Significance of cytogenetics in AML with emphasis on monosomal karyotype

Transcript

1 Significance of cytogenetics in AML with emphasis on monosomal karyotype Μάθημα επιλογής: Λευχαιμίες Παπαγιαννοπούλου Οφηλία Παππά Τατιανή

2

3 Περιστατικό Γυναίκα, 56 ετών Διάρροια, πυρετός εισαγωγή σε νοσοκομείο Γ/Α Παθολογική, χωρίς συμπτώματα διακομιδή ΠΓΝΙ ΑΥ Δυσλιπιδαιμία Ισχαιμικό ΑΕΕ Ολική υστερεκτομή Μητέρα: Ca στομάχου 50 ετών Πατέρας: Ίνωση υπεζωκότα Αδερφή: Ca χοληδόχου

4 Περιστατικό 14/2/2016 Παραπομπή στο ΠΓΝΙ λόγω βλαστών στο ΠΑ 17/2/ % μυελοβλάστες CD45dim+, CD33+, CD34+, HLA-DR+, CD % ώριμα μονοκύτταρα CD14+ 32% μονοκύτταρα όχι πλήρη ωρίμανση 17/2/2016 ΟΜΛ

5 Καρυότυπος Πολλαπλές αριθμητικές και δομικές ανακατατάξεις Μονοσωμίες 7,8,10,12 Ανακατατάξεις 5, 17,22,markers Mη ισοζυγισμένες μεταθέσεις 45-47,ΧΧ,add(3)(p13),der(5)t(5;?;12)(q22;?;q11)-7,-8,-10, -12,der(17)t(1;17)(p13;q25),der(22)t(8;22)(q13;p13)x2,+2-4mar[20]

6 Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials David Grimwade et al, blood first edition paper, april 12, 2010

7 Βιολογικά διακριτά υποσύνολα της νόσου Ταξινόμηση ΟΜΛ Καρυότυπος Πλαίσιο για θεραπεία σε σχέση με τον κίνδυνο Προγνωστικός παράγοντας

8 Διαφωνίες

9 Monosomal karyotype positive, MK+ Ανεξάρτητη ομάδα υψηλού κινδύνου!!

10 MRC σύστημα ταξινόμησης t(15;17), t(8;21), και inv(16) ευνοϊκός καρυότυπος abn(3q), del(5q), -5/-7 ή σύνθετο καρυότυπο ομάδα υψηλού κινδύνου κφ καρυότυπο και άλλες δομικές ή αριθμητικές ανωμαλίες μέσου κινδύνου

11 διαφορετικές κυτταρογενετικές ανωμαλίες = διαφορετική κλινική έκβαση καταλληλότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις

12 Μελέτη 5876 ασθενείς ετών Επιτυχής ανάλυση καρυοτύπου Εγγραφή σε διαδοχικές MRC δοκιμές AML10 ( ) AML12 ( ) AML15 ( )

13 Κυτταρογενετική ανάλυση φυσιολογικό >20 κφ μεταφάσεις ανώμαλο διάφορες ομάδες αποτυχημένο <20 κφ μεταφάσεις

14 Καρυότυπος Ανώμαλοι καρυότυποι με >1 ανωμαλίες ταξινομήθηκαν σε διάφορες κατηγορίες

15 Κατανομή των κυτταρογενετικών ανωμαλιών σε νεαρούς ενήλικες με ΟΜΛ ιδιαίτερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες επαναλαμβανόμενες χρωμοσωμικές ανωμαλίες κφ καρυότυπος t(15;17)(q22;q21) (13%) MDS related 2008 WHO classification

16 Ηλικία

17 Κυτταρογενετικές ανωμαλίες vs έκβαση Ένας σημαντικός αριθμός κυτταρογενετικών ανωμαλιών προγνωστικός της έκβασης της νόσου σε σχέση με απάντηση στη θεραπεία κίνδυνο υποτροπής συνολική επιβίωση σημαντικές διαφορές στην επιβίωση παρατηρήθηκαν μεταξύ των κυτταρογενετικών οντοτήτων που προσδιορίζονται στην κατάταξη του WHO 2008

18

19 Νέοι ενήλικες Πολυπαραγοντική ανάλυση καρυοτυπικές ανωμαλίες με ανεξάρτητη προγνωστική σημασία ηλικία παρουσία WBC τύπος AML (de novo / δευτεροπαθής)

20 Ταξινόμηση κινδύνου σε νέους Το t(15;17), t(8;21) και inv (16) /t(16;16) ήταν οι μόνες ανωμαλίες που είχαν προγνωστικά σημαντικά καλύτερο αποτέλεσμα Ασθενείς με 4 ή περισσότερες άσχετες ανωμαλίες παρουσίασαν μία σημαντικά φτωχότερη πρόγνωση

21

22 ΜRC MK+ Αρχική κατάταξη μόνο 20 περιπτώσεις ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου Αναθεωρημένης MRC κατάταξης + 13 ΜΚ περιπτώσεις στην ομάδα υψηλού κινδύνου

23 Έκβαση ΜΚ+ OS των ασθενών με δυσμενή καρυότυπο, όπως ορίζεται στην αναθεωρημένη ταξινόμηση MRC και όπου λείπει ένας monosomal καρυότυπος επίσης εξαιρετικά χαμηλό (OS 16%)

24 Καρυότυπος Πολλαπλές αριθμητικές και δομικές ανακατατάξεις Μονοσωμίες 7,8,10,12 Ανακατατάξεις 5, 17,22,markers Mη ισοζυγισμένες μεταθέσεις 45-47,ΧΧ,add(3)(p13),der(5)t(5;?;12)(q22;?;q11)-7,-8,-10,- 12,der(17)t(1;17)(p13;q25),der(22)t(8;22)(q13;p13)x2,+2-4mar[20]

25 Καρυότυπος Σύμφωνα με τον WHO πάνω από 2/3 των ΟΜΛ μπορούν να κατηγοριοποιηθούν βάσει των ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΩΝ ΚΥΤΤΑΡΟΓΕΝΕΤΙΚΩΝ Ή ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΑΝΩΜΑΛΙΩΝ ΤΟΥΣ Ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας

26 WHO 2008 Risk Groups Favorable Intermediate Adverse ΟΜΛ με CK

27 MDSrelated CK MK ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ

28 Complex Karyotype (CK) Oρίζεται ως ο καρυότυπος στον οποίο υπάρχουν 3 ή περισσότερες κυτταρογενετικές ανωμαλίες.

29 Monosomal Karyotype (MK) Η ύπαρξη 1 μονοσωμίας (ΑΜ) στον καρυότυπο σε συνδυασμό με την ύπαρξη ή μιας επιπλέον μονοσωμίας ή κάποιας άλλης δομικής χρωμοσωμικής ανωμαλίας.

30 MDS-related ανωμαλίες Detlef Haase, Cytogenetic features in myelodysplastic syndromes, Ann Hematol Jul; 87(7):

31 Monosomal Karyotype in adult acute myeloid leykemia: prognostic impact and outcome after different treatment strategies Sabine Kaiser et al., Blood, January 2012

32 Στόχοι Μελέτης Μελέτη των ΜΚ+ στο πλαίσιο της ταξινόμησης κατά WHO Αξιολόγηση της επίπτωσης της αλλογενούς μεταμόσχευσης (HSCT) στους ασθενείς αυτούς

33 Στατιστική ανάλυση Complete Remission (CR): Πλήρης ύφεση Τherapeutic failures Overall Survival (OS): Συνολική επιβίωση Relapse-free Survival (RFS): Επιβίωση άνευ υποτροπής AGE GROUPS Ασθενείς <61 y Ασθενείς >61 y

34 Μέθοδοι 3172 Aσθενείς με ΟΜΛ (16-85 y.) Exclusion 2851 Επιτυχής κυτταρογενετική ανάλυση Sex chromosomes CBF-AML APL 1493 Ανώμαλος καρυότυπος 1058

35 1058 Ανάλυση 30% MK 32% CK 76% +CK 83% +MDS 48% MDS ΜΚ-Revised (81%) : Η κατηγορία των ΜΚ+ χωρίς : ΟΜΛ με ορισμένες επαναλαμβανόμενες γενετικές ανωμαλίες ΟΜΛ με derivative χρωμοσώματα που δεν οδηγούσαν σε μονοσωμία

36 Γενετικά μοριακά χαρακτηριστικά ΜΚ+ Συχνότητα ΑΜ -5/5q-, -7, abnl(17p), abnl(12p) Κατανομή ΑΜ Επαναλαμβανόμενες γενετικές ανωμαλίες 43% : 1 ΑΜ 21% : 2 ΑΜ 36% : 3 ΑΜ inv(3), t(3;3), t(6;9) Kατηγοριοποίηση: MK-/CK- MK sole CK sole MK+/CK+ **Ομοίως σε MDS-related

37 Κλινικά χαρακτηριστικά ΜΚ+ Αυξημένη ηλικία Χαμηλότερα επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων Χαμηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης Μειωμένο ποσοστό βλαστών τόσο στον μυελό των οστών όσο και στο περιφερικό αίμα

38 Aπάντηση στην θεραπεία εφόδου ΜΚ+ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΚ- ΑΣΘΕΝΕΙΣ CR 33% 58% RD* 52% 32% ED/HD 15% 9% * Refractory disease: Aνθεκτική νόσος μετά τη θεραπεία εφόδου Ο αριθμός των ΑΜ δεν επηρεάζει την απάντηση στη θεραπεία Ασθενείς ΜΚ+/CK+ ή ΜΚ+/MDS+ έχουν μειωμένο ποσοστό CR σε σχέση με ΜΚ+/CK- και ΜΚ+/MDS- αντίστοιχα.

39 Aνάλυση επιβίωσης Το μέσο follow-up επιβίωσης στο group των 1058 είναι τα 4,34 χρόνια ενώ τα αναμενόμενα RFS και OS στα 4 χρόνια είναι 28% και 23% αντίστοιχα. ΜΚ+ ΜΚ- 4-year RFS 18% 30% 4-year OS 9% 29% Ασθενείς με 3+ ΑΜ εμφανίζουν δυσμενέστερη εκτιμώμενη επιβίωση σε σχέση με ασθενείς με 2 ΑΜ!!

40 Αλληλεπίδραση CK και ΜΚ CK+/MK+ vs CK+/MK- MK+/CK+ vs MK+/CK-

41 Αξιολόγηση της αλλογενούς HSCT σε νεαρούς ΜΚ+ ασθενείς Donors Η αλλογενής μεταμόσχευση βελτιώνει τη συνολική επιβίωση Matched related (MRD) Matched Unrelated (MUD) Haploidentical sibling (HAPLO) ΑΛΛΑ Διαφορές ανάλογα με την επίτευξη της CR μετά τη θεραπεία Διαφορές μεταξύ MUD και MRD

42

43

44