Πρόληψη αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στη μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή. Δεδομένα κλινικών μελετών και εξατομίκευση της θεραπείας με Apixaban

Transcript

1 Πρόληψη αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στη μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή. Δεδομένα κλινικών μελετών και εξατομίκευση της θεραπείας με Apixaban Μιχάλης Εφραιμίδης Καρδιολογική Κλινική Εργαστήριο Ηλεκτροφυσιολογίας Νοσοκομείο Ευαγγελισμός

2 1. Συνέχιση VKA; 2. Έναρξη ΝΟΑC; 1 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Άντρας 60 χρονών, με μόνιμη κολπική μαρμαρυγή και βιοπροσθετική αορτική βαλβίδα. Λαμβάνει VKA με θεραπευτικά επίπεδα ΙΝR. Σημείωση: Οι ακόλουθες περιπτώσεις ασθενών είναι υποθετικές

3

4 1. Συνέχιση VKA; 2. Έναρξη ΝΟΑC; 1 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Άντρας 60 χρονών, με μόνιμη κολπική μαρμαρυγή και βιοπροσθετική αορτική βαλβίδα. Λαμβάνει VKA με θεραπευτικά επίπεδα ΙΝR. Σημείωση: Οι ακόλουθες περιπτώσεις ασθενών είναι υποθετικές

5 Ασθενείς με συμβάματα (%) Results Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation and Valve Heart Disease (VHD): Findings from the ARISTOTLE trial 0,05 ΑΕΕ ή συστηματική εμβολή n=18,197 (4,808 με VHD) 0,04 0,03 0,02 No VHD, Apixaban No VHD, Warfarin VHD, Apixaban VHD, Warfarin 0, Μήνες Avezum A et et al. al. Presented at ESC at ESC August August 2013; 2013; Amsterdam, Amsterdam, Netherlands. Netherlands. Abstract Abstract Webcast with slides available at VHD, valvular heart disease.

6 Ασθενείς με συμβάματα (%) Results Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation and Valve Heart Disease (VHD): Findings from the ARISTOTLE trial 0,08 Μείζονες Αιμορραγίες 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 No VHD, Apixaban No VHD, Warfarin VHD, Apixaban VHD, Warfarin 0,02 0, Μήνες Avezum A et al. Presented at ESC August 2013; Amsterdam, Netherlands. Abstract VHD, valvular heart disease. Avezumhttp://congress365.escardio.org/ A et al. Presented at ESC August 2013; Amsterdam, Netherlands. Abstract Webcast with slides available at

7 Άνδρας 63 ετών με παροξυσμική KM, ΣΔ και ΑΥ. [CHA 2 DS 2 -VASc=2] Λαμβάνει ΑΜΕΑ, μετφορμίνη και αμιωδαρόνη Νεφρική και ηπατική λειτουργία φυσιολογική Ποια η πλέον κατάλληλη αντιθρομβωτική αγωγή; 1. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη ως μονοθεραπεία 2. Ασπιρίνη +κλοπιδογρέλη 3. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη + VKA 4. NOAC 2 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

8 ESC 2012 focused update: antithrombotic therapy general recommendations Recommendation Class Level In patients with CHA 2 DS 2 -VASc score 2, OAC therapy with: a dose-adjusted VKA (INR 2 3); or a direct thrombin inhibitor (dabigatran etexilate); or an oral Factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban*) is recommended unless contraindicated I A In patients with CHA 2 DS 2 -VASc score 1, OAC therapy with: a dose-adjusted VKA (INR 2 3); or a direct thrombin inhibitor (dabigatran); or an oral Factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban*) should be considered, based upon an assessment of the risk of bleeding complications and patient preferences IIa A *Pending approval; INR = international normalized ratio; OAC = oral anticoagulation; VKA = vitamin K antagonist Camm AJ et al. Eur Heart J 2012;33:

9 ESC 2012 focused update: choice of oral anticoagulant Recommendation Class Level When adjusted-dose VKA (INR 2 3) cannot be used in a patient with AF where an OAC is recommended, due to difficulties in keeping within therapeutic anticoagulation, experiencing side effects of VKAs, or inability to attend/undertake INR monitoring, one of the NOACs, either: a direct thrombin inhibitor (dabigatran); or an oral Factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban*) is recommended I B When OAC is recommended, one of the NOACs, either: in: a direct thrombin inhibitor (dabigatran); or an oral Factor Xa inhibitor (e.g. rivaroxaban, apixaban*) should be considered rather than adjusted-dose VKA (INR 2 3) for most patients with nonvalvular AF, based on their net clinical benefit IIa A Camm AJ et al. Eur Heart J 2012;33:

10 Αθροιστικός Κίνδυνος AVERROES: Το Apixaban ήταν ανώτερο του ASA στην πρόληψη ΑΕΕ ή συστηματικής εμβολής* ASA 55% RRR 0.03 Apixaban HR 0.45 (95% CI: ) p<0.001 για ανωτερότητα Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban ASA N Engl J Med 2011;364: *Πρωτεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας

11 Αθροιστικός Κίνδυνος AVERROES: Δεν υπήρχε διαφορά στον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας* μεταξύ apixaban και ASA Apixaban ASA HR 1.13 (95% CI: ); p= Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban ASA N Engl J Med 2011;364: Μήνες *Πρωτεύουσα έκβαση ασφαλείας

12

13 Ασθενείς με συμβάματα (%) ARISTOTLE: To Apixaban ήταν ανώτερο της βαρφαρίνης στην πρόληψη ΑΕΕ ή ΣΕ 4 3 Βαρφαρίνη 21% RRR 2 Apixaban 1 HR 0.79 (95% CI: ) p<0.001 για μη κατωτερότητα p=0.01 για ανωτερότητα Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban 9,120 8,726 8,440 6,051 3,464 1,754 Βαρφαρίνη 9,081 8,620 8,301 5,972 3,405 1,768 N Engl J Med 2011;365:981-92

14 Ασθενείς με συμβάματα (%) ARISTOTLE: Το Apixaban μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας* συγκριτικά με τη βαρφαρίνη 8 Βαρφαρίνη 6 31% RRR 4 Apixaban 2 0 HR 0.69 (95% CI: ); p< Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban Βαρφαρίνη N Engl J Med 2011;365: * Η μείζων αιμορραγία καθορίστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια ISTH

15 Ποσοστό Συμβαμάτων (% / έτος) ARISTOTLE: ARISTOTLE: Το Apixaban υπερείχε της βαρφαρίνης στη μείωση της θνησιμότητας από κάθε αίτιο Θνησιμότητα από κάθε αίτιο* 11% RRR HR: % CI: ; p= % 669/ % 603/9120 Βαρφαρίνη Apixaban N Engl J Med 2011;365: *Κύριο δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας

16 Άνδρας 63 ετών με παροξυσμική KM, ΣΔ και ΑΥ. [CHA 2 DS 2 -VASc=2] Λαμβάνει ΑΜΕΑ, μετφορμίνη και αμιωδαρόνη Νεφρική και ηπατική λειτουργία φυσιολογική Ποια η πλέον κατάλληλη αντιθρομβωτική αγωγή; 1. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη ως μονοθεραπεία 2. Ασπιρίνη +κλοπιδογρέλη 3. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη + VKA 4. NOAC 2 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

17 Συστάσεις στην ΠΧΠ του Apixaban για ασθενείς με συγχορηγούμενες θεραπείες Χωρίς τροποποίηση δόσης* Προσοχή Λιγότερο ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 και/ή του P-gp, όπως: Διλτιαζέμη, ναπροξένη, αμιοδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη Επαγωγείς του CYP3A4 και P-gp Ισχυροί επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και του P-gp, όπως Ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή St. John s Wort NSAIDs συμπεριλαμβανομένης της ασπιρίνης Δεν συνιστώνται Ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, όπως: Αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) αναστολείς της πρωτεάσης του HIV (π.χ., ριτοναβίρη) Παράγοντες που σχετίζονται με σοβαρές αιμορραγίες, όπως: Θρομβολυτικοί παράγοντες, ανταγωνιστές GPIIb/IIIa υποδοχέων, θειενοπυριδίνες (π.χ., κλοπιδογρέλη), διπυριδαμόλη, δεξτράνη και σουλφινπυραζόνη *Εκτός αν παρεμβάλλονται άλλοι παράγοντες

18 1. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη ως μονοθεραπεία 2. Ασπιρίνη +κλοπιδογρέλη 3. Εnoxaparin + VKA 4. NOAC 3 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 67 ετών με οξεία εν τω βάθει φλεβική θρομβοεμβολή και παροξυσμική ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=3] Καπνίστρια - GFR: 30ml/min Ποιά αντιθρομβωτική αγωγή θα πρέπει να λάβει;

19

20 1. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη ως μονοθεραπεία 2. Ασπιρίνη +κλοπιδογρέλη 3. Εnoxaparin + VKA 4. NOAC 3 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 67 ετών με οξεία εν τω βάθει φλεβική θρομβοεμβολή και παροξυσμική ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=3] Καπνίστρια - GFR: 30ml/min Ποιά αντιθρομβωτική αγωγή θα πρέπει να λάβει;

21 Stroke / Systemic Embolism Mortality Major Bleeding Stefan H. Hohnloser European Heart Journal (2012) 33,

22 Δοσολογία Apixaban για την πρόληψη ΑΕΕ σε ΜΒ-ΚΜ Η συνιστώμενη δόση του apixaban είναι 5 mg από του στόματος δύο φορές την ημέρα (BD), μασώμενο με νερό, με ή χωρίς τροφή. Ηλικία 80 έτη Σωματικό βάρος 60 kg Κρεατινίνη ορού 1.5 mg/dl (133 µmol/l) Προσαρμογή δόσης σε 2.5mg BD Τουλάχιστον 2 χαρακτηριστικά Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία μόνο (CrCl: ml/min) Apixaban 2.5mg BD Πριν την έναρξη θεραπείας με apixaban, πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας Εάν παραλειφθεί μία δόση, ο ασθενής πρέπει να λάβει το apixaban αμέσως και έπειτα να συνεχίσει με λήψη του φαρμάκου δύο φορές ημερησίως όπως πριν

23 1. Διακοπή αντιθρομβωτικής αγωγής 2. Συνέχιση VKA 3. NOAC 4η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 77 ετών ΑΥ, ΣΔ, GFR: 55ml/min, ηπατική λειτουργία κφ. Μόνιμη ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=5] υπό VKA (θεραπευτικά επίπεδα ΙΝR) και ατενολόλη (ρύθμιση καρδιακής συχνότητας) Ιστορικό εκτεταμένου ισχαιμικού ΑΕΕ με αιμορραγική μετατροπή πριν 14 ημέρες. Θα πρέπει να λάβει αντιθρομβωτική αγωγή και αν ναι, ποιά;

24 CHA 2 DS 2 -VASc Score CHA 2 DS 2 -VASc criteria Score CHF/LV dysfunction 1 Hypertension 1 Age 75 yrs 2 Diabetes mellitus 1 Stroke/TIA/TE 2 Vascular disease 1 Age yrs 1 Total score Patients (n=7329) Adjusted stroke rate (%/year)* Sex category (i.e. female gender) 1 Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010;41: Camm J et al. Eur Heart J 2010; 31: ; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857 67

25 Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial Eur Heart J. Jul 21, 2014; 35(28):

26 Apixaban vs Warfarin According to Age (Effect on Bleeding and Net Clinical Events) No. of Patients No. of Events (%/yr) Apixaban Warfarin HR (95% CI) P interaction * Major Bleeding 0.63 Age <65 yrs (1.17) 72 (1.51) 0.78 ( ) Age yrs (1.99) 166 (2.82) 0.71 ( ) Age 75 yrs (3.33) 224 (5.19) 0.64 ( ) All Bleeding 0.94 Age <65 yrs (13.6) 746 (19.1) 0.73 ( ) Age yrs (17.9) 1196 (25.9) 0.70 ( ) Age 75 yrs (23.5) 1118 (33.7) 0.71 ( ) Intracranial Haemorrhage 0.20 Age <65 yrs (0.31) 17 (0.35) 0.87 ( ) Age yrs (0.28) 48 (0.81) 0.35 ( ) Age 75 yrs (0.43) 57 (1.29) 0.34 ( ) Net Clinical Events 0.18 Age <65 yrs (4.51) 218 (4.29) 1.05 ( ) Age yrs (5.27) 426 (6.71) 0.79 ( ) Age 75 yrs (8.91) 524 (10.9) 0.82 ( ) *Cox proportional hazards model. n=5455 (n=5471 for Net Clinical Events). n=7030 (n=7052 for Net Clinical Events). n=5655 (n=5678 for Net Clinical Events). P-values are based on continuous age Apixaban Better Warfarin Better Eur Heart J. Jul 21, 2014; 35(28):

27 1. Διακοπή αντιθρομβωτικής αγωγής 2. Συνέχιση VKA 3. NOAC 4η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 77 ετών ΑΥ, ΣΔ, GFR: 55ml/min, ηπατική λειτουργία κφ. Μόνιμη ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=5] υπό VKA (θεραπευτικά επίπεδα ΙΝR) και ατενολόλη (ρύθμιση καρδιακής συχνότητας) Ιστορικό εκτεταμένου ισχαιμικού ΑΕΕ με αιμορραγική μετατροπή πριν 14 ημέρες Θα πρέπει να λάβει αντιθρομβωτική αγωγή και αν ναι, ποιά;

28 1. Χωρίς διακοπή 4η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ (συνέχεια) Η ίδια ασθενής 6 μήνες μετά, εμφάνισε συμπτωματική βραδυαρρυθμία και προγραμματίσθηκε για εμφύτευση μόνιμου ενδοκαρδιακού βηματοδότη (VVIR) Πως θα διαχειρισθούμε την αντιθρομβωτική της αγωγή; 2. Διακοπή 24h πριν την επέμβαση 3. Διακοπή 48h πριν την επέμβαση

29 Ασθενείς με προγραμματισμένη Χειρουργική Επέμβαση Τελευταία Δόση πριν την Επέμβαση Έναρξη NOAC μετά την Επέμβαση Στην περίπτωση πλήρους αιμόστασης, μπορεί να ξεκινήσει NOAC 6-8 h μετά την επέμβαση. Εάν δεν έχει επιτευχθεί πλήρης αιμόσταση θα πρέπει να καθυστερήσει έναρξη NOAC h μετά την επέμβαση. η

30 1. Χωρίς διακοπή 4η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ (συνέχεια) Η ίδια ασθενής 6 μήνες μετά, εμφάνισε συμπτωματική βραδυαρρυθμία και προγραμματίσθηκε για εμφύτευση μόνιμου ενδοκαρδιακού βηματοδότη (VVIR) Πως θα διαχειρισθούμε την αντιθρομβωτική της αγωγή; 2. Διακοπή 24h πριν την επέμβαση 3. Διακοπή 48h πριν την επέμβαση

31 5η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Άντρας ηλικίας 70 χρ, με ΑΥ, καρδιακή ανεπάρκεια ΝΥΗΑ ΙΙ και εμμένουσα ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=4] Λαμβάνει NOAC. GFR: 80ml/min Προσέρχεται στα ΤΕΠ με STEMI Ποιά η αντιμετώπιση του ασθενούς; 1. Διακοπή NOAC, διατήρηση ή έναρξη ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης + έναρξη UFH ή bivalirudin ή κατά προτίμηση enoxaparin. Aκολουθεί PCI. Tριπλή αντιθρομβωτική για 6 μήνες και διπλή με NOAC + clopidogrel από τον 6 ο έως τον 12 ο μήνα. 2. Διακοπή NOAC, διατήρηση ή έναρξη ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης + έναρξη UFH ή κατά προτίμηση bivalirudin. Aκολουθεί PCI. Tριπλή αντιθρομβωτική για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια διπλή με NOAC + clopidogrel έως τον 12 ο μήνα. 3. Θρομβόλυση

32 Maria Cecilia Bahit International Journal of Cardiology 170 (2013)

33 Choice of antithrombotic therapy, including combination strategies of oral anticoagulation (O), aspirin (A) and/or clopidogrel (C). Task Force Members et al. Eur Heart J 2014;eurheartj.ehu298

34 5η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Άντρας ηλικίας 70 χρ, με ΑΥ, καρδιακή ανεπάρκεια ΝΥΗΑ ΙΙ και εμμένουσα ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=4] Λαμβάνει NOAC. GFR: 80ml/min Προσέρχεται στα ΤΕΠ με STEMI Ποιά η αντιμετώπιση του ασθενούς; 1. Διακοπή NOAC, διατήρηση ή έναρξη ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης + έναρξη UFH ή bivalirudin ή κατά προτίμηση enoxaparin. Aκολουθεί PCI. Tριπλή αντιθρομβωτική για 6 μήνες και διπλή με NOAC + clopidogrel από τον 6 ο έως τον 12 ο μήνα. 2. Διακοπή NOAC, διατήρηση ή έναρξη ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης + έναρξη UFH ή κατά προτίμηση bivalirudin. Aκολουθεί PCI. Tριπλή αντιθρομβωτική για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια διπλή με NOAC + clopidogrel έως τον 12 ο μήνα. 3. Θρομβόλυση

35 6η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Άντρας ηλικίας 70 ετών Ιστορικό συμπτωματικής υποτροπιάζουσας ΚΜ, ΑΥ, ΣΔ, κεντρική παχυσαρκία (BMI=40Kg/m 2 ) HDL<40mg/dl [CHA 2 DS 2 -VASc=3] και GFR 65ml/min. O ασθενής ενώ λαμβάνει NOAC, εμφανίζει σοβαρού βαθμού γαστρορραγία με πτώση της Hb κατά 6 gr/dl. Ποιά η ενδεδειγμένη αντιμετώπιση;

36 Bleeding Academic Research Consortium (BARC) Criteria Circulation. 2011;123:

37 39

38 Αντιμετώπιση αιμορραγίας με NOAC

39 1. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη ως μονοθεραπεία 2. Ασπιρίνη +κλοπιδογρέλη 3. VKA για 3-4 εβδομάδες 7 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 67 ετών ΑΥ, καρδιακή ανεπάρκεια ΝΥΗΑ ΙΙ και εμμένουσα ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=4] Καπνίστρια, GFR: 90ml/min. Προγραμματίζεται για ηλεκτρική καρδιομετατροπή. Ποιά αντιθρομβωτική αγωγή θα πρέπει να λάβει; 4. NOAC για 3-4 εβδομάδες

40 Greg Flaker, J Am Coll Cardiol 2014;63:1082 7

41 John J.V. McMurray, Circ Heart Fail.2013;6:

42 1. Ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη ως μονοθεραπεία 2. Ασπιρίνη +κλοπιδογρέλη 3. VKA για 3-4 εβδομάδες 7 η ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Γυναίκα 67 ετών ΑΥ, καρδιακή ανεπάρκεια ΝΥΗΑ ΙΙ και εμμένουσα ΚΜ [CHA 2 DS 2 -VASc=4] Καπνίστρια, GFR: 90ml/min. Προγραμματίζεται για ηλεκτρική καρδιομετατροπή. Ποιά αντιθρομβωτική αγωγή θα πρέπει να λάβει; 4. NOAC για 3-4 εβδομάδες

43