Λιποπρωτεϊνική φωσφολιπάση Α 2 (Lp-PLA 2 ): Ένας νέος παράγοντας κινδύνου και θεραπευτικός στόχος για την καρδιαγγειακή νόσο

Transcript

1 ΙSSN ΤΟΜΟΣ 14, ΤΕΥΧΟΣ 1, ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΜΑΡΤΙΟΣ 2010 ΑΡΘΡΟ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Λιποπρωτεϊνική φωσφολιπάση Α 2 (Lp-PLA 2 ): Ένας νέος παράγοντας κινδύνου και θεραπευτικός στόχος για την καρδιαγγειακή νόσο ÊÙÄ ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ Ταχ. Γραφείο Κ. Δ. Αθηνών Αριθμός Άδειας 1074/96 ΤΕΧΝΟΓΡΑΜΜΑmed - Λ. ΜΕΣΟΓΕΙΩΝ ΑΓ. ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΦΜ: , ΔΟΥ: ΑΓ. ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης, MD, PhD Καθηγητής Βιοχημείας Κλινικής Χημείας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Οι φωσφολιπάσες Α 2 είναι ένζυμα που υδρολύουν τα φωσφολιπίδια στη 2-θέση του γλυκερινικού σκελετού προς λυσο-φωσφολιπίδια και ελεύθερα λιπαρά οξέα. Οι περισσότερες φωσφολιπάσες Α 2 είναι ενδοκυττάριες, υπάρχουν όμως και φωσφολιπάσες που εκκρίνονται από τα κύτταρα (εκκρινόμενες φωσφολιπάσες Α 2 ). Μια από αυτές είναι η λιποπρωτεϊνική φωσφολιπάση Α 2 (Lp-PLA 2 ) η οποία ονομάστηκε έτσι γιατί μεταφέρεται στα πλάσμα συνδεδεμένη με τις λιποπρωτεΐνες. Η Lp-PLA 2 περιγράφηκε αρχικά ως το ένζυμο που υδρολύει τον παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF) απομακρύνοντας την ακετυλομάδα από το μόριό του, γι αυτό ονομάστηκε ως PAF-ακετυλοϋδρολάση. περιεχομενα Άρθρο Σύνταξης Στήλη των Ομάδων Εργασίας Ενδιαφέροντα Άρθρα - Σχόλια Επιφυλλίδα Αργότερα διαπιστώθηκε ότι το ένζυμο αυτό υδρολύει και τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια (OxPL) τα οποία σχηματίζονται κατά την οξείδωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL). Τα OxPL καθώς και τα παράγωγα της υδρόλυσής τους από την Lp-PLA 2 συμμετέχουν σε διάφορα στάδια ανάπτυξης της αθηρωματικής πλάκας, γι αυτό η Lp-PLA 2 θεωρείται σήμερα ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αθηρογένεση. Πρέπει να αναφερθεί ότι η έκφραση της Lp-PLA 2 στο τοίχωμα των στεφανιαίων αγγείων είναι μεγαλύτερη στις ευάλωτες αθηρωματικές πλάκες με λεπτή ινώδη κάψα σε σχέση με τις σταθερές αθηρωματικές πλάκες, ένδειξη ότι η Lp-PLA 2 συμβάλλει στη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας και συνεπώς στην παθοφυσιολογία των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων. Στο πλάσμα η Lp-PLA 2 συνδέεται κυρίως με την LDL (LDL-Lp-PLA 2 ) ενώ ένα μικρό ποσοστό του ενζύμου (<10%) συνδέεται με την υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL), και την Lp(a). Πολλές κλινικές μελέτες τα τελευταία χρόνια (WOSCOPS, ARIC, MONICA, CHS, PROSPER, PROVE IT-TIMI, κ.λπ.) απέδειξαν ότι η αύξηση των επιπέδων του ενζύμου στο πλάσμα, που αφορά κυρίως την LDL-Lp-PLA 2, συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου ανεξάρτητα από τους άλλους κλασικούς παράγοντες κινδύνου, και ότι η Lp-PLA 2 αποτελεί ένα νέο προγνωστικό δείκτη για την καρδιαγγειακή νόσο. Μια μετα-ανάλυση η οποία συμπεριέλαβε 14 κλινικές μελέτες με συνολικό αριθμό ασθενών επιβεβαίωσε τη σημαντική, και ανεξάρτητη από κλασικούς παράγοντες κινδύνου, συσχέτιση μεταξύ αυξημένων επιπέδων Lp-PLA 2 στο πλάσμα και καρδιαγγειακού κινδύνου ΑΤΗΕROΜΑ Quarterly publication of the Hellenic Society of Lipidiology, Atherosclerosis and Vascular Disease VOLUME 14, ISSUE 1, JANUARY-ΜΑRCH

2 (σχετικός κίνδυνος 1,60, 95% διάστημα εμπιστοσύνης = 1,36-1,89). Τα αποτελέσματα αυτά οδήγησαν στην έγκριση από το FDA μιας νέας εξέτασης για την Lp-PLA 2 (PLAC test) η οποία προσδιορίζει τη μάζα του ενζύμου στο πλάσμα. Σύμφωνα με τις οδηγίες ATP III η εξέταση αυτή θα πρέπει να γίνεται σε ασθενείς με μέτριο (>2 κλασικούς παράγοντες κινδύνου) ή υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο. Επίσης, με βάση τη συγκέντρωση της Lp-PLA 2 στο πλάσμα μπορεί να καθορίζεται ο στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής ως προς τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης. Θα πρέπει να τονιστεί ότι οι στατίνες, οι φιμπράτες και η εζετιμίμπη μειώνουν σημαντικά τα επίπεδα του ενζύμου (μάζα και ενεργότητα) στο πλάσμα παράλληλα με την ευεργετική δράση τους στο λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών (Εικόνα 1Α,Β). Η ανάδειξη της Lp-PLA 2 ως παράγοντα κινδύνου για την καρδιαγγειακή νόσο οδήγησε στην ανεύρεση εξειδικευμένων αναστολέων της ενεργότητας του ενζύμου (αζετιδινόνες) οι οποίοι συνδέονται στη σερίνη του ενεργού κέντρου του ενζύμου. Ένας από αυτούς τους αναστολείς είναι το darapladib (SB-48048) το οποίο είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος ειδικός αναστολέας της Lp-PLA 2. Το darapladib μειώνει την ενεργότητα του ενζύμου στο πλάσμα κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο (43, 55 και 66% σε συγκεντρώσεις 40, 80 και 160 mg, αντίστοιχα). Στη μελέτη IBIS-2 (Integrated Biomarkers and Imaging Study-2), μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη στην οποία συμμετείχαν 330 ασθενείς με αγγειογραφικά τεκμηριωμένη στεφανιαία νόσο, το darapladib επιβράδυνε σημαντικά την επέκταση του νεκρωτικού πυρήνα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, χωρίς να επηρεάσει το συνολικό όγκο της αθηρωματικής πλάκας, ένδειξη ότι ο αναστολέας αυτός οδηγεί στη σταθεροποίηση της αθηρωματικής πλάκας. Η κλινική χρησιμότητα του εκλεκτικού αυτού αναστολέα της Lp-PLA 2 στην καρδιαγγειακή νόσο βρίσκεται σήμερα υπό διερεύνηση σε κλινικές μελέτες όπως είναι η μελέτη STABIL- ITY (Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib Therapy). Εικoνα 1. Επίδραση της ροσουβαστατίνης και της εζετιμίμπης στην ενεργότητα (A) και τη μάζα (B) της Lp-PLA2 που μεταφέρεται με τα σωματίδια των apo B λιποπρωτεϊνών (αναπαραγωγή από Saougos VG, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27: ). ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Tselepis AD, Dentan C, Karabina SA, Chapman MJ, Ninio E. PAF-degrading acetylhydrolase is preferentially associated with dense LDL and VHDL-1 in human plasma. Catalytic characteristics and relation to the monocyte-derived enzyme, Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15: Tellis CC, Tselepis AD. The role of lipoprotein-associated phospholipase A(2) in atherosclerosis may depend on its lipoprotein carrier in plasma. Biochim Biophys Acta 2009;1791: (συνέχεια στη σελίδα 7) Iδιοκτητης-Εκδοτης: Eλληνική Εταιρεία Λιπιδιολογίας, Αθηροσκλήρωσης και Αγγειακής Νόσου Επίτιμος Πρόεδρος: Πρώην Πρόεδρος: Γ. Τσιτούρης Α. Ζαμπέλας Διοικητικό Συμβούλιο Πρόεδρος: Ι. Λεκάκης Αντιπρόεδρος: Γ. Υφαντή Γεν. Γραμματέας: Δ. Ρίχτερ Ειδ. Γραμματέας: Λ. Ραλλίδης Ταμίας: Ν. Παπαγεωργάκης Μέλη: Θ. Αποστόλου Κ. Μακρυλάκης Δ. Σταμάτης Κ. Τσιούφης Υπεύθυνος Σύνταξης Λ. Ραλλίδης Σύμβουλοι Σύνταξης Κ. Βέμμος, Δ. Παναγιωτάκος OWNER: Hellenic Society of Lipidiology, Atherosclerosis and Vascular Disease Ηonorary President: Past President: G. Τsitouris Α. Ζampelas Executive Committee President: I. Lekakis Vice President: G. Yfanti General Secretary: D. Richter Secretary: L. Rallidis Treasurer: N. Papageorgakis Members: T. Apostolou K. Makrilakis D. Stamatis K. Tsioufis Editor in Chief Consultant Editors L. Rallidis Κ. Vemmos, D. Panagiotakos Eκτύπωση: ΤΕΧΝΟΓΡΑΜΜΑmed - Τηλ.: , fax: Publishing: ΤΕCHΝΟGRΑΜΜΑmed - Τηλ.: , fax:

3 ΣΤΗΛΗ ΟΜΑΔΩΝ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Θεοφάνης Αποστόλου Αν/της Δ/ντής, Νεφρολογικό Τμήμα, Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός» Καρδιαγγειακός κίνδυνος στη χρόνια νεφρική νόσο Εισαγωγή Η χρόνια νεφρική νόσος αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα υγείας στον γενικό πληθυσμό. Στις ΗΠΑ υπολογίζεται ότι 8 εκατομμύρια Αμερικανοί έχουν σπειραματική διήθηση <60 ml/min/1,73 m 2 και περίπου 11 εκατομμύρια με καλή σπειραματική διήθηση έχουν μόνιμη μικρολευκωματινουρία Στην Ελλάδα δεν υπάρχουν αντίστοιχα δεδομένα αλλά υπολογίζεται ότι, αν αυτά τα δεδομένα ταιριάζουν και με τις άλλες Δυτικές κοινωνίες, περίπου άτομα στην χώρα μας θα πρέπει να πάσχουν από νεφρική νόσο. Είναι γνωστό ότι ασθενείς με τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου (XNN) που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση έχουν μεγάλη καρδιαγγειακή θνητότητα. Επίσης γνωρίζουμε ότι το μεγαλύτερο ποσοστό των ατόμων με χρόνια νεφρική νόσο πεθαίνει πολύ πιο σύντομα και πριν την ένταξη σε εξωνεφρική κάθαρση, πάλι από καρδιαγγειακά αίτια. Αυτή η υψηλή καρδιαγγειακή θνητότητα είναι περισσότερο έκδηλη σε νέες ηλικίες σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, ακόμη και αν τα στατιστικά αποτελέσματα διορθωθούν για παραδοσιακούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. Τα παραπάνω οδήγησαν την Εθνική Νεφρολογική Εταιρεία των ΗΠΑ όπως και άλλες σε όλο τον κόσμο, να διατυπώσουν ότι όλοι οι ασθενείς με ΧΝΝ θα πρέπει να θεωρούνται ασθενείς με τον υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακής νοσηρότητας ανεξάρτητα από την παρουσία παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου. Τα αίτια αυτής της υψηλής επίπτωσης είναι δύσκολο να εξηγηθούν. Γνωρίζουμε ότι αρκετοί από τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου στον γενικό πληθυσμό ισχύουν και για τους ασθενείς με νεφρική νόσο, όπως η ηλικία, ο διαβήτης, η υπέρταση, το κάπνισμα και το οικογενειακό ιστορικό. Υπάρχουν όμως και οι μη παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου που είναι ειδικοί για τον συγκεκριμένο πληθυσμό αυτών των ασθενών, και σχετίζονται με την «ουραιμία» όπως η νεφρική αναιμία, το οξειδωτικό στρες, ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός και οι διαταραχές ασβεστίου και φωσφόρου κ.ά. Έτσι, υπάρχουν επιστημονικές ενδείξεις συσχέτισης πρώιμης ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα, χωρίς όμως αυτή η συσχέτιση να ανακλά απαραίτητα και σχέση αιτίας-αιτιατού, κάτι που μένει να αποδειχθεί με προοπτικές μελέτες. Χρόνια νεφρική νόσος και αρτηριοσκλήρυνση/αθηρωμάτωση Οι συχνότερες εκδηλώσεις καρδιακής νόσου σε ασθενείς με ΧΝΝ είναι η αθηροσκληρωτική αγγειακή νόσος (ιδιαίτερα η στεφανιαία αθηροσκληρωτική νόσος) και η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας. Ιδιαίτερα, η συχνότητα και η βαρύτητα των στεφανιαίων και βαλβιδικών ασβεστώσεων είναι πολύ υψηλή και σε αρκετούς ασθενείς υπάρχει μια ταχεία εξέλιξη αυτών των ασβεστώσεων. Μάλιστα, οι ασβεστώσεις των στεφανιαίων αρτηριών είναι πολύ συχνές και αποτελούν προγνωστικό σημείο επικείμενης θνητότητας. Η αυξημένη αυτή επίπτωση αρτηριοσκληρυντικής νόσου προκαλεί σοβαρή σκλήρυνση των αρτηριών (arterial stiffness) ανεξάρτητη μάλιστα της αρτηριακής υπέρτασης ή άλλων καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου. Η σκλήρυνση αυτή συσχετίζεται άμεσα με την προοδευτική απώλεια νεφρικής λειτουργίας και όσο μεγαλύτερη είναι αυτή η σκλήρυνση τόσο μεγαλύτερος ο κίνδυνος θανάτου. Να θυμίσουμε ότι χαρακτηριστικό της αθηροσκλήρυνσης είναι οι ασβεστώσεις του έσω χιτώνα, οι οποίες βρίσκονται στις μεγάλες αρτηρίες κατά τόπους, σε ασθενείς μεγάλης ηλικίας ανεξάρτητα της παρουσίας ή μη νεφρικής νόσου. Χαρακτηριστικό όμως των ασθενών με ΧΝΝ αποτελεί η αρτηριοσκλήρυνση του μέσου χιτώνα των μικρών αγγείων (σκλήρυνση του Mönckeberg), που είναι διάχυτη, γραμμική και βρίσκεται και σε μικρές ηλικίες όπως στο σακχαρώδη διαβήτη. Μέχρι πρόσφατα πιστευόταν ότι αυτές οι αγγειακές ασβεστώσεις στους ασθενείς με ΧΝΝ, αποτελούσαν την εξέλιξη μιας παθητικής διαδικασίας ασβέστωσης του μέσου χιτώνα, λόγω διαταραχών του ασβεστίου, αποτέλεσμα της άμορφης εναπόθεσης του ασβεστίου και του φωσφόρου, κυρίως οξαλικού ασβεστίου στα αγγεία. Τα τελευταία χρόνια όμως διαπιστώθηκε ότι η διαδικασία αυτή των ασβεστώσεων είναι μια ενεργός και ελεγχόμενη διαδικασία. Σε μελέτες αγγείων ασθενών με ΧΝΝ διαπιστώθηκε η έκφραση πρωτεϊνών οστικού μεταβολισμού στις αγγειακές βλάβες τους (οστεοκαλσίνη, GLA πρωτεΐνη, PTHrP, κολλαγόνο Ι), ενώ και τα κύτταρα των λείων μυϊκών ινών των αγγείων αυτών των ασθενών είχαν αποκτήσει χαρακτηριστικά οστεοβλαστών. Έτσι για αυτές τις αλλαγές των αρτηριών των ασθενών με ΧΝΝ και την αυξημένη επίπτωση καρδιαγγειακού θανάτου, πιστεύεται ότι υπάρχει μια διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ αυξημένης τάσης ανάπτυξης ασβεστώσεων των αγγείων και ανατροπής αυτής της διαδικασίας μέσω κυτταρικών μηχανισμών. Από τη μια μεριά διεγέρτες των ασβεστώσεων όπως Ca, P, συνεχής παρουσία μικροφλεγμονής, διαταραχές λιπιδίων, αυξημένο οξειδωτικό stress και από την άλλη αναστολείς των ασβεστώσεων όπως η πρωτεΐνη φετουίνη, οι μεταλλοπρωτεϊνάσες (MGP), η βιταμίνη Κ και η παρουσία πυροφωσφορικών. Η μεταμόρφωση των αγγειακών λείων

4 μυϊκών ινών σε οστεοκύτταρα και η ενσωμάτωση κρυστάλλων Ca και η αύξηση της θεμέλιας ουσίας με συνέπεια την επασβέστωση και την τελική αγγειοσκλήρυνση αποτελεί την κατάληξη αυτής της προοδευτικής διαδικασίας. Γενετικοί παράγοντες και επιπτώσεις περιβαλλοντολογικές, όπως συγκεντρώσεις ασβεστίου και φωσφόρου είναι δυνατόν να στρέψουν αυτές τις κυτταρικές διαδικασίες προς τη μια ή στην άλλη κατεύθυνση. Πολλές επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης έχουν συσχετίσει τις διαταραχές ασβεστίου και φωσφόρου και ιδιαίτερα την υπερφωσφαταιμία με την αυξημένη καρδιαγγειακή θνητότητα των ασθενών αυτών. Οι Kestenbaum B και συν. σε μια αναδρομική μελέτη σε μεγάλο αριθμό ασθενών με ΧΝΝ βρήκαν ότι ακόμη και επίπεδα φωσφόρου ορού >3,5 mg/dl συσχετίζονταν με αυξημένο κίνδυνο θανάτου, κίνδυνος που αυξανόταν γραμμικά για κάθε μικρή άνοδο κατά 0,5-mg/dl στα επίπεδα του φωσφόρου του ορού. Παρόλο που οι μηχανισμοί δεν είναι πλήρως διευκρινισμένοι, αρκετές μελέτες φαίνεται να υποστηρίζουν ότι ο αυστηρός έλεγχος των επιπέδων φωσφόρου ορού βελτιώνει την επιβίωση των ασθενών με ΧΝΝ. Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση ο έλεγχος της υπερφωσφαταιμίας δύσκολα επιτυγχάνεται χωρίς να διαταραχθεί η σωστή διατροφή τους. Γι αυτό το στόχο τα νεφρολογικά εργαλεία αποτελούν η επαρκής κάθαρση, η διαιτητική μείωση των φωσφορικών και τα δεσμευτικά σκευάσματα του φωσφόρου. Μελέτες με μη ασβεστούχα δεσμευτικά φωσφόρου όπως η σεβελαμέρη έδειξαν ότι ο έλεγχος των φωσφορικών του ορού οδήγησε σε μη πρόοδο των αγγειακών ασβεστώσεων και μάλιστα στη μείωσή τους στη πάροδο του χρόνου. Μια μάλιστα μελέτη έδειξε ότι αυτό οδήγησε και σε μειωμένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα χωρίς όμως αυτό να επιβεβαιωθεί σε μεγαλύτερες μελέτες, παρά μόνον σε ασθενείς μεγάλης ηλικίας (>65 χρόνων). Μελέτες που αφορούν ασθενείς με ΧΝΝ που παρουσιάζουν παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου (υπερλιπιδαιμία) και έγινε παρέμβαση τροποποίησης τους, όπως στη μεγάλη μελέτη 4D και AURORA, όπου μελετήθηκαν ασθενείς σε εξωνεφρική κάθαρση με γνωστούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου που έλαβαν ατορβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη αντίστοιχα, δεν έδειξαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε σχέση με την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα Αναμένονται μεγαλύτερες μελέτες σε μεγάλο πληθυσμό ασθενών με ΧΝΝ όλων των σταδίων, που ίσως δώσουν οριστικά αποτελέσματα για την μείωση της μεγάλης καρδιαγγειακής θνητότητας αυτών των ασθενών Συμπερασματικά Η πρώιμη ΧΝΝ φαίνεται να αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς που ήδη έχουν καρδιαγγειακή νόσο ή αυξημένους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη. Όλοι οι ασθενείς με ΧΝΝ θα πρέπει να θεωρούνται ότι έχουν τους μεγαλύτερους κινδύνους ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου ανεξάρτητα από την παρουσία των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου (κάπνισμα, παχυσαρκία, υπερλιπιδαιμία, υπέρταση) μέχρι αποδείξεως του εναντίον. Παραμένει αδιευκρίνιστο αν οι μη παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου, όπως Ca, P PTH έχουν σχέση αιτίου-αποτελέσματος και αναμένονται αποτελέσματα από μεγάλες καλά σχεδιασμένες μελέτες για την πιθανότητα παρέμβασης και μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου αυτών των ασθενών. Επιλεγμeνη βιβλιογραφiα 1. Coresh J, Byrd-Holt D, Astor BC, et al. Chronic kidney disease awareness, prevalence, and trends among U.S. adults, 1999 to J Am Soc Nephrol 2005;16: Foley RN, Murray AM, Li S, et al. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to J Am Soc Nephrol 2005;16(2): Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16(2): National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, Fan Q. A comparison of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality, hospitalization, and morbidity in hemodialysis: a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial using claims data. Am J Kidney Dis 2008;51: Wanner C, Krane V, März W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353(3): Fellström CB, Jardine GA, Schmieder ER, et al. Rosuvastatin and Cardiovascular Events in Patients Undergoing Hemodialysis. NEJM 2009;360: Πληροφορίες για την Εταιρεία μας και τα τεύχη του Αθηρώματος μπορείτε να τα βρείτε στο διαδίκτυο στην ιστοσελίδα Η ηλεκτρονική διεύθυνση της Γραμματείας της Εταιρείας μας είναι: lipid_athero@yahoo.gr ΑΘΗΡΩΜΑ ΤΟΜΟΣ 14, ΤΕΥΧΟΣ 1 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ - ΜΑΡΤΙΟΣ 2010

5 ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ ΑΡΘΡΑ - ΣΧΟΛΙΑ Επιμέλεια: Χρήστος Βαρούνης, Παναγιώτης Ψαρογιαννακόπουλος Ειδικευόμενοι Καρδιολογίας, Β Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «ΑΤΤΙΚΟΝ» Λουκιανός Ραλλίδης Επίκουρος Καθηγητής Καρδιολογίας, Β Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «ΑΤΤΙΚΟΝ» Η ασπιρίνη στην πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε γενικό πληθυσμό με χαμηλό σφυροβραχιόνιο δείκτη. Μία τυχαιοποιημένη μελέτη Fowkes FG, Price JF, Stewart MC, et al. JAMA 2010;303:841-8 μεταξύ των δύο ομάδων (13,7 συμβάματα ανά 1000 ανθρωποέτη στην ομάδα της ασπιρίνης έναντι 13,3 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου,). Επίσης δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων στην εμφάνιση δευτερογενών καταληκτικών σημείων (22,8 συμβάντα ανά 1000 ανθρωπο-έτη στην ομάδα της ασπιρίνης έναντι 22,9 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Όσον αφορά στη θνησιμότητα δεν υπήρχε στατιστική σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων (176 έναντι 186 θάνατοι, αντίστοιχα). Αιμορραγική επιπλοκή που να χρειάζεται εισαγωγή στο νοσοκομείο συνέβη σε 34 συμμετέχοντες (2,5 ανά 1000 ανθρωπο-έτη) στην ομάδα της ασπιρίνης και 20 (1,5 ανά 1000 ανθρωπο-έτη) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (σχετικός κίνδυνος=1,71 με 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 0,99-2,97). Συμπερασματικά, μεταξύ των συμμετεχόντων στο γενικό πληθυσμό με χαμηλό ABI διαπιστωμένο από προσυμπτωματικό έλεγχο- και χωρίς κλινικά έκδηλη καρδιαγγειακή νόσο, η προφυλακτική χορήγηση ασπιρίνης συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο δεν οδήγησε σε μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Ο χαμηλός σφυροβραχιόνιος δείκτης (ankle brachial index, ABI) είναι ενδεικτικός αθηροσκλήρωσης και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα. Ο προσυμπτωματικός έλεγχος (screening) για χαμηλό ΑΒΙ μπορεί να αναγνωρίσει μία ασυμπτωματική ομάδα υψηλού κινδύνου στην οποία μπορούν να εφαρμοστούν προληπτικά μέτρα. Σκοπός της μελέτης είναι να διερευνηθεί η αποτελεσματικότητα της ασπιρίνης όσον αφορά στην πρόληψη συμβαμάτων σε άτομα με χαμηλό ΑΒΙ από το γενικό πληθυσμό μετά από προσυμπτωματικό έλεγχο. Η μελέτη «Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis trial» ήταν μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη με «πρόθεση θεραπείας». Διενεργήθηκε από τον Απρίλιο του 1988 έως τον Οκτώβριο του 2008 και συμπεριέλαβε άνδρες και γυναίκες ηλικίας ετών που ζούσαν στην κεντρική Σκωτία με ελεύθερο κλινικό καρδιαγγειακό ιστορικό και χαμηλό ΑΒΙ. Από αυτούς, 3350 είχαν χαμηλό ABI ( 0,95) και εισήλθαν στην μελέτη, η οποία είχε ισχύ 25% να ελέγξει 25% ελάττωση του αναλογικού κινδύνου στα καρδιαγγειακά συμβάματα. Τα άτομα έλαβαν 100 mg εντεροδιαλυτής ασπιρίνης μία φορά την ημέρα ή εικονικό φάρμακο. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν θανατηφόρο ή μη στεφανιαίο σύνδρομο ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή επαναγγείωση. Δύο δευτερογενή καταληκτικά σημεία ήταν (1) συνδυασμός πρωτογενούς καταληκτικού σημείου και στηθάγχη, διαλείπουσα χωλότητα ή παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, και (2) γενική θνησιμότητα. Μετά από μέση παρακολούθηση 8,2 ετών, 357 συμμετέχοντες είχαν πρωτογενές καταληκτικό σημείο (13,5 ανά 1000 ανθρωπο-έτη). Δεν υπήρχε στατιστική σημαντική διαφορά Αρτηριακή πίεση και ασβέστωση των αγγείων Jensky NE, Criqui MH, Wright MC, et al Hypertension 2010;55:990-7 Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ της αρτηριακής πίεσης και της έκτασης της ασβέστωσης της αθηροσκλήρωσης σε πολλαπλά αγγειακά δένδρα και της συστολικής αρτηριακής πίεσης, της διαστολικής αρτηριακής πίεσης, της πίεσης σφυγμού, της μέσης αρτηριακής πίεσης, της μεμονωμένης αρτηριακής υπέρτασης και της υπέρτασης ασθενείς (42,5% γυναίκες) [μέση ηλικία 58±11,4 έτη και δείκτης μάζας σώματος 27,1±4,5 Kg/m 2 ] υπεβλήθησαν σε αξονική τομογραφία με δέσμη ηλεκτρονίων ως μέρος της εξέτασης ρουτίνας από ασφάλειες υγείας. Στην επίσκεψη αυτή μετριόταν η αρτηριακή πίεση με υδραργυρικό σφυγμομανόμετρο με τον εξεταζόμενο σε καθιστή θέση. Ο επιπολασμός οποιασδήποτε ασβέστωσης στις καρωτίδες, στεφανιαίες, υποκλείδιες, θωρακική αορτή, κοιλιακή αορτή και λαγόνιες ήταν 31,9%, 57,2%, 31,7%, 37,0%, 54,3%, και 48,8%, αντίστοιχα. Σε χωριστά μοντέλα πολυμεταβλητής λογαριθμικής παλινδρόμησης η πίεση σφυγμού και η συστολική αρτηριακή πίεση σχετίζονταν σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας με την παρουσία ασβέστωσης σε όλα τα αγγειακά δένδρα εκτός των λαγονίων και των υποκλείδιων ανεξάρτητα από την παρουσία παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα με την πίεση σφυγμού

6 να έχει την καλύτερη συσχέτιση. Στρωματοποιημένη κατά ηλικία ανάλυση έδειξε ότι οι παραπάνω συσχετίσεις ήταν πιο ισχυρές σε ασθενείς >60 ετών σε σχέση με ασθενείς ηλικίας <60 ετών. Στρωματοποιημένη κατά φύλο ανάλυση έδειξε ότι άνδρες είχαν πιο ισχυρή συσχέτιση σε σχέση με τις γυναίκες. Επίσης η ένταση της συσχέτισης ήταν πιο ισχυρή για μεμονωμένη συστολική αρτηριακή υπέρταση συγκριτικά με την αρτηριακή υπέρταση. Η πίεση σφυγμού και η μεμονωμένη συστολική υπέρταση ήταν σημαντικοί παράγοντες συσχέτισης για την ασβεστοποιό αθηροσκλήρωση σε διάφορα αγγειακά πεδία. Συμπερασματικά, η μεμονωμένη συστολική υπέρταση μπορεί να είναι κλινικώς χρήσιμη στη διάγνωση ή στην πρόληψη της ασβέστωσης της αθηροσκλήρυνσης. Δράση και ασφάλεια της θεραπείας με ροσουβαστατίνη σε παιδιά με οικογενή υπερχοληστερολαιμία Avis HJ, Hutten BA, Gagne C, et al. JACC 2010;55: Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (Familial Hypercholesterolaemia - FH) είναι μια αυτοσωματική επικρατούσα γενετική διαταραχή, που χαρακτηρίζεται από μεγάλη αύξηση της LDL χολ και οδηγεί σε πρώιμη αθηροσκλήρωση και καρδιαγγειακά συμβάματα. Οι κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν την έναρξη υπολιπιδαιμικής αγωγής σε παιδιά με FH και στόχο LDL χολ <130 mg/dl ή LDL χολ <110 mg/dl σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου. Η παρούσα μελέτη είναι μια διπλή-τυφλή πολυκεντρική μελέτη δύο φάσεων. Εκατόν εβδομήντα-επτά ασθενείς ηλικίας ετών με ετερόζυγο FH και LDL χολ 190 mg/dl ή LDL χολ 160 mg/dl και 2 παράγοντες κινδύνου ή οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιοαγγειακής νόσου τυχαιοποιήθηκαν σε ίσες αριθμητικά ομάδες που έλαβαν εικονικό φάρμακο, 5, 10 και 20 mg ροσουβαστατίνης για 12 εβδομάδες (1 η φάσηδιπλή τυφλή). Στη συνέχεια οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και αυτοί με LDL χολ <110 mg/dl συνέχισαν με 5 mg ροσουβαστατίνης ενώ οι υπόλοιποι συνέχισαν την αγωγή της διπλής-τυφλής φάσης για μια περίοδο 40 εβδομάδων όπου σταδιακά τιτλοποιήθηκε η δόση της ροσουβαστατίνης (μέγιστη δόση 20 mg) ώστε να επιτευχθεί ο στόχος της LDL χολ <110 mg/dl (2 η φάση-open label). Παρατηρήθηκε μείωση της LDL χολ κατά 1%, 38%, 45% και 50% για τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου, 5, 10 και 20 mg ροσουβαστατίνης, αντίστοιχα (p<0,001 για όλες τις δόσεις έναντι εικονικού). Tα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης και της απολιποπρωτεΐνης Β επίσης μειώθηκαν ενώ δεν διαπιστώθηκε μείωση στα τριγλυκερίδια. Η HDL χολ και η απολιποπρωτεΐνη-α1 δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ο στόχος επιτεύχθηκε στο 40% των ασθενών στο τέλος της 2 ης φάσης ενώ >80% ήταν η συμμόρφωση στην αγωγή. Η ροσουβαστατίνη ήταν καλά ανεκτή όπως φάνηκε από τη συμμόρφωση στην αγωγή και την αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και εργαστηριακών μετρήσεων. Μυϊκά ενοχλήματα και άνοδος της κρεατινικής κινάσης σχετίστηκαν με έντονη και ασυνήθη φυσική δραστηριότητα των παιδιών. Συνολικά το προφίλ ασφάλειας της ροσουβαστατίνης ήταν παρόμοιο με αυτό του εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο η μελέτη ήταν περιορισμένου μεγέθους και διάρκειας και μελλοντικές μελέτες μακράς διάρκειας πρέπει να εστιάσουν στην ασφάλεια και την ύπαρξη πιο σπάνιων ή ήπιων ανεπιθύμητων ενεργειών. Η στρατηγική πίσω από την πρώιμη και επιθετική έναρξη αγωγής σε ασθενείς με FH για τη μείωση της LDL χολ είναι να καθυστερήσει την πρόοδο της αθηροσκλήρωσης και να μειώσει τα καρδιαγγειακά συμβάματα στην ενήλικη ζωή. Μία μελέτη σύγκρισης εικονικού φαρμάκου και υπολιπιδαιμικής αγωγής θα ήταν ανήθικη λόγω του γνωστού κινδύνου για πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο. Έτσι οι κατευθυντήριες οδηγίες βασίστηκαν σε γνώμες ειδικών (experts opinion), παιδιατρικές μελέτες που χρησιμοποίησαν ενδεικτικούς δείκτες αθηροσκλήρωσης και μελέτες υψηλού κινδύνου ενηλίκων με καρδιαγγειακά καταληκτικά σημεία. Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη μαζί με προγενέστερες σε 1000 περίπου παιδιατρικούς ασθενείς, επιβεβαιώνει ότι η μείωση της LDL χολ με στατίνες είναι καλά ανεκτή σε έφηβους με FH. Επιπλέον, γίνεται εμφανής η δυσκολία επίτευξης του βέλτιστου στόχου παρά τη σημαντική μείωση της LDL χολ. Επίδραση της υπολιπιδαιμικής αγωγής με ροσουβαστατίνη στην εξέλιξη της στένωσης της αορτικής βαλβίδας. Αποτελέσματα από τη μελέτη Aortic Stenosis Progression Observation: Measuring Effects of Rosuvastatin (ASTRONOMER) Chan KL, Teo K, Dumesnil JG, et al. Circulation 2010;121:306-4 Η αορτική στένωση (ΑΣ) είναι μια συχνή καρδιακή βαλβιδική νόσος, ο επιπολασμός της οποίας αυξάνει με την ηλικία. Κλασικά θεωρείται ότι είναι το αποτέλεσμα μιας εκφυλιστικής διεργασίας αλλά πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι πρόκειται για μια ενεργό διαδικασία με πολλές ομοιότητες με την αθηροσκλήρωση. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει μια στενή σχέση μεταξύ της υπερχοληστερολαιμίας και της αορτικής στενώσεως. Ο πρωταρχικός σκοπός της μελέτης ASTRONOMER ήταν να ΑΘΗΡΩΜΑ ΤΟΜΟΣ 14, ΤΕΥΧΟΣ 1 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ - ΜΑΡΤΙΟΣ 2010

7 μελετήσει τη δράση της έντονης υπολιπιδαιμικής αγωγής με ροσουβαστατίνη στην εξέλιξη της ΑΣ, σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με ήπια προς μέτρια ΑΣ. Δευτερογενές καταληκτικό σημείο ήταν η επίπτωση της ροσουβαστατίνης στην έκβαση της νόσου (καρδιακός θάνατος και χειρουργική αντικατάσταση αορτικής). Πρόκειται για μια διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη που συμπεριέλαβε 269 ασθενείς μεταξύ 18 και 82 ετών με ασυμπτωματική ηπίου προς μετρίου βαθμού ΑΣ. Εκατόν τριάντα τέσσερις ασθενείς έλαβαν 40 mg ροσουβαστατίνης ημερησίως και 135 ασθενείς εικονικό φάρμακο με μέσο χρόνο παρακολούθησης τα 3,5 έτη. Όλοι οι ασθενείς υποβάλλονταν σε ετήσιο ηχωκαρδιογραφικό έλεγχο για την εκτίμηση της ΑΣ, ενώ προσδιορίσθηκαν τα επίπεδα των λιπιδίων και της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) στην έναρξη και το τέλος της μελέτης. Η εξέλιξη της ΑΣ όπως μετρήθηκε με τη μέγιστη κλίση πίεσης και την επιφάνεια της αορτικής βαλβίδας δεν διέφερε μεταξύ των δύο ομάδων. Στην ομάδα της ροσουβαστατίνης η αρχική μέγιστη κλίση πίεσης ήταν 40,8±11,1 mmhg και αυξήθηκε σε 57,8±22,7 mmhg στο τέλος της μελέτης με μέση αύξηση 18,3 mmhg, ενώ στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου αυξήθηκε από 41,6±10,9 mmhg αρχικά σε 54,8±19,8 mmhg με μέση αύξηση 15,4 mmhg (Εικόνα 1). H επιφάνεια της αορτικής βαλβίδας στην ομάδα της ροσουβαστατίνης ήταν αρχικά 1,49±0,71 cm 2 με τελική τιμή 1,26±0,58 cm 2 και μέση μείωση -0,19 cm 2 ενώ στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου μεταβλήθηκε από 1,56±0,70 cm 2 σε 1,51±0,97 cm 2 με μέση μείωση -0,16 cm 2 (Εικόνα 2). H μέση μεταβολή τόσο της μέγιστης κλίσης πίεσης όσο και της επιφάνειας της αορτικής βαβλίδος δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των 2 ομάδων (p=0,32 και 0,79, αντίστοιχα). Οι καμπύλες επιβίωσης (Kaplan-Meier) όσον αφορά τα καρδιαγγειακά συμβάματα (καρδιακός θάνατος και αντικατάστασης της αορτικής βαλβίδας) δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων. Τα επίπεδα της LDL χολ στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου δεν μεταβλήθηκαν ενώ στην ομάδα της ροσουβαστατίνης μειώθηκαν κατά 54,5 % (p<0,0001). Όσον αφορά τη CRP παρουσίασε μέση αύξηση κατά 0,095 mg/l στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και μέση μείωση κατά 0,33 mg/l στους ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη (p=0,002) Μεταβολή από την έναρξη Εικoνα 1. Μεταβολή από την έναρξη Εικoνα 2. H έλλειψη οφέλους από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης αφορούσε όλες τις υποομάδες των ασθενών: νεώτερους ασθενείς, ασθενείς με ηπίου βαθμού στένωση, ασθενείς με δίπτυχη αορτική βαλβίδα και ασθενείς με ελάχιστη ή καθόλου ασβέστωση της βαλβίδας. Μέγιστη κλίση πίεσης (mmhg) Μήνες Επιφάνεια αορτικής βαλβίδος (cm 2 ) Μήνες Συμπερασματικά, τα ευρήματα της παρούσας προοπτικής μελέτης ταυτίζονται με τα αποτελέσματα των προγενέστερων μελετών SALTIRE και SEAS και δείχνουν ότι η χορήγηση στατινών σε μη δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς με ΑΣ δεν επηρεάζει την εξέλιξη της νόσου. (συνέχεια από τη σελίδα 2) 3. Saougos VG, Tambaki AP, Kalogirou M, et al. Differential effect of hypolipidemic drugs on lipoproteinassociated phospholipase A2. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27: Davidson MH, Corson MA, Alberts MJ, et al. Consensus panel recommendation for incorporating lipoprotein-associated phospholipase A2 testing into cardiovascular disease risk assessment guidelines. Am J Cardiol 2008;101:51F 57F. 5. Mohler ER 3rd, Ballantyne CM, Davidson MH, et al. The effect of da- rapladib on plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and cardiovascular biomarkers in patients with stable coronary heart disease or coronary heart disease risk equivalent: the results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2008;51: Serruys PW, Garcia-Garcia HM, Buszman P, et al. Effects of the direct lipoprotein-associated phospholipase A2 inhibitor darapladib on human coronary atherosclerotic plaque. Circulation 2008;118:

8 ΕΠΙΦΥΛΛΙΔΑ Δ. Ρίχτερ, MD, FESC, FAHA Διευθυντής Β Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών, Γενικός Γραμματέας Ελληνικής Εταιρείας Λιπιδιολογίας Μπορούν τα άτομα με υπερλιπιδαιμία να καταναλώνουν ξηρούς καρπούς; Οι ξηροί καρποί αποτελούν ένα είδος τροφίμου με ιδιαίτερα σημαντική θρεπτική αξία. Πρόκειται για τρόφιμα που περιέχουν μονοακόρεστα και πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, τα οποία μειώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων στο αίμα, περιέχουν φυτικές ίνες οι οποίες επίσης δρουν ευεργετικά στα επίπεδα χοληστερόλης, ενώ ταυτόχρονα περιέχουν και αρκετά σημαντική ποσότητα φυτικών στερολών, οι οποίες με μια αυξημένη ημερήσια πρόσληψη μειώνουν τόσο την ολική, όσο και την LDL χοληστερόλη. Αυτό που θα πρέπει να γίνει όμως κατανοητό είναι το γεγονός ότι οι ξηροί καρποί είναι ιδιαίτερα πλούσιοι σε θερμίδες καθώς μια χούφτα φιστίκια (περίπου 100 γρ.) ισοδυναμεί σε θερμίδες σχεδόν με μία πάστα. Είναι συνεπώς πιθανό κάποιος που υπερκαταναλώνει ξηρούς καρπούς να αυξήσει το σωματικό του βάρος, καθώς και την εναπόθεση λίπους στο σώμα του, γεγονός το οποίο μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα λιπιδίων στο αίμα του. Επιπλέον, τα περισσότερα άτομα καταναλώνουν αλατισμένους ξηρούς καρπούς, παρέχοντας στον οργανισμό τους μία σημαντική ποσότητα αλατιού, που ιδιαίτερα σε περίπτωση υπέρτασης ασκεί επιπρόσθετη επιβάρυνση στο καρδιαγγειακό σύστημα. Επομένως, οι ανάλατοι ξηροί καρποί μπορούν να αποτελούν μέρος του διαιτολογίου ενός ατόμου με υπερλιπιδαιμία αρκεί να δίδεται προσοχή στην ποσότητα κατανάλωσης. Γενικά σύμφωνα με τις συστάσεις κατανάλωση 30 γρ. ανάλατων ξηρών καρπών 5 φορές την εβδομάδα (είτε μόνοι τους ως ενδιάμεσο σνακ είτε μέσω προσθήκης του σε κάποιο τρόφιμο όπως γιαούρτι, γάλα με δημητριακά πρωινού κ.ά.) συνεισφέρει στην πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων, αρκεί να εντάσσονται με προσοχή σε ένα διαιτολόγιο που δεν υπερβαίνει τις απαραίτητες για κάθε άτομο θερμίδες. Προσεχή Ελληνικά και Διεθνή Συνέδρια 36 Ο ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ 4-8 Maΐου, 2010, Αθήνα, Ξενοδοχείο Hilton Πληροφορίες στο διαδικτυακό τόπο EuroPRevent May, 2010, Prague, Czech Republic Περιφερειακh Εκδhλωση της Ελληνικhς Εταιρεiας Λιπιδιολογiας, Αθηροσκλhρωσης και Αγγειακhς Νoσου στη Μυτιλhνη Εξελίξεις στη πρόληψη και θεραπεία των καρδιαγγειακών παθήσεων 22 Μαΐου 2010, Μυτιλήνη Περιφερειακh Εκδhλωση της Ελληνικhς Εταιρεiας Λιπιδιολογiας, Αθηροσκλhρωσης και Αγγειακhς Νoσου στο Βoλο Εξελίξεις στη πρόληψη και θεραπεία των καρδιαγγειακών παθήσεων 12 Ιουνίου 2010, Βόλος 78 th EAS Congress June, 2010, Germany, Hamburg 13 o ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΛΙΠΙΔΙΟΛΟΓΙΑΣ, ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ ΚΑΙ ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ 7-9 Οκτωβρίου, 2010, Αθήνα, Ξενοδοχείο Divani Caravel ΑΘΗΡΩΜΑ ΤΟΜΟΣ 14, ΤΕΥΧΟΣ 1 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ - ΜΑΡΤΙΟΣ 2010