Αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και συνοδά νοσήματα

Transcript

1 Αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και συνοδά νοσήματα Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης Κέντρο Αθηροθρόμβωσης / Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Εισαγωγή Μια συχνή επιπλοκή που εμφανίζεται σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή είναι τα καρδιοεμβολικά ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια τα οποία συνοδεύονται από αυξημένη θνητότητα καθώς και αυξημένο κόστος νοσηλείας. Η καθιερωμένη αντιπηκτική θεραπεία για την πρόληψη των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή τα τελευταία 50 χρόνια, είναι οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Πράγματι, η βαρφαρίνη που είναι ο κύριος εκπρόσωπος των ανταγωνιστών αυτών, αποτελεί ένα από τα συχνότερα συνταγογραφούμενα φάρμακα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες καθώς και οι πολλοί περιορισμοί στη χρήση των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ, οδήγησαν στην ανάδειξη νέων από του στόματος χορηγούμενων αντιπηκτικών φαρμάκων, της νταμπιγκατράνης που είναι άμεσος αναστολέας της θρομβίνης, καθώς και των άμεσων αναστολέων του παράγοντα πήξης Xa, ριβαροξαμπάνη και απιξαμπάνη. Οι ιδιότητες των νέων αυτών αντιπηκτικών φαρμάκων πλησιάζουν αρκετά αυτές του «ιδανικού αντιπηκτικού», συνεπώς τα φάρμακα αυτά, παρά τους δικούς τους περιορισμούς, αναμένεται να αλλάξουν άρδην το τοπίο ως προς την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, μη-βαλβιδικής αιτιολογίας. Επιπρόσθετα, τα φάρμακα αυτά αναμένεται να συμβάλλουν σημαντικά στο μέλλον στη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της αντιθρομβωτικής αγωγής. Στο κεφάλαιο αυτό παραθέτονται με συντομία τα κυριότερα φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά των νεώτερων αντιπηκτικών σε σχέση με αυτά της βαρφαρίνης και γίνεται μια σύντομη ανάλυση των τριών κύριων κλινικών μελετών ως προς την αποτελεσματικότητα των νέων αυτών αντιπηκτικών φαρμάκων σε σχέση με την κλασική αγωγή με βαρφαρίνη.

2 Η αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης Η οικογένεια της λιποδιαλυτής βιταμίνης Κ περιλαμβάνει την βιταμίνη Κ 1 και την Κ 2. Η βιταμίνη Κ 1, γνωστή και ως φυλλοκινόνη, βιοσυντίθεται στα φυτά και βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στα πράσινα φύλλα των λαχανικών επειδή συμβάλλει στη φωτοσύνθεση. Αντίθετα η βιταμίνη Κ 2 υπάρχει στα βακτήρια (1). Ο άνθρωπος προσλαμβάνει την βιταμίνη Κ από την κατανάλωση των πράσινων λαχανικών. Η βιταμίνη Κ απορροφάται από το λεπτό έντερο και έρχεται στην κυκλοφορία διαμέσου των χυλομικρών (1). Η βιταμίνη Κ στην ανηγμένη της μορφή (ΚΗ2; υδροκινόνη της βιταμίνης Κ) είναι απαραίτητη ως συνένζυμο του ενζύμου γ-καρβοξυλάση το οποίο καταλύει τη γ-καρβοξυλίωση καταλοίπων γλουταμινικού οξέος των παραγόντων πήξης ΙΙ, VII, IX και X στο ήπαρ οδηγώντας έτσι στη μετατροπή των παραγόντων αυτών σε λειτουργικούς παράγοντες πήξης (Εικ. 1) (2). Εικόνα 1. Ο ρόλος της βιταμίνης Κ στη γ-καρβοξυλίωση των παραγόντων πήξης ΙΙ, VII, IX και X στο ήπαρ και η ανασταλτική δράση των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ (vitamin K antagonists; VKAs). 2

3 Κατά τη γ-καρβοξυλίωση, η βιταμίνη Κ οξειδώνεται προς εποξείδιο της βιταμίνης Κ. Για λόγους οικονομίας της βιταμίνης Κ, το ήπαρ περιέχει ένα ένζυμο, την αναγωγάση του εποξειδίου της βιταμίνης Κ (vitamin K epoxide reductase; VKOR), το οποίο ανάγει το εποξείδιο της βιταμίνης Κ αναγεννώντας την ΚΗ2 ώστε αυτή να μπορεί να ξαναχρησιμοποιηθεί στη γ-καρβοξυλίωση των παραπάνω παραγόντων πήξης (Εικ. 1) (2). Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ όπως είναι η βαρφαρίνη και η ασενοκουμαρόλη δρουν στο ήπαρ αναστέλλοντας τη VKOR και ην αναγέννηση της ΚΗ2 (Εικ.1). Συνεπώς οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ αναστέλλουν τη γ-καρβοξυλίωση παραγόντων πήξης ΙΙ, VII, IX και X και οδηγούν στην έκκριση από το ήπαρ στην κυκλοφορία μη λειτουργικών παραγόντων πήξης (Εικ. 2) (2). Εικόνα 2. Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ προκαλούν την παραγωγή και έκκριση μη λειτουργικών παραγόντων πήξης ΙΙ, VII, IX και X. Ο μεταβολισμός της βαρφαρίνης και της ασενοκουμαρόλης στο ήπαρ εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το κυτόχρωμα P450 και ειδικότερα την ισομορφή του 2C9 (CYP2C9) το γονίδιο του οποίου εμφανίζει πολυμορφισμούς οι οποίοι επηρεάζουν σημαντικά τη δραστικότητα και συνεπώς τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ. Επίσης η θεραπευτική αποτελεσματικότητα της βαρφαρίνης και της ασενοκουμαρόλης επηρεάζονται σημαντικά από πολυμορφισμούς του γονιδίου που 3

4 κωδικοποιεί την υπομονάδα 1 της VCOR (VCORC1) δηλαδή του ενζύμου στόχου των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ. Μερικοί από τους πολυμορφισμούς αυτούς είναι συχνοί στους καυκάσιους πληθυσμούς (2). Από τα παραπάνω φαίνεται ότι η αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ μπορεί να επηρεαστεί από πολλούς παράγοντες όπως είναι η διατροφή πλούσια σε πράσινα λαχανικά, γονιδιακοί πολυμορφισμοί, καθώς και η παράλληλη λήψη φαρμάκων που μεταβολίζονται στο ήπαρ από το CYP2C9. Αυτό καθιστά απαραίτητο τον τακτικό έλεγχο της πηκτικότητας του αίματος στους ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη ή ασενοκουμαρόλη. Ο έλεγχος αυτός γίνεται με τη μέτρηση του χρόνου προθρομβίνης και την έκφρασή της ως διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο, γνωστό ως τιμή INR (International Normalized Ratio). Συνεπώς η θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ έχει πολλούς περιορισμούς όπως αργή έναρξη δράσης, μεγάλη διακύμανση στην απόκριση, αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και τροφές, ανάγκη εργαστηριακής παρακολούθησης, στενό θεραπευτικό παράθυρο, κλπ. Αυτοί οι περιορισμοί σε συνδυασμό με τον αιμορραγικό κίνδυνο έχουν ως αποτέλεσμα την υποχρησιμοποίηση του φαρμάκου (μόνο τα 2/3 των κατάλληλων ασθενών παίρνει θεραπεία), τον ανεπαρκή έλεγχο του INR (λιγότεροι από τους μισούς το ρυθμίζουν σωστά) καθώς και τη συχνή διακοπή της αγωγής (3). Φαρμακολογία των νέων από του στόματος αντιπηκτικών Τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά αποτελούν άμεσους εκλεκτικούς αναστολείς είτε του παράγοντα πήξης Xa (απιξαμπάνη, ριβαροξαμπάνη) είτε της θρομβίνης (νταμπιγκατράνη) (Εικ. 3) (1,4). Τα νεώτερα αντιπηκτικά έχουν σημαντικά πλεονεκτήματα σε σχέση με τους ανταγωνιστές της βιταμίνης, όπως: ταχεία έναρξη δράσης. δεν επηρεάζεται η δράση τους από τις τροφές. εμφανίζουν ελάχιστες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. προβλέψιμο αντιπηκτικό αποτέλεσμα, με συνέπεια να μη χρειάζεται εργαστηριακή παρακολούθηση. Τα νέα αντιπηκτικά εμφανίζουν όμως και μειονεκτήματα όπως: η νταμπιγκατράνη και η απιξαμπάνη χορηγούνται δύο φορές ημερησίως. 4

5 δεν έχουν ακόμα αναπτυχθεί μέθοδοι ρουτίνας για την εργαστηριακή παρακολούθηση της αντιπηκτικής δράσης. θα πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία, ιδιαίτερα στους ασθενείς που λαμβάνουν νταμπιγκατράνη. δεν υπάρχει ακόμα το κατάλληλο αντίδοτο. Εικόνα 3. Συνοπτικό σχηματογράφημα του καταρράκτη της πήξης στο οποίο φαίνονται τα σημεία δράσης των νέων από του στόματος αντιπηκτικών. Νταμπιγκατράνη. Η νταμπιγκατράνη είναι ένας άμεσος εκλεκτικός αναστολέας της θρομβίνης (Εικ. 3). Αναστέλλει τόσο την ελεύθερη θρομβίνη όσο και τη θρομβίνη δεσμευμένη στο ινώδες. Η νταμπιγκατράνη είναι δυσαπορρόφητη στο στομάχι και γι αυτό χορηγείται με τη μορφή ετεξιλικής νταμπιγκατράνης (dabigatran etexilate) (Εικ. 4) η οποία εμφανίζει καλύτερη απορροφησιμότητα, είναι όμως αδρανές φάρμακο, δηλαδή προφάρμακο. Η απορρόφηση της ετεξιλικής νταμπιγκατράνης απαιτεί όξινο περιβάλλον, το οποίο επιτυγχάνεται με την προσθήκη τρυγικού οξέος στη φαρμακοτεχνική μορφή. Με αυτές τις συνθήκες, η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι 6,5% (Πίνακας) (4-6). 5

6 Εικόνα 4. Δομές των νέων από του στόματος αντιπηκτικών, ετεξιλικής νταμπιγκατράνης, ριβαροξαμπάνης και απιξαμπάνης. Μετά την απορρόφησή της, η ετεξιλική νταπιγκατράνη υδρολύεται ταχέως από εστεράσες του ήπατος και του πλάσματος, απελευθερώνοντας τη δραστική νταπιγκαντράνη, της οποίας η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται εντός 1-2h (6). Η νταμπιγκατράνη απεκκρίνεται κυρίως (80%) από τους νεφρούς. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι 12-18h 6

7 γι αυτό πρέπει να χορηγείται 2 φορές ημερησίως (Πίνακας). Σε άτομα με κάθαρση κρεαατινίνης ml/min, ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου είναι >18h, ενώ σε άτομα με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου είναι >24h. Σημαντικό ρόλο στην απορρόφηση και μεταβολισμό της νταμπιγκατράνης διαδραματίζει η γλυκοπρωτεΐνη-μεταφορέας, P-γλυκοπρωτεΐνη (Πίνακας). Συνεπώς, η συγχορήγηση της νταμπιγκατράνης με αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (π.χ. αμιοδαρόνη, βεραπαμίλη, κλαριθρομυκίνη, κετοκοναζόλη) οι οποίοι αυξάνουν τη συγκέντρωση της νταμπιγκατράνης στο πλάσμα καθώς και η συγχορήγηση με επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη), οι οποίοι μειώνουν τη συγκέντρωση της νταμπιγκατράνης στο πλάσμα, αντενδείκνυται (4-6). Πίνακας. Τα κυριότερα φαρμακολογικά χαρακτηριστικά των νέων αντιπηκτικών Χαρακτηριστικό Νταμπιγκατράνη Ριβαροξαμπάνη Απιξαμπάνη Εμπορικό όνομα Pradaxa Xarelto Eliquis Στόχος Θρομβίνη Παράγων Xa Παράγων Xa Βιοδιαθεσιμότητα 6,5% 80% 66% Ημερήσια χορήγηση Σταθερή, 2 φορές Σταθερή, 1 φορά Σταθερή, 2 φορές Προφάρμακο Ναι Όχι Όχι Χρόνος ημίσειας ζωής, h Εργαστηριακή Όχι Όχι Όχι παρακολούθηση Νεφρική απέκκριση 80% 66% (το μισό ως 25% ανενεργό φάρμακο) Μεταβολισμός διαμέσου κυτοχρωμάτων Όχι CYP3A4 CYP3A4 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Επαγωγείς ή Αναστολείς της P- γλυκοπρωτεΐνης Επαγωγείς ή Αναστολείς της P- γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A4 Επαγωγείς ή Αναστολείς του CYP3A4 Ριβαροξαμπάνη. H ριβαροξαμπάνη (Εικ. 4) είναι ένας άμεσος εκλεκτικός αναστολέας του παράγοντα πήξης Χa (Εικ. 3) (4,5,7). Αναστέλλει τον ελεύθερο Χa καθώς και τον Χa στο σύμπλεγμα της προθρομβινάσης καθώς και τον Χa δεσμευμένο στο ινώδες. Η 7

8 βιοδιαθεσιμότητα σε νηστεία της ριβαροξαμπάνης στη δόση των 20 mg είναι 66% ενώ στη δόση των 10 mg είναι %. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου είναι 7-11 ώρες (7). Παρόλα αυτά, η αναστολή του παράγοντα Χa διαρκεί 24h γι ατό μπορεί να χορηγείται σε μια ημερήσια δόση (Πίνακας). Το φάρμακο αποβάλλεται κατά το ένα τρίτο πριν μεταβολιστεί από τους νεφρούς, ενώ το υπόλοιπο αποικοδομείται στο ήπαρ μέσω μεταβολικών μονοπατιών εξαρτώμενων και ανεξάρτητων από το CYP3A4 (Πίνακας). Οι ανενεργοί μεταβολίτες του αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς και δευτερευόντως (28%) στα κόπρανα. Σημαντικό ρόλο στην απορρόφηση και μεταβολισμό της ριβαροξαμπάνης διαδραματίζει επίσης η P-γλυκοπρωτεΐνη. Συνεπώς θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση της ριβαροξαμπάνης με επαγωγείς του CYP3A4 (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη) ή αναστολείς του CYP3A4 ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (π.χ. κετοκοναζόλη). Η ριβαροξαμπάνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης <15 ml/min) ενώ θα πρέπει να χορηγείται προσεκτικά σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού χρόνια νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης ml/min). Τέλος θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (4,5,7). Απιξαμπάνη. H απιξαμπάνη (Εικ. 4) είναι ένας άμεσος εκλεκτικός αναστολέας του παράγοντα πήξης Χa (Εικ. 3) (4,5,8). Η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι 50%. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται 3-4h μετά τη χορήγηση ενώ ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 12h γεγονός που επιβάλλει τη χορήγησή του 2 φορές ημερησίως (Πίνακας). Αποικοδομείται στο ήπαρ κυρίως μέσω μεταβολικών μονοπατιών εξαρτώμενων από το CYP3A4 (Πίνακας). Συνεπώς θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση της απιξαμπάνης με επαγωγείς ή αναστολείς του CYP3A4 (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, κετοκοναζόλη). Αποβάλλεται κατά 25% στα ούρα και κατά 25% στα κόπρανα ενώ το υπόλοιπο αποβάλλεται διαμέσου της χολής και του εντέρου. Όπως και η ριβαροξαμπάνη, η απιξαμπάνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης <15 ml/min) ενώ θα πρέπει να χορηγείται προσεκτικά σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού χρόνια νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης ml/min) (4,5,8). Κλινικές μελέτες των νέων αντιπηκτικών 8

9 H αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της νταμπιγκατράνης, ριβαροξαμπάνης και απιξαμπάνης, σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη έγινε σε τρεις μεγάλες κλινικές μελέτες φάσης 3, RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, αντίστοιχα. Επίσης, η απιξαμπάνη έχει συγκριθεί με την ασπιρίνη στη μελέτη AVERROES. Οι τρεις μελέτες σύγκρισης των νέων αντιπηκτικών με τη βαρφαρίνη ήταν τυχαιοποιημένες και αφορούσαν ασθενείς με μη βαλβιδικής αιτιολογίας κολπική μαρμαρυγή διάρκειας τουλάχιστον 6 μηνών και με 1 ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σε όλες τις μελέτες ήταν το εγκεφαλικό επεισόδιο (ισχαιμικό ή αιμορραγικό) ή η συστηματική εμβολή. Το πρωτεύον καταληκτικό για την ασφάλεια ήταν οι αιμορραγίες. Η μελέτη RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy) συνέκρινε δύο δόσεις της νταμπιγκατράνης, 110 mg ή 150 mg δύο φορές ημερησίως (bid) με την εκάστοτε τροποποιημένη δόση της βαρφαρίνης με βάση τα τιμές INR (θεραπευτικός στόχος INR, 2-3) (9). Αποκλείστηκαν οι ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min), ενεργή ηπατική νόσο, ή εγκεφαλικό επεισόδιο τις τελευταίες 14 ημέρες πριν τη τυχαιοποίηση ή εφόσον θεωρήθηκαν υψηλού αιμορραγικού κινδύνου. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών λάμβανε χαμηλή δόση ασπιρίνης, ενώ το 20% των ασθενών είχε ιστορικό εγκεφαλικού ή παροδικού ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΤΙΑ) (9). Η μικρότερη δόση της νταμπιγκατράνης (110 mg bid), δεν ήταν κατώτερη από τη βαρφαρίνη ως προς τη μείωση του ποσοστού των εγκεφαλικών ή της συστηματικής εμβολής (p<0,001) ενώ η υψηλότερη δόση (150 mg bid) ήταν ανώτερη της βαρφαρίνης (p<0,001) (9). Η υψηλότερη δόση νταμπιγκατράνης μείωσε σημαντικά το ποσοστό των ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (RR 0,76, 95%CI 0,59-0,97; p=0,03). Και οι δύο δόσεις της νταμπιγκατράνης μείωσαν σημαντικά τις μεγάλες αιμορραγίες σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη σε ασθενείς <75 ετών. Αντίθετα, σε ασθενείς >75 ετών, η μικρότερη δόση νταμπιγκατράνης συσχετίστηκε με παρόμοιο ποσοστό ενώ η μεγαλύτερη δόση με αυξημένο ποσοστό σοβαρών αιμορραγιών (10). Επιπρόσθετα, η υψηλότερη δόση νταμπιγκατράνης αύξησε το ποσοστό των σοβαρών γαστρεντερικών αιμορραγιών σε όλους τους ασθενείς (1,56% το έτος με την νταμπιγκατράνη έναντι 1,15% με τη βαρφαρίνη; RR 1,48, 95% CI 1,18-1,85). Και οι δύο δόσεις νταμπιγκατράνης μείωσαν 9

10 σημαντικά την εμφάνιση αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου και ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας, σε σχέση με τη βαρφαρίνη. Το ποσοστό θνησιμότητας στις περιπτώσεις ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας (περίπου 56%) δεν διέφερε ανάμεσα στους ασθενείς υπό νταμπιγκατράνη ή βαρφαρίνη (11). Η νταμπιγκατράνη προκάλεσε δυσπεπτικά ενοχλήματα σε μεγαλύτερο ποσοστό από τη βαρφαρίνη (11,8% με νταμπιγκατράνη 110 mg bid, 11,3% με νταμπιγκατράνη 150 mg bid σε σχέση με 5,8% στην ομάδα της βαρφαρίνης), πιθανότατα εξαιτίας του εκδόχου του τρυγικού οξέος. Καταγράφηκε αριθμητική αύξηση των εμφραγμάτων και στις δύο δόσεις της νταμπιγκατράνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη. Παρόλα αυτά, μία μεταανάλυση όλων των μελετών που αφορούσαν τη νταμπιγκατράνη, συμπεριλαμβανομένης της RE-LY, έδειξε ότι η απόλυτη αύξηση των εμφραγμάτων είναι μικρή (0,14-0,17% ανά έτος), μη στατιστικά σημαντική και υπερσκελίζεται από τη μείωση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και των συστηματικών εμβολών (0,6% ανά έτος) (12,13). Τέλος, τα αποτελέσματα της νταμπιγκατράνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη στους ασθενείς με προηγούμενο μόνιμο ή παροδικό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα της νταμπιγκατράνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη στους ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό όσον αφορά την εμφάνιση ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, συστηματικής εμβολής ή μεγάλης αιμορραγίας (14). Στη μελέτη ROCKET-AF (Rivaroxaban-Once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism [INR 2-3] for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) (15) συγκρίθηκε ο αναστολέας του παράγοντα Xa, ριβαροξαμπάνη (σε μία ημερήσια δόση των 20 mg) με τη βαρφαρίνη. Ο πληθυσμός της μελέτης ήταν υψηλού κινδύνου για εγκεφαλικό αφού 55% των ασθενών είχαν ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή ΤΙΑ, και 90% είχαν είτε προηγούμενο ιστορικό ή τρεις ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο. Η ριβαροξαμπάνη, δεν ήταν κατώτερη από τη βαρφαρίνη στη πρόληψη του εγκεφαλικού ή της συστηματικής εμβολής στη πρωτογενή ανάλυση (p<0,001) αλλά δεν ήταν καλύτερη από τη βαρφαρίνη με βάση την intention-to-treat ανάλυση (p=0,117). Τα ποσοστά σοβαρής και κλινικά συσχετιζόμενης μη σημαντικής αιμορραγίας ήταν παρόμοια μεταξύ ριβαροξαμπάνης (14,91%/έτος) και βαρφαρίνης (14,52%/έτος), HR 1,03, 95% CI 0,96-1,11; p=0,44. Παρ όλα αυτά, σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη, η ριβαροξαμπάνη 10

11 σχετίστηκε με μικρότερα ποσοστά ενδοκράνιας αιμορραγίας (p=0,019) και θανατηφόρου αιμορραγίας (0,24%/έτος με τη ριβαροξαμπάνη vs 0,48%/έτος με τη βαρφαρίνη; HR 0,50, 0,31-0,79), αλλά με μεγαλύτερα ποσοστά σοβαρής γαστρεντερικής αιμορραγίας (3,15% vs 2,16%/ έτος, p<0,001). Στο τέλος της μελέτης, το 92% των ασθενών και από τις δύο ομάδες άλλαξαν αγωγή. O μέσος χρόνος μέχρι να φτάσουν σε θεραπευτικό στόχο INR ήταν μεγαλύτερος (13 μέρες) στην ομάδα που λάμβανε προηγουμένως ριβαροξαμπάνη, ενώ στην ομάδα της βαρφαρίνης ήταν 3 μέρες. Ο αριθμός των πρωτογενών καταληκτικών σημείων (εγκεφαλικό ή συστηματική εμβολή) τον πρώτο μήνα μετά τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ήταν μεγαλύτερος στην ομάδα που άλλαξε αγωγή από τη ριβαροξαμπάνη, σε σχέση με την ομάδα που είχε λάβει αρχικά βαρφαρίνη (22 έναντι 7; p=0,008). Η αύξηση αυτή των συμβάντων σχετίστηκε με το διάστημα της ανεπαρκούς αντιπηκτικής δράσης κατά τη μετάβαση από την αγωγή με ριβαροξαμπάνη σε αυτή με ανταγωνιστή της βιταμίνης K. Αυτά τα δεδομένα υπογραμμίζουν τη σημασία της επαρκούς αντιπηκτικής κάλυψης σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Τα αποτελέσματα της ριβαροξαμπάνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη στους ασθενείς με προηγούμενο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ΤΙΑ ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα της ριβαροξαμπάνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη στους ασθενείς χωρίς προηγούμενο εγκεφαλικό ή ΤΙΑ, όσον αφορά την εμφάνιση εγκεφαλικού ή συστηματικής εμβολής και τις μείζονες αιμορραγίες (16). H μελέτη ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) συνέκρινε τον αναστολέα του παράγοντα Xa απιξαμπάνη (5 mg bid) με τη βαρφαρίνη (ΙΝR 2-3) (17). Οι ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού >2,5 mg/dl [221 μmol/l] ή κάθαρση κρεατινίνης <25 ml/min) αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς με ηλικία >80 έτη, με χαμηλό βάρος σώματος ( 60 kg), ή με κρεατινίνη ορού >1,5 mg/dl (133 μmol/l, έλαβαν μικρότερη δόση του φαρμάκου (2,5 mg bid) σε αντίθεση με τους υπόλοιπους που έλαβαν 5 mg bid. H απιξαμπάνη ήταν ανώτερη από τη βαρφαρίνη στη μείωση του ποσοστού των ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων ή των συστηματικών εμβολών (p=0,01). Επίσης η αμιξαμπάνη σχετίστηκε με σημαντικά μικρότερο ποσοστό εμφάνισης σοβαρής αιμορραγίας (p<0,001), ενδοκράνιας αιμορραγίας (p<0,001) και χαμηλότερη θνητότητα (p=0,047) σε σχέση με τη βαρφαρίνη. Το ποσοστό εμφάνισης γαστρεντερικών αιμορραγιών και εμφράγματος ήταν παρόμοιο 11

12 και στις δύο ομάδες. Τα αποτελέσματα της απιξαμπάνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη στους ασθενείς με προηγούμενο εγκεφαλικό ή ΤΙΑ ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα της απιξαμπάνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη στους ασθενείς χωρίς προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο, όσον αφορά την εμφάνιση ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής (p=0,71) και τις μείζονες αιμορραγίες (p=0,69) (18). Συμπεράσματα Η κολπική μαρμαρυγή ευθύνεται για το 15% του συνόλου των ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. Τα 2/3 αυτών των επεισοδίων μπορούν να προληφθούν με την χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής. Συνεπώς, πρώτο μέλημα του θεράποντα ιατρού θα πρέπει να είναι η χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Η απόφαση για το είδος της αντιπηκτικής αγωγής καθοδηγείται από τα προσδοκώμενα οφέλη, τους κινδύνους, το κόστος και τις προτιμήσεις του ασθενούς. Τα νεότερα αντιπηκτικά φάρμακα επιφέρουν σημαντική πρόοδο στην αντιπηκτική αγωγή και είναι βέβαιο ότι θα αποτελούν τα φάρμακα εκλογής στους ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Σε αυτό θα συμβάλουν και τα αποτελέσματα πρόσφατων αναλύσεων που δείχνουν ότι η χρήση τους είναι οικονομικά συμφερότερη από ότι της βαρφαρίνης, παρά τις αρχικές εκτιμήσεις που έδειχναν το αντίθετο. Η σταδιακή χρήση των νεώτερων αντιπηκτικών θα συσσωρεύσει κλινική εμπειρία η οποία θα οδηγήσει σύντομα σε γενικευμένη χρήση στην καθημερινή κλινική πράξη. Οι ασθενείς που ήδη βρίσκονται σε θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ με καλή ρύθμιση, έχουν μικρότερο όφελος από την αντικατάσταση της βαρφαρίνης με τα νέα αντιπηκτικά φάρμακα. Αντίθετα, τα νέα αντιπηκτικά είναι ιδανικά για ασθενείς στους οποίους έχει αποδειχθεί δύσκολη η σωστή ρύθμιση του INR ή για ασθενείς χωρίς πρόσβαση σε τακτικό εργαστηριακό έλεγχο. Με δεδομένο ότι δεν υπάρχουν άμεσες συγκριτικές μελέτες μεταξύ των τριών νέων αντιπηκτικών δεν είναι δυνατόν προς το παρόν να γίνουν συστάσεις για τη χρήση συγκεκριμένου νέου αντιπηκτικού σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών με κολπική μαρμαρυγή. Βιβλιογραφικές παραπομπές 12

13 1. Newman P, et al. Thromb Haemost. 2008;100: Marín F, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54; Wan Y, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2008;1: Niespialowska-Steuden M, et al. Pharmacol Therapeut. 2012;134: Eriksson BI, et al. Annu Rev Med. 2011;62: Hankey GJ, et al. Circulation. 2011; 123: Kubitza D, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24: Wong PC, et al. J Thromb Haemost. 2008;6: Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361: Eikelboom JW, et al. Circulation. 2011; 123: Hart RG, et al. Stroke. 2012; 43: Uchino K, Hernandez AV. Arch Intern Med. 2012; 172: Eikelboom JW, Weitz JI. Nat Rev Cardiol. 2012; 9: Diener H-C, et al. Lancet Neurol. 2010; 9: Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011; 365: Hankey GJ, et al. Lancet Neurol. 2012; 11: Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011; 365: Easton JD, et al. Lancet Neurol. 2012; 11: