Στατιστική Επαγωγή με τα Οφθαλμολογικά Δεδομένα

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ Οπτική και Όραση Στατιστική Επαγωγή με τα Οφθαλμολογικά Δεδομένα Καρακώστα Άννα Επιβλέπουσα καθηγήτρια : Ιωάννα Μοσχανδρέα

2 ΓΕΝΙΚΑ Εισαγωγή Σκοπός και στόχοι της έρευνας Ανασκόπηση δημοσιευμένων μελετών Τεχνικές ανάλυσης ποσοτικές (συνεχείς μεταβλητές) ποιοτικές (δυαδικές μεταβλητές) Στατιστική ανάλυση πραγματικών δεδομένων Συμπεράσματα Περαιτέρω έρευνα

3 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 20 ος αιώνας : Εφαρμογή της Βιοστατιστικής Στατιστική ανάλυση δεδομένων στις Επιστήμες Υγείας Οφθαλμολογικές μελέτες : Εφαρμογή της Βιοστατιστικής ανάλυση δεδομένων που προέρχονται από : -Εξέταση και παρατήρηση των οφθαλμών -Ένα μάτι (ελλιπή δεδομένα) ή δύο μάτια (πλήρης πληροφορία) από κάθε άτομο Σε περιπτώσεις όπου εξετάζονται και τα δύο μάτια από κάθε άτομο: -Συχνά όμοιες μετρήσεις ανάμεσα σε Δ.Ο και Α.Ο Το φαινόμενο αυτό αναφέρεται ως «ενδοατομική συσχέτιση» (θετική / αρνητική / μηδενική συσχέτιση )

4 Συνηθισμένα παραδείγματα : -Διαθλαστικό σφάλμα -Εκτροπές -Αμφίπλευρες παθήσεις (Γλαύκωμα κ.α.)

5 Προβλήματα λόγω της παρουσίας της ενδοατομικής συσχέτισης (+) Η ύπαρξη συσχέτισης, παρόλο που προβλέπει τη πιθανότητα να εμφανιστεί η πάθηση και στο δεύτερο μάτι (σε αμφίπλευρες παθήσεις), εντούτοις : (-) Οι συνηθισμένες στατιστικές τεχνικές που υποθέτουν ανεξαρτησία των παρατηρήσεων παραβιάζονται (-) Αχρείαστες οι πληροφορίες από το δεύτερο μάτι : Φαινομενική μεγαλύτερη πληροφορία Εκτίμηση μεγαλύτερης ακρίβειας από τη πραγματική Παραπλανητικό αποτέλεσμα Ποιές είναι οι κατάλληλες μέθοδοι ανάλυσης των αλληλοσυσχετιζόμενων δεδομένων ;

6 ΣΚΟΠΟΣ ΚΑΙ ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ Καταγραφή των επικρατέστερων αναλυτικών προσεγγίσεων : -Ανασκόπηση των δημοσιευμένων μελετών περιοδικό IOVS : Ποσοστά ανάλυσης δεδομένων από ένα ή δύο μάτια/άτομο -Μονάδα ανάλυσης : μάτι ή άτομο Σύνοψη των κατάλληλων τεχνικών ανάλυσης : -Ανάλογα με το σχεδιασμό της μελέτης (One/Two-eye designs) -Ανάλογα με το είδος των μεταβλητών (Συνεχείς/Δυαδικές μετρήσεις) -Κατάλληλες μέθοδοι για αλληλοσυσχετιζόμενες μετρήσεις Σύγκριση των αποτελεσμάτων των διαφόρων προσεγγίσεων : - Ανάλυση πραγματικών συνεχών (μετρήσεις VEP / ERG) και δυαδικών εκβάσεων (μετρήσεις Μ.Ο.Ο) - Μεταβλητές πρόβλεψης στο άτομο

7 A. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΤΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ ΤΟΥ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟΥ INVESTIGATIVE OPTHALMOLOGY AND VISUAL SCIENCE (IOVS) Δημοσιευμένες μελέτες τον Ιανουάριο Μάρτιο άρθρα : 42 άρθρα μελέτες σε κύτταρα 62 άρθρα μελέτες σε πειραματόζωα 1 άρθρο μία προτεινόμενη μέθοδος 78 άρθρα μελέτες σε ανθρώπους 94 αναλύσεις Επικρατέστερες αναλυτικές προσεγγίσεις Χρήση ενός ή και των δύο ματιών για την ανάλυση ;

8 Αριθμός 1. ΧΡΗΣΗ ΕΝΟΣ ΜΑΤΙΟΥ ΑΝΑ ΑΤΟΜΟ αναλύσεων (%) Χωρίς κλινικό κριτήριο : 38 40,4 1 Τυχαία επιλογή οφθαλμού 8 {5} 8,5 2 Επιλογή Δ.Ο. 8 {1} 8,5 3 Επιλογή Α.Ο. 2 {1} 2,1 4 Ξεχωριστή ανάλυση Δ.Ο. και Α.Ο. 17 {9} 18,1 Επιλογή Δ.Ο, όμως σε κάποιες εξαιρέσεις 5 χρησιμοποιείται ο Α.Ο. 2 2,1 Επιλογή ενός ματιού χωρίς να διευκρινίζεται ποιο 6 επιλέχθηκε 1 1,1 Κλινικά κριτήρια επιλογής : 20 21,4 7 Ο "καλύτερος" ή "χειρότερος" οφθαλμός 10{5} 10,6 8 Ο χειρουργημένος οφθαλμός 2 {2} 2,1 9 Ο κυρίαρχος οφθαλμός (dominant eye) 1 {1} 1,1 10 Το πρώτο μάτι στο οποίο παρουσιάστηκε η πάθηση 4 {1} 4,3 Ο οφθαλμός με τη πάθηση ή τυχαία επιλογή 11 οφθαλμού όταν εμφανίζεται και στα δύο μάτια 3 3,2 Σύνολο 58 61,8

9 Αριθμός 2. ΧΡΗΣΗ ΔΥΟ ΜΑΤΙΩΝ ΑΝΑ ΑΤΟΜΟ αναλύσεων (%) Χωρίς να ληφθεί υπόψη η συσχέτιση : 23 24,5 1 Διόφθαλμη διάγνωση (ανάλυση στο άτομο) 8 {5} 8,5 2 Pooling resuls (ανάλυση στο άτομο) 3 3,2 3 Averaging results (ανάλυση στο άτομο και στο μάτι) 3 3,2 Μελέτη έκβασης στο άτομο και όχι στο μάτι (ανάλυση 4 στο άτομο) 2 2,1 Ένα μάτι από κάποια άτομα και δύο μάτια από 5 κάποιους άλλους 6 {1} 6,4 Ένα μάτι από κάποια άτομα και χρήση μέσου όρου 6 (averaging results)των δύο ματιών από κάποιους άλλους 1 1,1 Λαμβάνεται υπόψη η συσχέτιση : 2 2,2 7 Ανάλυση με μέθοδο που συνυπολογίζει τη συσχέτιση 1 1,1 8 Αν παρατηρείται συσχέτιση γίνεται χρήση ενός ματιού (Α.Ο) και στην αντίθετη περίπτωση χρησιμοποιούνται και τα δύο μάτια 1 {1} 1,1 Σύνολο 25 26,7

10 3. ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ ΚΑΤΑ ΖΕΥΓΗ 1 Το ένα μάτι τυγχάνει αγωγής ενώ το άλλο χρησιμοποιείται ως "control" 4. ΑΔΙΕΥΚΡΙΝΙΣΤΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Αριθμός αναλύσεων (%) 2 2,1 Σύνολο 2 2,1 Αριθμός αναλύσεων (%) Σύνολο 2 2,1 5. ΠΟΙΟΤΙΚΗ (ΟΧΙ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ) ΑΝΑΛΥΣΗ Αριθμός αναλύσεων (%) Σύνολο 7 7,4 Αριθμός αναλυτικών προσεγγίσεων Άρθρα Σύνολο 78 άρθρα (94 αναλύσεις)

11 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ 1. Η ανάλυση απαιτεί δύο μάτια για την ανάλυση 12,8% των αναλύσεων Είναι αποτέλεσμα του σχεδιασμού της μελέτης (διόφθαλμη διάγνωση, μελέτη έκβασης στο άτομο, παρατηρήσεις κατά ζεύγη) 2. Ο ερευνητής επιλέγει το μάτι 77,6% των αναλύσεων Το 79,5 % επιλέγει ένα οφθαλμό : - 29,3 % ξεχωριστή ανάλυση Δ.Ο και Α.Ο - 13,8% Δ.Ο - 13,8% τυχαία επιλογή οφθαλμού - 17,2 % το καλύτερο/χειρότερο μάτι - 25,9% άλλες προσεγγίσεις Το 20,5 % επιλέγει και τους δύο οφθαλμούς : -13,3% συνυπολογίζει τη συσχέτιση - 86,7 % αγνοεί τη συσχέτιση 3. Γίνονται ποιοτικές αναλύσεις ή δεν διευκρινίζονται οι αναλυτικές προσεγγίσεις 9,6% των αναλύσεων

12 B : ΣΥΝΟΨΗ ΤΩΝ ΚΑΤΑΛΛΗΛΩΝ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΑΝΑΛΥΣΗΣ Για την επιλογή της κατάλληλης στατιστικής δοκιμασίας πρέπει να ληφθούν υπόψη : 1. Ο αριθμός των ομάδων που θα συγκριθούν 2. Ο τύπος της κατανομής των δεδομένων (συνεχείς μεταβλητές με κανονική κατανομή, δυαδικές μεταβλητές με διωνυμική κατανομή) 3. Προσέγγιση της ανάλυσης : -εάν τα δεδομένα έχουν ληφθεί από ένα μάτι -εάν είναι ταιριασμένα (Παρατηρήσεις κατά ζεύγη) -εάν έχουν ληφθεί και από τα δύο μάτια κάθε ατόμου ΔΕΝ πρόκειται να παρατηρηθεί συσχέτιση Ανάλυση με συνηθισμένες τεχνικές ΙΣΩΣ παρατηρηθεί ενδοατομική συσχέτιση Η ανάλυση χρειάζεται διαφορετικές στατιστικές τεχνικές

13 ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ ΓΙΑ ΠΟΣΟΤΙΚΑ (ΣΥΝΕΧΗ) ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

14 Ανάλυση με παρατηρήσεις από ένα μάτι / άτομο (ποσοτικές - συνεχείς εκβάσεις) ΣΚΟΠΟΣ Παραμετρικός Έλεγχος ΣΥΓΚΡΙΣΗ 2 ΟΜΑΔΩΝ Ανεξάρτητες Παρατηρήσεις Independent samples t-test Παρατηρήσεις κατά ζεύγη Paired samples t-test ΣΥΓΚΡΙΣΗ 3 ΟΜΑΔΩΝ Ανεξάρτητες ομάδες One-way Anova (Post-hoc συγκρίσεις με LSD ή Bonferroni) Μη παραμετρικός έλεγχος ΣΚΟΠΟΣ Έλεγχος με Παλινδρόμηση Mann- Whitney test ή Wilcoxon rank sum test Sign test ή Wilcoxon signed ranks test Kruskal Wallis test (Post-hoc συγκρίσεις με Mann-Whitney test) ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΜΕΤΑΒΛΗΤΩΝ ΠΡΟΒΛΕΨΗΣ ΣΤΗΝ ΜΕΤΑΒΛΗΤΗ ΤΗΣ ΕΚΒΑΣΗΣ Απλή / Πολλαπλή γραμμική ή Πολυωνυμική πολλαπλή παλινδρόμηση

15 Ανάλυση με δεδομένα από παρατηρήσεις κατά ζεύγη (ποσοτικές - συνεχείς εκβάσεις) ΣΚΟΠΟΣ Παραμετρικός έλεγχος Μη παραμετρικός έλεγχος ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΖΕΥΓΑΡΙΩΝ ΟΦΘΑΛΜΩΝ Paired samples t-test Sign test ή Wilcoxon signed ranks test

16 Ανάλυση με χρήση και των δύο οφθαλμών από κάθε άτομο (ποσοτικές - συνεχείς εκβάσεις). Απαιτείται να εκτιμηθεί η συσχέτιση (ρ ή ICC) ανάμεσα σε Δ.Ο και Α.Ο πριν από κάθε ανάλυση Αν η συσχέτιση εκτιμηθεί (προσεγγιστικά) ίση με μηδέν τότε μπορούν να εφαρμοστούν οι συνηθισμένες στατιστικές τεχνικές Εκτίμηση ενδοατομικής συσχέτισης - Συντελεστής συσχέτισης του Pearson, r : (Εκτιμά τη κατεύθυνση και το μέγεθος της γραμμικής σχέσης μεταξύ δύο συνεχών μεταβλητών) r<0 Αρνητική γραμμική συσχέτιση μεταξύ των οφθαλμών r>0 Θετική γραμμική συσχέτιση r=0 Μηδενική συσχέτιση ή - Intraclass Correlation Coefficient, ICC (Fisher,1925) (Εκτιμά τη συσχέτιση 2 μεταβλητών και δίνει πληροφορία για τις πηγές μεταβλητότητας)

17 Εκτίμηση του Intraclass Correlation Coefficient (ICC) Για την εκτίμησή του χρησιμοποιούνται οι συνιστώσες της συνολικής διακύμανσης (Random effects ή Variance Components model) : ICC = Όπου: σ 2 σ σ () b 2 ( w) 2 + σ 2 ( w) ( b) σ σ2 () b 2 2 ( w) + σ ( b) : δηλώνει τη διακύμανση ανάμεσα στα άτομα : δηλώνει τη διακύμανση εντός ατόμων (ανάμεσα στα μάτια) : δηλώνει τη διακύμανση της έκβασης για οποιοδήποτε άτομο Το ICC δηλώνει τη συνολική διακύμανση που οφείλεται στη μεταβλητότητα ανάμεσα στα άτομα Μεγάλες τιμές του ICC (ρ ή ICC 0,4) μεταβλητότητα ανάμεσα στα άτομα μεταβλητότητα ανάμεσα στα μάτια Ισχυρή συσχέτιση ICC =1 Τέλεια συσχέτιση ICC =0 Μηδενική συσχέτιση

18 ΑΝΑΛΥΣΗ ΜΕ MULTILEVEL MIXED EFFECTS MODELS (Μοντέλα πολλαπλών επιπέδων ή ανάμεικτων επιδράσεων) 1. Επέκταση των μοντέλων παλινδρόμησης ή των One-way ANOVA μοντέλων 2. Υποθέτει ότι η επίδραση κάποιας ανεξάρτητης μεταβλητής μπορεί να θεωρηθεί τυχαία (Random effect) ενώ κάποιας άλλης μπορεί να είναι σταθερή (Fixed effect): Mixed effect = Fixed effect + Random effect 3. Δίνουν πληροφορία για τις πηγές μεταβλητότητας : 2 = ( ολικό) ( w) ( b) σ σ σ 4. Είναι ιδανικά όταν τα δεδομένα μπορεί να θεωρηθούν ότι είναι σε συστάδες ή αλλιώς συσχετιζόμενες παρατηρήσεις (clusters) Π.χ : Στις επιστήμες υγείας τα δεδομένα από : δόντια αυτιά πνεύμονες χέρια πόδια μάτια -Clusters -Δεδομένα εντός ατόμων Στα οφθαλμολογικά δεδομένα : Το άτομο και το μάτι «random effects»

19 Το «Mixed effects» μοντέλο μπορεί να πάρει δύο μορφές: 1. Unconditional Means Model (Χωρίς μεταβλητές πρόβλεψης) (Όμοιο με One-way random effects μοντέλο) 2. Conditional Means Model (Με μεταβλητές πρόβλεψης για το μάτι ή άτομο)

20 Unconditional Means Model Γενική μορφή : Y = μ+ u + e ij j ij 2 2 Όπου: μ= σταθερά, u ~ N(0, σ ), e ~ N(0, σ ) j () b ij ( w) 1 ο επίπεδο (within-person model ή επίπεδο ματιού): 2 ο επίπεδο (between-person model ή επίπεδο ατόμου): β = β + σ2 ij 0 j ij ij () w Y e, e ~ N(0, ) 2 0j=Ζ 00+ u0j u0 j N σ() b, ~ (0, ) (1) (2) u = random effect, e = residual effect j ij Y= [ Z ] + [ e+ u ] ij 00 ij 0j Fixed part Random part

21 1 ο επίπεδο (within-person model ή επίπεδο ματιού ) : 2 ο επίπεδο (between-person model ή επίπεδο ατόμου) : 2 0j= Z 00+ Z 01 predictor of individual j+ u 0j u 0j N σ00( b) β Conditional Means Model Μεταβλητή πρόβλεψης στο άτομο = β + σ2 ij 0 j ij ij () w Y e, e ~ N(0, ) ( ), ~ (0, ) Η συνολική διακύμανση εκφράζεται ως : Y = [ Z + Z ( predictor of individual) ] + [ e + u ] ij j ij 0j Fixed part Random part - Με όμοιο τρόπο, το μοντέλο μπορεί να τροποποιηθεί ώστε να περιλαμβάνει μεταβλητές πρόβλεψης στο μάτι, ή μεταβλητές πρόβλεψης στο μάτι και άτομο - Οι συντελεστές και τα τυπικά σφάλματα εκτιμώνται με τη μέθοδο της ML (Maximum Likelihood) ή REML (Restricted Maximum Likelihood)

22 Ανάλυση με δεδομένα από δύο μάτια / άτομο (ποσοτικές - συνεχείς εκβάσεις) ΣΚΟΠΟΣ ΣΥΓΚΡΙΣΗ g 2 ΟΜΑΔΩΝ Εκτίμηση ενδοατομικής συσχέτισης Συντελεστής συσχέτισης του Pearson (r) ή Intraclass Correlation Coefficient (ICC) Ενδοατομική συσχέτιση Μηδενική (Ανεξάρτητες παρατηρήσεις) (r 0, ICC 0) Μεγάλη (Εξαρτημένες παρατηρήσεις) (r>0, r<0, ICC>40%) Μεταβλητές Πρόβλεψης ΝΑΙ ΟΧΙ Έλεγχος Συνηθισμένες μέθοδοι ανάλυσης (ανάλυση με ένα μάτι / άτομο) Mixed effects models ή G.E.E s Mixed effects models ή G.E.E s

23 ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ ΓΙΑ ΠΟΙΟΤΙΚΑ (ΔΥΑΔΙΚΑ) ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

24 Ανάλυση με παρατηρήσεις από ένα μάτι / άτομο (ποιοτικές - δυαδικές εκβάσεις) ΣΚΟΠΟΣ Έλεγχος (Μεγάλο δείγμα) Ανεξάρτητες Παρατηρήσεις Έλεγχος Χ 2 του Pearson ΣΥΓΚΡΙΣΗ 2 ΟΜΑΔΩΝ Συσχετιζόμενες παρατηρήσεις Έλεγχος του McNemar Έλεγχος (Μικρό δείγμα) Έλεγχος Χ 2 με διόρθωση Yates Έλεγχος του McNemar με διόρθωση Yates Έλεγχος (Οποιοδήποτε δείγμα) όταν κελί με αναμενόμενη συχνότητα < 5 ΣΚΟΠΟΣ Έλεγχος με Παλινδρόμηση Έλεγχος του Fisher ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΜΕΤΑΒΛΗΤΩΝ ΠΡΟΒΛΕΨΗΣ ΣΤΗΝ ΜΕΤΑΒΛΗΤΗ ΤΗΣ ΕΚΒΑΣΗΣ Λογιστική παλινδρόμηση

25 Ανάλυση με δεδομένα από παρατηρήσεις κατά ζεύγη (ποιοτικές - δυαδικές εκβάσεις) ΣΚΟΠΟΣ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΖΕΥΓΑΡΙΩΝ ΜΑΤΙΩΝ Συσχετιζόμενες παρατηρήσεις Έλεγχος (Μεγάλο δείγμα) Έλεγχος (Μικρό δείγμα) Έλεγχος του McNemar Έλεγχος του McNemar με διόρθωση Yates

26 Ανάλυση με χρήση και των δύο οφθαλμών από κάθε άτομο (ποιοτικές - δυαδικές εκβάσεις). Μόνο εάν η συσχέτιση εκτιμηθεί (προσεγγιστικά) ίση με μηδέν μπορούν να εφαρμοστούν οι συνηθισμένες στατιστικές τεχνικές Εκτίμηση ενδοατομικής συσχέτισης - Effective number of eyes per person, e (Rosner B, 1982): 2dˆ 1-dˆ eˆ = { dˆ(1- dˆ) + ( Rˆ -1) dˆ2 } ˆd Όπου τα και ˆR είναι οι εκτιμητές της μέγιστης πιθανοφάνειας (Maximum likelihood) ˆd Τα και ˆR εκφράζουν τη πιθανότητα να παρουσιαστεί το χαρακτηριστικό στο k μάτι, του j ατόμου που ανήκει στην ομάδα i, δεδομένου ότι τα δύο μάτια είναι εντελώς ανεξάρτητα (R=1) e=1 ή e 1.6 (Rd=1) Τέλεια συσχέτιση e=2 (R=1) Μηδενική συσχέτιση

27 - Intraclass Correlation Coefficient, ICC Α. Φόρμουλα των Man-Lai Tang κ.α (2006) ICC = corr( Z, Z ) = d ( R-1)(1- d ) i ij1 ij2 i i p T Β. Φόρμουλα του Thompson JR (1993) = P P Όπου 2eyes eye P -P 1-P 2 eye eye 2eyes : η πιθανότητα να έχουν επηρεαστεί και τα δύο μάτια ενός ατόμου P eye : η πιθανότητα να έχει επηρεαστεί οποιοδήποτε μάτι ρ ή ICC>0,3 Ισχυρή συσχέτιση ρή ICC 0 Ανεξαρτησία των δύο ματιών

28 ΡΥΘΜΙΣΜΕΝΟΣ Χ 2 ΕΛΕΓΧΟΣ Εκτίμηση του πραγματικού αριθμού ματιών από κάθε άτομο (Rosner B, 1982) Z = 1 Έστω ότι : εάν το χαρακτηριστικό του ενδιαφέροντος εμφανίστηκε ijk στην i ομάδα, στο j άτομο, με το k μάτι και Z = 0 ijk : εάν όχι ( ) i,3- d = pr Z = 1 και Rd = pr Z = 1Z = 1 i H 0 : d 1 =d 2 =.d i vs H 1 : d 1 d 2 Όπου: i=1,.,g ομάδα, j=1,.,p i άτομα, k=1,2 μάτια ijk ijk ij k eˆ ˆ { d(1- d)} α Εάν T = [ ] ( - ) 2 2 R Pi d d < X i g -1,1- ισχύει η Η 0 ( ˆ) ( + ) 2dˆ 1-d ˆ 1 P1 2 ˆ, i Pi2, ˆ P e= d= 4 i2 { ˆ(1- ˆ) ( ˆ-1) ˆ2 R= P d d + R d } 2 Pi P + 2P ( ) i1 i2 e=1 (Rd=1) Τέλεια συσχέτιση (Μάτια εντελώς εξαρτημένα) και e=2 (R=1) Μηδενική συσχέτιση (Πλήρης ανεξαρτησία ματιών) 2

29 Ανάλυση με δεδομένα από δύο μάτια / άτομο (ποιοτικές - δυαδικές εκβάσεις) ΣΚΟΠΟΣ Εκτίμηση ενδοατομικής συσχέτισης Ενδοατομική συσχέτιση Μεταβλητές Πρόβλεψης Έλεγχος Μηδενική (Ανεξάρτητες παρατηρήσεις) (e=2,icc=0) Συνηθισμένες μέθοδοι ανάλυσης (ανάλυση με ένα μάτι / άτομο) ΣΥΓΚΡΙΣΗ g 2 ΟΜΑΔΩΝ e (Rosner) ή ICC Μεγάλη (Εξαρτημένες παρατηρήσεις) (e =1 ή 1,6, ICC 30%) Μία έκθεση Ρυθμισμένος Χ 2 έλεγχος (Rosner) 1 έκθεση ή άλλες μεταβλητές πρόβλεψης Ρυθμισμένο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης ή GEEs

30 Γ. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ

31 ΑΝΑΛΥΣΗ ΠΟΣΟΤΙΚΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΝΤΕΣ (44 ΑΤΟΜΑ ) 1 η Ομάδα : 19 ύποπτοι για εμφάνιση γλαυκώματος Glaucoma suspects (GS) 2 η Ομάδα : 13 ασθενείς με πρώιμες γλαυκωματικές αλλοιώσεις Early Manifest Glaucoma ασθενείς (EMG) (Διάκριση σύμφωνα με κριτήρια της Ocular Hypertension Treatment Study) 3 η Ομάδα : ομάδα ελέγχου με 12 φυσιολογικούς ενήλικες χωρίς κάποιο σημαντικό διαθλαστικό σφάλμα Εξαιρέθηκαν : ασθενείς με χαμηλή οπτική οξύτητα (<5/10), θόλωση οπτικών μέσων (καταρράκτης) και άτομα με συστηματικές παθήσεις (ΧΝΑ,ΣΔ)

32 ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ Μετρήσεις ηλεκτροφυσιολογίας στις τρείς ομάδες : -Μετρήσεις από Οπτικά Προκλητά Δυναμικά (Pattern VEP) -Μετρήσεις Ηλεκτρο-αμφιβληστροειδογραφίας (Pattern ERG) Ερεθίσματα : Δύο σκακιέρες (Pattern) μεγέθη 48 και 480 arcmin Ανάλυση των αποκρίσεων : -Μετρήσεις VEPRATIO (VEP48/480) και ERGRATIO (ERG48/480) (πιο αξιόπιστα αποτελέσματα και μικρότερες διασπορές) Σύνολο πληροφορίας : -28 δεξιοί και 35 αριστεροί οφθαλμοί (63 οφθαλμοί) VEPRATIO -30 δεξιοί και 37 αριστεροί οφθαλμοί (67 οφθαλμοί) ERGRATIO

33 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Σκοπός να γίνει έλεγχος: -Αν υπάρχει διαφορά στις μετρήσεις VEPRATIO και ERGRATIO μεταξύ των τριών ομάδων εξεταζομένων (Control, GS, EMG) -Να εξεταστεί αν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ δεξιού και αριστερού οφθαλμού όσον αφορά τις συνεχείς εκβάσεις VEPRATIO και ERGRATIO Στόχος : Σύγκριση των διαφόρων προσεγγίσεων ως προς το αποτέλεσμα Οπτικός έλεγχος για την κανονικότητα της κατανομής των μετρήσεων : -Οι μετρήσεις δεν είχαν κανονική κατανομή(mean median) σε κάθε ομάδα -Οι τυπικές αποκλίσεις είχαν διαφορές Μετασχηματισμός δεδομένων (log e ή ln) ΜΟΝΟ τα δεδομένα Ln(VEPRATIO) απέκτησαν προσεγγιστικά κανονική κατανομή

34 Τεχνικές ανάλυσης : 1. Συνηθισμένες στατιστικές τεχνικές (Δεδομένα από Δ.Ο, Α.Ο, δύο μάτια μαζί ως ανεξάρτητες παρατηρήσεις, μέση τιμή των μετρήσεων) Μετρήσεις VEPRATIO (Λογαριθμημένα δεδομένα) i. Παραμετρικός έλεγχος «One-way Anova» (σύγκριση των τριών ομάδων) ii. Έλεγχος «LSD» (συγκρίσεις μεταξύ ζευγαριών ομάδων) Η 0 : Οι μέσες τιμές των μετρήσεων ln(vepratio) στους πληθυσμούς των τριών ομάδων είναι ίσες Η 1 : Τουλάχιστον μία μέση τιμή διαφέρει από τις άλλες Μετρήσεις ERGRATIO i. Μη παραμετρικός ελέγχος «Kruskal Wallis» (σύγκριση των τριών ομάδων) ii. Έλεγχος «Mann-Whitney» (συγκρίσεις μεταξύ ζευγαριών ομάδων) Η 0 : Οι δύο ομάδες έχουν την ίδια κατανομή στο πληθυσμό Η 1 : Τουλάχιστον μία ομάδα δεν έχει την ίδια κατανομή

35 2. Μέθοδος των «Mixed effects» (Δύο μάτια μαζί συνυπολογίζοντας τη συσχέτιση) -Μία μεταβλητή σταθερής επίδρασης (fixed effect) = ομάδα κάθε ατόμου -Εκτίμηση συντελεστών με REML 3. Εκτίμηση του ICC με «Variance Components» και με «Unconditional means model» Επίπεδο σημαντικότητας το α=0,05 Η αξιολόγηση των μετρήσεων επιτεύχθηκε με τη χρήση του στατιστικού πακέτου SPSS 15.0.

36 Εκτίμηση της ενδοατομικής συσχέτισης

37 ICC = σ Εκτίμηση της ενδοατομικής συσχέτισης για τις μετρήσεις Ln(VEPRATIO) σ 2 00( b) 2 σ2 ( w) 00( b) = 67% ( ) (Variance Components ή Unconditional means model) ICC 1 =67% : Μεγάλη μεταβλητότητα ανάμεσα στα άτομα (67%) Μικρή μεταβλητότητα εντός ατόμων (ανάμεσα στα μάτια) (33%) Variance Components Component Estimate Var(ID) = σ b 0,421 Var(Error) = σ 2 0,209 Parameter ( w) Unconditional Mixed Model (Method: Restricted Maximum Likelihood Estimation) 2 ( w) Estimate Std. Error Residual= σ 0, , ΜΕΓΑΛΗ ΕΝΔΟΑΤΟΜΙΚΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ Intercept [subject = ID] Variance 1 σ 2 = 00( b) 0, ,137410

38 Εκτίμηση της ενδοατομικής συσχέτισης για τις μετρήσεις ERGRATIO ICC = σ σ 2 00( b) 2 + σ2 ( w) 00( b) = 29,3% (Variance Components ή Unconditional means model) ICC 2 =29,3% : Μικρή μεταβλητότητα ανάμεσα στα άτομα (29,3%) Μεγάλη μεταβλητότητα εντός ατόμων (ανάμεσα στα μάτια) (70,7%) Component Variance Components 2 00( b) 2 ( w) Estimate Var(ID)= σ 0,107 Var(Error)= σ 0,260 Unconditional Mixed Model (Method: Restricted Maximum Likelihood Estimation) Std. Parameter Estimate Error 2 ( w) Residual= σ 0, , ΜΙΚΡΗ ΕΝΔΟΑΤΟΜΙΚΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ Intercept [subject = ID] Variance 1 = σ 2 00( b) 0, ,068192

39 Σύγκριση των αποκρίσεων των μετρήσεων Ln(VEPRATIO) των τριών ομάδων εξεταζομένων με χρήση του Conditional Means Model Type III Tests of Fixed Effects(a) Source Numerator df Denominator df F Sig. Intercept 1 32,591 10,533 0,003 grp ,597 4,871 0,014 Estimates of Fixed Effects(b) Parameter Estimate Std. Error df t Sig. 95% Confidence Interval L.Β. U.B. Intercept 0, , ,211 1,616 0,115-0, , [GROUP=0] =Control 0, , ,428 1,383 0,176-0, , [GROUP=1]=GS -0, , ,211-1,422 0,164-0, , [GROUP=2] =EMG Intercept 0, , ,554 3,752 0,001 0, , [grp210=1] =GS -0, , ,147-3,100 0,004-1, , [grp210=2] =Control

40 ΣΥΝΟΠΤΙΚΟΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ln(vepratio) Μέθοδος στατιστικής προσέγγισης Ln (VEPRATIO OD) Ln (VEPRATIO OS) Ln (VEPRATIO AVERAGE) Ln (VEP RATIO) Ln (VEPRATIOC) (ICC =67%) Συγκρίσεις ομάδων Μέθοδος ανάλυσης One-way Anova One-way Anova One-way Anova One-way Anova Conditional mixed model Group Asymp. Sig. Μέθοδος ανάλυσης Control-GS Asymp. Sig. Control-EMG Asymp. Sig. GS-EMG Asymp. Sig. 0,078 0,015 0,009 0,002 0,014 Post-hoc συγκρίσεις μεταξύ ζευγαριών ομάδων LSD LSD LSD Conditional mixed model 0,004 0,003 p<0,001 0,004 0,174 0,132 0,089 0,176 0,149 0,167 0,108 0,164

41 Σύγκριση των αποκρίσεων των μετρήσεων ERGRATIO των τριών ομάδων εξεταζομένων με χρήση του Conditional Means Model Type III Tests of Fixed Effects(a) Source Numerator df Denominator df F Sig. Intercept 1 36, ,952 0,000 grp ,200 3,460 0,042 Estimates of Fixed Effects(b) Parameter Estimate Std. Error df t Sig. 95% Confidence Interval L.Β. U.B. Intercept 0, , ,209 5,725 0,000 0, , [GROUP=0] =Control 0, , ,953 2,629 0,013 0, , [GROUP=1]=GS 0, , ,550 1,489 0,145-0, , [GROUP=2] =EMG Intercept 1, , ,414 10,414 0,000 1, , [grp210=1] =GS -0, , ,082-1,392 0,172-0, , [grp210=2] =Control

42 Μέθοδος στατιστικής προσέγγισης Μέθοδος ανάλυσης Group Asymp. Sig. Μέθοδος ανάλυσης ΣΥΝΟΠΤΙΚΟΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ERGRATIO ERG RATIO OD Kruskal Walis ERG RATIO OS ERG RATIO AVERAGE Συγκρίσεις ομάδων Kruskal Kruskal Walis Walis ERG RATIO Kruskal Walis ERG RATIO C (ICC=29%) Conditional mixed model 0,067 0,002 0,004 p<0,001 0,042 Post-hoc συγκρίσεις μεταξύ ζευγαριών ομάδων Whitney test Whitney test Whitney test Conditional mixed model Control-GS Asymp. Sig. Mann- Mann- Mann- Control- EMG Asymp. Sig. GS-EMG Asymp. Sig. 0,157 0,008 0,010 0,172 0,001 0,005 p<0,001 0,013 0,008 0,099 0,005 0,145

43 ΑΝΑΛΥΣΗ ΠΟΙΟΤΙΚΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΝΤΕΣ (462 Μαθητές Δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης) 1 η Ομάδα : Οι 301 μαθητές με καταγωγή από την Ελλάδα 2 η Ομάδα : Οι 161 μαθητές με καταγωγή από τη Βουλγαρία Εξαιρέθηκαν : Οι χρήστες φακών επαφής ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ - Όλοι οι μαθητές εξετάστηκαν με διορθωμένο το διαθλαστικό σφάλμα (εάν υπήρχε) -Μετρήσεις μειωμένης οπτικής οξύτητας (Μ.Ο.Ο.) σε οποιοδήποτε μάτι (Ο.Ο. < 0.5 decimal ή Ο.Ο.> 0.30 logmar(world HealthOrganisation) - Συνολική Πληροφορία : 924 Οφθαλμοί (δεδομένα και από τα δύο μάτια)

44 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Σκοπός να γίνει έλεγχος : -Αν υπάρχει διαφορά στις μετρήσεις Μ.Ο.Ο. μεταξύ των δύο ομάδων μαθητών (Μαθητές από Βουλγαρία, Μαθητές από Ελλάδα) -Να εξεταστεί αν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ δεξιού και αριστερού οφθαλμού όσον αφορά τις δυαδικές εκβάσεις Μ.Ο.Ο. Στόχος : Σύγκριση των διαφόρων προσεγγίσεων ως προς το αποτέλεσμα Τεχνικές ανάλυσης : 1. Συνηθισμένος X 2 έλεγχος (με χρήση Δ.Ο ή Α.Ο, δύο μάτια μαζί ως ανεξάρτητες παρατηρήσεις) 2. «Ρυθμισμένος» X 2 έλεγχος (Rosner) Effective number of eyes per person (Δύο μάτια μαζί συνυπολογίζοντας τη συσχέτιση) 3. Εκτίμηση της ενδοατομικής συσχέτισης με υπολογισμό του e και ICC

45 ΚΑΤΑΓΩΓΗ Εκτίμηση της ενδοατομικής συσχέτισης για τις μετρήσεις M.O.O. ΣΕ ΚΑΝΕΝΑ ΜΑΤΙ ΕΜΦΑΝΙΣΗ M.O.O. (ΙΣΧΥΡΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ) ΣΕ ΕΝΑ ΜΑΤΙ ΚΑΙ ΣΤΑ ΔΥΟ ΜΑΤΙΑ 1. ICC = corr( Z, Z ) = d ( R-1)(1- d ) = 0,7062 (Μέθοδος Man-Lai Tang) P -P 2eyes eye p 2. T P 1-P = 0,7062 (Μέθοδος Thompson JR) ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΤΟΜΩΝ ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ ΥΠΑΡΞΗΣ Μ.O.O. P i0 P i1 P i2 P i ΒΟΥΛΓΑΡΙΑ , ΕΛΛΑΔΑ , Total d = 0, i ij1 ij2 i i ( + 2 ) ˆ 1 Pi1 Pi2 ˆ Pi 2 di = d= d= =0,080087, R= R= R= 4 P = 9,11176 = 2 2 P P 2P ( + ) i i1 i2 2 P = P = i2ολικό 2eyes eye eye P iολικό ˆ ˆ 2d 1-d 3. eˆ = ˆ ˆ ˆ ˆ2 = 1,172195< 1,6 (Effective number of eyes per person { d(1- d) + ( R-1) d } Μέθοδος Rosner Β) P eye = d i i dˆi =0, =0,058442

46 Εφαρμογή του «Ρυθμισμένου»X 2 έλεγχου για την ανάλυση των μετρήσεων Μ.Ο.Ο. ΤΙΜΗ ΚΡΙΤΗΡΙΟΥ ΤΙΜΗ ΚΡΙΤΗΡΙΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΓΙΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΗΣ H 0 Pvalue (1) ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΑ ΜΑΤΙΑ ( eˆ = 1,172195) ( e= ˆ 2) Pvalue (2) > X , ,0.05 T =4, =3,841 0, T = 7,529827>> X = 3,841 0, T = [ eˆ ] ( ˆ - ) 2 2 R Pi d {(1-)} i d > X d d g -1,1- α Απορρίπτεται η μηδενική υπόθεση Αν όμως θεωρήσουμε τα μάτια ως ανεξάρτητα θα εκτιμήσουμε κατά 6 περίπου φορές μικρότερο το Pvalue!

47 ΣΥΝΟΠΤΙΚΟΣ ΠΙΝΑΚΑΣ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ Μ.Ο.Ο. Μέθοδος στατιστικής προσέγγισης Μ.Ο.Ο. OD Μ.Ο.Ο. OS Μ.Ο.Ο. Μ.Ο.Ο.C e= 1,172195<1,6, ICC=0,7062 Συγκρίσεις ομάδων Μέθοδος ανάλυσης X 2 Test X 2 Test X 2 Test Μέθοδος Rosner Group Asymp. Sig. 0,016 0,150 0,006 0,035662

48 Μικρό δείγμα μετρήσεων VEPRATIO και ERGRATIO ( 35παρατηρήσεις) Περιορισμοί της έρευνας Ελλιπή δεδομένα Mixed effects models : (-) Αλλάζοντας τη μέθοδο εκτίμησης των παραμέτρων (ML ή REML) άλλαζε αρκετά το αποτέλεσμα της ανάλυσης Δεν υπάρχει βεβαιότητα για την εγκυρότητα της ανάλυσης (-) Δύσκολη η ερμηνεία και η κατανόηση των συντελεστών, κυρίως όταν υπάρχουν πολλές μεταβλητές

49 Συμπεράσματα 1. Η επιλογή ενός ματιού είναι έγκυρη μέθοδος αρκεί : -Τυχαία επιλογή οφθαλμού, ή χρήση Δ.Ο ή Α.Ο. -Μεγάλο δείγμα -Αν υπάρχουν ελλιπείς τιμές να εξαιρούνται από την ανάλυση (αρκεί το δείγμα μεγάλο) -Η καλύτερη επιλογή Ξεχωριστή ανάλυση Δ.Ο και Α.Ο. 2. Χρήση μέσου όρου είναι έγκυρη μέθοδος αρκεί : -Μεγάλο δείγμα χωρίς ελλιπείς τιμές

50 3. Όταν το δείγμα είναι μικρό (π.χ. 30<n<100 παρατηρήσεις): -Ανάλυση με χρήση και των δύο ματιών (ανεξαρτήτως της συσχέτισης) μεγαλύτερο δείγμα -Απαραίτητη η εκτίμηση του ICC -Σε ανεξάρτητες παρατηρήσεις Χρήση συνηθισμένων μεθόδων -Σε εξαρτημένες παρατηρήσεις Χρήση μεθόδων που να συνυπολογίζουν την συσχέτιση Αυξημένη ακρίβεια και αποδοτικότητα της ανάλυσης 4. Effective sample size (Hox,2002) : n = n, n = 2, n < n eff [1 + ( n -1) p] clus eff clus

51 Μελέτες σε : Περαιτέρω έρευνα 1. Μεταβλητές πρόβλεψης στο μάτι που να ποικίλλουν στο χρόνο (όχι fixed) 2. Μελέτες σε διαβαθμιζόμενα δεδομένα 3. Εφαρμογή άλλων μεθόδων για την ανάλυση αλληλοσυσχετιζόμενων δεδομένων όπως : -Εφαρμογή των Generalized Estimating Equations (G.E.E s) στα συνεχή ή δυαδικά δεδομένα (αντικαθιστώντας το Mixed model και το «ρυθμισμένο» Χ 2 έλεγχο από Rosner) - Άλλοι «ρυθμισμένοι Χ 2 έλεγχοι» (Μέθοδος Thompson JR (1993) ή Rosner και Milton (1988)): 2 2 X X = ή X = 2 2 T Χ ( 1+ ρ ) RM ( 1+ ˆ ρy ˆ ρe)

52 - Εφαρμογή «ρυθμισμένων» μοντέλων λογιστικής παλινδρόμησης στα δυαδικά δεδομένα p Logit p ln( R ) ( -2 ) PS ΔΟ= = a + a a z + βχ + γx 1- p L R p Logit p ln( L ) a ( a -2 a ) z β PS ΑΟ= = + + Χ + γx 1- p R L ES( ΔΟ) ES( ΑΟ) (αντικαθιστώντας τη χρήση του «ρυθμισμένου» Χ 2 ελέγχου) 5. Προσομοιωμένα δεδομένα με γνωστές κατανομές

53 Σας ευχαριστώ πολύ για τη προσοχή σας..