Δευτεροπαθής Υπέρταση. Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Καθηγητής Παθολογίας-Ενδοκρινολογίας Διευθυντής Ενδοκρινολογικού Τμήματος Πανεπιστημίου Πατρών

Transcript

1 Δευτεροπαθής Υπέρταση Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Καθηγητής Παθολογίας-Ενδοκρινολογίας Διευθυντής Ενδοκρινολογικού Τμήματος Πανεπιστημίου Πατρών

2 % υπερτασικοί Επιπολασμός αρτηριακής πίεσης στις ΗΠΑ % 66% 60 51% % 20 3 % 9 % 18 % Ηλικία Based on NHANES III (phase 1 and 2) Υπέρταση ορίζεται ως 140/90 mmhg ή υπό αγωγή JNC-VI. Arch Intern Med. 1997;157:

3 Υπέρταση - Επιπολασμός ΗΠΑ: 85 εκατομμύρια υπερτασικοί Δευτεροπαθή υπέρταση: 15% Αίτια Νεφρικά Ενδοκρινικά Hajjar I, Kotchen TA. JAMA 2003; 290:

4 Μηχανισμοί υπέρτασης

5 Δευτερογενείς μορφές υπέρτασης Στένωση ισθμού αορτής Σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας ύπνου (OSAS) Νεφρικά αίτια Στένωση νεφρικής αρτηρίας (RAS) Αθηροσκλήρυνση Ινομυϊκή δυσπλασία 'Άλλα (π.χ. αρτηρίτιδα, διαχωρισμός, θρόμβωση) Νεφρική παρεγχυματική νόσος Ετερόπλευρη (π.χ. παλινδρόμηση, όγκος) Αμφοτερόπλευρη (π.χ. σπειραματονεφρίτιδα, κύστεις) Όγκος που εκκρίνει ρενίνη

6 Παραδείγματα αθηροακληρυντικής στένωσης νεφρικής αρτηρίας (αριστερά) και ινομυϊκής δυσπλασίας (δεξιά).

7 Αίτια ενδοκρινικής υπέρτασης Υπερθυρεοειδισμός Υποθυρεοειδισμός Υπερπαραθυρεοειδισμός Μεγαλακρία Επινεφριδιακά

8 Υπερθυρεοειδισμός Ταχυκαρδία Υψηλή καρδιακή παροχή Αυξημένος όγκος παλμού Μειωμένες περιφερικές αντιστάσεις Αυξημένη ΣΑΠ Χαμηλή ΔΑΠ Εργαστηριακός έλεγχος: TSH, T4

9 Υποθυρεοειδισμός Διαστολική υπέρταση Τριπλάσια συχνότητα σε σύγκριση με τους ευθυρεοειδικούς Αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις Αύξηση του εξωκυττάριου όγκου Εργαστηριακός έλεγχος: TSH

10 Υπερπαραθυρεοειδισμός Συχνή συνύπαρξη Άγνωστος μηχανισμός Νεφρική βλάβη από την υπερασβεστιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε υπέρταση Το φαιοχρωμοκύττωμα και ο υπερπαραθυρεοειδισμός είναι μέρη του συνδρόμου ΜΕΝ-2 Εργαστηριακός έλεγχος: Ca, P, αλβουμίνη

11 Μεγαλακρία Υπέρταση εμφανίζει το 20-40% των ασθενών Κατακράτηση νατρίου Αύξηση του εξωκυττάριου όγκου Εργαστηριακός έλεγχος: IGF-1, GH μετά καταστολή με γλυκόζη (OGTT, 100g)

12 Αίτια ενδοκρινικής υπέρτασης Επινεφριδιακά Φαιοχρωμοκύττωμα Α παθής αλδοστερονισμός Σύνδρομο Cushing Υπερδεσοξυκορτικοστερονισμός Συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων Ανεπάρκεια 11ß-Υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 17α-Υδροξυλάσης Παραγωγή δεσοξυκορτικοστερόνης από νεόπλασμα Αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή Φαινομενική περίσσεια αλατοκορτικοειδών

13 Φαιοχρωμοκύττωμα συμπτώματα

14 Φαιοχρωμοκύττωμα κλινικά σημεία Adapted from Ram and Fierro-Carrion [106], Manger and Gifford [47], and Werbel and Ober [832]

15 Έλεγχος για φαιοχρωμοκύττωμα Συνύπαρξη ΑΥ, ταχυκαρδίας, εφίδρωσης, ωχρότητας six H s: hypertension, headache, hyperhidrosis, heart consciousness, hypermetabolism, and hyperglycemia Παροξυσμικά επεισόδια Οικογενειακό ιστορικό Μάζα στο επινεφρίδιο Ανθεκτική υπέρταση Yπερτασική κρίση κατά την αναισθησία, το χειρουργείο ή την λήψη φαρμάκων που προκαλούν συμπτώματα σε ασθενείς με φαιοχρωμοκύττωμα

16 Εργαστηριακοί προσδιορισμοί περίσσειας κατεχολαμινών

17 Εργαστηριακός έλεγχος ROC curves plasma-free metanephrines ( ) plasma catecholamines ( ) urinary catecholamines (Δ) urinary VMA ( ) urinary fractionated metanephrines ( ) urinary total metanephrines ( ) Lenders JW, Pacak K et al. JAMA 287: , 2002

18 Ελεύθερες μετανεφρίνες πλάσματος σε ασθενείς με βεβαιωμένο ( ) ή χωρίς φαιοχρωμοκύττωμα ( )

19 Μετανεφρίνη και νορμετανεφρίνη ούρων σε ασθενείς με βεβαιωμένο ( ) ή χωρίς φαιοχρωμοκύττωμα ( )

20 Αλγόριθμος για την διάγνωση του φαιοχρωμοκυττώματος >40% ή <0.61 nmol/l

21 Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός

22 LOW RENIN AND HIGH ALDOSTERONE

23 Επιπολασμός ΠΑ 10% σε άτομα με υπέρταση γενικά 20% σε άτομα με ανθεκτική υπέρταση Περίπου 5% των ατόμων με υπέρταση έχουν αδένωμα που παράγει αλδοστερόνη, μια δυνητικά ιάσιμη μορφή υπέρτασης Gilberta Giacchetti et al. Trends in Endocrinology and Metabolism Vol.19 No.3 Available online 4 March 2008

24 Αίτια ανθεκτικής υπέρτασης 1. Μη συμμόρφωση στην θεραπεία Οι μισοί θα το παραδεχτούν Μη καλή συμμόρφωση στα φάρμακα με παρενέργειες 2. Κατανάλωση ουσιών που επιδεινώνουν την υπέρταση Αλάτι, γλυκόριζα, ΜΣΑΦ, αντισυλληπτικά χάπια, αποσυμφορητικά Το Sulindac είναι το μόνο ΜΣΑΦ που δεν αυξάνει την ΑΠ Αλκοόλ Άπνοια στον ύπνο 3. Δευτεροπαθής υπέρταση Πρωτοπαθής Αλδοστερονισμός

25 Πόσο συχνή είναι η υποκαλιαιμία στο ΠΑ Σε πρόσφατες μελέτες μια μειοψηφία (9% to 37%) είχε υποκαλιαιμία (Mulatero P et al J Clin Endocrinol Metab 89: ) Οι μισοί με αδένωμα που παρήγε αλδοστερόνη και το 17% των ασθενών με ιδιοπαθή αλδοστερονισμό είχαν Κ + <3.5 mmol/l (Rossi GP et al J Am Coll Cardiol 48: , Rossi GP et al Hypertension 48:232 8)

26 Έλεγχος για αλδοστερονισμό Υποκαλιαιμία (ανεξήγητη ή προκαλούμενη από διουρητικά) Ανθεκτική υπέρταση ή βαθμού 2 και 3 Υπέρταση σε νέα άτομα ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου <50 ετών (ΑΕΕ Χ4, ΟΕΜ Χ6, Κολπική μαρμαρυγή Χ12) Σε τυχαία ανεύρεση μάζας επινεφριδίου φαινομενικά μη ορμονοεκκριτικού Ευρήματα βλάβης οργάνων στόχων (υπερτροφία αριστεράς κοιλίας, διαστολική δυσλειτουργία, κολποκοιλιακός αποκλεισμός, αθηρωμάτωση καρωτίδων, μικρολευκωματινουρία, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία), ιδιαίτερα αν η βλάβη είναι δυσανάλογη του βαθμού της υπέρτασης

27 Διαγνωστική προσπέλαση ΠΑ Κατασταλμένη ρενίνη (PRA<1.0 ng/ml/h) σε όλους σχεδόν τους ασθενείς Οι προσδιορισμοί plasma renin activity (PRA) και direct active renin (DRA) χάνουν την ακρίβεια σε αυτά τα επίπεδα Προς αποφυγή της υπερεκτίμησης του λόγου ARR, έχουν τεθεί ελάχιστες τιμές (0.2 ng/ml/h για PRA και 0.6 miu/dl (0.36 ng/ml) για DRA) Ο συνδυασμός PAC > 15 ng/dl (416 pmol/l) και αυξημένου ARR θα πρέπει να θεωρείται θετικός στο screening

28 Προετοιμασία του ασθενούς β-αποκλειστές: μειώνουν την ρενίνη και λιγότερο την PAC ARR. Πρέπει να διακόπτονται 3-4 εβδομάδες Διουρητικά και αποκλειστές των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών αυξάνουν την ρενίνη περισσότερο από την PAC ARR. Πρέπει να διακόπτονται 2 και 6 8 εβδομάδες, αντίστοιχα ACE inhibitors και ARBs αυξάνουν την ρενίνη και μειώνουν την PAC ARR και αυξάνουν σημαντικά τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Πρέπει να διακόπτονται 2-3 εβδομάδες

29 Προετοιμασία του ασθενούς Παράγοντες με ασήμαντη επίδραση στον ARR: Ο α1-αποκλειστής doxazosin Οι μακράς δράσεως ανταγωνιστές Ca (CCBs)

30 Cut-off values for the aldosterone/renin ratio using plasma renin activity or active renin measurements to define primary aldosteronism Lim PO et al. J Hum Hypertens 2000; 14:

31 Υψηλός επιπολασμός αυτόνομης έκκρισης αλδοστερόνης στην ιδιοπαθή υπέρταση 1) Ημέρα 1: Αιμοληψία για Na+, K+, SAC, PRC, F και ACTH 2) Ημέρα 2: 24-h συλλογή ούρων για Na+, K+, K+ Na+ και ελεύθερη F ούρων (UFC) 3) Ημέρα 3 6: φθόριοκορτιζόνη (0.1 mg) PO ανά 6 h, και NaCl (4 g) με τα γεύματα 3 φορές την ημέρα 4) Ημέρα 6: ONDST 5) Ημέρα 7: Αιμοληψία για F, SAC, PRC και ACTH και υπολογισμός του λόγου SAC PRC Gouli A et al. Eur J Clin Invest 2011

32 Υψηλός επιπολασμός αυτόνομης έκκρισης αλδοστερόνης στην ιδιοπαθή υπέρταση Αιμοληψία σε ήσυχο περιβάλλον με τους ασθενείς καθιστούς για τουλάχιστον 30 min (08.30 h) Συμπλήρωμα γλυκονικού Κ (4.68 g /8 h/ 24 h) δόθηκε σε όλους τους ασθενείς στην διάρκεια του FDST για να διατηρηθεί το K+ στα φυσιολογικά όρια ( meq /L) Μέτρηση της ΑΠ κάθε πρωί στα ΕΙ και κάθε 6 h την υπόλοιπη ημέρα από τους ίδιους τους ασθενείς Gouli A et al. Eur J Clin Invest 2011

33 Basal and post-fludrocortisone dexamethasone suppression test serum aldosterone concentration (SAC) levels Gouli A et al. Eur J Clin Invest 2011

34 Basal and post-fludrocortisone dexamethasone suppression test SAC (PRC) ratios Gouli A et al. Eur J Clin Invest 2011

35 Normal cut-offs (97.5 percentiles) and performance characteristic of the tests FDST, fludrocortisone dexamethasone suppression test; PRC, plasma renin concentration, PRC: conversion factor: 1 ng = IU; SAC, serum aldosterone concentration, SAC: conversion factor: 1 ng/dl = pmol/l Gouli A et al. Eur J Clin Invest 2011

36 Ανεπάρκεια 11β-Υδροξυλάσης

37 Ανεπάρκεια 11ß-Υδροξυλάσης Υπέρταση, υποκαλιαιμία Περίπου τα 2/3 ήπια έως μέτρια υπέρταση Θήλεα: ακμή, δασυτριχισμό, αρρενοποίηση Άρρενα: ψευδή πρώιμη ήβη Σημαντικά αυξημένα επίπεδα Δεσοξυκορτικοστερόνης 11-δεσοξυκορτιζόλης Ανδρογόνων

38 Ανεπάρκεια 17α-Υδροξυλάσης

39 Ανεπάρκεια 17α-Υδροξυλάσης 46ΧΧ θήλεα: Α παθή αμηνόρροια 46ΧΥ άρρενα: ψευδερμαφροδιτισμό ή φαινότυπο θήλεος Σημαντικά αυξημένα επίπεδα Δεσοξυκορτικοστερόνης Κορτικοστερόνης 18-ΟΗ-κορτικοστερόνης

40 Φαινομενική περίσσεια αλατοκορτικοειδών Ανεπάρκεια 11β-υδροξυ-στεροειδικής αφυδρογονάσης τύπου 2 (11β-HSD2) Γενετική Γλυκόριζα Υπέρταση, υποκαλιαιμία, μεταβολική αλκάλωση Χαμηλή ρενίνη και αλδοστερόνη, φυσιολογική κορτιζόλη Πολύ αυξημένος λόγος κορτιζόλης/κορτιζόνη ούρων

41 Φαινομενική περίσσεια αλατοκορτικοειδών Σύνδρομο Liddle Υπέρταση, υποκαλιαιμία, καλιούρηση Χαμηλή ρενίνη και αλδοστερόνη Μεταλλαγές του Ευαίσθητου στην Αμιλορίδη επιθηλιακού Διαύλου Νατρίου Υπέρταση επιδεινούμενη κατά την κύηση Ενεργοποιητική μεταλλαγή του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών που επιτρέπει στην προγεστερόνη και τους ανταγωνιστές να μετατρέπονται σε αγωνιστές

42 Σύνδρομο Cushing Υπέρταση έχει το 75-80% Αυξημένη παραγωγή δεσοξυκορτικοστερόνης Αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης Αυξημένη ευαισθησία στη νορεπινεφρίνη και αγγειοτασίνη ΙΙ Αυξημένη καρδιακή παροχή Αυξημένη παραγωγή αγγειοτασινογόνου

43 Σύνδρομο Cushing - screening Χορήγηση 1-mg στις 23:00 την προηγουμένη και αιμοληψία για μέτρηση κορτιζόλης 8-9 πμ Ελεύθερη κορτιζόλη ούρων 24/ώρου Κορτιζόλη σιέλου μεσονυχτίου

44 Απεικόνιση 194 ασθενείς με ΠA CT και AVS CT λάθος εντόπιση αδενώματος στο 24% Σωστή εντόπιση ετερόπλευρης ή αμφοτερόπλευρης περίσσειας αλδοστερόνης στο 53% Λάθος έδειχνε αμφοτερόπλευρη περίσσεια αλδοστερόνης στο 21% των ασθενών με ετερόπλευρη υπερέκκριση και σε 12 ασθενείς έδειξε αδένωμα στο λάθος επινεφρίδιο Συνολικά το CT θα οδηγήσει λάθος αφαίρεση επινεφριδίου στο 25% των περιπτώσεων και θα αποτρέψει την αφαίρεση επινεφριδίου στο 25% των περιπτώσεων που έπρεπε να γίνει

45 Αιμοληψία από τις επινεφριδιακές φλέβες G Giacchetti et al. Trends in Endocrinology and Metabolism March 2008

46 Αιμοληψία από τις επινεφριδιακές φλέβες AR Quillo et al. J Am Coll Surg doi: /j.jamcollsurg

47 Επιπολασμός της υπέρτασης (%) ανάλογα με το ΒΜΙ Brown CD et al. Obes Res 2000; 8:605-19

48 12 και 15% των ασθενών σε θεραπεία με αντιυπερτασικά έχουν φυσιολογικό ΒΜΙ Kastarinen MJ et al. J Hypertens 2000; 18:255-62

49 Μηχανισμοί που συνδέουν την παχυσαρκία με την υπέρταση Rahmouni K et al. Hypertension 2005; 45:9-14.

50 Μέσο ΒΜΙ σε κλινικές μελέτες υπέρτασης Sharma AM et al. J Hypertens 2001; 19:667-74

51 Μηχανισμοί που συνδέουν υπέρταση, παχυσαρκία και υπνική άπνοια Peker Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:15965

52 Ιδιοπαθής υπέρταση Διαβητική νεφροπάθεια Υπέρταση στον διαβήτη Δευτεροπαθή αίτια προκαλούμενης από τον διαβήτη υπέρτασης Στένωση νεφρικών αρτηριών Πυελονεφρίτιδα Νεφρική ανεπάρκεια Δευτεροπαθή αίτια υψηλής γλυκόζης και υπέρτασης Μεγαλακρία Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Φαιοχρωμοκύττωμα Σύνδρομο Cushing

53

54 Κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά Gouli A et al. Eur J Clin Invest 2011

55 Σύγκριση τιμών πριν και μετά την FDST Gouli A et al. Eur J Clin Invest 2011

56 Επιπολασμός υποκλινικού Cushing στους υπερτασικούς Ανώτερα φυσιολογικά όρια (97.5 percentiles) post-ondst στους φυσιολογικούς: Κορτιζόλη=67 nmol/l (2.43ng/dL) και ACTH 7.6 pg/ml 15 (8.3%) των υπερτασικών είχε post-ondst αυξημένη κορτιζόλη και πλήρως κατασταλμένη ACTH χωρίς κλινικά σημεία Cushing Το CT scan επινεφριδίων έδειξε αδένωμα σε 9 και φυσιολογική μορφολογία σε 6 από τους 15. LDDST: παθολογικό στους 9 HAD and φυσιολογικό (F < 30 nmol/l) στους 6 HWA Cortisol: 1 μg/dl=27.59 nmol/l Gouli A et al. Eur J Clin Invest 2011

57 Ευρήματα CT επινεφριδίων στους υπερτασικούς και μάρτυρες Επτά στους 72 μάρτυρες (8.8%) είχαν μονήρες αδένωμα και αποκλείσθηκαν από την μελέτη Τέσσερις (5.0%) από αυτούς είχαν αυτόνομη έκκριση αλδοστερόνης και αυξημένο λόγο SAC PRC Στους 180 υπερτασικούς, 44 (24.5%) είχαν αδένωμα στο CT επινεφριδίων (επιπολασμό τριπλάσιο από τους μάρτυρες) (P < ). Εννέα από τους 44 (20.45%) είχαν αυτόνομη έκκριση αλδοστερόνης Gouli A et al. Eur J Clin Invest 2011