Κλινική Φαρμακευτική ο Εξάμηνο Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Πατρών

Transcript

1 Κλινική Φαρμακευτική ο Εξάμηνο Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Πατρών Η Έρευνα και η Κλινική Ανάπτυξη Φαρμάκων Καρκίνος, Κλινική Ογκολογία & Αιματολογικές κακοήθειες Πόνος Λοιμώξεις Αναπαραγωγή και δυσλειτουργίες Νοσήματα του ήπατος και των νεφρών Μεταβολικά νοσήματα (διαβήτης, θυρεοειδής) Παθήσεις του πεπτικού συστήματος Παθήσεις του ΚΝΣ Καρδιαγγειακά νοσήματα, στεφανιαία νόσος Απεικονιστικές μέθοδοι πυρηνικής ιατρικής Εργαστηριακές εξετάσεις και κλινική πράξη

2 «Η Κλινική Ανάπτυξη Φαρμάκων» Γρηγόρης Β. Σιβολαπένκο Αναπληρωτής Καθηγητής Εργαστήριο Φαρμακοκινητικής, Δ/ντής Τμήμα Φαρμακευτικής Πανεπιστήμιο Πατρών

3 Προϊόντα στο Χώρο της Υγείας Φάρμακα πρωτότυπα/ γενόσημα-generics/ βιοομοειδή-biosimilars/ μη συνταγογραφούμενα-otc/ διαγνωστικά/ προληπτικά-εμβόλια/ ραδιοφάρμακα Παραδοσιακά φάρμακα φυτικής προέλευσης Καλλυντικά (οδοντιατρικά προϊόντα) Συμπληρώματα διατροφής Ιατροτεχνολογικός εξοπλισμός Ιατροτεχνολογικά προϊόντα Ενεργά εμφυτεύσιμα In vitro διαγνωστικά

4 Προϊόντα στο Χώρο της Υγείας: νομικό & ρυθμιστικό πλαίσιο Η έρευνα, η ανάπτυξη και η κυκλοφορία προϊόντων της υγείας υπόκειται σε ένα πολύπλοκο και αυστηρό ρυθμιστικό πλαίσιο, το οποίο καθορίζεται από: Νόμους (laws) Εγκυκλίους Κανονισμούς (regulations), Αποφάσεις (decisions) Οδηγίες (directives) Κατευθυντήριες γραμμές (guidelines, note for guidance, NtAs) Προτάσεις, εισηγήσεις, συστάσεις (concept papers, points to consider, recommendations, position papers, reflection papers, public statements, Q&A documents) Κανόνες Ορθής Πρακτικής (GxPs) Διακηρύξεις, ψηφίσματα, συνελεύσεις, κώδικες (declarations, resolutions, conventions, codes)

5 Η Διαδικασία Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση (παρεμβατικές μελέτες Φάσεων 0-ΙΙΙ) US FDA EU EMA (DCP/MRP/National ) Φαρμακοεπαγρύπνηση Μη-παρεμβατικές ή/και παρεμβατικές κλινικές μελέτες: Ασφάλειας & αποτελεσματικότητας Επιδημιολογικές Πληθυσμιακής φαρμ/κινητικής Προγράμματα συμμόρφωσης ασθενών Μετα-αναλύσεις Διάρκεια (μέση τιμή) Αρ. δραστικών μορίων ,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη Πηγή: CMR Int R&D Factbook

6 Κλινικές Μελέτες «Ένα προσεκτικά και ηθικά σχεδιασμένο πείραμα που ως σκοπό έχει την απάντηση συγκεκριμένων ερωτήσεων» A. B. Hill, 1951 «Η σημασία μίας καλής κλινικής μελέτης είναι ότι παρέχει αληθινές και συγκεκριμένες πληροφορίες που σχετίζονται με τη θεραπεία μελλοντικών ασθενών» S. Pocock, 1983 Ιστορικά στοιχεία: Υπάρχουν στοιχεία για μελέτες από την αρχαιότητα Οι πρώτες συγκριτικές μελέτες αναφέρονται τον 18ο αιώνα από τον J. Lind Η πρώτη ελεγχόμενη μελέτη έγινε το 1896 από τον J. Fibiger Η πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη έγινε το 1931 από τον J. B. Amberson

7 Κλινικές Μελέτες: ορισμός Κάθε έρευνα που διεξάγεται στον άνθρωπο η οποία αποβλέπει στην ανακάλυψη ή την επαλήθευση των κλινικών,φαρµακολογικών ή/και άλλων φαρµακοδυναµικών δράσεων ή/και στον εντοπισµό τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών ή/και στη µελέτη της απορρόφησης, της κατανοµής, του µεταβολισµού και της απέκκρισης µε στόχο την τεκμηρίωση της ασφάλειας ή/και της αποτελεσµατικότητας ενός ή περισσότέρων υπό έρευνα φαρμακευτικών προϊόντων ΔΥΓ3/89292/ ΦΕΚ 1973/

8 Κλινικές μελέτες Ηθική: Οι κλινικές μελέτες είναι πειράματα σε ανθρώπινα όντα και επηρεάζουν την υγεία και την ασφάλειά τους. Τα ηθικά θέματα στις κλινικές μελέτες αφορούν περισσότερο στα άτομα παρά την κοινότητα σαν σύνολο. Παρόλο που η κοινότητα μπορεί να ωφεληθεί από τα αποτελέσματα μίας κλινικής μελέτης, κανένα άτομο δεν θα πρέπει να εκτίθεται σε παράλογο κίνδυνο για το όφελος της κοινότητας. Οι κλινικές μελέτες με φαρμακευτικά προϊόντα αποτελούν μία επιστημονική, νομική και ηθική πρόκληση. Στις κλινικές μελέτες η υγεία των κατοίκων, τα ανθρώπινα δικαιώματα και τα προσωπικά δεδομένα πρέπει να προστατεύονται.

9 Κλινικές Μελέτες: ρυθμιστικό πλαίσιο Για την προώθηση των γνώσεων μας στην ιατρική, είναι υποχρεωτική η εξισορρόπηση μεταξύ προστασίας των ανθρωπίνων δικαιωμάτων του ατόμου που λαμβάνει μέρος σε μία κλινική μελέτη και της κοινωνικής ανάγκης για νέες θεραπείες. Αυτό διασφαλίζεται με μία σειρά νόμων, κανονισμών, οδηγιών, κατευθυντήριων γραμμών, κανόνων ορθής πρακτικής, κλπ.

10 Έρευνα & Ανάπτυξη: ρυθμιστικό πλαίσιο - ιστορική αναδρομή Κώδικας της Νυρεμβέργης Δημιουργία Επιτροπών Ηθικής & Δεοντολογίας (IRB) Εθνικοί GCP Διακήρυξη του Ελσίνκι Έκθεση Belmont ICH-GCP

11 Έρευνα & Ανάπτυξη: ρυθμιστικό πλαίσιο - ιστορική αναδρομή Ν 2472 Προστασία Προσωπικών Δεδομένων EMEA/CHMP/ICH/437986/ 2006 Κωδικοποίηση Βιολογικών Δειγμάτων Αναθεώρηση Οδηγίας 2001/20/EC Οδηγία 2001/20/EC Για Κλινικές Μελέτες Τελευταία αναθεώρηση της Διακήρυξη του Ελσίνκι Οδηγία 2010/84/EU & Κανονισμός 1235/2010 Φαρμακοεπαγρύπνηση

12 Ρυθμιστικό Πλαίσιο Διεξαγωγής Κλινικών Μελετών στην Ελλάδα: Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292 ( ) Η Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292 ( , αρ. ΦΕΚ 1973) αποσκοπεί στην εναρμόνιση της Ελληνικής Νομοθεσίας με την Κοινοτική Οδηγία 2001/20/ΕΚ στην «εφαρμογή ορθής κλινικής πρακτικής κατά τις κλινικές μελέτες φαρμάκων προοριζομένων για τον άνθρωπο» και νομοθετεί τις διαδικασίες κλινικής έρευνας στην Ελλάδα

13 Τύποι κλινικών μελετών Παρεμβατικές κλινικές δοκιμές (interventional trials) microdosing Phase 0, Φάσεις I-III Μετεγκριτικές (PASS, PAES), Φάσης IV Μη-Παρεμβατικές κλινικές μελέτες (non-interventional studies, Phase IV & V, post-marketing surveillance, registry, PASS, PAES) Επιδημιολογικές μελέτες (epidemiologic studies) Αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (population pharmacokinetics) Προγράμματα συμμόρφωσης ασθενών (patient compliance programmes) Μετα-αναλύσεις (meta-analyses)

14 Η Διαδικασία Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση (παρεμβατικές μελέτες Φάσεων 0-ΙΙΙ) US FDA EU EMA (DCP/MRP/National ) Φαρμακοεπαγρύπνηση Μη-παρεμβατικές ή/και παρεμβατικές κλινικές μελέτες: Ασφάλειας & αποτελεσματικότητας Επιδημιολογικές Πληθυσμιακής φαρμ/κινητικής Προγράμματα συμμόρφωσης ασθενών Μετα-αναλύσεις Διάρκεια (μέση τιμή) Αρ. δραστικών μορίων ,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη Πηγή: CMR Int R&D Factbook

15 Παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες

16 Παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες Προοπτικές μελέτες Φάσεις 0 (microdosing/imaging) (βιοκατανομή, φαρμακοκινητική) I (ασφάλεια, φαρμακοκινητική, κλιμακωτά αυξανόμενη απλή η πολλαπλή δόση) II (ασφάλεια, δοσολογικό σχήμα ΙΙa, ενδείξεις αποτελεσματικότητας IIb) III (αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με καθιερωμένη παρέμβαση) IV (επιβεβαίωση ασφάλειας/αποτελεσματικότητας) Φάσεις με τη χρήση βιοδεικτών Exploratory Phase: Διενέργεια κλασσικών φάσεων Ι-ΙΙa χωρίς διακοπή, με τη βοήθεια βιοδεικτών και στόχο go-no go. Κατοχύρωση proof of concept για νέο φάρμακο. Confirmatory Phase: Διενέργεια κλασσικών φάσεων ΙΙb-III χωρίς διακοπή, όπου επιβεβαιώνεται το proof of concept σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών. Βελτιστοποίηση θεραπευτικής προσέγγισης με τη χρήση βιοδεικτών και δυναμικού σχεδιασμού.

17 Κλινικές μελέτες: Φάση I Πρωταρχικός σκοπός: η εκτίμηση της ασφάλειας, ο προσδιορισμός ασφαλούς δοσολογικού σχήματος και ο προσδιορισμός ανεπιθύμητων ενεργειών. Πληθυσμός: Υγιείς εθελοντές (εκτός από τον καρκίνο και HIV) Αριθμός ασθενών: μικρός, Εκτιμήσεις: Απορρόφηση, Κατανομή, Μεταβολισμός, Απέκκριση (φαρμακοκινητική) Τελικά σημεία: Ανεπιθύμητες ενέργειες όσο τα επίπεδα δόσης αυξάνονται κλιμακωτά, μέγιστη ανεκτή δόση (ΜΑΔ), φαρμακοκινητικές παράμετροι (κάθαρση, όγκος κατανομής, AUC χρόνου-συγκέντρωσης στο πλάσμα) Διάρκεια: Περίπου 1 έτος Ποσοστό αποτυχίας: >30%

18 Κλινικές Μελέτες: Φάση IΙ Πρωταρχικός σκοπός: Ο προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου, η ανταπόκριση στη δόση Δευτερεύων στόχος: επιβεβαίωση της ασφάλειας και των φαρμακοκινητικών παραμέτρων Πληθυσμός: Ασθενείς Αριθμός ασθενών: μεγαλύτερος από τη Φάση Ι, 100 με 300 Εκτιμήσεις: οι ασθενείς παρακολουθούνται για κλινική ανταπόκριση στο υπό μελέτη φάρμακο και για ανεπιθύμητες ενέργειες Διάρκεια: 2-3 έτη Ποσοστό αποτυχίας: >30%

19 Κλινικές Μελέτες: Φάση IΙΙ Πρωταρχικός σκοπός: Η σύγκριση της νέας θεραπείας με την υπάρχουσα θεραπεία ή εικονικό φάρμακο στα πλαίσια αποτελεσματικότητας και ασφάλειας Η διερεύνηση νέων ενδείξεων Η διερεύνηση της δράσης του φαρμάκου σε υποομάδες πληθυσμού (παιδιά, ηλικιωμένοι, ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια κ.α.) Δευτερεύων σκοπός: Η περαιτέρω διερεύνηση της ασφάλειας Πληθυσμός: Ασθενείς Αριθμός ασθενών: Μεγάλος (>500) Εκτιμήσεις: Αποτελεσματικότητα, τοξικότητα, επιβίωσης, ποιότητα ζωής κ.α. Διάρκεια: 2-5 έτη ή περισσότερο Σχεδιασμός: Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλη, πολυκεντρική

20 Παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες Σχεδιασμός Ελεγχόμενος (placebo/dummy, παρέμβαση αναφοράς) Τυχαιοποιημένος Ανοιχτός, τυφλός (μονά, διπλά) Παράλληλες ομάδες (parallel groups), σταυρωτός σχεδιασμός (crossover), παραγοντικός (factorial) Δυναμικός σχεδιασμός (adaptive design) Ευέλικτος σχεδιασμός που επιτυγχάνει την ένταξη ασθενών με τις περισσότερες πιθανότητες επιτυχίας και την απόρριψη ασθενών που μπαίνουν σε κίνδυνο χωρίς ιδιαίτερο όφελος (EMEA/CHMP/EWP/2459/02, EMEA/106659/2008, March 2008, FDA C-Path).

21 Παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες Ομάδα ελέγχου (σύγκρισης): Η ομάδα των ασθενών η οποία ή δεν λαμβάνει θεραπεία ή λαμβάνει εικονικό φάρμακο (placebo), ή λαμβάνει την κλασική θεραπεία 1 Τυχαιοποίηση: Η διαδικασία κατάταξης των ασθενών μίας μελέτης σε ομάδες θεραπείας ή ελέγχου, χρησιμοποιώντας τον παράγοντα τύχη στον ορισμό των ομάδων, με σκοπό τη μείωση της μεροληψίας 2 1. Glossary. Clinical Trials Terminology. Applied Clinical Trials, December 2002, ICH-GCP guidelines, section 1.48

22 Παρεμβατικές Τυχαιοποιημένες Ελεγχόμενες Κλινικές Μελέτες Ασθενείς Τ Υ Χ Α Ι Ο Π Ο Ι Η Σ Η Θεραπευτική παρέμβαση ν Θεραπευτική παρέμβαση 2 Θεραπευτική παρέμβαση 1 Ομάδα ελέγχου Κυρίως μελέτες φάσεων ΙΙΙ/IV ή σπανιότερα φάσης ΙΙβ "Παθητική" Καμία θεραπεία Εικονικό φάρμακο (placebo) "Eνεργητική" Κλασική θεραπεία (standard)

23 Παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες Ανοικτές (open label) τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες Τυφλές (blind) τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες Moνές τυφλές (single blind) τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες Διπλές τυφλές (double blind) τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες

24 Ανοιχτές Τυχαιοποιημένες Ελεγχόμενες Κλινικές Μελέτες Τόσο ο ερευνητής όσο και ο ασθενής γνωρίζουν την αποδιδόμενη θεραπεία Σχεδιασμός επιλογής όταν: Η υπό μελέτη έκβαση είναι αντικειμενική (π.χ. θάνατος) ή όσο το δυνατόν λιγότερο υποκειμενική έτσι ώστε η μεροληψία αξιολόγησης (observer bias) να είναι ασήμαντη Ο τυφλός σχεδιασμός δεν είναι δυνατός, π.χ.: Σύγκριση συνδυασμού πολλών φαρμάκων (κυτταροτοξική χημειοθεραπεία)

25 Μονά Τυφλές (single blind) Τυχαιοποιημένες Ελεγχόμενες Κλινικές Μελέτες Είτε ο ερευνητής είτε ο ασθενής δεν γνωρίζει την αποδιδόμενη θεραπεία Συνήθως οι ασθενείς δεν γνωρίζουν τη θεραπεία, ειδικότερα αν η έκβαση αξιολογείται με βάση πληροφορίες που παρέχονται από εκείνους (π.χ. ερωτηματολόγια) Αν η αξιολόγηση της έκβασης στηρίζεται σε κλινικές εκτιμήσεις, τότε η θεραπεία θα πρέπει να διατηρείται άγνωστη τους ερευνητές. Σε αυτήν την περίπτωση: Κάποιο μέλος της ομάδας θα αποδίδει τη θεραπεία Άλλο μέλος θα αξιολογεί την έκβαση (blind evaluator)

26 Διπλά Τυφλές (double blind) Τυχαιοποιημένες Ελεγχόμενες Κλινικές Μελέτες Mε τον όρο "double-blind" εννοούμε ότι η θεραπεία παραμένει άγνωστη σε όλα τα ενδιαφερόμενα μέρη, δηλαδή στους ασθενείς, τους ερευνητές καθώς και στην ομάδα επιμέλειας και ανάλυσης των δεδομένων σε μέγεθος, σχήμα, χρώμα, γεύση και λοιπές Οι συχνότερες στη βιβλιογραφία Θεωρούνται οι πλέον έγκυρες Κωδικοποιημένα φάρμακα (blinded medications)- πανομοιότυπα ιδιότητες

27 Τυχαιοποιημένες Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) Κλινικές Μελέτες Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, στις οποίες η ομάδα ελέγχου λαμβάνει εικονικό φάρμακο ονομάζονται μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (randomized, placebocontrolled trials) Εικονικό φάρμακο (placebo):φαρμακευτικό παρασκεύασμα το οποίο δεν περιέχει κανένα δραστικό συστατικό, είναι όμως παρασκευασμένο έτσι ώστε να είναι πανομοιότυπο με το προς μελέτη φάρμακο 1 1. Glossary. Clinical Trials Terminology. Applied Clinical Trials, December 2002, 22-32

28 Ο "dummy" σχεδιασμός στις κλινικές μελέτες Οι ασθενείς της μελέτης θα πρέπει να λάβουν θεραπεία δύο φορές την ημέρα ως εξής: Πρωί Βράδυ Ομάδα Α Placebo όμοιο με τη θεραπεία Β Ομάδα Β Placebo όμοιο με τη θεραπεία Α

29 Ομάδα Δ Καμία Θεραπεία Στρατηγικές Σχεδιασμού Τυχαιοποιημένων Ελεγχόμενων Μελετών Περίοδος Θεραπείας Παράλληλες ομάδες (Parallel groups) Ομάδα Α Ομάδα Β Θεραπεία Α Θεραπεία Β Περίοδος Θεραπείας 1 Περίοδος Θεραπείας 2 Σταυρωτός σχεδιασμός (Cross-over design) Ομάδα Α Ομάδα Β Θεραπεία Α Θεραπεία Β Χ Χ Θεραπεία Β Θεραπεία Α Περίοδος Θεραπείας Παραγοντικός σχεδιασμός (Factorial design) Ομάδα Α Ομάδα Β Ομάδα Γ Θεραπεία Α Θεραπεία Β Θεραπεία Α + Θεραπεία Β

30 Στρατηγικές Σχεδιασμού Τυχαιοποιημένων Ελεγχόμενων Μελετών Τύπος Μελέτης Κύρια Κύρια Πότε; Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Παράλληλες Ομάδες Μία θεραπεία για κάθε ομάδα ασθενών Απλός στατιστικός σχεδιασμός Μεγάλος αριθμός ασθενών Μελέτες έγκρισης Οξείες καταστάσεις Σταυρωτός σχεδιασμός Μικρός αριθμός ασθενών Η κάθε ομάδα λειτουργεί ως "έλεγχος" του εαυτού της Μεγάλη διάρκεια "Υπολειπόμενη επίδραση" Συμμόρφωση ασθενών Χρόνιες καταστάσεις Μελέτες βιοδιαθεσιμότητας, καθορισμού δόσης Παραγοντικός σχεδιασμός Εξοικονόμηση ασθενών Ανίχνευση αλληλεπιδράσεων Πολύπλοκος στατιστικός σχεδιασμός Δύσκολη ερμηνεία Ταυτόχρονη αξιολόγηση περισσοτέρων από μίας παρεμβάσεων Νοσήματα με πολυπαραγοντική αντιμετώπιση

31 Παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες: πρωτόκολλο Γενικές πληροφορίες Ιστορικό Αιτιολογικό Κύριος στόχος και δευτερεύοντες στόχοι & (κύριο τελικό σημείο και δευτερεύοντα τελικά σημεία) Σχεδιασμός Eπιλογή & απόσυρση των ασθενών (κριτήρια εισαγωγής αποκλεισμού) Θεραπεία των ασθενών Μέθοδοι και αξιολογήσεις της δραστικότητας

32 Παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες: πρωτόκολλο Αξιολόγηση της ασφάλειας Στατιστική ανάλυση Ποιοτικός έλεγχος & διασφάλιση της ποιότητας Θέματα ηθικής δεοντολογίας Διαχείριση δεδομένων & διατήρηση του αρχείου Δημοσίευση Διαχειριστικά θέματα Αναφορές Σελίδα υπογραφών Παραρτήματα

33 Η Διαδικασία Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση (παρεμβατικές μελέτες Φάσεων 0-ΙΙΙ) US FDA EU EMA (DCP/MRP/National) Φαρμακοεπαγρύπνηση Μη-παρεμβατικές ή/και παρεμβατικές κλινικές μελέτες: Ασφάλειας & αποτελεσματικότητας Επιδημιολογικές Πληθυσμιακής φαρμ/κινητικής Προγράμματα συμμόρφωσης ασθενών Μετα-αναλύσεις Διάρκεια (μέση τιμή) Αρ. δραστικών μορίων ,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη Πηγή: CMR Int R&D Factbook

34

35

36

37

38 Φάρμακο: μετά την έγκριση κυκλοφορίας Τα φάρμακα εγκρίνονται για κυκλοφορία με δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας από προοπτικές παρεμβατικές κλινικές μελέτες. Ένα νέο δραστικό συστατικό για να κυκλοφορήσει, θα έχει δοκιμασθεί (με κλινικές δοκιμές φάσης Ι, ΙΙ & ΙΙΙ) σε ένα σχετικά μικρό αριθμό ασθενών, που κυμαίνεται κατά μέσο όρο ανάμεσα στους ασθενείς. Η έρευνα για κάθε νέο φάρμακο δεν σταματάει με τη κυκλοφορία του. Το φάρμακο ελέγχεται καθ όλη τη διάρκεια μέχρι την απόσυρσή του όσον αφορά τόσο στην αποτελεσματικότητα αλλά κυρίως στην ασφάλειά του. Ο έλεγχος ασφάλειας οργανώνεται και καθοδηγείται από αρμόδιες αρχές με κινητήριο μοχλό τους επιστήμονες υγείας, τις φαρμακευτικές εταιρείες και τους ασθενείς. Η συνεχής παρακολούθηση της ασφάλειας ενός φαρμάκου γίνεται μέσω: του συστήματος της φαρμακοεπαγρύπνησης και μη-παρεμβατικών μετεγκριτικών κλινικών μελετών, αλλά και μέσω επιδημιολογικών μελετών παρατήρησης, προγραμμάτων συμμόρφωσης ασθενών, αναλύσεων πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής και μετα-αναλύσεων μελετών.

39 Μη-Παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες

40 Έρευνα & Ανάπτυξη: μελέτες Παρεμβατικές κλινικές δοκιμές (interventional trials, microdosing Phase 0, Phase I-III & IV) Μη-Παρεμβατικές κλινικές μελέτες (non-interventional studies, Phase IV & V, post-marketing surveillance, registry, PASS, PAES) Επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης (epidemiologic observational studies) Αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (population PK) Προγράμματα συμμόρφωσης ασθενών (patient compliance programmes) Μετα-αναλύσεις (meta-analyses)

41 Μη-παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες: ορισμός Μελέτη κατά την οποία το ή τα φαρμακευτικά προϊόντα συνταγογραφούνται ως συνήθως, σύμφωνα με τους όρους που προβλέπονται στην άδεια κυκλοφορίας. Η ένταξη του ασθενούς σε συγκεκριμένη θεραπευτική στρατηγική δεν αποφασίζεται εκ των προτέρων από το πρωτόκολλο μελέτης, αλλά καθορίζεται από τη τρέχουσα ιατρική πρακτική, η δε απόφαση για τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος διαχωρίζεται σαφώς από την απόφαση για τη συμμετοχή του ασθενούς στη μελέτη. Στους ασθενείς δεν πρέπει να εφαρμόζονται επιπρόσθετες διαδικασίες διάγνωσης ή παρακολούθησης, για δεν την ανάλυση των συλλεγόμενων δεδομένων πρέπει να εφαρμόζονται επιδημιολογικοί μέθοδοι. ΔΥΓ3/89292/ ΦΕΚ 1973/

42 Οι Παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες Φάσεων Ι-ΙΙΙ και μη-παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες Ασφάλειας Αλληλοσυμπληρώνονται Παρεμβατικές Αυστηρά επιλεγμένος πληθυσμός "Ιδανικές συνθήκες" Αποκλείονται ειδικές ομάδες ασθενών Υψηλό κόστος Μικρή περίοδος παρατήρησης Δύσκολα εφαρμόσιμες σε σπάνια νοσήματα ή σε νοσήματα με μακρά περίοδο εξέλιξης Μη-Παρεμβατικές Δεν γίνεται αυστηρή επιλογή πληθυσμού "Πραγματικές συνθήκες" Λίγοι ασθενείς αποκλείονται Χαμηλό κόστος Μεγάλη περίοδος παρατήρησης Εφαρμόσιμες σε σπάνια νοσήματα ή σε νοσήματα με μακρά περίοδο εξέλιξης

43 Οι Παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες Φάσεων Ι-ΙΙΙ και μη-παρεμβατικές Κλινικές Μελέτες Ασφάλειας Αλληλοσυμπληρώνονται Παρεμβατικές Υψηλή εσωτερική εγκυρότητα (internal validity) Χαμηλή εξωτερική εγκυρότητα (external validity) Συμπεράσματα για «efficacy» - δραστικότητα (:μέτρο ωφέλειας κάτω από συνθήκες ιδανικής κλινικής φροντίδας) Αδυναμία ανίχνευσης σπάνιων ΑΕ (<1%) και αλληλεπιδράσεων Μη-Παρεμβατικές Πιθανή χαμηλή εσωτερική εγκυρότητα (internal validity) Υψηλή εξωτερική εγκυρότητα (external validity) Συμπεράσματα για «effectiveness» - αποτελεσματικότητα (:μέτρο ωφέλειας κάτω από συνθήκες συνήθους κλινικής φροντίδας) Δυνατότητα ανίχνευσης σπάνιων ΑΕ και αλληλεπιδράσεων

44 Επιδημιολογικές Μελέτες Παρατήρησης

45 Έρευνα & Ανάπτυξη: μελέτες Παρεμβατικές κλινικές δοκιμές (interventional, microdosing Phase 0, Phase I- III & IV) Μη-Παρεμβατικές κλινικές μελέτες (non-interventional studies, Phase IV & V, post-marketing surveillance, registry, PASS, PAES) Επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης (epidemiologic observational studies) Αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (population PK) Προγράμματα συμμόρφωσης ασθενών (patient compliance programmes) Μετα-αναλύσεις (meta-analyses)

46 Επιδημιολογία και Επιδημιολογικές Μελέτες Επιδημιολογία: είναι η μελέτη της κατανομής και των καθοριστικών παραγόντων της συχνότητας νόσων σε ανθρώπινους πληθυσμούς. Η εφαρμογή της επιδημιολογίας έχει ως στόχο τον έλεγχο προβλημάτων υγείας. Οι επιδημιολογικές μελέτες συμπεριλαμβάνουν: Επαγρύπνηση (surveillance): σκοπό έχει να παρακολουθεί πτυχές εμφάνισης και εξάπλωσης νόσων σε σχέση με αποτελεσματικό έλεγχο Επιδημιολογική έρευνα (epidemiologic research): σκοπό έχει τη συλλογή έγκυρων και ακριβών πληροφοριών σχετικά με την αιτιολογία, τη πρόληψη και τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενειών

47 Επιδημιολογική Έρευνα Η επιδημιολογική έρευνα (epidemiologic research) διακρίνεται σε 2 βασικούς τύπους μελετών με βάση το σχεδιασμό: Πειραματικές (experimental), οι οποίες με βάση το σκοπό διακρίνονται σε: πρόληψης/προφύλαξης (preventive/prophylactic) αντιμετώπισης/θεραπείας (therapeutic) Παρατήρησης (observational), οι οποίες με βάση το σχεδιασμό διακρίνονται σε: κοόρτης/ομάδας (cohort) ελέγχου περιστατικού (case control) συγχρονική (cross-sectional) οικολογική (ecological)

48 Επιδημιολογική Έρευνα: πειραματική-πρόληψης Η πειραματικού τύπου επιδημιολογική έρευνα (experimental epidemiologic research), διακρίνεται με βάση το σκοπό σε: 1. Πρόληψης/προφύλαξης (preventive/prophylactic), οι οποίες μπορεί να είναι αναδρομικές ή προοπτικές, και μελετάνε: Ουσίες (πχ βιταμίνες) ή τροποποιήσεις συμπεριφοράς (πχ διακοπή καπνίσματος), στο κατά πόσο δρουν αποτελεσματικά στη πρόληψη η στη καθυστέρηση έναρξης νόσου ανάμεσα σε υγιή άτομα, και συμπεριλαμβάνουν: Δοκιμές πρόληψης (prevention trials): εξετάζουν βελτιωμένους τρόπους πρόληψης ασθενειών σε άτομα που δεν έχουν νοσήσει, ή παρεμπόδισης επανεμφάνισης νόσου. Συμπεριλαμβάνονται δοκιμές με φάρμακα, εμβόλια, συμπληρώματα διατροφής ή και αλλαγές τρόπου ζωής (life style) Δοκιμές προσυμπτωματικού ελέγχου (screening trials): ερευνούν τον βέλτιστο τρόπο ανίχνευσης ορισμένων ασθενειών ή παθολογικών καταστάσεων Διαγνωστικές δοκιμές (diagnostic trials): διεξάγονται με στόχο την εύρεση καλύτερων διαγνωστικών εξετάσεων ή διαδικασιών για τη διάγνωση συγκεκριμένων ασθενειών ή παθολογικών καταστάσεων

49 Επιδημιολογική Έρευνα: πειραματική-θεραπείας Η πειραματικού τύπου επιδημιολογική έρευνα (experimental epidemiologic research), διακρίνεται με βάση το σκοπό και σε: 2. Αντιμετώπισης/θεραπείας (therapeutic), οι οποίες είναι προοπτικές, όπου: Φάρμακα, ακτινοβολία, χειρουργικές επεμβάσεις, δοκιμάζονται σε άτομα τα οποία ήδη νοσούν, συμπεριλαμβάνουν δε: Θεραπευτικές δοκιμές (treatment trials): ελέγχουν πειραματικές θεραπείες, νέους συνδυασμούς φαρμάκων ή νέες χειρουργικές ή ακτινοθεραπευτικές προσεγγίσεις Δοκιμές ποιότητας ζωής (quality of life trials): διερευνούν τρόπους που βελτιώνουν την ανακούφιση και τη ποιότητα ζωής ατόμων με χρόνιες νόσους (supportive care trials) Δοκιμές παρηγορητικής θεραπείας (compassionate use trials, expanded access trials): παρέχουν μερικώς ελεγμένες ή μη-εγκεκριμένες θεραπευτικές αγωγές σε μικρό αριθμό ασθενών οι οποίοι δεν έχουν άλλες ρεαλιστικές επιλογές. Συμπεριλαμβάνει μελέτες σε νόσους στις οποίες δεν υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες, ή μελέτες σε ασθενείς στους οποίους απέτυχαν οι καθιερωμένες θεραπείες, και η υγεία των οποίων δεν τους επιτρέπει να ενταχθούν σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές

50 Επιδημιολογική Έρευνα: πειραματική Ένταξη ατόμων με βάση αυστηρά κριτήρια ένταξης/απόρριψης, τα οποία αντικατοπτρίζουν το σκοπό της μελέτης και άλλα θέματα (επιστημονικά, ασφάλειας κλπ) Για παράδειγμα, υγιείς ή υψηλού κινδύνου υγιή άτομα θα ενταχθούν σε μελέτες πρόληψης, ενώ ασθενείς με συγκεκριμένη νόσο θα ενταχθούν σε θεραπευτικές μελέτες Λεπτομερές πρωτόκολλο εργασίας Ικανός αριθμός ατόμων έτσι ώστε να είναι δυνατόν να καθορισθεί με στατιστική βεβαιότητα η αληθινή διαφορά ανάμεσα στις ομάδες υπό δοκιμή Στατιστική ανάλυση: Συνηθέστερα, πρόθεση για θεραπεία (intend-to-treat), ανεξάρτητα αν τα άτομα ολοκλήρωσαν τη θεραπεία. Εναλλακτικά, ανάλυση αποτελεσματικότητας μετά από πλήρη θεραπεία.

51 Επιδημιολογική Έρευνα Η επιδημιολογική έρευνα (epidemiologic research) διακρίνεται σε 2 βασικούς τύπους μελετών με βάση το σχεδιασμό: Πειραματικές (experimental), οι οποίες με βάση το σκοπό διακρίνονται σε: πρόληψης/προφύλαξης (preventive/prophylactic) αντιμετώπισης/θεραπείας (therapeutic) Παρατήρησης (observational), οι οποίες με βάση το σχεδιασμό διακρίνονται σε: κοόρτης/ομάδας (cohort) ελέγχου περιστατικού (case control) συγχρονική (cross-sectional) οικολογική (ecological)

52 Επιδημιολογική Έρευνα: παρατήρησης-κοόρτης Η επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης (epidemiologic observational studies) διακρίνονται με βάση το σχεδιασμό σε: 1. Κοόρτης/ομάδας (cohort): ομάδα ατόμων με κοινά χαρακτηριστικά ή κοινές εμπειρίες Περιγράφει επιδημιολογική έρευνα η οποία παρακολουθεί ομάδες με κοινά χαρακτηριστικά (επίσης γνωστή και ως παρακολούθησης/follow-up, επίπτωσης/incidence, διαμήκης/longitudinal) Υγιή άτομα καθορίζονται με βάση την έκθεσή τους (exposure) σε ένα κοινό χαρακτηριστικό, και παρακολουθούνται μέχρι να καθορισθεί η επίπτωση συμπτώματος, νόσου ή θανάτου. Συχνά συγκρίνονται 2 ομάδες: ελέγχου (exposed) και αναφοράς/σύγκρισης (unexposed). Διακρίνονται σε: o Fixed cohort: επιλέχθηκαν με βάση ένα αμετάκλητο χαρακτηριστικό (πχ ιατρική παρέμβαση) o Closed cohort: fixed cohort χωρίς απώλειες στη παρακολούθηση o Open population cohort: επιλέχθηκαν με βάση μετακλητό χαρακτηριστικό (πχ κάπνισμα). Πιθανόν να υπάρχουν απώλείες στη παρακολούθηση.

53 Επιδημιολογική Έρευνα: παρατήρησης κοόρτης 1. Κοόρτης/ομάδας (cohort): Προοπτική μελέτη (prospective cohort observational study): οι συμμετέχοντες είχανε ή έχουνε ένα χαρακτηριστικό, και παρακολουθούνται προοπτικά μέχρι την εμφάνιση της έκβασης (πχ καπνιστές και μη καπνιστές και εμφάνιση καρκίνου, συνθήκες υγιεινής και εμφάνιση λοίμωξης). Πολλές φορές βοηθάνε στην αιτιολογία της νόσου/έκβασης ή στην εύρεση παραγόντων κινδύνου. Αναδρομική μελέτη (retrospective/historic cohort observational study): τόσο το χαρακτηριστικό, όσο και η έκβαση, έχει ήδη επέλθει στους συμμετέχοντες (πχ θνησιμότητα και γαστρική αναστόμωση). Αμφίδρομη μελέτη (ambidirectional/time series cohort observational study): συλλογή δεδομένων σε διάφορα χρονικά σημεία (παρελθόν και μέλλον), με σκοπό τη εξαγωγή συμπερασμάτων ή μοντέλων πρόβλεψης. Το αντικείμενο της στατιστικής ανάλυσης είναι το συμβάν (σύμπτωμα, νόσος, θάνατος) ανάμεσα στις ομάδες (exposed/unexposed). Μετράται ως αθροιστική συχνότητα (cumulative incidence) ή ως ποσοστά εμφάνισης (incidence rates), και ποσοτικοποιείται χρησιμοποιώντας απόλυτες ή σχετικές διαφορές ανάμεσα στις ομάδες.

54 Επιδημιολογική Έρευνα: παρατήρησης-ελέγχου περιστατικού Η επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης (epidemiologic observational studies) διακρίνονται με βάση το σχεδιασμό σε: 2. Ελέγχου περιστατικού (case control) Άτομα με νόσο (cases) συγκρίνονται με άτομα χωρίς νόσο (controls). Η σύγκριση γίνεται όσον αφορά συγκεκριμένα χαρακτηριστικά. Συνήθως αναδρομικές μελέτες (μπορεί όμως να είναι και προοπτικές). Υποκατηγορίες μελετών παρατήρησης ελέγχου περιστατικού Διασταυρούμενη μελέτη παρατήρησης ελέγχου περιστατικού (casecrossover study), όπου η έκβαση ή ο κίνδυνος έκβασης είναι μεγαλύτερος μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή (hazard period). Έτσι, το άτομο-case είναι ταυτόχρονα και control. Μελέτη ένθετου ελέγχου περιστατικού (nested case control), όπου σε μια κοόρτη απομονώνονται περιστατικά με κάποιο χαρακτηριστικό (νόσου) και συγκρίνονται με περιστατικά της ίδιας κοόρτης που δεν ανέπτυξαν τη νόσο.

55 Επιδημιολογική Έρευνα: παρατήρησης-ελέγχου περιστατικού 2. Ελέγχου περιστατικού (case control): Παρόλο που δεν θεωρούνται πολύ έγκυρες, έχουν δείξει συσχετίσεις αιτίου-έκβασης, οι οποίες αποδείχτηκαν αργότερα με τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές ή μελέτες παρατήρησης κοόρτης (πχ σχέση καπνίσματος και καρκίνου του πνεύμονα από τον Sir Richard Doyle). Δεδομένου ότι το δείγμα πιθανόν να μην είναι επαρκές ή και αντιπροσωπευτικό, η ανάλυση του αποτελέσματος γίνεται με βάση το το λόγο πιθανοτήτων (odds ratio). Ο λόγος πιθανοτήτων είναι η πιθανότητα να συμβεί κάτι ως προς τη πιθανότητα να μη συμβεί. Δηλαδή σε μία μελέτη παρατήρησης ελέγχου περιστατικού: η πιθανότητα να έχει νόσο (case) ανάμεσα σε αυτούς που εκτέθηκαν (exposed) [a/b], συγκρινόμενη με τη πιθανότητα νόσου (case) ανάμεσα σε αυτούς που δεν εκτέθηκαν (unexposed) [c/d]. Δηλ. a/b / c/d = ad/bc

56 Επιδημιολογική Έρευνα: παρατήρησης-συγχρονική Η επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης (epidemiologic observational studies) διακρίνονται με βάση το σχεδιασμό σε: 3. Συγχρονική (cross-sectional): εξετάζει τη σχέση μεταξύ νόσου (ή άλλης έκβασης σχετικής με την υγεία) με κάποιες μεταβλητές σε ορισμένο πληθυσμό, σε ορισμένη χρονική στιγμή. Ο πληθυσμός υπό μελέτη επιλέγεται ανεξάρτητα απο την έκθεση ή τη κατάσταση της νόσου. Οι συγχρονικές μελέτες εξετάζουν μια στιγμιαία εικόνα (snap-shot) ενός πληθυσμού, με στόχο να μετρηθεί η επικράτηση της έκθεσης σε σχέση με την επικράτηση της νόσου (exposure prevalence vs disease prevalence). Συγχρονικές μελέτες διενεργούνται στα πλαίσια σχεδιασμών δημόσιας υγείας (πχ περιοδικές snap shot μελέτες που αφορούν σε γεννήσεις ή στην υγεία του παιδιού), και στα πλαίσια αιτιολογικής έρευνας.

57 Επιδημιολογική Έρευνα: παρατήρησης-οικολογική Η επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης (epidemiologic observational studies) διακρίνονται με βάση το σχεδιασμό σε: 4. Οικολογική (ecological): εξετάζει τα ποσοστά νόσου σε σχέση με έναν παράγοντα που περιγράφει έναν πληθυσμό. Έτσι, οι μονάδες ανάλυσης είναι ένας πληθυσμός ή μία ομάδα, αντί ένα άτομο. Ο παράγοντας που περιγράφει έναν πληθυσμό μπορεί να είναι ένα συνολικό μέτρο ενός πληθυσμού (πχ οι >65 ετών), ένα περιβαλλοντολογικό μέτρο που περιγράφει το χώρο διαμονής ενός πληθυσμού (πχ τα επίπεδα μόλυνσης περιβάλλοντος), ή ένα παγκόσμιο μέτρο που δεν έχει αναλογία σε ατομικό επίπεδο (πχ η πυκνότητα πληθυσμού ή ένα νομικό πλαίσιο εθνικού συστήματος υγείας). Η κύριες διαφορές με άλλες μελέτες παρατήρησης είναι: α) η μονάδα ανάλυσης που είναι πληθυσμός, και β) η έκθεση που είναι ιδιότητα του πληθυσμού (πχ HIV οροθετικότητα ανάμεσα σε ναρκομανείς σε πόλεις με πρόγραμμα ανταλλαγής συριγγών σε σύγκριση με πόλεις χωρίς το συγκεκριμένο πρόγραμμα)

58 Επιδημιολογικές Μελέτες Παρατήρησης: συμπεράσματα Οι επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης είναι χρήσιμες διότι εξετάζουν ένα ευρύτερο φάσμα έκθεσης (exposure) από ότι οι πειραματικές παρεμβατικές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένου και πρόληψης, αντιμετώπισης και πιθανών αιτιολογιών παθογένεσης. Οι μελέτες παρατήρησης παρέχουν πληροφορίες ως προς την αιτιολογία, την επίπτωση, την εξέλιξη νόσου, τη πρόβλεψη μελλοντικών αναγκών υγείας, αλλά και τον έλεγχο νόσων. Ο κύριος περιορισμός των μελετών παρατήρησης είναι ότι δεν υπάρχει πλήρης έλεγχος όλων των παραγόντων που είναι πιθανές πηγές σφάλματος ή μεροληψίας.

59 Επιδημιολογικές Μελέτες Παρατήρησης: συμπεράσματα Οι μελέτες παρατήρησης κοόρτης (cohort) προτιμούνται όταν δεν υπάρχουν πολλά δεδομένα όσον αφορά της συνέπειες στην υγεία μετά από κάποια έκθεση. Επίσης, είναι ο σχεδιασμός επιλογής όταν μελετάται μία σπάνια έκθεση (συχνότητα <20%). Ο σχεδιασμός με μελέτη παρατήρησης ελέγχου περιστατικού (case control) προτιμάται όταν δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα όσον αφορά στην αιτιολογία μιας νόσου, δεδομένου ότι εξετάζουνε συγχρόνως πολλούς παράγοντες. Επίσης, είναι πιο αποτελεσματικός σε σπάνιες νόσους, και σε νόσους με μεγάλη «λανθάνουσα» περίοδο. Επίσης, λόγω του μικρότερου δείγματος, προτιμάται σε περιπτώσεις όπου η έκβαση είναι δύσκολο να πιστοποιηθεί ή είναι ακριβή. Τέλος, προτιμάται σε δυναμικό πληθυσμό, που αλλάζει συχνά, και όπου η παρακολούθηση καθίσταται δύσκολη. Ο αναδρομικός χαρακτήρας των μελετών παρατήρησης ελέγχου περιστατικού αποτελεί μειονέκτημα διότι αυξάνει τις πιθανότητες μεροληψίας και σφάλματος λόγω της χρονικής απόστασης αιτίου και έκβασης (δεν ενδείκνυται για λόγο πιθανοτήτων odds ratio <1,5).

60 Επιδημιολογικές Μελέτες Παρατήρησης: συμπεράσματα Οι συγχρονικές μελέτες παρατήρησης (cross-sectional) ενδείκνυνται όταν μετράται η επικράτηση της έκθεσης σε σχέση με την επικράτηση της νόσου μια δεδομένη στιγμή. Τα αποτελέσματα μπορούν να γενικευθούν. Οι μελέτες όμως μειονεκτούν στο ότι δεν μπορούν να συμπεράνουν χρονική ακολουθία μεταξύ έκθεσης και νόσου όταν η έκθεση έχει ευμετάβλητα χαρακτηριστικά. Οι οικολογικές μελέτες παρατήρησης (ecological) επιτρέπουν τη μελέτη επίπτωσης σε σχέση με έναν «πληθυσμιακό» παράγοντα, και ενδείκνυνται σε μελέτες δημόσιας υγείας. Μειονεκτούν στη λεπτομέρεια των διαθέσιμων δεδομένων. Ο σχεδιασμός με αναδρομικές (retrospective) μελέτες παρατήρησης είναι γρηγορότερος, φθηνότερες και ενδείκνυται για νόσους με μεγάλη περίοδο έναρξης. Μειονεκτεί όμως στη ποιότητα των διαθέσιμων δεδομένων. Ο σχεδιασμός με προοπτικές (prospective) μελέτες παρέχει ποιοτικότερες πληροφορίες όσον αφορά στην έκθεση και σε άλλους συγχυτικούς παράγοντες (confounders). Η παρακολούθηση είναι ευκολότερη και θεωρούνται ότι υπόκεινται σε μικρότερη πιθανότητα μεροληψίας από ότι η αναδρομικές μελέτες, διότι η έκβαση δεν έχει επέλθει κατά την επιλογή των ομάδων σύγκρισης. Επίσης, τεκμηριώνεται ασφαλέστερα η σχέση αιτίου-έκβασης.

61 Αναλύσεις Πληθυσμιακής Φαρμακοκινητικής

62 Έρευνα & Ανάπτυξη: μελέτες Παρεμβατικές κλινικές δοκιμές (interventional trials, microdosing Phase 0, Phase I-III & IV) Μη-Παρεμβατικές κλινικές μελέτες (non-interventional studies, Phase IV & V, post-marketing surveillance, registry, PASS, PAES) Επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης (epidemiologic observational studies) Αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (population pharmacokinetics) Προγράμματα συμμόρφωσης ασθενών (patient compliance programmes) Μετα-αναλύσεις (meta-analyses)

63 Αναλύσεις Πληθυσμιακής Φαρμακοκινητικής Αν όλοι οι ασθενείς ήταν πανομοιότυποι, τότε το ίδιο δοσολογικό σχήμα θα ήταν το ιδανικό σε όλους. Εν τούτοις, οι ασθενείς διαφέρουν σε σημείο που να απαιτείται προσαρμογή της δόσης, αν οι δια-ατομικές διαφορές είναι σημαντικές. «Παραδοσιακές» φαρμακοκινητικές μελέτες επικεντρώνονται σε επιλεγμένους ασθενείς/υγιείς, με στόχο της συλλογή της μέσης κινητικής σε αυτήν την ομάδα, με ταυτόχρονη μείωση της ενδο-ατομικής μεταβλητότητας μέσω ελεγχόμενων μελετών και αυστηρών κριτηρίων ένταξης. Επομένως, η «διαφορετικότητα» που αναμένεται κατά τη συνήθη κλινική χρήση καλύπτεται από τους περιορισμούς μιας κλινικής μελέτης. Σε αντίθεση, η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική προσφέρει τη δυνατότητα της συλλογής ολοκληρωμένων πληροφοριών σχετικών με τη κινητική σε υποομάδες ασθενών, χρησιμοποιώντας, συσχετίζοντας και αξιολογώντας δεδομένα τα οποία δεν λαμβάνονται υπόψη στις «τυπικές» φαρμακοκινητικές μελέτες, όπως: διάσπαρτα και τυχαία δεδομένα δεδομένα από διάφορους μη-εξισορροπημένους σχεδιασμούς κλινικών μελετών μικρός αριθμός δεδομένων σε υποπληθυσμούς όπως παιδιά,. ηλικιωμένοι, κ.α. μη αναμενόμενη μεταβλητότητα, η οποία πιθανόν να οδηγεί σε διαφορετικό φαρμακολογικό αποτέλεσμα, π.χ. ανοσογονικότητα.

64 Αναλύσεις Πληθυσμιακής Φαρμακοκινητικής Οι παράμετροι της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ποσοτικοποιούν τις πληροφορίες που είναι βασικές για το σχεδιασμό της δοσολογίας, δηλαδή: τη μέση κινητική στο πληθυσμό τη δια-ατομική μεταβλητότητα τα σφάλματα (συμπεριλαμβανομένού και της ενδο-ατομικής μεταβλητότητας, των σφαλμάτων στην επιλογή του μοντέλου, κ.λ.π.) Οι ρυθμιστικές αρχές εκδίδουν οδηγίες και κατευθυντήριες γραμμές: Guidance for Industry: population pharmacokinetics, FDA, Febr Guideline on reporting the results of population pharmacokinetic analyses, EMEA, CHMP/EWP/185990/06, 21 June 2007 Guideline on the role of pharmacokinetics in the development of medicinal products in paediatric population, EMEA, CHMP/EWP/147013/04corr., 28 June 2006 Reflection paper on the use of pharmacogenetics in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products EMEA, /06, 25 May 2007

65 Προγράμματα Συμμόρφωσης Ασθενών

66 Έρευνα & Ανάπτυξη: μελέτες Παρεμβατικές κλινικές δοκιμές (interventional trials, microdosing Phase 0, Phase I-III & IV) Μη-Παρεμβατικές κλινικές μελέτες (non-interventional studies, Phase IV & V, post-marketing surveillance, registry, PASS, PAES) Επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης (epidemiologic observational studies) Αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (population PK) Προγράμματα συμμόρφωσης ασθενών (patient compliance programmes) Μετα-αναλύσεις (meta-analyses)

67 Προγράμματα Συμμόρφωσης Ασθενών (Patient Compliance Programmes) Προγράμματα με στόχο την υποστήριξη του ασθενούς στη τήρηση των οδηγιών του θεράποντος ιατρού, και στη σωστή χρήση φαρμάκων και συσκευών. Οργανώνονται από ενώσεις ασθενών ή/και από φαρμακευτικές εταιρείες με κατ οίκον επισκέψεις και με επαφές μέσω τηλεφώνου, γραπτών μηνυμάτων (SMS, s), διαδικτύου (interactive web sites). Απαιτεί εξειδικευμένη ομάδα από επιστήμονες της υγείας, που πλαισιώνεται από: Διασφάλιση ποιότητας και νομικές υπηρεσίες Φαρμακοεπαγρύπνηση ΙΤ, βάση δεδομένων και ανάλυσης δεδομένων Ψυχολογική υποστήριξη, ιατρικές και διαιτολογικές συμβουλές Διέπεται από ισχυρό νομικό πλαίσιο (Ν2472/1997 περί προστασίας προσωπικών δεδομένων, ΠΔ 142/1989 περί έρευνας, ΥΑ ΔΥΓ3α/83657/2006 περί διαφήμισης) και κανόνες ηθικής και δεοντολογίας (EFPIA) Οφέλη: Ασθενή Σύστημα υγείας Φαρμακευτική εταιρεία

68 Μετα-αναλύσεις

69 Έρευνα & Ανάπτυξη: μελέτες Παρεμβατικές κλινικές δοκιμές (interventional trials, microdosing Phase 0, Phase I-III & IV) Μη-Παρεμβατικές κλινικές μελέτες (non-interventional studies, Phase IV & V, post-marketing surveillance, registry, PASS, PAES) Επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης (epidemiologic observational studies) Αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (population PK) Προγράμματα συμμόρφωσης ασθενών (patient compliance programmes) Μετα-αναλύσεις (meta-analyses)

70 Μετα-αναλύσεις Μετα-ανάλυση είναι η στατιστική σύνθεση δεδομένων από διαφορετικές αλλά συγκρίσιμες μελέτες, με αποτέλεσμα τη συνοπτική ποσοτικοποίηση των συγκεντρωμένων δεδομένων Ακολουθεί μια διαδικασία συγκέντρωσης δεδομένων και αποτελεσμάτων από όσο το δυνατόν περισσότερες μελέτες με κοινά μεθοδολογικά χαρακτηριστικά. Η (επανα)ανάλυση του μεγαλύτερου αριθμού δεδομένων, έχει ως συνέπεια την υψηλότερη στατιστική σημαντικότητα των αποτελεσμάτων από ότι η κάθε μία μελέτη ξεχωριστά. Εφαρμόζεται αναδρομικά τόσο σε παρεμβατικές κλινικές μελέτες όσο και σε μελέτες παρατήρησης (επιδημιολογικές) Αποτελεί υποσύνολο των «συστηματικών ανασκοπήσεων»

71 Μετα-αναλύσεις Πλεονεκτήματα: Βρίσκουν αν τα αποτελέσματα έχουν μεγαλύτερη διακύμανση από αυτή που δείχνει η κάθε μελέτη ξεχωριστά Συνδυάζοντας πολλές μελέτες, τα αποτελέσματα δεν επηρεάζονται από «τοπικά» ευρήματα, τα οποία επηρεάζουν τη κάθε μελέτη ξεχωριστά Μπορεί να δείξουν αν υπάρχει μεροληψία στα αποτελέσματα μιας μελέτης Τακτοποιούν εποικοδομητικά των τεράστιο πλήθος δημοσιευμένων πληροφοριών Μειονεκτήματα: Οι μετα-αναλύσεις εξετάζουν στατιστικά επιστημονικές μελέτες, δεν είναι οι ίδιες επιστημονικές μελέτες Η επιλογή των μελετών που πρόκειται να αναλυθούν (σε ποσότητα ή ποιότητα), αποτελούν πηγή μεροληψίας (bias) Για σωστή μετα-ανάλυση απαιτούνται αρχικά δεδομένα (raw data) που είναι δύσκολο να βρεθούν ή να ελεγχθούν

72 Μετα-αναλύσεις Διαδικασία μετα-ανάλυσης: Συγκεκριμενοποίηση του ερωτήματος Βιβλιογραφική έρευνα Επιλογή μελετών (ποσότητα, ποιότητα) Επιλογή εξαρτημένων μεταβλητών ή/και περιγραφικής στατιστικής o Διαφορές, διακριτά δεδομένα (differences, discrete data) o Μέση τιμή, συνεχή δεδομένα (means, continuous data) o Hedges g: μέτρο περιγραφικής στατιστικής συνεχών δεδομένων, κανονικοποιημένο προκειμένου να σταθμίζει διαφορές μεταξύ κλιμάκων, ενσωματώνοντας δείκτη συνολικής διακύμανσης μεταξύ των ομάδων (g = x1-x2/s*) Επιλογή μοντέλου o Απλής παλινδρόμησης (simple regression) o Μετα-παλινδρόμησης παραγόντων σταθερών επιδράσεων (fixed effect metaregression) o Μετα-παλινδρόμησης παραγόντων τυχαίων επιδράσεων (random effects metaregression)

73 Κλινικές Μελέτες: συμπεράσματα Οι μελέτες έρευνας & ανάπτυξης: Παρεμβατικές κλινικές δοκιμές (interventional trials, microdosing Phase 0, Phase I- III & IV) Μη-Παρεμβατικές κλινικές μελέτες (non-interventional studies, Phase IV & V, post-marketing surveillance, registry, PASS, PAES) Επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης (epidemiologic observational studies) Αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (population PK) Προγράμματα συμμόρφωσης ασθενών (patient compliance programmes) Μετα-αναλύσεις (meta-analyses) Αποτελούν πολύπλοκη επιστημονική, νομική αλλά και ηθική πρόκληση Καθορίζονται από αυστηρό και συχνά μεταβαλλόμενο ρυθμιστικό πλαίσιο Υπάρχει σύγχυση στην ονοματολογία και στους ορισμούς