Oξείες λευχαιμίες. Π.Παναγιωτίδης καθηγητής αιματολογίας ΕΚΠΑ ΑΠΠΚ Κλινική, Λαικό Νοσοκομείο, Αθήνα

Transcript

1 Oξείες λευχαιμίες Π.Παναγιωτίδης καθηγητής αιματολογίας ΕΚΠΑ ΑΠΠΚ Κλινική, Λαικό Νοσοκομείο, Αθήνα

2 Ταξινόμηση λευχαιμιών Λευχαιμίες Οξείες Οξεία μυελογενής Οξεία λεμφοβλαστική Χρόνιες Χρόνια μυελογενής Χρόνια λεμφική

3 Ταξινόμιση οξείων λευχαιμιών ALL mainly children M > F curable in 85% of children curable in α minority of adults AML mainly adults M > F curable in α minority of adults

4 ΟΞΕΙΕΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ Οι οξείες λευχαιμίες υπάγονται στις αιματολογικές κακοήθειες και προέρχονται από αιμοποιητικά κύτταρα που βρίσκονται σε αρχικά στάδια διαφοροποίησης (αρχέγονα/προγονικά κύτταρα-stem cells). Πολλές μελέτες έχουν αποδείξει την ύπαρξη λευχαιμικών stem cells που διατηρούν διάφορα χαρακτηριστικά των φυσιολογικών stem cells (όπως για παράδειγμα την ικανότητα για αυτοανανέωση)

5 Kλινική εικόνα οξειών λευχαιμιών Αναιμία νορμοκυτταρική (αδυναμία, κόπωση) Θρομβοπενία (αιμορραγικές εκδηλώσεις) Ουδετεροπενία (<500/μl, λοιμώξεις) Λευκόσταση, βλάστες>50.000/μl. Βλάστες σχηματίζουν συσσωματώματα τα οποία φράσσουν μικρά αγγεία (δύσπνοια, σύγχυση, ολιγουρία λόγω νεφρικής βλάβης

6 Αμεσες εξετάσεις κατά την Γ αίματος, τύπος λευκών. διάγνωση ΟΛ Γ-ουρων, (αιματουρία μικροσκοπική), βυθοσκόπιση Βιοχημικός έλεγχος: ουρία, σάκχαρο, κρεατινίνη, Κ, Να, Ca, LDH, SGOT, SGPT, αλκαλική φωσφατάση. Πρός Αιμοδοσία: Oμάδα αίματος, PT, APTT, d- Dimers. Αιτηση για χορήγηση α) αίματος εάν Hb<8 gr/dl, β) αιμοπεταλίων όταν υπάρχει θρομβοπενία ( <20.000) και αιμοραγική διάθεση. γ) πλασμάτων (FFP) εάν υπάρχουν παρατάσεις PT ή APTT

7 Kλινική εικόνα οξειών λευχαιμιών Διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (στην ΟΜΛ Μ3, Μ4, Μ5) Υπερκαλιαιμία, υπερφωσφαταιμία, υποασβεστιαιμία λόγω αυτόματης λύσης βλαστών. Υπερουριχαιμία λόγω μεταβολισμού των πουρινών, (Α, G) που προέρχονται από τους πυρήνες των καταστρεφόμενων βλαστών και επακόλουθη νεφρική βλάβη.

8 Σε κάθε περίπτωση είναι αναγκαία: η διαφοροδιάγνωση της οξείας λευχαιμίας από άλλα αιματολογικά νοσήματα, η ταξινόμηση των λευχαιμιών σε οξείες μυελογενείς και οξείες λεμφοβλαστικές λόγω διαφορετικών θεραπευτικών προσεγγίσεων Η κατάταξη των λευχαιμιών σε υποκατηγορίες που καθορίζουν σε αρκετές περιπτώσεις τη θεραπεία και την πρόγνωση.

9 Για τη διάγνωση των λευχαιμιών χρησιμοποιούνται 1.Αναρόφηση μυελού για μορφολογία, κυτταροχημικές χρώσεις. 2. Ανοσοφαινότυπος με κυτταρομετρία ροής. 3. Καρυότυπος μυελού των οστών. 4. οστεομυελική βιοψία: μορφολογία /ανοσοιστοχημία 5. FISH (fluoresence in situ Hybridization) 6. μοριακές τεχνικές (πχ PCR, RT-PCR) 7. άλλες τεχνικές (όπως για παράδειγμα gene expression profiling)

10 AML

11 Auer rods in AML

12 ALL

13 Πρόγνωση λευχαιμιών Adult AML Age CR DFS < 60 75% ~ 30% > 60 50% 5-15% Adult ALL similar to or worse than AML

14 Χημειοθεραπεία για ΟΛ Φάσεις θεραπείας ΟΛΛ induction intensification CNS prophylaxis Maintenance Θεραπεία μετα την ύφεση Φάσεις θεραπείας ΟΜΛ induction consolidation (θεραπεία μετά την ύφεση)

15 Οξεία μυελογενής Διάμεση ηλικία διάγνωσης: χρονών Επίπτωση: <65 ετών: 1.8 cases per 100,000 >65 ετών: 16.3 cases per 100,000 Περίπου 12,000 περιστατικά το 2004 (USA) 1.2% των θανάτων λόγω καρκίνου Συνηθέστερη αιτία θανάτου λόγω καρκίνου στις νέες ηλικίες.

16 Average Annual Rate per 100,000 Age-Specific Incidence Rates for AML Male Female All persons Age (yrs) NCI SEER Program,

17 Two-hit model

18 Ορισμός οξείας μυελογενούςλευχαιμίας (ΟΜΛ) Διήθηση του μυελού των οστών από μυελοβλάστες σε ποσοστό >20% (Φυσιολογικός μυελός: βλάστες <5% ) >5% μυελοβλάστες στον μυελό αλλά λιγότεροι του 20% = μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο

19 Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία 1.Αντιμετώπιση άμεσων προβλημάτων (λοίμωξη, αιμορραγία, ΔΕΠ, λευκόσταση κλπ) 2. Διάγνωση ΟΜΛ-ΔΔ οξείας προμυελοκυτταρικής από τις υπόλοιπες ΟΜΛ=>διαφορετική θεραπεία 3. Κατάταξη σε προγνωστική κατηγορία 4. Θεραπευτική αντιμετώπιση ανάλογα με την πρόγνωση.

20 ΟΜΛ-Διάγνωση (Αίμα)μυελός για: Μορφολογία-μυελοϋπεροξειδάση Ανοσοφαινότυπο Διάγνωση-παρακολούθηση υπολειμματικής νόσου Καρυότυπο Αποστολή δείγματος στο εργαστήριο για DNA, RNA, κύτταρα ( FISH) Πρόγνωση-παρακολούθηση υπολειμματικής νόσου

21 ΟΜΛ-μυελοϋπεροξειδάση Μ4 Μ3

22 ΟΜΛ-Διάγνωση Επί υποψίας οξείας προμυελοκυτταρικής => έναρξη αγωγής με ATRA μέχρι επιβεβαίωσης/αποκλεισμού διάγνωσης. ΣΟΣ: Επι υψηλού αριθμού λευκών (συνήθως Μ3 variant) μεγαλύτερη πιθανότητα συνδρόμου ρετινοικού οξέος). Size reduction! Low dose Arac IV!

23 ΟΜΛ-Πρόγνωση Ηλικία (> ή < 60 ετών) De novo ΟΜΛ ή ΟΜΛ μετά από εκτροπή MDS /MPN ή ΧΜΘ Καρυότυπος (καλής, ενδιάμεσης και κακής πρόγνωσης) Κατά τη διάγνωση Κατά τη διάγνωση- Κατά τη διάρκεια της θεραπείας Μοριακοί δείκτες Ύφεση μετά τη θεραπεία εφόδου Μετά τη θεραπεία εφόδου

24 ΟΜΛ Δύο μεγάλες κατηγορίες ΟΜΛ 1. Με παθολογικό καρυότυπο 2. Με φυσιολογικό καρυότυπο

25 Θεραπεία ΟΜΛ Θεραπεία εφόδου : 1-2 σχήματα θεραπειας με χορήγηση Ανθρακυκλίνης επί 3 ημέρες και αρασυτίνης επί 7 ημέρε (: 3+7 σχήμα). Σκοπός είναι η επίτευξη πλήρους υφεσης, δηλαδή η εξαφάνιση των βλαστών από το αίμα και τον μυελό του ασθενούς και η αποκατάσταση της φυσιολογικής Θεραπεία ενίσχυσης : 2-4 σχήματα υψηλής δόσης αρασυτίνης στους ασθενείς που επέτυχαν πλήρη ύφεση της νόσου.

26 ΟΜΛ< 60 ετών Θεραπεία εφόδου CR +/- reinduction De novo ή 2+5 Όχι CR AlloBMT Clinical trial saml Αλλογενής μεταμόσχευση <30% βλάστες => δοκιμή με Azacytidine Κλινικές δοκιμές 3+7 ΕΚΤΟΣ εάν υπάρχει t(15;17), t(8;21), inv16 οπότε Αντιμετωπίζονται σαν de novo

27 Θεραπεία ΟΜΛ Στούς ασθενείς υψηλού κινδύνου σύμφωνα με την ταξινόμηση της ELN όπως και στούς ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν πλήρη ύφεση ή υποτροπή της νόσου και είναι σε ηλικία <60 ετών, χορηγείται χημειοθεαπεία 2 ης γραμμής και εκτέλεση μεταμόσχευσης μυελού από HLA συμβατό δότη. Ο HLA συμβατός δότης μπορεί να ανευρίσκεται είτε μέσα στην οικογένεια {αδελφούς ) του ασθενούς είτε από την παγκόσμια δεξαμενή εθελοντών δοτων μυελού.

28 Αλλογενής μεταμόσχευση μυελού Εχει ανeυρεθεί HLA συμβατός δότης, στον οποίο μετά από χορήγηση G-CSF υποδορίως για ~ 5 ημέρες, τα αρχέγονα μυελικά κύτταρα (CD34+) εξέρχονται στο περιφερικό αίμα συλλέγονται με κυτταροαφαίρεση. Ο ασθενής λαμβάνει μυελοαφανιστική θεραπεία (Κυλοφοσαφαμίδη/βουσουλφάνη). Στον ασθενή χορήγούνται IV τα HLA συμβατά αρχέγονα κύτταρα.

29 Αλλογενής μεταμόσχευση μυελού οστών Στον ασθενή (δέκτης μυελού ) χορηγείται ανοσοκατασταλτική αγωγή ώστε να εμποδιστούν τα κύτταρα του δότη να αναγνωρίσουν και επιτεθούν στα κύτταρα του ασθενούς και να προληφθεί η νόσος του μοσχεύματος κατά τού Ξενιστή (graft versus host disease) οξεία η χρόνια.

30

31 Οξεία GVHD

32 European Leukemia Net (ELN) οδηγίες για ΟΜΛ Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Hartmut Dohner et al Blood, 2010;115:

33 OS according to age for AML (non-apl) patients diagnosed in 1997 to 2006, with follow-up in December Nine patients were younger than 20 years. Juliusson G et al. Blood 2012;119: by American Society of Hematology

34 Projected relative 5-year survival in AML according to age and time period, with follow-up on December 31, Juliusson G et al. Blood 2012;119: by American Society of Hematology

35 60% των ΟΜΛ<60 ετών έχουν φυσιολογικό καρυότυπο 60% των ΟΜΛ με φυσιολογικό καρυότυπο (ενδιάμεση πρόγνωση) θα υποτροπιάσουν. Ερωτηματικά: Mεταμόσχευση σε όλους σε 1 η πλήρη ύφεση; Ανίχνευση δεικτών επιπλέον κατά την διάγνωση της ΟΜΛ? Εχει κλινική σημασία (με τροποποίηση αγωγής?) Μήπως πιο απλoί δείκτες (πχ μη επίτευξη ύφεσης με την θεραπεία εφόδου υποκαθιστούν κάποιους δείκτες κινδύνου στην διάγνωση?

36 ELN GUIDELINES FOR AML Dohner et al. Blood, 2010;115:

37 NPM1 mutated AML 30 % των ΟΜΛ ενηλίκων, (7% στα παιδιά) % των ΟΜΛ με φυσιολογικό καρυότυπο (CN- AML) έχουν NPM1 μετάλλαξη. 40% των ΟΜΛ με NPM1 μετάλλαξη έχουν και FLT3-ITD μετάλλαξη. Το 85% των ΟΜΛ που έχουν NPM1μετάλλαξη έχουν φυσιολογικό καρυότυπο. 23% των ΟΜΛ με NPM1 μεταλλαγμένο, έχουν δυσπλασία σε 2 σειρές.

38 ELN GUIDELINES FOR AML Dohner et al. Blood, 2010;115:

39 ELN ταξινόμηση της ΟΜΛ Καλής πρόγνωσης (favorable group) -t(15;17), t(8;21), inv 16, t (16;16) -CN-AML, NPM1 Mut, FLT3-ITD neg -CN-AML, mutated CEBPA H ταξινόμηση αυτή που ισχύει για ασθενείς <60 ετών, φαίνεται ότι έχει εφαρμογή και στους ασθενείς >60 ετών με PS <2, χωρίς συννοσηρότητες. Becker H: JCO, 28,p596, 2010.

40

41 FLT3-ITD

42 Z I W G A F R L T 3.G 0 5 _ U DNA PCR για FLT3-ITD μετάλλαξη (αρνητικό) FLT3 wild type S ize ( n t) 2

43 DNA PCR δείγματος G I Aθετικού N N A K Iγια F L Tμετάλλαξη 3.D 0 9 _ FLT3-ITD P B (μέγεθος 374 βάσεις) Επίπεδα μεταλλαγμένου γονιδίου FLT3* FLT3 wild type % wild type allele: 66,9% % FLT3-ITD: 33,1% FLT3-ITD *υψηλά επίπεδα: >50% ενδιάμεσα επίπεδα: 25-50% χαμηλά επίπεδα: <25% S ize ( n t) 2

44 K - F L T 3.D 0 6 _ Δείγμα θετικό για μετάλλαξη FLT3-ITD (μέγεθος 389 βάσεις) FLT3 wild type Επίπεδα μεταλλαγμένου γονιδίου FLT3* % FLT3-ITD: 5,1% % wild type allele: 94,9% *υψηλά επίπεδα: >50% ενδιάμεσα επίπεδα: 25-50% χαμηλά επίπεδα: <25% FLT3-ITD S ize ( n t)

45 NPM1 μεταλλάξεις σε ασθενείς με ΟΜΛ 5 - N P M 1.C 1 1 _ W Ανάλυση PCR προϊόντος για την ανίχνευση μεταλλάξεων του εξωνίου 12 του γονιδίου ΝΡΜ: Ύπαρξη μιας μπάντας μεγέθους 201 βάσεων (βέλος) S ize ( n t)

46 NPM1 μεταλλάξεις σε ασθενείς με ΟΜΛ Capillary electrophoresis-fragment analysis Ανάλυση PCR προϊόντος για την ανίχνευση μεταλλάξεων του εξωνίου 12 του γονιδίου ΝΡΜ1: Δύο μπάντες μεγέθους 201 και 205 βάσεων αντίστοιχα (βέλη) 3.D 1 0 _ I H WT NPM NPM1 mutant Dye Signal S ize ( n t)

47 FLT3-ITD και NPM1 μεταλλάξεις σε ασθενείς<60 ετών με φυσιολογικό καρυότυπο

48 FLT3-ITD και NPM1 μεταλλάξεις σε ασθενείς<60 ετών με φυσιολογικό καρυότυπο FLT3-ITDneg NPM1pos

49 FLT3-ITD και NPM1 μεταλλάξεις σε ασθενείς<60 ετών με φυσιολογικό καρυότυπο. FLT3-ITD pos NPM1neg

50 ΟΜΛ στην κλινική πραγματικότητα Ειναι τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών στην ΟΜΛ αντιπροσωπευτικά της κλινικής πραγματικότητας? Η διάμεση ηλικία διάγνωσης ΟΜΛ ειναι τα 67 έτη!! Για την πλειοψηφία των ασθενών με ΟΜΛ δεν υπάρχουν εύκολες θεραπευτικές λύσεις. Υπάρχουν για αυτούς σαφείς θεραπευτικές οδηγίες?

51 ΕΠΙΛΟΓΉ ΑΓΩΓΉΣ (επιθετική/ή μη) ΣΕ ΟΜΛ >65 ΕΤΏΝ Οι αποφάσεις βασίζονται κυρίως : Α)αναλόγως καρυότυπου Β)αναλόγως καρυότυπου και μεταλλάξεων Γ) αναλόγως συννοσηροτήτων / PS Δ)Αναλόγως ασφαλιστικής κάλυψης

52 Θεραπεία ΟΜΛ ετών(eln 2010) Θεραπεία εφόδου Σε ασθενείς με ΟΜΛ με PS <2, χωρίς συνοσηρότητες, η χορήγηση θεραπείας εφόδου με το κλασικό σχήμα 3+7 αποτελεί μία κλασική επιλογή (~60% CR, 15% death). Idarubicin 12mg/m2/Daunοrubicin 45-60mg/m2 /Mitoxanthrone δίδουν παρόμοια αποτελέσματα. Προσθήκη ετοποσίδης δεν βελτιώνει τα αποτελέσματα. Anderson Blood 2002, p3689, Lownberg NEJM 2009, p1235, Estey JCO 2007, p1908

53 ΚΛΙΝΙΚΟ ΝΟΗΜΑ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗΣ ΕΥΝ? Ναι, εαν εχει αποδειθεί ότι: α)την ανίχνευση ΕΥΝ θα ακολουθήσει αιματολογική υποτροπή. β)εχουμε την δυνατότητα θεραπευτικών χειρισμών επί εμφάνισης υποτροπής. γ)εχουμε αποφασίσει ότι επί ανίχνευσης ΕΥΝ (με την κατάλλλη μέθοδο/αξιοπιστία/επιβεβαίωση) δεν θα αναμένουμε κλινική υποτροπή.

54 The MRD concept. x-axis represents time; y-axis represents tumor burden. Hokland P, Ommen H B Blood 2011;117: by American Society of Hematology

55 Κλινική αξία παρακολούθησης ΕΥΝ στην APL Μέχρι σήμερα, μόνο στην ΟΜΛ Μ3 έχει δειχθεί ότι πρώιμη θεραπευτική παρέμβαση (επί μοριακής νόσου) έχει ανώτερα θεραπευτικά αποτελέσματα συγκρινόμενη με παρέμβαση επί αιματολογικής υποτροπής.

56 Ελάχιστη υπολειπόμενη νόσος στην ΟΜΛ H συνεχιζόμενη, επαληθευθείσα, σταδιακή άνοδος μεταγράφων στόχων της ΕΥΝ έχει πάντα βιολογική και κλινική σημασία. Στην ΟΜΛ Μ3 (οξεία προμυελοκυτταρική) παραμονή/ επανεμφάνιση των PMP-RARa μεταφράφων οδηγεί σε κλινικές πράξεις σε κλινικές αποφάσεις. APL. Στις άλλες λευχαιμίες είναι πιο συχνή η παρακολούθηση, πχ ενεργοποιείται αναζήτηση με συγγενούς δότη μυελού κλ

57 Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Β ΟΛΛ ή Τ-ΟΛΛ. Διακρίνεται σε καλής και κακής πρόγνωσης αναλόγως ηλικίας, γενετικών βλαβών, ανοσοφαινότυπου, παραμονή ΕΥΝ. Διαφορετικό θεραπευτικό σχήμα, χρησιμοποίηση πολλών φαρμάκων επιπλέον ανθρακυκλινης/αρασυτίνης (κορτικοειδή, βινκριστίνη, κυκλοφωσφαμίδη, ασπαραγινάση. Εφοδος, ενίσχυση, συντήρηση, διάρκεια αγωγής ~2 έτη

58 Ανοσοφαινότυπος Πάντοτε απαραίτητος για τη διάγνωση μιας οξείας λευχαιμίας, τη διαφοροδιάγνωση ΟΜΛ/ΟΛΛ, την κατάταξη σε υποκατηγορίες, την πιθανή ανίχνευση έκτοπων δεικτών που χρησιμεύουν στην ανίχνευση υπολειμματικής νόσου.

59 ΟΛΛ ΤΥΠΟΣ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΣΧΟΛΙΑ B- precursor ΟΛΛ Σχετιζόμενες κυτταρογενετικές ανωμαλίες DR+, CD19+, CD20-/+, CD24+, CD10+, CD34+, TdT+ t(12; 21) στο 20-25% Μυελικά αντιγόνα t(9; 22) Υπερδιπλοιδία Pre-B ΟΛΛ B-ΟΛΛ T-ΟΛΛ DR+, CD19+, CD20+/-, CD24+, CD9+, CD10+, CD34(-), cigm+, TdT+/- DR+, CD19+, CD20+, CD22+, CD24+, CD10+/-, CD34(-), TdT(-), SIg+ DR-/+, CD1+, CD2+, Ccd3+, CD5+, CD7+, dual CD4/CD8, CD10+/-, CD34- /+, CD45 weak, TdT Βρέφη με CD10(-), CD15+, CD69+ CD19+, CD10+, CD9+, CD20+/-, CD34(-) t(1; 19) Έντονη έκφραση SIg Αναδιατάξεις 11q23 t(8; 14), t(2; 8), t(8; 22) Συχνή απώλεια Τ- αντιγόνων 15-25% έχουν t(1; 14) CD10(-) μπορεί να έχει κακή πρόγνωση

60 Τ-ΟΛΛ

61 ΟΛΛ Χρωμοσωμικές μεταθέσεις στα παιδιά (Α) και τους ενήλικες (Β) με ΟΛΛ

62 OΛΛ Η προσθήκη του μονοκλωνικού αντισώματος rituximab (anti-cd20 ) βελτίωσε τα θεραπευτικά αποτελέσματα στην Β-ΟΛΛ. Η μεγαλύτερη όμως θεραπευτική βελτίωση εγινε με τον σωστό συνδυασμό/δόσεις υπαρχόντων κλασικών φαρμάκων. Η κλινική έρευνα στην ΟΛΛ, και όχι νέα σκευάσματα επέτυχαν τα άριστα αποτελέσματα

63 Συμπεράσματα Παρά τις εντυπωσιακές βιολογικές πληροφορίες για τις Οξείες λευχαιμίες, δεν έχει επιτευχθεί θεραπευτικό άλμα στα κλινικά αποτελέσματα. Η ηλικία αποτελεί για τους ενηλίκες ένα δραματικό κακό προγνωστικό παράγοντα. Δεν πρέπει να αποτελεί παράγοντα αποκλεισμού από την θεραπεία

64 Συμπεράσματα Η καλύτερη κατανόηση προγνωστικών παραγόντων στην διάγνωση, μας επιτρέπει την εκλογή επιθετικής χημειοθεραπείας και σε πολύ μεγάλες ηλικίες. Η παρακολούθηση ΕΥΝ επιτρέπει κλινικές κινήσεις στις ΟΛ με σωτήρια αποτελέσματα. Η μέχρι στιγμή αποτυχία νέων σκευασμάτων/αναστολέων στις ΟΛ είναι απογοητευτική

65 Συμπεράσματα Το κόστος αντιμετώπισης των ΟΛ είναι τεράστιο, είτε επιλέγεται επιθετική αγωγή είτε η λεγόμενη «παρηγορητική» αγωγή. Οι συνθήκες νοσηλείας των ασθενών με ΟΛ συχνά είναι κατώτερες του δέοντος. Η υποστήριξη της αιμοδοσίας/ ομάδας λοιμώξεων συμβάλει στην επιβίωση των ασθενών με ΟΛ. Και οι ηλικιωμένοι ασθενείς εχουν δικαίωμα άριστης αντιμετώπισης

66 ΧΡΟΝΙΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ (ΧΛΛ) Π. ΠΑΝΑΓΙΩΤIΔΗΣ Kαθηγητής ΕΚΠΑ, Α ΠΠ Κλινική Λαϊκό Νοσοκομείο, Αθήνα

67 ΧΛΛ η πιο συχνή λευχαιμία στους ενήλικες Εύκολη διάγνωση CD19+, CD5+, CD23+ λεμφοκύτταρα Μοριακή παθογένεια ακόμα αδιευκρίνιστη Διέγερση μικροπεριβάλλοντος B cell receptor signaling Γενετικές διαταραχές, μεταλλάξεις, επιγενετικές τροποποιήσεις Η κλινική πορεία ποικίλει σημαντικά! Επιβίωση: μήνες δεκαετίες Ποκιλία θεραπευτικών επιλογών Παρακολούθηση αλλογενής μεταμόσχευση

68 Διάγνωση ΧΛΛ Απόλυτη μονοκλωνική B λεμφοκυττάρωση λεμφοκύτταρα >5x10 9 /L Η κυτταρομετρία ροής περιφερικού αίματος είναι αρκετή για τη διάγνωση δεν απαιτείται βιοψία Απόλυτη μονοκλωνική Β λεμφοκυττάρωση με λεμφο< 5x10 9 /L επί απουσίας λεμφαδενοπάθειας και άλλων κλινικών χαρακτηριστικών (π.χ. Αναιμία, θρομβοπενία) = monoclonal B lymphocytosis (MBL) ΟΜΒ και CT scans απαραίτητα πριν την έναρξη θεραπείας SLL vs CLL

69 Scoring system for CLL Marker score score smig weak 1 moderate 0 CD5 positive 1 negative 0 CD23 positive 1 negative 0 FMC7 negative 1 positive 0 CD22/79b weak 1 strong 0 Total scores for CLL range from 3-5

70 Patients (%) CLL is typically a disease of older individuals Median age at diagnosis: 72 years 1 ~10% of CLL patients are <55 years 1 As the incidence rate rises with age, the prevalence of CLL is likely to increase over coming decades due to demographic changes in society Estimated incidence of CLL as a percentage of patients by age group (EU5, a 2014 data) a Germany, France, Italy, Spain, UK CLL: chronic lymphocytic leukaemia 0 < Age group (years) 1. Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2015; 26(Suppl 5):v78 v Hallek M. Am J Hematol 2013; 88:

71

72 ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΠΟΡΕΙΑ ΤΗΣ ΧΛΛ Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία Υπογαμμασφαιριναιμία συχνές μικροβιακές λοιμώξεις Πιθανή αύξηση επίπτωσης νεοπλασιών Κατά την έναρξη θεραπείας (αν χρειάζεται) επιπλοκές λόγω ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας, αναζωπύρωση λοιμώξεων Θεραπεία με νέα φάρμακα ειδικές παρενέργειες

73 The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please Front-line treatment. B. Eichhorst et al. Ann Oncol 2015;26:v78-v84

74 The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please Relapse treatment. B. Eichhorst et al. Ann Oncol 2015;26:v78-v84

75 Χρόνια μυελογενής λευχαιμία 1-2 νέα περιστατικά /έτος, διάμεση ηλικία περίπου 60 ετών. Χαρακτηρίζεται από μεγάλη άνοδο των λευκών αιμοσφαιρίων, σπληνομεγαλία και πιθανόν υψηλές τιμές αιμοπεταλίων. Η νόσος εξελίσεται σταδιακά και μεταπίπτει σε οξεία λευχαιμία και τελικά οδηγεί στον θάνατο αν δεν θεραπευθεί

76 Xρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ)

77 Χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια Περιγράφηκε το1960 >95% των ΧΜΛ ασθενών έχουν το παθολογικό χρωμόσωμα Οι υπόλοιποι έχουν σύμπλοκες ή κρυφές χρωμοσωμικές αναδιατάξεις

78 Το χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια δημιουργεί το χιμαιρικό γονίδιο BCR-ABL

79 Μετάγραφα bcr-abl Στο 99% των ΧΜΛ τα μετάγραφα είναι p210, στο 1% μετάγραφα p190. Διαφορετικές ποσοτικές PCR για την παρακολούθηση επιπέδων bcr-abl!!!

80 Κλινική πορεία: φάσεις της ΧΜΛ Χρόνια Επιταχυνόμενη Βλαστική κρίση 4 6 έτη 1 έτος 3-6 μήνες

81

82 Στόχοι στη θεραπεία της ΧΜΛ Πλήρης αιματολογική ανταπόκριση Κυτταρογενετική ανταπόκριση Πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση Μείζονα μοριακή ανταπόκριση Πλήρης Μοριακή ανταπόκριση Ίαση?

83 Ορισμός αποτυχίας και μη ικανοποιητικής ανταπόκρισης στη χορήγηση Imatinib Baccarani et al JCO 2009

84 Αιματολογική ανταπόκριση-γιατί? Αιματολογική ανταπόκριση (να επιτευχθούν φυσιολογικές τιμές λευκών, και εξαφάνιση της σπληνομεγαλίας) είναι αναγκαία για την επίτευξη κυτταρογενετικής ανταπόκρισης

85

86

87 >90 μεταλλάξεις έχουν ταυτοποιηθεί στην περιοχή ABL του υβριδικού γονιδίου BCR-ABL involved in phosphate binding Directly contact Imatinib mapping close to the catalytic domain controlling kinase activation/inact. p-loop c catalytic domain activation loop M224V L248V V289A E255K/V F317L M351T V379I L387M H396R/P G250E/R Y253F/M F311L/I E355G/D Q252R/H T315I F382L

88 Sensitivity of BCR/ABL kinase domain mutations to tyrosine kinase inhibitors. Values of sensitivity are given as IC50.

89 89

90 Επόμενο βήμα στην ΧΜΛ?? Ειναι δυνατή η διακοπή της δια βίου θεραπείας με TKIs σε ασθενείς με ΧΜΛ? ΧΜΛ Ασθενείς με πλήρη μοριακή ανταπόκριση μπορούν να διακόψουν την αγωγή? Ποια είναι τα υπάρχοντα δεδομένα? Μπορεί η τρέχουσα αγωγή με TKIs να προσφέρει ίαση σε ωρισμένους ασθενείσς με ΧΜΛ;

91 Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial Franηois-Xavier Mahon, Delphine Rιa, Joλlle Guilhot, Franηois Guilhot, Franηoise Huguet, Franck Nicolini, Laurence Legros, Aude Charbonnier, Agnθs Guerci, Bruno Varet, Gabriel Etienne, Josy Reiff ers, Philippe Rousselot, on behalf of the Intergroupe Franηais des Leucιmies Myιloοdes Chroniques (FILMC) Lancet Oncol 2010; 11: Published Online October 20, 2010 DOI: /S (10)

92

93

94

95

96

97 ΧΜΛ Πού βρισκόμαστε σήμερα?

98 ΧΜΛ ασθενείς, θεραπεία 1ης γραμμής A)χρόνια φάση:imatinib, nilotinib, dasatinib. Β)επιταχυνόμενη φάση/βλαστική κρίση : dasatinib/nilotinib και μετά αλλογενής μεταμόσχευση( εάν είναι δυνατόν). Γ) δυσανεξία/παρενέργειες: αλλαγή σε άλλο ΤΚΙ

99 Υπάρχει τρόπος να προβλέψουμε τι πιθανότητες έχει ένας ασθενής με ΧΜΛ σε χρόνια φάση της νόσου να ανταποκριθεί στη χορήγηση Imatinib?

100

101 ΧΜΛ ασθενείς, θεραπεία 2ης γραμμής Ελεγχος μεταλλάξεων bcr-abl, επιλογή άλλου ΤΚΙ. Μετάλλαξη Τ315Ι, ponatinib, omacetaxine. χημειοθεραπεία /μεταμόσχευση. Πανανθεκτικοί ασθενείς, ponatinib, bosutinib, omacetaxine (άδεια στη USA, όχι στην Ευρώπη ακόμη) Μελέτη διακοπής ΤΚΙ σε επιλεγμένους ασθενείς με ΧΜΛ.

102 Αξία παρακολούθησης bcr-abl επιπέδων στην ΧΜΛ(ELN 2009) Αναγνώριση υποβέλτιστης ανταπόκρισης στην θεραπεία με TKIs. Aναγνώριση warning signs κατά την θεραπεία. Αναγνώριση σταθερής και μεγάλης μείωσης των επιπέδων bcr-abl και ένταξη σε πρωτόκολλα διακοπής των ΤΚΙs. Αναγνώριση ασθενών ένταξης σε μελέτες που περιλαμβάνουν αλλαγή ΤΚΙ με σκοπό την επίτευξη της αναγκαίας μείωσης bcr-abl για διακοπή.

103 Αξία παρακολούθησης bcr-abl επιπέδων στην ΧΜΛ (ESMO 2012) Ταξινόμηση των ΧΜΛ ασθενών ανάλογα με τα επίπεδα bcr-abl κατά την αγωγή Μήνας 3, μήνας 6 bcr-abl/ abl <10% =optimal response Bcr-abl / abl >10% = failure Μήνας 12 bcr-abl/abl > 1% =failure Failure =αλλαγή θεραπείας ESMO guidelines, Baccarani et al, Ann Oncol, 2012

104 ΛΕΜΦΩΜΑ Νεόπλασμα που προκαλείται από εξαλλαγή κυττάρων του λεμφικού ιστού Hodgkin s και μη Hodgkin s

105 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΛΕΜΦΩΜΑΤΩΝ (WHO) B-ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Από προγονικά Β λεμφοκύτταρα Από ώριμα Β λεμφοκύτταρα (19) T και NK λεμφώματα Από προγονικά Τ λεμφοκύτταρα Από ώριμα Τ και ΝΚ λεμφοκύτταρα(14) Λέμφωμα Hodgkin Κλασσικό λέμφωμα Hodgkin (4) Non Hodgkin Λεμφώματα (NHL) Λέμφωμα Hodgkin με λεμφοκυτταρική επικράτηση (1)

106 Αντιμετώπιση λεμφωμάτων Non- Hodgkin λέμφωμα Κατηγορία Χαμηλής κακοήθειας Επιβίωση ασθενών ΧΩΡΙΣ θεραπεία Χρόνια Ίαση Συνήθως δεν ιώνται Επιθετικά Μήνες Δυνητικά ιάσιμα Ναι ή όχι θεραπεία Θεραπεία όταν υπάρχουν συμπτώματα ΝΑΙ Πολύ επιθετικά Μέρεςεβδομάδες Δυνητικά ιάσιμα ΝΑΙ Hodgkin λέμφωμα Όλοι οι τύποι Μήνεςχρόνια Ιάσιμο στην πλειοψηφία των ασθενών ΝΑΙ

107 Κλινική εικόνα λεμφωμάτων 1. Λεμφαδενοπάθεια 2. Β συμπτώματα: πυρετός, ιδρώτες, απώλεια βάρους 3. Σπληνομεγαλία 4. Αποφρακτικά φαινόμενα: σύνδρομο άνω κοίλης, χολόσταση, αποφρακτική ουροπάθεια, απόφραξη αεροφόρου οδού 5. Εξωλεμφαδενική νόσος: γαστρεντερικό σύστημα, μυελός, οστά, πνεύμονας, ήπαρ, Σπάνια στο δέρμα, θυρεοειδή, όρχεις, ωοθήκες, μαστοί 6. Ασκιτική, πλευριτική, περικαρδιακή συλλογή 7. Συμπτώματα από το ΚΝΣ (σπάνια)

108 W.P. at presentation

109 Διάγνωση Λεμφωμάτων Γίνεται με βιοψία, πριν την έναρξη θεραπείας Ανάγκη καθορισμού του ιστολογικού τύπου=> καθορισμός θεραπείας

110 Κλινική Σταδιοποίηση λεμφωμάτων Στάδιο I Στάδιο II Στάδιο III Στάδιο IV A: Χωρίς Β συμπτώματα B: πυρετός, ιδρώτες, απώλεια βάρους

111 ΡΕΤ(positron emission tomography) Scan FDG (Φλουορο-δεοξυ-γλυκόζη) Προσλαμβάνεται από μεταβολικά ενεργούς ιστούς Οι λεμφαδένες φυσιολογικά δεν προσλαμβάνουν FDG παρά μόνο επί ύπαρξης φλεγμονής ή λεμφώματος Συνδυάζεται με ταυτόχρονη αξονική τομογραφία (PET-CT)

112 PET scan: φυσιολογικό άτομο

113 PET scan: μη Hodgkin λέμφωμα

114 Κλινική χρησιμότητα PET scan Κατά τη διάγνωση του λεμφώματος: αναγνώριση εστιών ύπαρξης νόσου Κατά τη θεραπεία: α. ταχύτητα εξαφάνισης του λεμφώματος β.αναγνώριση υπολειμματικής νόσου κατά το πέρας της θεραπείας

115 Συνηθέστεροι τύποι λεμφωμάτων Α. Hodgkin λέμφωμα Β.Μη Hodgkin λεμφώματα Οζώδες λέμφωμα Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα

116 Σχετική συχνότητα των λεμφωμάτων Non-Hodgkin λέμφωματα Διάχυτο από μεγάλα κύτταρα Hodgkin λέμφωμα NHL Οζώδες Άλλα

117 Hodgkin λέμφωμα: 1832 Thomas Hodgkin ( )

118 ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Κυτταρική Προέλευση Νεοπλασματικό κύτταρο: Διπύρηνο Reed-Sternberg ή μονοπύρηνο Hodgkin Β-κυτταρική προέλευση Πολύμορφος αντιδραστικός κυτταρικός πληθυσμός, πιθανή ίνωση Πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ νεοπλασματικών και αντιδραστικών κυττάρων μέσω κυτταροκινών Ανίχνευση EBV στο 20-30% των ασθενών

119 ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Τρόποι Εκδήλωσης Ασυμπτωματική διόγκωση επιπολής λεμφαδένων 60% Διόγκωση επιπολής λεμφαδένων με Β-συμπτώματα 35% Παρατεινόμενο εμπύρετο ή άλλα Β-συμπτώματα 3% Βήχας, δύσπνοια στην κόπωση ή σύνδρομο άνω κοίλης <2% Διεύρυνση μεσοθωρακίου σε τυχαία ακτινογραφία θώρακος <2%

120 Θεραπεία και πρόγνωση λεμφώματος Hodgkin Στάδιο Θεραπεία Ολική επιβίωση στα 5 χρόνια I,II ABVD x 4 & ακτινοβόληση 80-90% III,IV ABVD x %

121 ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Ο Συνδυασμός ΑBVD Φάρμακο Οδός Χορήγησης Ημέρα Δόση (mg/m 2 ) A driamycin B leomycin V inblastine D acarbazine i.v. 1 και i.v. 1 και (max 15 mg) i.v. 1 και 15 6 (max 10 mg) i.v. 1 και Επανάληψη κάθε 28 ημέρες για 4-8 κύκλους

122 B-cell differentiation

123 Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β λεμφοκύτταρα (DLBCL) Το συχνότερο λέμφωμα υψηλής κακοήθειας (~30% των NHL). Πολλαπλές γενετικές βλάβες, συνηθέστερες μεταθέσεις του bcl6 (3q27) Δυνητικά ιάσιμη νόσος Θεραπεία πρώτης γραμμής R-CHOP. PET/CT στο τέλος της αγωγής.

124 Θεραπεία Επιθετικών B-NHL Rituximab-CHOP, 6-8 κύκλοι / 21 ημέρες Μονοκλωνικό αντι-cd20 Αντίσωμα Rituximab Κυκλοφωσφαμίδη, αδριαμυκίνη, βινκριστίνη, κορτικοειδή

125 Λέμφωμα Burkitt Η ταχύτερα πολλαπλασιαζόμενη νεοπλασία, CD20+, CD19+, Ενδημική μορφή: συνήθως μάζα στη γνάθο, σχετίζεται με EBV. Σποραδική μορφή: συνήθως ταχέως αναπτυσσόμενη ενδοκοιλιακή μάζα, ασκιτική συλλογή. Σχετίζεται με EBV όταν εμφανίζεται στους HIV+ ασθενείς.

126 Burkitt

127 Ανθεκτικά λεμφώματα/υποτροπή Aνθεκτικά λεμφώματα ή υποτροπή της νόσου=> συνδυασμός υψηλής δόσης χημειοθεραπείας και Mabthera, ακολουθούμενος από αυτόλογη μεταμόσχευση.

128 Συλλογή στελεχιαίων κυττάρων