Αιμορραγική διάθεση Διόγκωση λεμφαδένων Ηπατοσπληνομεγαλία. Π. ΠΑΝΑΓΙΩΤIΔΗΣ Kαθηγητής ΕΚΠΑ, Α ΠΠ Κλινική Λαϊκό Νοσοκομείο, Αθήνα

Transcript

1 Αιμορραγική διάθεση Διόγκωση λεμφαδένων Ηπατοσπληνομεγαλία Π. ΠΑΝΑΓΙΩΤIΔΗΣ Kαθηγητής ΕΚΠΑ, Α ΠΠ Κλινική Λαϊκό Νοσοκομείο, Αθήνα

2 Αιμοροφιλία Α Μειωμένη παραγωγή παράγοντα VIII Γονίδιο: Χq27 μακρύ σκέλος Χ χρωμόσωμα, 190 Κb. Μεγάλο γονίδιο με 26 Εξώνισ, 25 ιντρώνια. Ποκίλια γενετικών βλαβών ( αναστροφή, σημειακές μεταλλάξεις, ελλείψεις. Στο 1/3 των περιπτωσεων δεν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό. Θεραπεία υποκατάστασης 2

3 Αιμοροφιλία-Β Μειωμένη παραγωγή παράγοντα IX Γονίδιο: Χq26 μακρύ σκέλος Χ χρωμόσωμα. 8 εξώνια,, 7 ιντρόνια Το γονίδιο είναι απλό και πλήρως καταγεγραμμένο όπως και όλες οι μεταλλάξεις που αφορούν την αιμοροφιλία Β. Σημειακές μεταλλάξεις, deletions. Δεν αναφέρονται σποραδικές μεταλλάξεις. Θεραπεία υποκατάστασης 3

4 ΧΛΛ η πιο συχνή λευχαιμία στους ενήλικες Εύκολη διάγνωση CD19+, CD5+, CD23+ λεμφοκύτταρα Μοριακή παθογένεια ακόμα αδιευκρίνιστη Διέγερση μικροπεριβάλλοντος B cell receptor signaling Γενετικές διαταραχές, μεταλλάξεις, επιγενετικές τροποποιήσεις Η κλινική πορεία ποικίλει σημαντικά! Επιβίωση: μήνες δεκαετίες Ποκιλία θεραπευτικών επιλογών Παρακολούθηση αλλογενής μεταμόσχευση

5 Διάγνωση ΧΛΛ Απόλυτη μονοκλωνική B λεμφοκυττάρωση λεμφοκύτταρα >5x10 9 /L Η κυτταρομετρία ροής περιφερικού αίματος είναι αρκετή για τη διάγνωση δεν απαιτείται βιοψία Απόλυτη μονοκλωνική Β λεμφοκυττάρωση με λεμφο< 5x10 9 /L επί απουσίας λεμφαδενοπάθειας και άλλων κλινικών χαρακτηριστικών (π.χ. Αναιμία, θρομβοπενία) = monoclonal B lymphocytosis (MBL) ΟΜΒ και CT scans απαραίτητα πριν την έναρξη θεραπείας SLL vs CLL

6 Scoring system for CLL Marker score score smig weak 1 moderate 0 CD5 positive 1 negative 0 CD23 positive 1 negative 0 FMC7 negative 1 positive 0 CD22/79b weak 1 strong 0 Total scores for CLL range from 3-5

7 Patients (%) CLL is typically a disease of older individuals Median age at diagnosis: 72 years 1 ~10% of CLL patients are <55 years 1 As the incidence rate rises with age, the prevalence of CLL is likely to increase over coming decades due to demographic changes in society Estimated incidence of CLL as a percentage of patients by age group (EU5, a 2014 data) a Germany, France, Italy, Spain, UK CLL: chronic lymphocytic leukaemia 0 < Age group (years) 1. Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2015; 26(Suppl 5):v78 v Hallek M. Am J Hematol 2013; 88:

8 ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΠΟΡΕΙΑ ΤΗΣ ΧΛΛ Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία Υπογαμμασφαιριναιμία συχνές μικροβιακές λοιμώξεις Πιθανή αύξηση επίπτωσης νεοπλασιών Κατά την έναρξη θεραπείας (αν χρειάζεται) επιπλοκές λόγω ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας, αναζωπύρωση λοιμώξεων Θεραπεία με νέα φάρμακα ειδικές παρενέργειες

9 Targeting of BCR signaling as a therapeutic strategy in CLL. Red symbols and letters indicate new therapeutics. Hallek M Hematology 2013;2013: by American Society of Hematology

10 Original Article Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia John C. Byrd, M.D., Richard R. Furman, M.D., Steven E. Coutre, M.D., Ian W. Flinn, M.D., Ph.D., Jan A. Burger, M.D., Ph.D., Kristie A. Blum, M.D., Barbara Grant, M.D., Jeff P. Sharman, M.D., Morton Coleman, M.D., William G. Wierda, M.D., Ph.D., Jeffrey A. Jones, M.D., M.P.H., Weiqiang Zhao, M.D., Ph.D., Nyla A. Heerema, Ph.D., Amy J. Johnson, Ph.D., Juthamas Sukbuntherng, Ph.D., Betty Y. Chang, Ph.D., Fong Clow, Sc.D., Eric Hedrick, M.D., Joseph J. Buggy, Ph.D., Danelle F. James, M.D., and Susan O'Brien, M.D. N Engl J Med Vol 369(1):32-42 July 4, 2013

11 Original Article Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia Richard R. Furman, M.D., Jeff P. Sharman, M.D., Steven E. Coutre, M.D., Bruce D. Cheson, M.D., John M. Pagel, M.D., Ph.D., Peter Hillmen, M.B., Ch.B., Ph.D., Jacqueline C. Barrientos, M.D., Andrew D. Zelenetz, M.D., Ph.D., Thomas J. Kipps, M.D., Ph.D., Ian Flinn, M.D., Ph.D., Paolo Ghia, M.D., Ph.D., Herbert Eradat, M.D., Thomas Ervin, M.D., Nicole Lamanna, M.D., Bertrand Coiffier, M.D., Ph.D., Andrew R. Pettitt, Ph.D., F.R.C.Path., Shuo Ma, M.D., Ph.D., Stephan Stilgenbauer, M.D., Paula Cramer, M.D., Maria Aiello, M.A., Dave M. Johnson, B.S., Langdon L. Miller, M.D., Daniel Li, Ph.D., Thomas M. Jahn, M.D., Ph.D., Roger D. Dansey, M.D., Michael Hallek, M.D., and Susan M. O'Brien, M.D. N Engl J Med Volume 370(11): March 13, 2014

12 BCL-2 FAMILY FROTEINS Classification according to the presence of conserved domains. Nika N. Danial Clin Cancer Res 2007;13: by American Association for Cancer Research

13 Impact of BCL-2 over-expression in patients with CLL Relatively high level of BCL-2 expression documented in 95% of CLL cases compared with normal peripheral blood lymphocytes 1 BCL-2 overexpression is a major component of chemo-resistance 2 In patients with del(13q), absence of the mir-15a and mir-16-1 micro RNAs may drive BCL-2 overexpression 3 1. Hanada M, et al. Blood 1993; 82: ; 2. Adams JM & Cory S. Oncogene 2007; 26: ; 3. Balatti V, et al. J Hematol Oncol 2015; 8:12.

14 Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia Andrew W. Roberts, M.B., B.S., Ph.D., Matthew S. Davids, M.D., John M. Pagel, M.D., Ph.D., Brad S. Kahl, M.D., Soham D. Puvvada, M.D., John F. Gerecitano, M.D., Ph.D., Thomas J. Kipps, M.D., Ph.D., Mary Ann Anderson, M.B., B.S., Jennifer R. Brown, M.D., Ph.D., Lori Gressick, B.S., Shekman Wong, Ph.D., Martin Dunbar, Dr.P.H., Ming Zhu, Ph.D., Monali B. Desai, M.D., M.P.H., Elisa Cerri, M.D., Sari Heitner Enschede, M.D., Rod A. Humerickhouse, M.D., Ph.D., William G. Wierda, M.D., Ph.D., and John F. Seymour, M.B., B.S., Ph.D. NEJM, 374, , JAN 2016

15 Venetoclax Schedules, Pharmacokinetic Response, and Activity against Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL). Roberts AW et al. N Engl J Med 2016;374:

16 The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please Front-line treatment. B. Eichhorst et al. Ann Oncol 2015;26:v78-v84

17 The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please Relapse treatment. B. Eichhorst et al. Ann Oncol 2015;26:v78-v84

18 ΛΕΜΦΩΜΑ Νεόπλασμα που προκαλείται από εξαλλαγή κυττάρων του λεμφικού ιστού Hodgkin s και μη Hodgkin s

19 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΛΕΜΦΩΜΑΤΩΝ B-ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ (WHO) Από προγονικά Β λεμφοκύτταρα Από ώριμα Β λεμφοκύτταρα (19) T και NK λεμφώματα Από προγονικά Τ λεμφοκύτταρα Από ώριμα Τ και ΝΚ λεμφοκύτταρα(14) Λέμφωμα Hodgkin Κλασσικό λέμφωμα Hodgkin (4) Non Hodgkin Λεμφώματα (NHL) Λέμφωμα Hodgkin με λεμφοκυτταρική επικράτηση (1)

20 Αντιμετώπιση λεμφωμάτων Non- Hodgkin λέμφωμα Κατηγορία Χαμηλής κακοήθειας Επιβίωση ασθενών ΧΩΡΙΣ θεραπεία Χρόνια Ίαση Συνήθως δεν ιώνται Επιθετικά Μήνες Δυνητικά ιάσιμα Ναι ή όχι θεραπεία Θεραπεία όταν υπάρχουν συμπτώματα ΝΑΙ Πολύ επιθετικά Μέρεςεβδομάδες Δυνητικά ιάσιμα ΝΑΙ Hodgkin λέμφωμα Όλοι οι τύποι Μήνεςχρόνια Ιάσιμο στην πλειοψηφία των ασθενών ΝΑΙ

21 Κλινική εικόνα λεμφωμάτων 1. Λεμφαδενοπάθεια 2. Β συμπτώματα: πυρετός, ιδρώτες, απώλεια βάρους 3. Σπληνομεγαλία 4. Αποφρακτικά φαινόμενα: σύνδρομο άνω κοίλης, χολόσταση, αποφρακτική ουροπάθεια, απόφραξη αεροφόρου οδού 5. Εξωλεμφαδενική νόσος: γαστρεντερικό σύστημα, μυελός, οστά, πνεύμονας, ήπαρ, Σπάνια στο δέρμα, θυρεοειδή, όρχεις, ωοθήκες, μαστοί 6. Ασκιτική, πλευριτική, περικαρδιακή συλλογή 7. Συμπτώματα από το ΚΝΣ (σπάνια)

22 W.P. at presentation

23 Διάγνωση Λεμφωμάτων Γίνεται με βιοψία, πριν την έναρξη θεραπείας Ανάγκη καθορισμού του ιστολογικού τύπου=> καθορισμός θεραπείας

24 Κλινική Σταδιοποίηση λεμφωμάτων Στάδιο I Στάδιο II Στάδιο III Στάδιο IV A: Χωρίς Β συμπτώματα B: πυρετός, ιδρώτες, απώλεια βάρους

25 ΡΕΤ(positron emission tomography) Scan FDG (Φλουορο-δεοξυ-γλυκόζη) Προσλαμβάνεται από μεταβολικά ενεργούς ιστούς Οι λεμφαδένες φυσιολογικά δεν προσλαμβάνουν FDG παρά μόνο επί ύπαρξης φλεγμονής ή λεμφώματος Συνδυάζεται με ταυτόχρονη αξονική τομογραφία (PET-CT)

26 PET scan: φυσιολογικό άτομο

27 PET scan: μη Hodgkin λέμφωμα

28 Κλινική χρησιμότητα PET scan Κατά τη διάγνωση του λεμφώματος: αναγνώριση εστιών ύπαρξης νόσου Κατά τη θεραπεία: α. ταχύτητα εξαφάνισης του λεμφώματος β.αναγνώριση υπολειμματικής νόσου κατά το πέρας της θεραπείας

29 Συνηθέστεροι τύποι λεμφωμάτων Α. Hodgkin λέμφωμα Β.Μη Hodgkin λεμφώματα Οζώδες λέμφωμα Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα

30 Σχετική συχνότητα των λεμφωμάτων Non-Hodgkin λέμφωματα Διάχυτο από μεγάλα κύτταρα Hodgkin λέμφωμα NHL Οζώδες Άλλα

31 Hodgkin λέμφωμα: 1832 Thomas Hodgkin ( )

32 ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Κυτταρική Προέλευση Νεοπλασματικό κύτταρο: Διπύρηνο Reed- Sternberg ή μονοπύρηνο Hodgkin Β-κυτταρική προέλευση Πολύμορφος αντιδραστικός κυτταρικός πληθυσμός, πιθανή ίνωση Πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ νεοπλασματικών και αντιδραστικών κυττάρων μέσω κυτταροκινών Ανίχνευση EBV στο 20-30% των ασθενών

33 ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Τρόποι Εκδήλωσης Ασυμπτωματική διόγκωση επιπολής λεμφαδένων 60% Διόγκωση επιπολής λεμφαδένων με Β-συμπτώματα 35% Παρατεινόμενο εμπύρετο ή άλλα Β-συμπτώματα 3% Βήχας, δύσπνοια στην κόπωση ή σύνδρομο άνω κοίλης <2% Διεύρυνση μεσοθωρακίου σε τυχαία ακτινογραφία θώρακος <2%

34 Θεραπεία και πρόγνωση λεμφώματος Hodgkin Στάδιο Θεραπεία Ολική επιβίωση στα 5 χρόνια I,II ABVD x 4 & ακτινοβόληση 80-90% III,IV ABVD x %

35 ΛΕΜΦΩΜΑ HODGKIN Ο Συνδυασμός ΑBVD Φάρμακο Οδός Χορήγησης Ημέρα Δόση (mg/m 2 ) A driamycin B leomycin V inblastine D acarbazine i.v. 1 και i.v. 1 και (max 15 mg) i.v. 1 και 15 6 (max 10 mg) i.v. 1 και Επανάληψη κάθε 28 ημέρες για 4-8 κύκλους

36 B-cell differentiation

37 Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β λεμφοκύτταρα (DLBCL) Το συχνότερο λέμφωμα υψηλής κακοήθειας (~30% των NHL). Πολλαπλές γενετικές βλάβες, συνηθέστερες μεταθέσεις του bcl6 (3q27) Δυνητικά ιάσιμη νόσος Θεραπεία πρώτης γραμμής R-CHOP. PET/CT στο τέλος της αγωγής.

38 Probability of event-free survival CHOP vs R-CHOP σε ασθενείς ετών με λέμφωμα υψηλής κακοήθειας p= % MabThera + CHOP 29% CHOP Years Coiffier et al 2004.

39 Θεραπεία Επιθετικών B-NHL Rituximab-CHOP, 6-8 κύκλοι / 21 ημέρες Μονοκλωνικό αντι-cd20 Αντίσωμα Rituximab Κυκλοφωσφαμίδη, αδριαμυκίνη, βινκριστίνη, κορτικοειδή

40 Λέμφωμα Burkitt Η ταχύτερα πολλαπλασιαζόμενη νεοπλασία, CD20+, CD19+, Ενδημική μορφή: συνήθως μάζα στη γνάθο, σχετίζεται με EBV. Σποραδική μορφή: συνήθως ταχέως αναπτυσσόμενη ενδοκοιλιακή μάζα, ασκιτική συλλογή. Σχετίζεται με EBV όταν εμφανίζεται στους HIV+ ασθενείς.

41 Burkitt

42 Ανθεκτικά λεμφώματα/υποτροπή 1.Aνθεκτικά λεμφώματα ή υποτροπή της νόσου=> συνδυασμός υψηλής δόσης χημειοθεραπείας δεύτερης γραμμης (πχ R-DHAP), καθημερινή χορήγηση G-CSF, μέτρηση με FACS των κυττάρων που εκφράζουν στην επιφάνεια τους το CD34( αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα). 2.Τα CD34 συλέγονται, μερώνται και καταψύχονται στους C. 3. Χορηγείται χημειοθεραπεία λεμφώματος μυελοαφανιστική, και χορηγούνται τα μετα 3 ημέρες τα αυτόλογα CD34+ κύτταρα. (αυτόλογη μεταμόσχευση).

43 Συλλογή στελεχιαίων κυττάρων

44 Immune Mediated Thrombocytopenic Purpura (ITP) H ITP είναι μία μορφή μεμονωμένης θρομβοπενίας, χωρίς να συνυπάρχουν άλλες κλινικά εμφανείς καταστάσεις ή αίτια. Η επίπτωση της ΙΤΡ είναι υψηλή: περιπτώσεις/10 6 ανά έτος Η επίπτωση της ΙΤΡ αυξάνει με την ηλικία Υπάρχει υπεροχή του γυναικείου φύλου, αναφορικά με την επίπτωση, πριν τα 60, αλλά όχι και μετά. Μπορεί να έχει απότομη έναρξη ή υφέρπουσα. Στα παιδιά έχει συνήθως απότομη έναρξη.

45 Eίδη ITP A. Ιδιοπαθής (διάγνωση εξ αποκλεισμού) B. Δευτεροπαθής Νεογνική Θρομβοπενία Isoimmune, Associated with Maternal ITP, Drug-Related Από Φάρμακα Quinidine, Quinine, Sulfa, Gold Salts, Abx (Vanco etc), Heparin Σε χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα Σε αυτοάνοσα νοσήματα Thyroiditis, SLE, Colitis, Sarcoidosis Σε λοιμώξεις HIV, Rubella, viral Hepatitis, CMV, Lyme disease Πορφύρα μετά από μετάγγιση

46 Παθοφυσιολογία της ΙΤΡ Ο μηχανισμός εμφάνισης της ΙΤΡ δεν είναι ακόμα απολύτως γνωστός. Φαίνεται ότι είναι πολυπαραγοντικός. Βασικά υπάρχει αυξημένη καταστροφή των PLTs από αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα, με τη συμμετοχή των μακροφάγων και Ελλιπής αντιρροπιστική παραγωγή από τα μεγακαρυοκύτταρα, λόγω της κατασταλτικής δράσης των αντιαιμοπεταλιακών αντισωμάτων. Τα αντισώματα αυτά επιπλέον συνδέουν το συμπλήρωμα πάνω στα αιμοπετάλια, υπάρχει μετατόπιση του προφίλ των T λεμφοκυττάρων και των κυτοκινών προς του τύπου 1 ανοσολογικές απαντήσεις, ενώ γενικά το μονοκυτταρικό-φαγοκυτταρικό σύστημα είναι υπερδραστήριο. Jill Johnsen Hematology 2012;2012:

47 Proposed mechanism of immune dysregulation in ITP. (A) T cells are activated upon recognition of platelet-specific antigens on the APCs and therefore induce antigen-specific expansion of B cells. Cindy E. Neunert, Hematology 2013;2013: by American Society of Hematology

48 Ποιοι ασθενείς με ΙΤΡ πρέπει να θεραπεύονται? Γενικά μόνο όσοι αιμορραγούν ή έχουν αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία Ο κίνδυνος για αιμορραγία είναι πολυπαραγοντικός (ελαττωμένα αιμοπετάλια, μεγάλη ηλικία, συνοσυρρότητες και θεραπεία τους, κίνδυνος τραυματισμού από το είδος ζωής-lifestyle, ιστορικό προηγηθείσας αιμορραγίας). Hematologica. 2009;94(6): Αν και μία τιμή PLT<30.000/μL χρησιμοποιείται συνήθως ως το όριο για έναρξη θεραπείας, υπάρχουν περιπτώσεις που απαιτείται θεραπεία με PLT<20.000/μL ή με >50.000/μL, ανάλογα με τους εκάστοτε παράγοντες κινδύνου. Blood 2011;117(16): , Arc Intern Med 2000;160(11): , Curr Opin Hematol 2007;14(5): Κάποιες θεραπείες ενδέχεται να βελτιώνουν την ποιότητα ζωής των ασθενών (romiplostim), κυρίως το αίσθημα κόπωσης, αν και αυτό δεν αποτελεί συνήθως αίτιο για έναρξη θεραπείας. Br J Haematol 2009;144(3):

49 Θεραπευτική αντιμετώπιση της ΙΤΡ στην «οξεία φάση» Κορτικοστεροειδή Prednisone 1mg/kg/day with taper over 2 to 3 months Decadron 40 mg/day x 4 days Solumedrol 1 gram/day x 2 days Αντισώματα IVIG 1 gram/day x 2 days

50 Θεραπεία της χρόνιας ITP Rituximab (αντι- CD20 μονοκλωνικό ) Αγωνιστές υποδοχέα θρομβοποιητίνης: Romiplostim, Eltrombopag Παρακολούθηση, εφόσον τα αιμοπετάλια είναι σταθερά > / μλ Σπληνεκτομή λαπαροσκοπικά, αφού προηγηθεί εμβολιασμός για πνευμονιόκοκκο, αιμόφιλο, μηνιγγιδόκοκκο

51 ΙΤΡ και AIDS Πριν την εισαγωγή της Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART), η επίπτωση της ΙΤΡ σε ασθενείς με ΑΙDS ήταν περίπου 10-30% και σε 10% αυτών των περιπτώσεων, η ITP ήταν αρχική εκδήλωση του AIDS. Aν και η ΗΑΑRT αποτελεί πλέον την θεραπεία εκλογής στην AIDS-related ITP, στις περιπτώσεις με οξεία εμφάνιση, επικίνδυνη για τη ζωή (0.6%), απαιτείται η χορήγηση θεραπείας κλασσικής ΙΤΡ. Οι ανταποκρίσεις στη θεραπεία της ΙΤΡ είναι ανάλογες με αυτές των πρωτοπαθών περιπτώσεων. Br J Haematol. 1992;82(3): , Hem Oncol Clin N Am 2009;23(6): , Adv Hematol 2012;2012: Epud 2012 may 28

52