Αντιαιμοπεταλιακά και κολπική μαρμαρυγή

Transcript

1 Αντιαιμοπεταλιακά και κολπική μαρμαρυγή Δημήτρης Ρίχτερ, MD, FESC, FAHA -Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών -Γενικός Γραμματέας ΙΜΕΘΑ

2 Τα τελευταία τέσσερα έτη έχω λάβει αμοιβή για συμμετοχή σε μελέτες, ab, ή δορυφορικά συμπόσια από AstraZeneca, Bayer, Sanofi, Pfizer, Vianex, MSD, Unilever, Boehringer, Novartis, Abbott, Galenica, Amgen, Specifar, Menarini, Merck, Pharmaswiss, Winmedica

3 Αποτελεσματικότητα της Aσπιρίνης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου Συμβάντα Ασθενείς- έτη Μείωση Κινδύνου (%) AFASAK SPAF EAFT Σύνολο * Καλύτερη η Aspirin *Η μείωση του κινδύνου και στις 3 μελέτες ήταν 21% Χειρότερη η Aspirin

4 Κουμαρινικά αντιπηκτικά έναντι ασπιρίνης Ελάττωση κινδύνου ισχαιμικών ΑΕΕ Βαρφαρίνη αποτελεσματικότερη ασπιρίνης - 36% ελάττωση κινδύνου Hart RG et al. Ann Intern Med 1999;131(7)192

5 Πρωτεύον Τελικό Σημείο: Εγκατεστημένο Εγκεφαλικό Επεισόδιο (Stroke) ή Συστηματική Εμβολή σε ασθενείς με Κολπική μαρμαρυγή Μελέτη SPAF III Αριθμός ασθενών Warfarin INR 2-32 Warfarin + ΑΣΟ % Επίπτωση πρωτεύ- οντος τελικού σημείου Εξατομικευ- μένη δόση Warfarin Warfarin ΙΝR R 1,5 + ΑΣΟ 325 mg ,9 7,9 ΠΡΩΙΜΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Μελέτη AFASAC II Αριθμός ασθενών % Επίπτωση πρωτεύοντος τελικού σημείου Warfarin INR 2-32 ΑΣΟ 300mg ΑΣΟ 300mg + Warfarin 1,25 mg Warfarin 1,25 mg Warfarin INR 2-32 Warfarin 1,25 mg ΑΣΟ 300mg + Warfarin 1,25 mg ΑΣΟ 300mg ,8 5,8 7,2 3,7 ΠΡΩΙΜΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ

6 Μελέτη ACTIVE W: ΑΕΕ, Συστηματική εμβολή εκτός ΚΝΣ, ΕM M & Θάνατος αγγειακής αιτιολογίας Cumulative Hazard Rates %/ έτος RR = 1.45 P = Clopidogrel+ASA 3.93 %/ έτος OAC # at Risk C+A OAC Έτη

7 Θρομβοπροφύλαξη στην Κολπική Μαρμαρυγή Μελέτη NASPEAF Journal of the American College of Cardiology, Vol. 44, Nr 8, 2004

8 Ασθενείς: Με χρόνια ή αποδεδειγμένη κολπική μαρμαρυγή, > 60 ετών Ομάδα υψηλού κινδύνου: Κ.Μ μη βαλβιδική + προηγούμενο επεισόδιο εμβολής Στένωση μιτροειδούς με ή χωρίς προηγούμενο επεισόδιο εμβολής Ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου: Ολοι οι υπόλοιποι ασθενείς Σύνθετο τελικό σημείο: Αγγειακός θάνατος, Τ.Ι.Α.,., μη θανατηφόρο Α.Ε.Ε ή συστηματική εμβολή Τύπος μελέτης: Πολυκεντρική, προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή

9 Μελέτη NASPEAF: Μέθοδος N = 1209 ασθενείς Μέσος χρόνος παρακολούθησης 965 ημέρες Ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου Μέσος χρόνος παρακολούθησης 1075 ημέρες Ομάδα υψηλού κινδύνου Triflusal 600 mg Αντιπηκτικό INR 2-3 Συνδυασμός Triflusal 600 mg +INR 1,25-2 Αντιπηκτικό INR 2-3 Συνδυασμός Triflusal 600 mg +INR 1,4-2,4 n =242 n =237 n =235 n =259 n =236

10 Συχνότητα καρδιαγγειακών συμβαμμάτων σε ασθενείς ενδιάμεσου κινδύνου Ασθενείς ενδιάμεσου κινδύνου Triflusal Αντιπηκτικό Triflusal + Αντιπηκτικό % ασθενών με επεισόδιο 3,82 (22) 2,70 (15) 0,92 (5)* % ασθενών με θάνατο αγγειακής αιτιολογίας 1,39 (8) 1,98 (11) 0,37 (2)** % ασθενών Stroke, εμβολή, Τ.Ι.Α 2,60 (15) 1,26 (7) 0,55 (3)* % ασθενών με μείζονες αιμορραγίες 0,35 (2) 1,80 (10) 0,92 (5) *P < 0,05 ** p < 0,01

11 Συμπέρασμα: Στους ασθενείς με Κολπική Μαρμαρυγή, η συνδυασμένη αγωγή Triflusal με αντιπηκτική αγωγή μέτριας έντασης μειώνει σημαντικά τα αγγειακά συμβάμματα σε σύγκριση με τη συμβατική αντιπηκτική αγωγή μόνο και αυτή η δράση λαμβάνεται χωρίς αύξησητουκινδύνουαιμορραγίας.

12 ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ: ΜΕΛΕΤΗ NASPEAF ENANTI ΜΕΛΕΤΩΝ SPAF III, AFASAC II KAI ACTIVE W Αντιπηκτική αγωγή Συμβάμματα Aντιπηκτική + αντιαιμοπεταλιακή ή συνδυασμένη αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Συμβάμματα Αποτέλεσμα n INR % n INR % Μέθοδος SPAF III 523 2,4 2, ,3 8,8 AFASAC II , ,1 3,2 ACTIVE W , ,6 ΑΣΟ 325 mg + Warfarin, 1.25 mg /ημέρα ΑΣΟ 300 mg + Warfarin 1.25 mg /ημέρα ΑΣΟ mg + Κλοπιδογ ρέλη 75mg Πρώιμη διακοπή της μελέτης Πρώιμη διακοπή της μελέτης Πρώιμη διακοπή της μελέτης NA SPEAF: Ομάδες κινδύνου Ενδιάμεσος 232 2,5 1, ,9 0,6 Υψηλός 247 2,5 3, ,2 1,6 TRIFLUSAL 600 mg + ακενοκουμαρόλη 1,25-2 TRIFLUSAL 600 mg+ ακενοκουμαρόλη 1,25-2 p < 0,05 p < 0,05

13 AVERROES: Σχεδιασμός Μελέτη 1,2 Μέση παρακολούθηση: 1.1 έτη Πληθυσμός Μελέτης Ασθενείς 50 ετών με ΜΒ-ΚΜ και 1 παράγοντες κινδύνου για ΑΕΕ Δεν λαμβάνουν θεραπεία VKA (είτε δοκιμάστηκε είτε αναμένεται να αποδειχθούν ακατάλληλοι για θεραπεία VKA) N=5599 Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με διπλό εικονικό φάρμακο Καθοδηγούμενη από συμβάματα Apixaban 5 mg BD (2.5 mg σε επιλεγμένους ασθενείς* [6.4%]) ASA mg OD** Ασθενείς με 2 από τα ακόλουθα: ηλικία 80 έτη, σωματικό βάρος 60 κιλά ή κρεατινίνη ορού 1.5 mg/dl (133 μmol/l) **Η επιλογή της δόσης ASA των 81, 162, 243, ή 324 mg ήταν στην ευχέρεια των ερευνητών με 91% των συμμετεχόντων να λαμβάνουν δόσεις των 81-mg (64%) ή 162-mg (27%) κατά την τυχαιοποίηση. Το πρωτεύον αντικείμενο της μελέτης ήταν να καθοριστεί κατά πόσο το apixaban ήταν ανώτερο του ASA για την πρόληψη των σύνθετων εκβάσεων ΑΕΕ ή συστηματικής εμβολής. Πρωτεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας: ΑΕΕ ή συστηματική εμβολή Πρωτεύουσα έκβαση ασφαλείας: Μείζων αιμορραγία 1. Apixaban SmPC Connolly et al. N Engl J Med 2011;364:

14 AVERROES: Το Apixaban ήταν ανώτερο του ASA στην πρόληψη ΑΕΕ ή συστηματικής εμβολής* 0.05 Αθροιστικός Κίνδυνος ASA Apixaban 55% RRR HR 0.45 (95% CI: ) p<0.001 για ανωτερότητα Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban ASA Προσαρμογή από Connolly et al. N Engl J Med 2011;364: *Πρωτεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας

15 AVERROES: Δεν υπήρχε διαφορά στον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας* μεταξύ apixaban και ASA Αθροιστικός Κίνδυνος Apixaban Μήνες ASA HR 1.13 (95% CI: ); p=0.57 Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban ASA *Πρωτεύουσα έκβαση Προσαρμογή από Connolly et al. N Engl J Med 2011;364: ασφαλείας

16 European Heart Journal (2010) 31,

17 European Heart Journal (2010) 31,

18 European Heart Journal (2010) 31,

19 19

20 20

21 Πληθυσμοί σε πιθανά υψηλότερο αιμορραγικό κίνδυνο: συγχορηγούμενα φάρμακα Οδηγίες Τεκμηρίωση Το Rivaroxaban έχει χαμηλό δυναμικό φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων όσο αφορά κοινά συγχορηγούμενα φάρμακα * Λόγω της διπλής οδού αποβολής του rivaroxaban, φάρμακα που είναι ισχυροί αναστολείς και των δύο οδών οδηγούν σε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του rivaroxaban και δε συνιστώνται για συγχορήγηση ΗχρήσητουXarelto δε συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματικές αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ή αναστολείςτης πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη) Χρειάζεται προσοχή στη συγχορήγηση με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAID), ακετυλοσαλικυλικό οξύ, αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων ή άλλους αντιθρομβωτικούς παράγοντες Ουσίες που είναι ισχυροί αναστολείς ταυτόχρονα του CYP3A4 και της P-gp μπορεί να αυξήσουν την έκθεση στο Xarelto Φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση μπορούν να αυξήσουν τον αιμορραγικό κίνδυνο περαιτέρω Περισσότερες πληροφορίες στην ΠΧΠ Ασθενείς που λαμβάνουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δεν πρέπει να λαμβάνουν Xarelto 15 και 20 mg * χρειάζεται προσοχή όταν συνυπάρχει σημαντική νεφρική δυσλειτουργία Reference: Xarelto Summary of Product Characteristics June 2013

22 ARISTOTLE Σχεδιασμός της μελέτης N= Πληθυσμός ασθενών AF και 1 παράγοντας κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Ηλικία 75 ετών Παλαιότερο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, TIA ή TE Συμπτωματική HF μέσα στους τελευταίους 3 μήνες ή LVEF 40% Σακχαρώδης διαβήτης Υπέρταση για την οποία απαιτείται φαρμακολογική θεραπεία Κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική εμβολή Κύριες δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας Θάνατος από οποιαδήποτε αιτιολογία Κύρια έκβαση ασφάλειας Μείζων αιμορραγία (ορισμός ISTH) Τυχαιοποίηση Διπλά τυφλή, με διπλό εικ. φάρμακο Apixaban 5 mg BID (2,5 mg BD σε επιλεγμένους ασθενείς) Βαρφαρίνη (στόχος INR 2,0 3,0) Τα INR παρακολουθήθηκαν με τη χρήση τυφλοποιημένης, κρυπτογραφημένης συσκευής στο ιατρείο κέντρα 39 χώρες Ιεραρχική διαδικασία ελέγχων: μη κατωτερότητα ως προς την κύρια έκβαση, ανωτερότητα ως προς την κύρια έκβαση, τη μείζονα αιμορραγία, το θάνατο Δύοήπερισσότερααπόταεξής: ηλικία 80 ετών, σωματικό βάρος 60 kg, κρεατινίνη ορού 1,5 mg/dl (133 µmol/l) Granger CG et al. N Engl J Med 2011; /NEJMoa NEJM.org 28 Αυγούστου 2011 Μόνο για ιατρική, μη προωθητική επικοινωνία 22

23 ARISTOTLE Υποομάδες για μείζονα αιμορραγία (2 από 2) Χαρακτηριστικά Αρ, ασθενών Apixaban Βαρφαρίνη Αρ, επεισοδίων (%/έτος) Όλοι οι ασθενείς (2,13) 462 (3,09) Καρδιακή ανεπάρκεια Ναι (1,9) 137 (3,1) Όχι (2,2) 325 (3,1) Βαθμολογία CHAD (1,4) 126 (2,3) = (2,3) 163 (3,0) (2,9) 173 (4,2) Βαθμός νεφρικής δυσλειτουργίας Σοβαρήήμέτρια (3,2) 142 (6,4) Ήπια (2,5) 199 (3,2) Όχι δυσλειτουργία (1,5) 119 (1,8) Δόση Apixaban 2,5 mg BID ή εικονικό φάρμακο (3,3) 37 (6,7) 5 mg BID ήεικονικόφάρμακο (2,1) 425 (3,0) Γεωγραφική περιοχή Βόρεια Αμερική (2,8) 137 (3,6) Λατινική Αμερική (2,1) 94 (3,5) Ευρώπη (1,7) 135 (2,2) Ασία/Ειρηνικός (2,1) 96 (4,1) Ασπιρίνη κατά την τυχαιοποίηση Ναι (2,7) 164 (3,7) Όχι (1,9) 298 (2,8) Hazard Λόγος κινδύνου Ratio (95% CI) Ρ-τιμή για την αλληλεπίδραση Το Apixaban καλύτερο Μόνο για ιατρική, μη προωθητική επικοινωνία Αναπροσαρμοσμένο από Granger CG et al. N Engl J Med 2011; /NEJMoa NEJM.org 28 Αυγούστου 2011 Ηβαρφαρίνη καλύτερη 23

24 WOEST ESC, Hotline III, Munchen, August 28th, 2012 The WOEST Trial: First randomised trial comparing two regimens with and without aspirin in patients on oral anticoagulant therapy undergoing coronary stenting Willem Dewilde, Tom Oirbans, Freek Verheugt, Johannes Kelder, Bart De Smet, Jean-Paul Herrman, Tom Adriaenssens, Mathias Vrolix, Antonius Heestermans, Marije Vis, Saman Rasoul, Kaioum Sheikjoesoef, Tom Vandendriessche, Carlos Van Mieghem, Kristoff Cornelis, Jeroen Vos, Guus Brueren, Nicolien Breet and Jurriën ten Berg The WOEST Trial= What is the Optimal antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing (clinicaltrials.gov NCT )

25 WOEST Study Design-2 1:1 Randomisation: Double therapy group: OAC + 75mg Clopidogrel qd Triple therapy group OAC + 75mg Clopidogrel qd + 80mg Aspirin qd 1 month minimum after BMS 1 year after DES 1 month minimum after BMS 1 year after DES Follow up: 1 year Primary Endpoint: The occurence of all bleeding events (TIMI criteria) Secondary Endpoints: - Combination of stroke, death, myocardial infarction, stent thrombosis and target vessel revascularisation - All individual components of primary and secondary endpoints

26 WOEST Primary Endpoint: Total number of TIMI bleeding events Cumulative incidence of bleeding 50 % 40 % 30 % 20 % Triple therapy group Double therapy group 44.9% 19.5% 10 % 0 % p<0.001 HR= %CI[ ] Days n at risk:

27 WOEST Secondary Endpoint (Death, MI,TVR, Stroke, ST) 20 % Triple therapy group Double therapy group 17.7% 15 % Cumulative incidence 10 % 11.3% 5 % 0 % p=0.025 HR= %CI[ ] Days n at risk:

28 WOEST All-Cause Mortality 7.5 % Triple therapy group Double therapy group 6.4% Cumulative incidence of death 5 % 2.5 % HR= %CI[ ] p= % 0 % Days n at risk:

29 WOEST Conclusions 1. First randomized trial to address the optimal antiplatelet therapy in patients on OAC undergoing coronary stenting 2. In this study which was specifically designed to detect bleeding events, the bleeding rate was higher than expected 3. Primary endpoint was met: OAC plus clopidogrel causes less bleeding than triple antithrombotic therapy, but now shown in a randomized way 4. Secondary endpoint was met: with double therapy there is no excess of thrombotic/thromboembolic events: stroke, stent thrombosis, target vessel revascularisation, myocardial infarction or death 5. Less all-cause mortality with double therapy