ. Δ. Daclatasvir plus sofosbuvir ± RBV for 12 weeks

25 FUSSION study: Sofosbuvir + Ribavirin for 12 or 16 Weeks in Treatment-Experienced Genotype 2 SOF+RBV 12W SOF+RBV 16W SVR 100 % SOF+RBV 12W SOF+RBV 16W

26 FUSSION study: Sofosbuvir + Ribavirin for 12 or 16 Weeks in Treatment-Experienced Genotype 2 SVR % /26 23/23 6/10 7/9 Χωρίς κίρρωση Με κίρρωση SOF+RBV 12W SOF+RBV 16W

27 Θεραπευτικές επιλογές για το γονότυπο 2 (ΚΕΕΛΠΝΟ 2016) Γονότυπος 2 naive Treatment experienced Με ή χωρίς κίρρωση χωρίς κίρρωση Με κίρρωση SOF+RBV 12 W SOF+RBV W??

28 Περιγραφή περιστατικού Ασθενής 55 ετών προσέρχεται λόγω χρόνιας ηπατίτιδας C (γονότυπος 3, πρώην-ivdu) Προ έτους διάγνωση σε τυχαίο εργαστηριακό έλεγχο (AST: 110 IU/L, ALT: 65IU/L) Aποτυχία 6μηνου σχήματος PEG-IFN+RBV Χωρίς ασκίτη, εγκεφαλοπάθεια, κιρσούς οισοφάγου US: κιρρωτική διαμόρφωση ήπατος Διενέργεια Fibroscan: 22 kpa Επιλογές Α. Sofosbuvir plus PEG-IFN plus RBV for 12 weeks B. Sofosbuvir plus RBV for 24 weeks Γ. Daclatasvir plus Sofosbuvir plus RBV for 12 weeks Δ. Ledipasvir/Sofosbuvir plus RBV for 12 weeks

29 Θεραπευτικές επιλογές σε γον. 3 experienced cirrhotics SVR % % ασθενών Hb<10g/dl PLT<50.000/mm BOSON SOF+PEG +RBV 12 W ALLY 3+ DCV+SOF+RBV 12 W 0 BOSON SOF+PEG +RBV 12 W 0 0 ALLY 3+ DCV+SOF+RBV 12 W Foster et al, 2015 Leroy et al, 2016

30 Θεραπευτικές επιλογές για το γονότυπο 3 (ΚΕΕΛΠΝΟ 2016) Γονότυπος 3 Χωρίς κίρρωση κίρρωση SOF+PEG+RBV 12W SOF+PEG+RBV 12W SOF + DCV 12W SOF + DCV 24W (+RBV 12W)

31 Γονότυπος 4

32 Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 weeks for Genotype 4 Abergel, EASL, 2015

33 AGATE-I: 2 D + RBV in Genotype 4 with Cirrhosis /54 49/49 12 WEEKS 16 WEEKS 2 D : Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Asselah, AASLD 2015

34 AGATE-II: 2 D + RBV in Genotype 4 with Cirrhosis in Egypt WEEKS 24 WEEKS 2 D : Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Gamal Esmat, AASLD 2015

35 Θεραπευτικές επιλογές για τον γονότυπο 4 (ΚΕΕΛΠΝΟ) Γονότυπος 4 SOF+PEG+RBV 12W SOF+SMV 12W LDV/SOF 12W 2 D + RBV 12W

36 Ευχαριστώ