ΑΡΗΣΟΣΔΛΔΗΟ ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΘΔΑΛΟΝΗΚΖ ΗΑΣΡΗΚΖ ΥΟΛΖ-ΣΟΜΔΑ ΠΑΘΟΛΟΓΗΑ Β ΠΡΟΠΑΗΓΔΤΣΗΚΖ ΠΑΘΟΛΟΓΗΚΖ ΚΛΗΝΗΚΖ ΓΗΔΤΘΤΝΣΖ: ΚΑΘΖΓΖΣΖ ΑΣΔΡΗΟ ΚΑΡΑΓΗΑΝΝΖ

Transcript

1 ΑΡΗΣΟΣΔΛΔΗΟ ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΘΔΑΛΟΝΗΚΖ ΗΑΣΡΗΚΖ ΥΟΛΖ-ΣΟΜΔΑ ΠΑΘΟΛΟΓΗΑ Β ΠΡΟΠΑΗΓΔΤΣΗΚΖ ΠΑΘΟΛΟΓΗΚΖ ΚΛΗΝΗΚΖ ΓΗΔΤΘΤΝΣΖ: ΚΑΘΖΓΖΣΖ ΑΣΔΡΗΟ ΚΑΡΑΓΗΑΝΝΖ ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΑΚΟ ΔΣΟ Αξηζκ H ΔΠΗΓΡΑΖ ΣΖ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΖ ΑΝΣΗΤΠΔΡΣΑΗΚΖ ΑΓΧΓΖ ΣΖΝ ΔΝΓΟΘΖΛΗΑΚΖ ΛΔΗΣΟΤΡΓΗΑ ΤΠΔΡΣΑΗΚΧΝ ΑΘΔΝΧΝ ΠΑΝΑΓΗΧΣΑ Κ. ΠΑΠΑΔΤΘΤΜΗΟΤ ΔΗΓΗΚΟΤ ΠΑΘΟΛΟΓΟΤ ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΤΠΟΒΛΖΘΖΚΔ ΣΖΝ ΗΑΣΡΗΚΖ ΥΟΛΖ ΣΟΤ ΑΡΗΣΟΣΔΛΔΗΟΤ ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟΤ ΘΔΑΛΟΝΗΚΖ ΘΔΑΛΟΝΗΚΖ

2 Ζ ΣΡΗΜΔΛΖ ΤΜΒΟΤΛΔΤΣΗΚΖ ΔΠΗΣΡΟΠΖ 1. ΥΡΤΑΝΘΟ ΕΑΜΠΟΤΛΖ, ΚΑΘΖΓΖΣΖ (ΔΠΗΒΛΔΠΧΝ) 2. ΓΔΧΡΓΗΟ ΠΑΡΥΑΡΗΓΖ, ΚΑΘΖΓΖΣΖ 3. ΑΝΑΣΑΗΟ ΛΑΕΑΡΗΓΖ, ΚΑΘΖΓΖΣΖ Ζ ΔΠΣΑΜΔΛΖ ΔΞΔΣΑΣΗΚΖ ΔΠΗΣΡΟΠΖ 1. ΥΡΤΑΝΘΟ ΕΑΜΠΟΤΛΖ, ΚΑΘΖΓΖΣΖ (ΔΠΗΒΛΔΠΧΝ) 2. ΓΔΧΡΓΗΟ ΠΑΡΥΑΡΗΓΖ, ΚΑΘΖΓΖΣΖ 3. ΑΝΑΣΑΗΟ ΛΑΕΑΡΗΓΖ, ΚΑΘΖΓΖΣΖ 4. ΣΔΛΛΑ ΓΟΤΜΑ, ΑΝΑΠΛΖΡΧΣΡΗΑ ΚΑΘΖΓΖΣΡΗΑ 5. ΚΧΝΣΑΝΣΗΝΟ ΠΑΛΔΣΑ, ΚΑΘΖΓΖΣΖ 6. ΒΑΗΛΔΗΑ ΓΑΡΤΠΗΓΟΤ-ΒΡΑΣΚΗΓΟΤ, ΚΑΘΖΓΖΣΡΗΑ 7. ΕΔΜΠΔΚΑΚΖ ΠΑΝΣΔΛΖ, ΑΝΑΠΛΖΡΧΣΖ ΚΑΘΖΓΖΣΖ «Ζ έγθξηζηο ηεο Γηδαθηνξηθήο Γηαηξηβήο ππφ ηεο Ηαηξηθήο ρνιήο ηνπ Αξηζηνηειείνπ Παλεπηζηεκίνπ Θεζζαινλίθεο, δελ ππνδεινί απνδνρήλ ησλ γλσκψλ ηνπ ζπγγξαθέσο» (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8) 2

3 ΑΡΗΣΟΣΔΛΔΗΟ ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΘΔΑΛΟΝΗΚΖ ΗΑΣΡΗΚΖ ΥΟΛΖ ΠΡΟΔΓΡΟ ΣΖ ΥΟΛΖ ΚΑΘΖΓΖΣΖ ΒΑΗΛΔΗΟ ΣΑΡΛΑΣΕΖ ΣΟΜΔΑ ΠΑΘΟΛΟΓΗΑ ΓΗΔΤΘΤΝΣΖ ΚΑΘΖΓΖΣΖ ΠΑΤΛΟ ΝΗΚΟΛΑΨΓΖ 3

4 Ζ παξνχζα δηδαθηνξηθή δηαηξηβή Κξαηηθψλ ππνηξνθηψλ εθπνλήζεθε κε ππνηξνθία ηνπ Ηδξχκαηνο 4

5 ηνπο γνλείο κνπ ην ζχδπγν κνπ ηνπο γηνχο κνπ 5

6 ΠΔΡΗΔΥΟΜΔΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟ 9 ΓΔΝΗΚΟ ΜΔΡΟ ΤΜΠΑΘΖΣΗΚΟ ΝΔΤΡΗΚΟ ΤΣΖΜΑ 14 Ο ξφινο ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο Οξγάλσζε ηνπ απηφλνκνπ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο Καηερνιακίλεο Βηνζχλζεζε Απειεπζέξσζε Αδξαλνπνίεζε Μεηαβνιηζκφο Αδξελεξγηθνί ππνδνρείο Καηαλνκή ππνδνρέσλ θαη δξάζεηο θαηερνιακηλψλ Δθηίκεζε ηνπ Ν Ν θαη αξηεξηαθή ππέξηαζε Ν θαη αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε Ν θαη ζηεθαληαία λφζνο Ν θαη ζξφκβσζε αγγείσλ Ν θαη αληηππεξηαζηθή αγσγή ΑΠΟΚΛΔΗΣΔ ΣΧΝ β-αγρδνδργηκχν ΤΠΟΓΟΥΔΧΝ 38 β-αδξελεξγηθνί ππνδνρείο Απνθιεηζηέο ησλ β-αδξελεξγηθψλ ππνδνρέσλ Φαξκαθνθηλεηηθά θαη θαξκαθνδπλακηθά ραξαθηεζηζηηθά Δλδείμεηο θαη αληελδείμεηο Μεραληζκνί δξάζεο σο αληηππεξηαζηθά θάξκαθα Νεκπηβνιφιε Φαξκαθνθηλεηηθή Φαξκαθνδπλακηθή Υξνλνθαξκαθνδπλακηθή Δπίδξαζε ζηνπο β-αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο Γξάζε ζηνπο α-αδξελεξγηθνχο θαη άιινπο ππνδνρείο Βειηίσζε ελδνζειηαθήο δπζιεηηνπξγίαο Αγγεηνδηαζηαιηηθή δξάζε Άιιεο αηκνδπλακηθέο επηδξάζεηο Απνηειεζκαηηθφηεηα ζηελ αξηεξηαθή ππέξηαζε Μεηαβνιηθφ profil Αζθάιεηα-αλνρή πγρνξήγεζε κε άιια θάξκαθα ΤΣΖΜΑ ΡΔΝΗΝΖ-ΑΓΓΔΗΟΣΔΝΗΝΖ 48 Γεληθά ζηνηρεία Φπζηνινγία Αγγεηνηελζηλνγφλν Ρελίλε Μεηαηξεπηηθφ έλδπκν ηεο αγγεηνηελζίλεο Μεηαηξεπηηθφ έλδπκν ηεο αγγεηνηελζίλεο 2 Νεπξηιπζίλε Αγγεηνηελζίλεο 6

7 Τπνδνρείο αγγεηνηελζίλεο II Γξάζεηο αγγεηνηελζίλεο ΗΗ ζηε ξχζκηζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο Αγγεηνηελζίλε ΗΗ θαη αζεξνζθιήξσζε Aγγεηνηελζίλε II θαη νμεηδσηηθφ stress Ρχζκηζε ησλ δξάζεσλ ηεο αγγεηνηελζίλεο ΗΗ ΑΝΑΣΟΛΔΗ ΜΔΣΑΣΡΔΠΣΗΚΟΤ ΔΝΕΤΜΟΤ ΑΓΓΔΗΟΣΔΝΗΝΖ 67 Φαξκαθηλεηηθή Tξφπνη δξάζεο Αηκνδπλακηθέο επηδξάζεηο α-μδα θαη ελδνζειηαθή ιεηηνπξγία Κηλαπξίιε Φαξκαθνθηλεηηθή Φαξκαθνδπλακηθή Αηκνδπλακηθέο επηδξάζεηο Δπίδξαζε ζηελ ελδνζειηαθή ιεηηνπξγία Νεθξνπξνζηαζία Μεηαβνιηθφ profil Υξφλνο ρνξήγεζεο Αλνρή-αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ΔΝΓΟΘΖΛΗΟ 74 Γνκή θαη ιεηηνπξγία ηνπ ελδνζειίνπ Δλδνζειηαθή δπζιεηηνπξγία θαη ελεξγνπνίεζε Δλδνζήιην θαη δηαηκεηηθή ηάζε Απνθαηάζηαζε θαη αλαγέλλεζε ηνπ ελδνζειίνπ Δθηίκεζε ιεηηνπξγηθφηεηαο ελδνζειίνπ Μνλνμείδην ηνπ αδψηνπ Μνλνμείδην ηνπ αδψηνπ θαη βηνδηαζεζηκφηεηα Κπθιηθή 3,5-κνλνθσζθνξηθή γνπαλνζίλε (c-gmp) Μεηαβνιηζκφο - απέθθξηζε ηνπ κνλνμεηδίνπ ηνπ αδψηνπ Μνλνμείδην ηνπ αδψηνπ θαη αξηεξηαθή ππέξηαζε Μνλνμείδην ηνπ αδψηνπ θαη αζεξνζθιήξσζε Δλδνζειίλε Παξαγσγή θαη απειεπζέξσζε Τπνδνρείο ελδνζειίλεο Παζνθπζηνινγηθφο ξφινο Δλδνζειίλε θαη ζηεθαληαία λφζνο Δλδνζειίλε θαη θαξδηαθή αλεπάξθεηα Δλδνζειίλε θαη αξηεξηαθή ππέξηαζε Πξνζηαγιαλδίλεο Παξαγσγή Τπνδνρείο Ρχζκηζε ζχλζεζεο Πξνζηαθπθιίλε Θξνκβνμάλε Γξάζεηο άιισλ πξνζηαγιαλδηλψλ Πξνζηαγιαλδίλεο θαη αξηεξηαθή ππέξηαζε ΓΛΟΗΟΣΖΣΑ 97 Γεληθά ζηνηρεία Γινηφηεηα θαη αξηεξηαθή ππέξηαζε ΑΗΜΟΠΔΣΑΛΗΑ 100 7

8 Πξνέιεπζε Μνξθνινγία Δλεξγνπνίεζε Ρχζκηζε ιεηηνπξγίαο Γνθηκαζίεο ιεηηνπξγηθφηεηαο Αηκνπεηάιηα θαη ππέξηαζε ΔΗΓΗΚΟ ΜΔΡΟ AΘΔNΔΗ-MΔΘΟΓΟΗ 111 Μεζνδνινγία ηαηηζηηθή αλάιπζε 123 ΑΠΟΣΔΛΔΜΑΣΑ Πίλαθεο ΤΕΖΣΖΖ 148 ΠΔΡΗΛΖΦΖ-ΤΜΠΔΡΑΜΑΣΑ 159 SUMMARY-CONCLUSIONS 163 ΒΗΒΛΗΟΓΡΑΦΗΑ 166 ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ 209 8

9 ΠΡΟΛΟΓΟ Ζ αξηεξηαθή ππέξηαζε είλαη πνιππαξαγνληηθή λφζνο θαη ζηελ παζνγέλεζε ηεο εκπιέθεηαη πιήζνο κεραληζκψλ κε θχξηνπο ην ζπκπαζεηηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα θαη ην ζχζηεκα ξελίλεο-αγγεηνηελζίλεο πνπ ζπκκεηέρνπλ ζηελ εκθάληζε, ηε δηαηήξεζε θαη ηελ εμέιημε ηεο αξηεξηαθήο ππέξηαζεο κε ζπλέπεηα πξνζβνιή ησλ νξγάλσλζηφρσλ. Πιεηάδα πεηξακαηηθψλ θαη θιηληθψλ κειεηψλ έρνπλ ηνλίζεη ην ζεκαληηθφ ξφιν ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπζηήκαηνο ξελίλεο-αγγεηνηελζίλεο ζηελ νκνηφζηαζε ηνπ φγθνπ ηνπ αίκαηνο, ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο θαη ηεο θαξδηαθήο ιεηηνπξγίαο. Τπάξρνπλ δεδνκέλα φηη ηα δχν ζπζηήκαηα δε ιεηηνπξγνχλ αλεμάξηεηα, αιιά αιιειεπηδξνχλ κεηαμχ ηνπο γηα λα εθδειψζνπλ ηηο δξάζεηο ηνπο ζηελ θαξδηαγγεηαθή ξχζκηζε. Οη αιιειεπηδξάζεηο πέξαλ ηνπ θπζηνινγηθνχ, έρνπλ θαη παζνθπζηνινγηθφ ξφιν θαζψο ηα δχν ζπζηήκαηα ζρεηίδνληαη κε αλεπηζχκεηεο θαξδηαθέο, λεθξηθέο, κεηαβνιηθέο θαη λεπξηθέο επηδξάζεηο, κε ζπλέπεηα λα εκπιέθνληαη ζηελ παζνγέλεηα θαξδηαγγεηαθψλ (αξηεξηαθή ππέξηαζε, ζπκθνξεηηθή θαξδηαθή αλεπάξθεηα θαη ηζραηκηθή λφζνο) θαη κε θαξδηαγγεηαθψλ (θίξξσζε, λεθξηθή αλεπάξθεηα) παζήζεσλ. ηελ ηδηνπαζή ππέξηαζε παξαηεξείηαη απμεκέλε ζπκπαζεηηθή δξαζηεξηφηεηα, ηφζν ζηα αξρηθά ζηάδηα, φζν θαη ζηελ εμέιημε ηεο πνπ εκθαλίδεη γξακκηθή ζπζρέηηζε κε ηελ αχμεζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο. Ζ ελεξγνπνίεζε ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο έρεη βιαπηηθέο επηδξάζεηο ζηελ θαξδηαγγεηαθή ιεηηνπξγία ησλ ππεξηαζηθψλ αζζελψλ θαζψο πξνάγνληαη δνκηθέο αιιαγέο ζηελ θαξδηά θαη ηα αγγεία, επάγεηαη ε αζεξνγφλνο δηαδηθαζία θαη απμάλεηαη ε κπνθαξδηαθή θαηαλάισζε νμπγφλνπ θαη νη πεξηθεξηθέο αγγεηαθέο αληηζηάζεηο. Ζ δηέγεξζε ησλ αδξελεξγηθψλ ππνδνρέσλ ζρεηίδεηαη κε απμεκέλε ζχλζεζε ξελίλεο θαη ελεξγνπνίεζε ηνπ ζπζηήκαηνο ξελίλεο-αγγεηνηελζίλεο. Δπηπξφζζεηα νη θαηερνιακίλεο ζρεηί-δνληαη κε ηελ ελεξγνπνίεζε ησλ αηκνπεηαιίσλ, πνπ ζπληειεί ζηηο ζξνκβσηηθέο επηπινθέο ηεο αξηεξηαθήο ππέξηαζεο. Ζ ελεξγνπνίεζε ηνπ ζπζηήκαηνο ξελίλεο-αγγεηνηελζίλεο έρεη σο ζπλέπεηα ηελ αχμεζε ηεο αγγεηνηελζίλεο ΗΗ, πνπ έρεη αγγεηνζπζπαζηηθή δξάζε ζπκβάιινληαο ζηελ αχμεζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο. Ο άμνλαο ξελίλεο-αγγεηνηελζίλεο νδεγεί ζε αχμεζε θαη ηεο αιδνζηεξφλεο, κε ζπλέπεηα αχμεζε ηνπ ελδαγγεηαθνχ φγθνπ. Ζ αγγεηνηελζίλε ΗΗ δξα ζην ζπκπαζεηηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα δηεπθνιχλνληαο ηε λεπξνκεηαβίβαζε ζε δηάθνξεο ζέζεηο, ηφζν θεληξηθά, φζν θαη ζηηο ηειηθέο λεπξηθέο απνιήμεηο, ηα γάγγιηα θαη ην κπειφ ησλ επηλεθξηδίσλ. Δπηπξφζζεηα πξνθαιεί ιεηηνπξγηθέο θαη δνκηθέο αιιαγέο ζηελ θαξδηά θαη ηα αγγεία, κε ζπλέπεηα ηελ ππεξηξνθία ηεο αξηζηεξάο θνηιίαο θαη ησλ αξηεξηψλ αληίζηαζεο. Μέρξη πξηλ 3 δεθαεηίεο ην θαξδηαγγεηαθφ ζχζηεκα ζεσξνχληαλ φηη ξπζκίδνληαλ απνθιεηζηηθά απφ ηνπο θπθινθνξνχληεο παξάγνληεο ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπζηήκαηνο ξελίλεο-αγγεηνηελζίλεο. Δίλαη πιένλ γλσζηφ φηη ηα αγγεία δηαδξακαηίδνπλ ζεκαληηθφ ξφιν ζηα θαξδηαγγεηαθά λνζήκαηα, θαζψο ην ελδνζήιην παξάγεη αγγεηνδξαζηηθέο νπζίεο θαη πθίζηαηαη κνξθνινγηθέο αιιαγέο. Πεηξακαηηθά δεδνκέλα θαη θιηληθέο κειέηεο ζπζρεηίδνπλ ηα δχν αγγεηνζπζπαζηηθά ζπζηήκαηα κε ηε ιεηηνπξγηθφηεηα ηνπ αγγεηαθνχ ελδνζειίνπ. Ζ δηαηαξαρή ηεο ηζνξξνπίαο ησλ παξαγφκελσλ αγγεηνδηαζηαιηηθψλ θαη αγγεηνζπζπαζηηθψλ παξαγφλησλ, ζηα πιαίζηα ηεο δπζιεηηνπξγίαο ηνπ ελδνζειίνπ, είλαη κείδνλνο ζεκαζίαο ζηε δηαηήξεζε ηεο αξηεξηαθήο ππέξηαζεο θαη ηελ εκθάληζε ησλ ζξνκβσηηθψλ επηπινθψλ ηεο. 9

10 ηα πιαίζηα ηεο πνηθηιίαο ησλ κεραληζκψλ πνπ ζπκβάιινπλ ζηελ παζνγέλεηα ηεο αξηεξηαθήο ππέξηαζεο, ηδαληθφ αληηππεξηαζηθφ θάξκαθν ζεσξείηαη πιένλ απηφ πνπ θαηαζηέιιεη ην ζπκπαζεηηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα θαη ην ζχζηεκα ξελίλεοαγγεηνηελζίλεο, απνθαζηζηψληαο παξάιιεια ηελ ηζνξξνπία ζηηο κεηαμχ ηνπο αιιειεπηδξάζεηο, κε ζηφρν ηελ πξφιεςε ή ππνζηξνθή ηεο ελδνζειηαθήο δπζιεηηνπξγίαο θαη ησλ βιαβψλ ησλ νξγάλσλ-ζηφρσλ. Ζ θηλαπξίιε, αλαζηνιέαο ηνπ κεηαηξεπηηθνχ ελδχκνπ ηεο αγγεηνηελζίλεο, εκθαλίδεη επλντθέο αηκνδπλακηθέο επηδξάζεηο, ειαηηψλεη ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο θαη βειηηψλεη ηελ ελδνζειηαθή ιεηηνπξγία αζζελψλ κε αξηεξηαθή ππέξηαζε θαη άιιεο θαξδηαγγεηαθέο παζήζεηο. Παξάιιεια, κεηαμχ ησλ λέσλ θαηεγνξηψλ αληηππεξηαζηθψλ θαξκάθσλ πνπ αλαπηχρζεθαλ ηηο δχν ηειεπηαίεο δεθαεηίεο, πεξηιακβάλνληαη νη νπζίεο πνπ επάγνπλ ηε ζπλζεηάζε ηνπ κνλνμεηδίνπ ηνπ αδψηνπ. ε απηή ηελ θαηεγνξία αλήθεη ε λεκπηβνιφιε, έλαο ππεξεθιεθηηθφο β 1 -αδξελεξγηθφο απνθιεηζηήο, πνπ δηαθέξεη απφ ηνπο ππφινηπνπο ιφγσ ησλ ηδηαίηεξσλ αηκνδπλακηθψλ ραξαθηεξηζηηθψλ ηνπ, θαζψο έρεη αγγεηνδηαζηαιηηθή δξάζε πνπ κεζνιαβείηαη απφ ην ελδνζειηαθφ κνλνμείδην ηνπ αδψηνπ. θνπφο ηεο κειέηεο καο ήηαλ ε ζχγθξηζε ησλ επηδξάζεσλ ηεο λεκπηβνιφιεο θαη ηεο θηλαπξίιεο ζην θαξδηαγγεηαθφ ζχζηεκα. πγθεθξηκέλα κειεηήζεθε αξρηθά ε επίδξαζε ηεο νμείαο άζθεζεο ζηηο ελδνγελείο αγγεηνδξαζηηθέο νπζίεο (λνξαδξελαιίλε, αδξελαιίλε, ζξνκβνμάλε, πξνζηαθπθιίλε, θαη θπθιηθή 3,5- κνλνθσζθνξηθή γνπαλνζίλε-cgmp) πνπ ρξεζηκεχνπλ σο δείθηεο δξαζηεξηφηεηαο ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηεο ιεηηνπξγίαο ηνπ ελδνζειίνπ, θαζψο θαη ε ε επίδξαζε ηεο νμείαο άζθεζεο ζηα έκκνξθα ζηνηρεία ηνπ αίκαηνο (αηκαηνθξίηε, ιεπθά αηκνζθαίξηα θαη αηκνπεηάιηα) θαη ζε παξακέηξνπο πνπ εκπιέθνληαη ζηε ζξνκβνγέλεζε (ιεηηνπξγηθφηεηα ησλ αηκνπεηαιίσλ, ηλσδνγφλν, ρξφλνο πξνζξνκβίλεο, ρξφλνο κεξηθήο ζξνκβνπιαζηίλεο). ηε ζπλέρεηα δηεξεπλήζεθε ε επίδξαζε ηεο λεκπηβνιφιεο θαη ηεο θηλαπξίιεο ζηηο κεηαβνιέο ησλ παξακέηξσλ απηψλ, θαηά ηελ νμεία άζθεζε κεηά απφ 24 εβδνκάδεο ρνξήγεζεο ηεο θαξκαθεπηηθήο αγσγήο. Ζ κειέηε δηαηξέζεθε ζηα εμήο κέξε: ην γεληθφ κέξνο γίλεηαη αλαζθφπεζε ηεο νξγάλσζεο θαη ιεηηνπξγίαο ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο, πεξηγξάθνληαη ε βηνζχλζεζε, ε απειεπζέξσζε, ε αδξαλνπνίεζε, ν κεηαβνιηζκφο ησλ θαηερνιακηλψλ, ε επίδξαζε ηνπο ζηνπο αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο θαη νη κέζνδνη εθηίκεζεο ηεο δξαζηεξηφηεηαο ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο. Δπίζεο πεξηγξάθεηαη ε ζπκκεηνρή ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο ζηελ παζνγέλεηα ηεο αξηεξηαθήο ππέξηαζεο, ηεο αληίζηαζεο ζηελ ηλζνπιίλε, ηεο ζηεθαληαίαο λφζνπ θαη ηεο ζξφκβσζεο ησλ αγγείσλ, θαζψο θαη ε επίδξαζε ηεο αληηππεξηαζηθήο αγσγήο. Πεξηθξάθνληαη αθφκα νη απνθιεηζηέο ησλ β-αδξελεξγηθψλ ππνδνρέσλ, ηα θαξκαθνθηλεηηθά θαη θαξκαθνδπλακηθά ραξαθηεξηζηηθά ηνπο θαη αλαιχεηαη ε λεκπηβνιφιε σο πξνο ηε θαξκαθνθηλεηηθή, θαξκαθνδπλακηθή, ηελ αγγεηνδηαζηαιηηθή ηεο δξάζε θαη ηηο άιιεο αηκνδπλακηθέο επηδξάζεηο ηεο. Αθνινχζσο πεξηγξάθεηαη ε δνκή, ιεηηνπξγία θαη δξάζεηο ηνπ ζπζηήκαηνο ξελίλεο-αγγεηνηελζίλεο θαη ηα θαξκαθνθηλεηηθά θαη θαξκαθνδπλακηθά ραξαθηεξηζηηθά ησλ αλαζηνιέσλ ηνπ κεηαηξεπηηθνχ ελδχκνπ ηεο αγγεηνηελζίλεο, θαη αλαιχεηαη ε θηλαπξίιε φζνλ αθνξά ηε θαξκαθνθηλεηηθή θαη θαξκαθνδπλακηθή ηεο, θαζψο θαη ε επίδξαζε ηεο ζηελ αξηεξηαθή πίεζε, άιιεο αηκνδπλακηθέο παξακέηξνπο θαη ζηε ιεηηνπξγία ηνπ ελδνζειίνπ. ηε ζπλέρεηα πεξηγξάθεηαη ε δνκή θαη νη ιεηηνπξγίεο ηνπ ελδνζειίνπ, ε ζρέζε κε ηε δηαηκεηηθή ηάζε, ε απνθαηάζηαζε θαη αλαγέλλεζε ηνπ ελδνζειίνπ θαη νη κέζνδνη εθηίκεζεο ηεο ιεηηνπξγηθφηεηαο ηνπ. Γίλεηαη εθηελήο αλαθνξά ησλ ραξαθηεξηζηηθψλ ηνπ κνλνμεηδίνπ 10

11 ηνπ αδψηνπ, ησλ παξαγφλησλ πνπ επεξεάδνπλ ηε βηνδηαζεζηκφηεηα ηνπ θαη ηεο δξάζεο, κέζσ ηνπ δεχηεξνπ κεηαβηβαζηή ηνπ ηεο θπθιηθήο 3,5-κνλνθσζθνξηθήο γνπαλνζίλεο (cgmp), θαη ηεο ζρέζεο ηνπ κε ηελ αξηεξηαθή ππέξηαζε θαη ηελ αζεξνζθιεξσηηθή δηαδηθαζία. Πεξηγξάθνληαη ε παξαγσγή θαη απειεπζέξσζε ηεο ελδνζειίλεο, ε δξάζε κέζσ ησλ ππνδνρέσλ, ν παζνθπζηνινγηθφο ξφινο θαη ε ζπζρέηηζε κε ηελ αξηεξηαθή ππέξηαζε θαη άιια λνζήκαηα. Αλαθέξνληαη ζηνηρεία γηα ηελ παξαγσγή, ηνπο ππνδνρείο, ηε ξχζκηζε ζχλζεζεο θαη ηελ επίδξαζε ζηελ αξηεξηαθή πίεζε ησλ πξνζηαγιαλδηλψλ. ηε ζπλέρεηα πεξηγξάθεηαη ε γινηφηεηα ηνπ αίκαηνο θαη νη παξάγνληεο πνπ ηελ επεξεάδνπλ ζε δηάθνξεο θαηαζηάζεηο. Σέινο πεξηγξάθεηαη ε κνξθνινγία ησλ αηκνπεηαιίσλ, νη ιεηηνπξγίεο ηνπο θαη ε ξχζκηζε ηνπο, νη δνθηκαζίεο ιεηηνπξγηθφηεηαο θαη ε ζπκκεηνρή ηνπο ζε δηάθνξεο θαηαζηάζεηο. ην εηδηθφ κέξνο ζηελ ελφηεηα αζζελείο-κέζνδνη πεξηγξάθνληαη νη νκάδεο ησλ αζζελψλ, ην πξσηφθνιιν ηεο έξεπλαο θαη ν ηξφπνο ζηαηηζηηθήο αλάιπζεο ησλ δεδνκέλσλ. ηε ζπλέρεηα παξαηίζεληαη ηα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο θαη ζπδεηνχληαη ζε ζρέζε κε ηα ππάξρνληα βηβιηνγξαθηθά δεδνκέλα, ζηελ πεξίιεςε γίλεηαη αλαθεθαιαίσζε ησλ απνηειεζκάησλ θαη ζπκπεξαζκάησλ πνπ πξνέθπςαλ θαη ηέινο θαηαγξάθεηαη ην βηβιηνγξαθηθφ πιηθφ πνπ ρξεζηκνπνηήζεθε θαηά ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο. Δπραξηζηψ ζεξκά ηνλ θαζεγεηή θ. Υξχζαλζν Εακπνχιε, ηέσο Γηεπζπληή ηεο Β Πξνπαηδεπηηθήο Παζνινγηθήο Κιηληθήο θαη επηβιέπνληα ηεο παξνχζαο δηαηξηβήο, γηα ηελ αλάζεζή ηνπ ζέκαηνο, γηα ηε ζπλερή θαζνδήγεζε θαη επίβιεςή ηνπ ζε φια ηα ζηάδηα ηεο κειέηεο κέρξη ηελ νινθιήξσζή ηεο θαη γηα ηε ζπκβνιή ηνπ ζηελ εθπαίδεπζε κνπ ζηνλ ηνκέα ηεο αξηεξηαθήο ππέξηαζεο. Οθείισ λα επραξηζηήζσ ηνλ θαζεγεηή θ. Γ. Παξραξίδε γηα ηε ζπκκεηνρή ηνπ ζηελ ηξηκειή επηηξνπή ηεο δηδαθηνξηθήο δηαηξηβήο. Θα ήζεια λα επραξηζηήζσ νιφςπρα ηνλ θαζεγεηή θ. Αλαζηάζην Λαδαξίδε γηα ην ηδηαίηεξν ελδηαθέξνλ, ηηο επνηθνδνκεηηθέο ππνδείμεηο θαη ηελ πνιχηηκε βνήζεηα ηνπ θαηά ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο. Ηδηαίηεξα ζεξκά επραξηζηψ ηελ αλαπιεξψηξηα θαζεγήηξηα θ. ηέιια Γνχκα γηα ην ακέξηζην ελδηαθέξνλ ηεο γηα ηελ νινθιήξσζε ηεο κειέηεο, ηηο εχζηνρεο ππνδείμεηο ηεο, θαζψο θαη γηα ηηο πνιχηηκεο γλψζεηο πνπ κνπ κεηέδσζε θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζπλεξγαζίαο καο. Θα ήζεια λα επραξηζηήζσ ηνλ θαζεγεηή θ. Κσλζηαληίλν Παιέηα θαη ηελ θαζεγήηξηα θ. Βαζηιεία Γαξππίδνπ-Βξαηζθίδνπ γηα ηε ζπκκεηνρή ηνπο ζηελ επηακειή εμεηαζηηθή επηηξνπή θαη ηελ επνηθνδνκεηηθή θξηηηθή ηνπο ζηελ παξνχζα κειέηε. Δπίζεο επραξηζηψ ζεξκά ηνλ αλαπιεξσηή θαζεγεηή θ. Παληειή Εεκπεθάθε γηα ηηο ζπκβνπιέο θαη ηηο πνιχηηκεο ππνδείμεηο ηνπ. Δπραξηζηψ ηδηαίηεξα ηνλ θαζεγεηή θ. Μελέιαν Παπαδεκεηξίνπ, ηέσο Γηεπζπληή ηεο Β Πξνπαηδεπηηθήο Παζνινγηθήο Κιηληθήο, γηα ηε δπλαηφηεηα πνπ κνπ έδσζε λα εξγαζζψ σο άκηζζε επηζηεκνληθή ζπλεξγάηεο ζηελ Κιηληθή θαη λα εθπνλήζσ απηή ηε κειέηε. Δπηζπκψ λα επραξηζηήζσ ηνλ επίθνπξν θαζεγεηή θ. Κσλζηαληίλν Πεηίδε γηα ηε βνήζεηα ηνπ ζηε δηεμαγσγή ηνπ θιηληθνχ ζθέινπο ηεο κειέηεο θαη ηηο ππνδείμεηο ηνπ θαηά ηε δηάξθεηα απηήο. Δπραξηζηψ ην βηνιφγν ηεο Β ΠΠ Κιηληθήο θ. Κσλζηαληίλν Βνγηαηδή, γηα ηελ νπζηαζηηθή ηνπ βνήζεηα ηνπ ζηνλ πξνζδηνξηζκφ ησλ θαηερνιακηλψλ ζην πιάζκα θαη ην βηνρεκηθφ θ. Γεκήηξε Γξακκαηφπνπιν, Γηεπζπληή ηνπ εξγαζηεξίνπ Βηνταηξηθψλ Δπηζηεκψλ ηνπ Παλεπηζηεκίνπ ηνπ Warwick ζηε Μ. Βξεηηαλία, γηα ηε βνήζεηα ηνπ ζηε δηεμαγσγή ησλ ξαδηναλαζνινγηθψλ κεζφδσλ. 11

12 Δπραξηζηψ ηδηαίηεξα ηνλ θαζεγεηή θ. Ζιία Μπαζαγηάλλε θαη ην γηαηξφ ηεο Β ΠΠ θ. Μηράιε Αβξακίδε, θαζψο θαη ηηο παξαζθεπάζηξηεο ηνπ εξγαζηεξίνπ ηεο Β ΠΠ Κιηληθήο θ. Μαξία Αμηψηνπ θαη θ. Γέζπνηλα Λαδαξίδνπ γηα ηε βνήζεηα ηνπο ζηε δηελέξγεηα ησλ δνθηκαζηψλ θφπσζεο. Δπηζπκψ λα επραξηζηήζσ ζεξκά ηελ θ. Φαλή Υαηδεβαζηιείνπ, ηέσο ηερληθφ ηνπ Αηκαηνινγηθνχ Δξγαζηεξίνπ ηεο Β ΠΠ Κιηληθήο, γηα ηε βνήζεηα ηεο ζηε δηεμαγσγή ησλ ππνινγηζκψλ ηεο ζπγθνιιεηηθφηεηαο ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη ησλ άιισλ αηκαηνινγηθψλ παξακέηξσλ. Δπραξηζηίεο επίζεο νθείισ ζηε γηαηξφ ηεο Β ΠΠ Κιηληθήο θ. Νηθνιέηα Καξηάιε γηα ηε βνήζεηα ηεο ζηε ζηαηηζηηθή επεμεξγαζία ησλ απνηειεζκάησλ ηεο κειέηεο. Δπραξηζηψ ηε γξακκαηέα ηνπ Σνκέα θ. Κπξηαθή Παξίζε-Σάθνπ γηα ηε βνήζεηα ηεο ζην ηειηθφ ζηάδην θαηάζεζεο ηεο δηαηξηβήο. Ηδηαίηεξα επραξηζηψ ηνπο ππεξηαζηθνχο αζζελείο πνπ κε εκπηζηνζχλε, πξνζπκία θαη θαιή δηάζεζε δέρζεθαλ λα ζπκκεηέρνπλ ζηελ παξνχζα κειέηε. Ζ παξνχζα δηδαθηνξηθή δηαηξνθή εθπνλήζεθε κε ππνηξνθία ηνπ Ηδξχκαηνο Κξαηηθψλ Τπνηξνθηψλ, ζην νπνίν ζα ήζεια λα εθθξάζσ ηηο ζεξκέο κνπ επραξηζηίεο γηα ηελ πνιχπιεπξε ππνζηήξημή ηνπ, θαζ φιε ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο. 12

13 ΓΔΝΗΚΟ ΜΔΡΟ 13

14 ΤΜΠΑΘΖΣΗΚΟ ΝΔΤΡΗΚΟ ΤΣΖΜΑ Ο ξόινο ηνπ ζπκπαζεηηθνύ λεπξηθνύ ζπζηήκαηνο Ο ξφινο ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο (Ν) ζηελ νκνηφζηαζε ηνπ θαξδηαγγεηαθνχ ζπζηήκαηνο πξνηάζεθε αξρηθά ην 1851 απφ ηνλ Claude Bernard, πνπ παξαηήξεζε φηη δηαηνκή ηεο απρεληθήο ζπκπαζεηηθήο αιχζνπ πξνθαιεί δηαζηνιή ησλ αηκνθφξσλ αγγείσλ ηνπ πξνζψπνπ θαη πξφηεηλε ηε ζπκκεηνρή ηνπ Ν ζηνλ έιεγρν ηεο θπθινθνξίαο. Αθνινχζσο ην 1854 ν Brown-Sequard έδεημε φηη εξεζηζκφο ηεο απρεληθήο ζπκπαζεηηθήο αιχζνπ πξνθαιεί ζχζπαζε ησλ ίδησλ αγγείσλ. Μία δεθαεηία αξγφηεξα απφ ηηο κειέηεο ησλ Cyon, Ludwig θαη Pavlov γηα ηελ επίδξαζε ηεο δηέγεξζεο ησλ ζπκπαζεηηθψλ λεπξηθψλ ηλψλ ζηελ θαξδηά θαη ηα αγγεία βξέζεθε φηη κεηαβνιέο ζην ζπκπαζεηηθφ ηφλν έρνπλ ζεκαληηθή θπζηνινγηθή, παζνθπζηνινγηθή θαη θιηληθή ζεκαζία θαη πξνηάζεθε ε εθηίκεζε ηεο αδξελεξγηθήο λεπξηθήο δξαζηεξηφηεηαο σο βαζηθήο ζηελ έξεπλα ηνπ θαξδηαγγεηαθνχ ζπζηήκαηνο 1,2. Πνιχ αξγφηεξα ην 1981 απφ ηνπο Brown θαη Macquin πξνηάζεθε ε «ππφζεζε ηεο αδξελαιίλεο», πνπ ππνζηήξηδε φηη ε απμεκέλε έθθξηζε αδξελαιίλεο απφ ην κπειφ ησλ επηλεθξηδίσλ απνηειεί ηελ αξρηθή αλσκαιία ζηελ εκθάληζε ηεο ηδηνπαζνχο ππέξηαζεο 3. ρεδφλ παξάιιεια ν Folkow ραξαθηήξηζε ηηο «δηεγεξηηθέο ςπρνζπλαηζζεκαηηθέο επηδξάζεηο» σο παξάγνληα πνπ πξνάγεη ηελ εκθάληζε ηδηνπαζνχο ππέξηαζεο ζε άηνκα κε γελεηηθή πξνδηάζεζε, ζπγθεθξηκέλα άηνκα κε αχμεζε θαξδηαθήο ζπρλφηεηαο θαη θαξδηαθήο παξνρήο θαη κεγαιχηεξεο πεξηζηαζηαθέο απμήζεηο αδξελαιίλεο. Πεξίπνπ 1/3 ησλ ππεξηαζηθψλ αλήθνπλ ζε απηή ηελ θαηεγνξία 4. Γηα θάπνην ρξνληθφ δηάζηεκα ε έξεπλα απνκαθξχλζεθε απφ ην Ν θαη κεηαηνπίζζεθε πξνο ηα πεηξακαηηθά κνληέια ππέξηαζεο, ρσξίο φκσο λα απνζαθεληζηεί ε παζνθπζηνινγία ηεο ππέξηαζεο. Πξφζθαηεο επαίζζεηεο θαη εμεηδηθεπκέλεο ηερληθέο εθηίκεζεο ηεο δξαζηεξηφηεηαο ηνπ Ν ζε αλζξψπνπο, επέηξεςαλ ηελ εθηίκεζε ηεο ζπκκεηνρήο ηνπ ζηα πξψηκα θαη φςηκα ζηάδηα ηεο εμέιημεο ηεο δηαδηθαζίαο ηεο ππέξηαζεο. Σα δεδνκέλα ζηεξίδνπλ φηη ε ελεξγνπνίεζε ηνπ Ν: α) αθνξά ζε θεληξηθφ επίπεδν κφλν ηελ ηδηνπαζή ππέξηαζε, β) έρεη γξακκηθή ζπζρέηηζε κε ηα επίπεδα ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο, γ) πξνάγεηαη απφ αληαλαθιαζηηθνχο θαη ρπκηθνχο κεραληζκνχο θαη δ) κπνξεί λα έρεη επηβιαβείο κεηαβνιηθέο θαη θαξδηαγγεηαθέο ζπλέπεηεο, επάγνληαο ηελ πξνζβνιή ησλ νξγάλσλζηφρσλ ηεο ππέξηαζεο 5. Οξγάλωζε ηνπ απηόλνκνπ λεπξηθνύ ζπζηήκαηνο Οη ζπκπαζεηηθέο λεπξηθέο ίλεο θαηαλέκνληαη ζηελ θαξδηά, ηα αγγεία, ηνπο λεθξνχο θαη πεξηθεξηθέο ζέζεηο ηαζενυπνδνρέσλ θαη ζπκκεηέρνπλ ζηε ξχζκηζε ηνπ φγθνπ ησλ πγξψλ, ηεο θαξδηαθήο παξνρήο θαη ησλ πεξηθεξηθψλ αγγεηαθψλ αληηζηάζεσλ. Σν Ν είλαη ν ξπζκηζηήο ηεο νκνηνζηαζίαο ηνπ θαξδηαγγεηαθνχ. Ζ δηαηήξεζε ή απνθαηάζηαζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο κεζνιαβείηαη απφ έλα αληαλαθιαζηηθφ ηφμν, πνπ αξρίδεη απφ ηνπο ηαζενυπνδνρείο. Οη ηαζενυπνδνρείο εληνπίδνληαη ζηνπο θαξσηηδηθνχο θφιπνπο, ζην ηνίρσκα ηνπ ανξηηθνχ ηφμνπ θαη ζην ηνίρσκα ησλ κεγάισλ αγγείσλ. Οη ανξηνθαξσηηδηθνί ή «πςειήο πίεζεο» ηαζενυπνδνρείο κεηαθέξνπλ πιεξνθνξίεο ζην αγγεηνθηλεηηθφ θαη αγγεηνξπζκηζηηθφ θέληξν ηνπ εγθεθαιηθνχ ζηειέρνπο, κε ηηο θεληξνκφιεο ίλεο ηνπ γισζζνθαξπγγηθνχ θαη ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ. Οη θαξδηνπλεπκνληθνί ή «ρακειήο πίεζεο» ηαζενυπνδνρείο, φπσο θαη νη ηαζενυπνδνρείο άιιεο εληφπηζεο (π.ρ. ησλ λεθξψλ), κεηαθέξνπλ εξεζίζκαηα κε ηηο θεληξνκφιεο ίλεο ηνπ πλεπκνλνγαζηξηθνχ. Οη ηαζενυπνδνρείο ελεξγνπνηνχληαη απφ ηελ ηνπηθή δηάηαζε ηνπ ηνηρψκαηνο ησλ 14

15 αξηεξηψλ, ιφγσ αλφδνπ ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο, θαη απνηεινχλ ηνλ θχξην κεραληζκφ ηαρείαο ξχζκηζεο ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο, σο απάληεζε ζε αιιαγή απφ ηελ χπηηα ζηελ φξζηα ζέζε, ζην ζπλαηζζεκαηηθφ θαη θπζηνινγηθφ stress. Πξαθηηθά παξέρνπλ έλα κεραληζκφ αξλεηηθήο παιίλδξνκεο ξχζκηζεο, πνπ ξπζκίδεη ηελ αξηεξηαθή πίεζε «ιεπηφ πξνο ιεπηφ» 6. Ζ αχμεζε ζηελ πίεζε θαη ηε δξαζηεξηφηεηα ησλ ηαζενυπνδνρέσλ αλαζηέιιεη ην αγγεηνθηλεηηθφ θέληξν ζην ΚΝ. Όηαλ απμάλεηαη ε αξηεξηαθή πίεζε, ηφζν νμέσο φζν θαη ρξνλίσο, νη ηαζενυπνδνρείο επαλαξξπζκίδνληαη. Καηά ηε δηάξθεηα βξαρείαο δηάξθεηαο ζηαζεξήο αχμεζεο ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο, ε δξαζηεξηφηεηα ησλ ηαζενυπνδνρέσλ ειαηηψλεηαη ή πξνζαξκφδεηαη ζε δηάζηεκα δεπηεξνιέπησλ έσο ιεπηψλ 7. Μεηά απφ νμεία αχμεζε πίεζεο (δηάξθεηαο 5-30min) ην φξην ηεο πίεζεο ησλ ηαζενυπνδνρέσλ απμάλεηαη θαη ε δξαζηεξηφηεηα ηνπο θαηαζηέιιεηαη. Ζ ηαρεία απηή ξχζκηζε νθείιεηαη ελ κέξεη ζε αληιία ηφλησλ λαηξίνπ, πνπ ππεξπνιψλεη ηηο ηειηθέο απνιήμεηο ησλ ηαζενυπνδνρέσλ. Ζ ηαρεία επαλαξχζκηζε ζηελ πξάμε ζπλνδεχεηαη απφ επαλαξχζκηζε ησλ ζρέζεσλ αξηεξηαθήο πίεζεο - θαξδηαθήο ζπρλφηεηαο - ζπκπαζεηηθήο δξαζηεξηφηεηαο (αχμεζε ηεο επαηζζεζίαο ησλ ηαζενυπνδνρέσλ, ειάηησζε ηεο θαξδηαθήο ζπρλφηεηαο θαη ηεο ζπκπαζεηηθήο δξαζηεξηφηεηαο) θαη επηηξέπεη απνηειεζκαηηθή εμηζνξξφπεζε ησλ αιιαγψλ ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο 8. Ζ δξαζηεξηφηεηα ησλ ηαζενυπνδνρέσλ απνθαζίζηαηαη ηαρέσο κεηά απφ βξαρεία έθζεζε ηνπ θαξσηηδηθνχ θφιπνπ ζε θπζηνινγηθή αξηεξηαθή πίεζε, γεγνλφο πνπ δελ εμεγείηαη απφ αιιαγέο ζηε δηαηαζηκφηεηα ηνπ θαξσηηδηθνχ θφιπνπ 9. Παξ φια απηά ε νμεία ειάηησζε ηεο δξαζηεξηφηεηαο ησλ ηαζενυπνδνρέσλ, θαζψο επαλαξπζκίδνληαη, ιεηηνπξγεί ζαλ κεραληζκφο ζεηηθήο παιίλδξνκεο ξχζκηζεο θαη κπνξεί λα ζπκβάιιεη ζηελ αλάπηπμε ρξφληαο ππέξηαζεο. ηε ρξφληα ππέξηαζε νη ηαζενυπνδνρείο επαλαξπζκίδνληαη ζε πςειφηεξεο πηέζεηο. Παξ φια απηά ε δξαζηεξηφηεηα εξεκίαο ηνπο είλαη ζρεδφλ θπζηνινγηθή. Ζ δηαηαξαρή ησλ ηαζενυπνδνρέσλ ζηελ ππέξηαζε πξνθαιείηαη απφ ειάηησζε ηεο δηαηαζηκφηεηαο ηνπ θαξσηηδηθνχ θφιπνπ θαη ηνπ ανξηηθνχ ηφμνπ, ιφγσ ρξφλησλ δνκηθψλ αιιαγψλ, φπσο ππεξηξνθία ιείσλ κπτθψλ ηλψλ ησλ αγγείσλ θαη αχμεζε ηνπ θνιιαγφλνπ ηνπ αξηεξηαθνχ ηνηρψκαηνο. πλεπψο ε απνθαηάζηαζε ηεο ιεηηνπξγίαο ησλ ηαζενυπνδνρέσλ απαηηεί πέξα απφ ηε ξχζκηζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο θαη απνθαηάζηαζε ησλ δνκηθψλ αιιαγψλ. Παξάγνληεο πνπ ζπκβάιινπλ ζηελ επαλαξχζκηζε ηεο θακπχιεο ιεηηνπξγίαο ησλ ηαζενυπνδνρέσλ είλαη: ε αγγεηνηελζίλε ΗΗ, πνπ ηελ επαλαξπζκίδεη πξνο πςειφηεξεο πηέζεηο άζρεηα κε ηελ επίδξαζε ηεο ζηελ αξηεξηαθή πίεζε 10, θαη ε βαδνπξεζζίλε, πνπ επαλαξπζκίδεη ηνπο ηαζενυπνδνρείο πξνο ρακειφηεξεο πηέζεηο 11. Παξαθξηληθνί παξάγνληεο πνπ παξάγνληαη θνληά ζηνπο ηαζενυπνδνρείο κπνξνχλ λα ηξνπνπνηήζνπλ ηε ιεηηνπξγία ηνπο, κέζσ δξάζεο ζηνλ αγγεηαθφ ηφλν ή ζηνπο δηαχινπο ηφλησλ ζηηο ηειηθέο λεπξηθέο απνιήμεηο ηνπο. Ζ λνξαδξελαιίλε θαη ε πξνζηαθπθιίλε 12 δξνπλ άκεζα ζηνπο ηαζενυπνδνρείο θαη απμάλνπλ ηελ επαηζζεζία ηνπο. Δπηπξφζζεηα ην κνλνμείδην ηνπ αδψηνπ απμάλεη ηελ επαηζζεζία ησλ ηαζενυπνδνρέσλ, άκεζα ή έκκεζα κέζσ αχμεζεο ηεο δηαηαζηκφηεηαο ησλ αγγείσλ 13. Σν αγγεηνθηλεηηθφ θέληξν εληνπίδεηαη ζηνλ πξνκήθε κπειφ θαη ζπγθεθξηκέλα ζηνλ ππξήλα ηεο κνλήξνπο δεζκίδαο 14. Έρεη ηαπηνπνηεζεί κηα δηεγεξηηθή ζέζε ζηελ πιάγηα θνηιηαθή πεξηνρή θαη κηα θαηαζηαιηηθή ζηε κέζε θνηιηαθή πεξηνρή. Σν αγγεηνθηλεηηθφ θέληξν ξπζκίδεη ηνλ ηφλν ηνπ θαξδηαγγεηαθνχ, κέζσ απαγσγψλ ηλψλ πνπ απαξηίδνπλ ην ζπκπαζεηηθφ θαη παξαζπκπαζεηηθφ ζθέινο ηνπ απηφλνκνπ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο. 15

16 Οη πξνγαγγιηαθέο ίλεο ηνπ απηφλνκνπ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο (ΑΝ) μεθηλνχλ απφ ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα θαη θαηαιήγνπλ ζηα απηφλνκα λεπξηθά γάγγιηα έμσ απφ ην ΚΝ. Οη πξνγαγγιηαθέο ζπκπαζεηηθέο ίλεο μεθηλνχλ απφ ην λσηηαίν κπειφ, απφ ην πξψην ζσξαθηθφ σο ην δεχηεξν ή ηξίην νζθπτθφ λεπξνηφκην, ζπκπνξεχνληαη κε ηηο πξφζζηεο λεπξηθέο ξίδεο θαη δεκηνπξγνχλ ζπλάςεηο κε ηνπο κεηαγαγγιηαθνχο λεπξψλεο ησλ ζπκπαζεηηθψλ γαγγιίσλ κε αλαινγία 1:8-9. Σα ζπκπαζεηηθά γάγγιηα είλαη παξαζπνλδπιηθά (αιπζίδα απφ 22 δεχγε) θαη πξνζπνλδπιηθά (θνηιηαθφ, κεζεληεξηθφ). Οη παξαζπκπαζεηηθέο πξνγαγγιηαθέο ίλεο μεθηλνχλ απφ ην κεζεγθέθαιν, ηνλ πξνκήθε κπειφ θαη ηελ ηεξή κνίξα ηνπ λσηηαίνπ κπεινχ. Κχξηνο λεπξνδηαβηβαζηήο ζηηο ζπλάςεηο κεηαμχ πξνγαγγιηαθψλ ηλψλ θαη γαγγιηαθψλ λεπξψλσλ είλαη ε αθεηπινρνιίλε (Ach), πνπ δξα θχξηα ζε ληθνηηληθνχο ππνδνρείο ηεο κεηαζπλαπηηθήο κεκβξάλεο ησλ γαγγιηαθψλ λεπξψλσλ. Αληίζεηα νη κεηαγαγγιηαθέο ίλεο ηνπ Ν εθθξίλνπλ θχξηα λνξαδξελαιίλε, αιιά θαη λεπξνπεπηίδην Y θαη ηξηθσζθνξηθή αδελνζίλε (ATP), κε εμαίξεζε ηηο ζπκπαζεηηθέο κεηαγαγγιηαθέο ίλεο ησλ ηδξσηνπνηψλ θαη ησλ ιείσλ κπτθψλ ηλψλ, φπνπ ε αθεηπινρνιίλε δξα επί ζπλαπηηθψλ κνπζθαξηληθψλ ππνδνρέσλ. Ζ έθθξηζε λνξαδξελαιίλεο θαη άιισλ λεπξνκεηαβηβαζηψλ ειέγρεηαη ζηελά απφ κεραληζκνχο αξλεηηθήο παιίλδξνκεο αιιεινξχζκηζεο, πνπ πεξηιακβάλνπλ ηνπο ίδηνπο ηνπο λεπξνκεηαβηβαζηέο (κέζσ δξάζεο ζηνπο πξνζπλαπηηθνχο α 2 -ππνδνρείο), αιιά θαη κεζνιαβεηέο φπσο αδξελαιίλε, ζεξνηνλίλε, ηζηακίλε, αθεηπινρνιίλε θαη πνιινχο άιινπο. Ο κπειφο ησλ επηλεθξηδίσλ απνηειεί ηξνπνπνηεκέλν ζπκπαζεηηθφ γάγγιην, πνπ δέρεηαη ρνιηλεξγηθά ληθνηηληθά εξεζίζκαηα κέζσ ηνπ κείδνλνο ζπιαρληθνχ λεχξνπ θαη απειεπζεξψλεη αθνινχζσο θαηερνιακίλεο (θχξηα αδξελαιίλε, αιιά θαη λνξαδξελαιίλε θαη ληνπακίλε απεπζείαο ζηελ θπθινθνξία). ε αχμεζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο ην αγγεηνθηλεηηθφ θέληξν θηλεηνπνηεί αληαλαθιαζηηθά ηελ παξαζπκπαζεηηθή δξαζηεξηφηεηα, θαηαζηέιινληαο παξάιιεια ηε ζπκπαζεηηθή, θαη νδεγεί ζε ειάηησζε ηεο θαξδηαθήο ζπρλφηεηαο θαη ησλ αγγεηαθψλ αληηζηάζεσλ (Δηθφλα 1). Αληίζεηα ζε πηψζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο, ε ειαηησκέλε δξαζηεξηφηεηα ησλ ηαζενυπνδνρέσλ πξνάγεη αληαλαθιαζηηθά ηελ αχμεζε ηεο θαξδηαθήο ζπρλφηεηαο θαη ησλ πεξηθεξηθψλ αληηζηάζεσλ. Οη ηαζενυπνδνρείο επεξεάδνπλ επίζεο ηελ έθθξηζε βαδνπξεζζίλεο θαη ξελίλεο 15, πνπ ζπκβάιινπλ ζηε ξχζκηζε ηεο πίεζεο. ε ζπλζήθεο ζηαζεξήο πίεζεο ε ιεηηνπξγία ησλ ηαζενυπνδνρέσλ ηνληθά αλαζηέιιεη ηε βαζηθή ζπκπαζεηηθή δξαζηεξηφηεηα θαη ηελ απειεπζέξσζε βαδνπξεζζίλεο θαη ξελίλεο. Ζ δηέγεξζε ηνπ Ν πξνθαιεί θπζηνινγηθά πνιχ πην παξαηεηακέλε δξάζε απφ ηνπ παξαζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο (ΠΝ) ιφγσ ηεο γεληθεπκέλεο δξάζεο ησλ εθθξηλφκελσλ θαηερνιακηλψλ θαη ιφγσ ηεο αλαηνκηθήο νξγάλσζεο ησλ ζπκπαζεηηθψλ γαγγιίσλ, πνπ έρνπλ αλαινγία κεηαγαγγιηαθψλ πξνο πξνγαγγιηαθέο ίλεο πνιχ κεγαιχηεξε ηνπ ελφο, κε ζπλέπεηα ηαπηφρξνλε δηέγεξζε πνιιψλ κεηαγαγγιηαθψλ ηλψλ. ΚΑΣΔΥΟΛΑΜΗΝΔ Ο φξνο θαηερνιακίλεο αλαθέξεηαη ζε νπνηαδήπνηε νπζία απνηειείηαη απφ έλα ππξήλα θαηερφιεο (δαθηχιηνο βελδελίνπ κε δχν γεηηνληθέο πδξνμπιηθέο νκάδεο) θαη κία πιεπξηθή άιπζν πνπ πεξηέρεη ακίλε. Οη νπζίεο απηέο είλαη κηθξνχ κνξηαθνχ βάξνπο θαη ζηνλ άλζξσπν είλαη: ε ληνπακίλε (DOPA), ε λνξαδξελαιίλε (NA) θαη ε αδξελαιίλε (AΓΡ) πνπ ρξεζηκνπνηνχληαη απφ ην Ν σο λεπξνκεηαβηβαζηέο θαη 16

17 αξηεξηαθήο πίεζεο δξαζηεξηφηεηαο ηαζενυπνδνρέσλ δηέγεξζεο αγγεηνθηλεηηθνχ θέληξνπ παξαζπκπαζεηηθήο δξαζηεξηφηεηαο ζπκπαζεηηθήο δξαζηεξηφηεηαο θαξδηαθήο ζπρλφηεηαο φγθνπ εμψζεζεο θιεβηθνχ ηφλνπ θαηερνιακηλψλ αγγεηνηελζίλεο ΙΙ θιεβηθήο επαλαθνξάο θαξδηαθήο παξνρήο πεξηθεξηθψλ αληηζηάζεσλ αξηεξηαθήο πίεζεο Δηθφλα 1. Δπίδξαζε αληαλαθιαζηηθνχ ηφμνπ ηαζενυπνδνρέσλ ζηε ξχζκηζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο παξάιιεια έρνπλ ελδνθξηληθή δξάζε (ζην νξκνληθφ ζχζηεκα ηνπ κπεινχ ησλ επηλεθξηδίσλ θαη ην απηνθξηλέο/ παξαθξηλέο ζχζηεκα δηπδξνμπθαηλπιαιαλίλεοληνπακίλεο). Οη θαηερνιακίλεο απνηεινχλ παξάγσγα ηεο ίδηαο κεηαβνιηθήο νδνχ θαη ε ληνπακίλε είλαη πξφδξνκνο νπζία ηεο λνξαδξελαιίλεο, ελψ ε λνξαδξελαιίλε ηεο αδξελαιίλεο. ε εξεκία ε ληνπακίλε απνηειεί ην 13% ησλ ειεχζεξσλ θαηερνιακηλψλ ζην πιάζκα, ελψ ε λνξαδξελαιίλε θαη αδξελαιίλε ην 73 θαη 14% αληίζηνηρα. Ζ ληνπακίλε απνηειεί ηνλ θχξην λεπξνκεηαβηβαζηή ζην ΚΝ θαη ζε κηθξφηεξν πνζνζηφ δξα ζε θάπνηα ζπκπαζεηηθά γάγγιηα θαη πεξηθεξηθά ζπκπαζεηηθά λεχξα. Ζ αδξελαιίλε θαη λνξαδξελαιίλε έρνπλ ηδηαίηεξε ζεκαζία γηα ην κεηαβνιηζκφ θαη ηελ θαξδηαγγεηαθή θπζηνινγία, κε ηε λνξαδξελαιίλε λα απνηειεί ηνλ θχξην λεπξνκεηαβηβαζηή ηνπ Ν ζηελ πεξηθέξεηα. Eίλαη γλσζηφ φηη νη θαηερνιακίλεο δηαδξακαηίδνπλ ζεκαληηθφ ξφιν ζηελ αληίδξαζε «κάρεο-θπγήο» (fight or flight), αιιά έρεη απνδεηρζεί φηη ε αδξελαιίλε έρεη πνιχ πην καθξνρξφληεο δξάζεηο ζηελ αξηεξηαθή πίεζε, αθνχ έγρπζε αδξελαιίλεο ζε επίπεδα αλάινγα κε ηνπ stress πξνθαιεί αχμεζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο πνπ παξακέλεη πςειή γηα θάπνην δηάζηεκα 16. Μεηά απφ stress ε ζπγθέληξσζε ηεο 17

18 αδξελαιίλεο απμάλεηαη απφ 0,5 nmol/l ζε 6nmol/L, πνπ είλαη αξθεηή γηα λα επνδψζεη ηελ απειεπζέξσζε λνξαδξελαιίλεο, κέζσ δξάζεο ζηνπο πξνζπλαπηηθνχο β 2 - αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο. Παξάιιεια έλα πνζνζηφ ηεο AΓΡ απνζεθεχεηαη ζηηο ηειηθέο λεπξηθέο απνιήμεηο θαη δξα σο ζπλ-κεηαθνξέαο θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ εξεζηζκνχ ησλ ζπκπαζεηηθψλ λεχξσλ, έσο θαη κεηά 24 ψξεο, πξνάγνληαο ηελ παξάιιειε απειεπζέξσζε ΝΑ. πλεπψο δηαιείπνπζα έθθξηζε θαηερνιακηλψλ, κπνξεί λα πξνθαιέζεη εκκέλνπζα αχμεζε ζηελ απειεπζέξσζε αδξελαιίλεο θαη λνξαδξελαιίλεο, κε ζπλέπεηα αγγεηνζχζπαζε θαη κφληκε αχμεζε αξηεξηαθήο πίεζεο. Βηνζύλζεζε Ζ βηνζχλζεζε ησλ θαηερνιακηλψλ ιακβάλεη ρψξα ζηνπο ζπκπαζεηηθνχο λεπξψλεο, ηδηαίηεξα ζηηο λεπξηθέο απνιήμεηο, ηνλ εγθέθαιν θαη ηα ρξσκαθηληθά θχηηαξα ηνπ κπεινχ ησλ επηλεθξηδίσλ. Ννξαδξελαιίλε θαη αδξελαιίλε ζπληίζεληαη απφ ηα ρξσκαθηληθά θχηηαξα θαη θάπνηνπο εγθεθαιηθνχο λεπξψλεο, ελψ απφ ηνπο κεηαγαγγιηαθνχο ζπκπαζεηηθνχο λεπξψλεο ζπληίζεηαη απνθιεηζηηθά λνξαδξελαιίλε, ε νπνία θαη ιεηηνπξγεί σο λεπξνκεηαβηβαζηήο γηα ηνπο πεξηζζφηεξεο κεηαγαγγιηαθέο ζπκπαζεηηθέο απνιήμεηο ηνπ ΑΝ. Ζ βηνζπλζεηηθή νδφο αξρίδεη απφ ηελ ηπξνζίλε πνπ πξνέξρεηαη απφ ηηο ηξνθέο ή ηελ ηζηηθή ηπξνζίλε ή ηε θαηλπιαιαλίλε ησλ ηξνθψλ πνπ κεηαβνιίδεηαη πξνο ηπξνζίλε. Ζ ηπξνζίλε κε ηε δξάζε ηεο πδξνμπιάζεο ηεο ηπξνζίλεο κεηαηξέπεηαη ζε L-δηπδξνμπθαηλπιαιαλίλε (L-dopa). Ζ αληίδξαζε απηή απαηηεί ηελ παξνπζία ηεηξαυδξνβηνπηεξίλεο σο ζπλέλδπκν, ιακβάλεη ρψξα αξγά in vivo θαη θαζνξίδεη ην ξπζκφ βηνζχλζεζεο ησλ θαηερνιακηλψλ. Ζ πδξνμπιάζε ηεο ηπξνζίλεο αλαζηέιιεηαη απφ ηηο θαηερνιακίλεο κε κεραληζκφ αξλεηηθήο παιίλδξνκεο ξχζκηζεο πνπ ειέγρεη ην ξπζκφ βηνζχλζεζεο λνξαδξελαιίλεο απφ ηα ζπκπαζεηηθά λεχξα. Ζ L-dopa ζηε ζπλέρεηα ζην θπηηαξφπιαζκα ησλ λεπξψλσλ απνθαξβνμπιηψλεηαη γξήγνξα απφ ηελ αξσκαηηθή L-ακηλνμπ-δεθαξβνμπιάζε πξνο L-δηπδξνμπθαηλπιαηζπιακίλε (ληνπακίλε). Ζ ληνπακίλε κε ηε ζεηξά ηεο εηζέξρεηαη ζε κηθξά απνζεθεπηηθά θπζηίδηα ησλ ζπκπαζεηηθψλ λεπξηθψλ απνιήμεσλ θαη ηειηθά πδξνμπιηψλεηαη απφ ηε β- πδξνμπιάζε ηεο ληνπακίλεο (DBH) πξνο L-λνξαδξελαιίλε 17. Ζ ελδπκαηηθή απηή αληίδξαζε απαηηεί νμπγφλν, αζθνξβηθφ θαη θνπκαξηθφ νμχ σο ζπκπαξάγνληεο, ελψ ε DBH βξίζθεηαη κφλν ζε θχηηαξα πνπ ζπλζέηνπλ ΝΑ. ηα απνζεθεπηηθά θπζηίδηα ε αδξελαιίλε θαη ε λνξαδξελαιίλε ζπλδένληαη κε ηξηθσζθνξηθή αδελνζίλε (ATP) θαζψο θαη κε κία πξσηεΐλε, ηε ρξσκνγξαλίλε A. ε νξηζκέλνπο, αιιά φρη ζε φινπο, ηνπο αδξελεξγηθνχο λεπξψλεο ηα θπζηίδηα πεξηέρνπλ θαη ην λεπξνπεπηίδην Y. Oη θαηερνιακίλεο δηαηεξνχληαη κέζα ζηα απνζεθεπηηθά θπζηίδηα κε ελεξγφ ζχζηεκα κεηαθνξάο. Ζ λνξαδξελαιίλε παξακέλεη αδξαλήο ζηα απνζεθεπηηθά θπζηίδηα, κέρξη λα απειεπζεξσζεί απφ ηα ζπκπαζεηηθά λεχξα. ηα θχηηαξα ηνπ κπεινχ ησλ επηλεθξηδίσλ θαη ζε νξηζκέλνπο λεπξψλεο ε λνξαδξελαιίλε εμέξρεηαη απφ ηα θπζηίδηα ζην θπηηαξφπιαζκα θαη κε ηε δξάζε ηνπ ελδχκνπ θαηλπιαηζαλνιακηλν-νκεζπιηξαλζθεξάζε (PNMT) κεηαηξέπεηαη ζε αδξελαιίλε ε νπνία κε ηε ζεηξά ηεο απνζεθεχεηαη ζε άιιε νκάδα θπζηηδίσλ φπνπ θαη παξακέλεη κέρξη ηελ έθιπζε ηεο. Ζ κεηαηξνπή απηή είλαη κε αλαζηξέςηκε. Δίλαη αμηνζεκείσην φηη ηα έλδπκα πνπ ξπζκίδνπλ ηε βηνζχλζεζε ησλ θαηερνιακηλψλ απφ ην κπειφ ησλ επηλεθξηδίσλ (πδξνμπιάζε ηεο ηπξνζίλεο, DBH θαη PNMT) βξίζθνληαη ππφ νξκνληθφ έιεγρν (ππνθπζεθηνκή πξνθαιεί ειάηησζε ησλ επηπέδσλ ησλ ελδχκσλ θαη ηεο αδξελαιίλεο). Δπηπξφζζεηα ηα γιπθνθνξηηθνεηδή ζε κεγάιεο ζπγθεληξψζεηο ξπζκίδνπλ ηε δηαζπλαπηηθή επαγσγή ηεο πδξνμπιάζεο ηεο ηπξνζίλεο θαη ην επίπεδν δξαζηεξηφηεηαο ηνπ PNMT

19 Απειεπζέξωζε Ζ απειεπζέξσζε ηεο λνξαδξελαιίλεο απφ ηηο ζπκπαζεηηθέο λεπξηθέο απνιήμεηο θαη ηεο αδξελαιίλεο απφ ηα θχηηαξα ηνπ κπεινχ ησλ επηλεθξηδίσλ, γίλεηαη κε εμσθχηησζε ησλ θπζηηδίσλ ζηε ζπλαπηηθή ζρηζκή, πνπ θηλεηνπνηείηαη απφ εθπφισζε ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο απφ ηελ αθεηπινρνιίλε θαη είζνδν ηνληζκέλνπ αζβεζηίνπ. Mαδί κε ηε λνξαδξελαιίλε εθθξίλεηαη θαη ην ππφινηπν πεξηερφκελν ησλ απνζεθεπηηθψλ θπζηηδίσλ δειαδή ΑΣΡ, ρξσκνγξαλίλε A θαη ην έλδπκν β- πδξνμπιάζε ηεο ληνπακίλεο. Ζ απειεπζέξσζε λνξαδξελαιίλεο κπνξεί λα γίλεη θαη ρσξίο εμσθχηησζε, σο απάληεζε ζε θάξκαθα πνπ απνδεζκεχνπλ ηε λνξαδξελαιίλε ησλ θπζηηδίσλ (πην γλσζηή ε ηπξακίλε) ή σο ζπλέπεηα αλνμηθήο ηζραηκίαο. Τπνδνρείο ζηηο πξνζπλαπηηθέο κεκβξάλεο ησλ κεηαγαγγιηαθψλ ζπκπαζεηηθψλ λεχξσλ ξπζκίδνπλ ην πνζφ ηεο λνξαδξελαιίλεο πνπ απειεπζεξψλεηαη. ηνλ άλζξσπν ε λνξαδξελαιίλε κέζσ δξάζεο ζηνπο πξνζπλαπηηθνχο α 2 -αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο αλαζηέιιεη ηελ πεξαηηέξσ έθθξηζε ηεο. Αλαζηαιηηθή δξάζε ζηε απειεπζέξσζε λεπξνκεηαβηβαζηψλ αζθνχλ θαη νη ληνπακηλεξγηθνί θαη κνπζθαξηληθνί ππνδνρείο ησλ αδξελεξγηθψλ λεπξηθψλ απνιήμεσλ, ελψ νη ληθνηηληθνί ππνδνρείο δξνπλ επνδνηηθά. Δπίζεο ε θπθινθνξνχζα αδξελαιίλε δηεγείξνληαο ηνπο β 2 -ππνδνρείο ησλ ζπκπαζεηηθψλ λεπξηθψλ απνιήμεσλ πξνάγεη ηελ απειεπζέξσζε λνξαδξελαιίλεο. Βέβαηα νη πςειέο ζπγθεληξψζεηο αδξελαιίλεο κπνξνχλ θαη λα θαηαζηείιινπλ ηελ έθθξηζε λνξαδξελαιίλεο, δηεγείξνληαο ηνπο ιηγφηεξν επαίζζεηνπο α 2 -αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο. ηα θχηηαξα ηνπ κπεινχ ησλ επηλεθξηδίσλ ε αδξελαιίλε απνηειεί ην 80%, ελψ ε λνξαδξελαιίλε ην 20% ηνπ ζπλνιηθνχ πνζνχ ησλ θαηερνιακηλψλ. ην πιάζκα θπθινθνξνχλ 6 αζχδεπθηεο θαηερνιακίλεο: DOPA, ληνπακίλε, λνξαδξελαιίλε, αδξελαιίλε, δηπδξνμπθαηλπιγιπθφιε (DHPG) θαη δηπδξνμπθαηλπιαθεηηθφ νμχ (DOPAC), θαη δχν ζπδεπγκέλεο κεηαλεθξίλεο ε λνξκεηαλεθξίλε θαη κεηαλεθξίλε. Πεξίπνπ 95% ηεο ληνπακίλεο θαη 76% ηεο λνξαδξελαιίλεο θαη αδξελαιίλεο ηνπ πιάζκαηνο θπθινθνξνχλ ζπδεπγκέλεο κε ζεητθέο ξίδεο. ηε κνξθή απηή νη θαηερνιακίλεο είλαη αλελεξγέο θαη ε ζεκαζία ηνπο άγλσζηε. Σα θπζηνινγηθά επίπεδα ζην πιάζκα είλαη γηα ηε λνξαδξελαιίλε 300pg/ml ζε χπηηα ζέζε, θαη απμάλνληαη θαηά 50 έσο 100% ζηελ φξζηα ζέζε, γηα ηελ αδξελαιίλε 30pg/ml, ελψ ε ληνπακίλε θπκαίλεηαη ζηα 35pg/ml. O ρξφλνο εκίζεηαο δσήο ησλ θαηερνιακηλψλ ζηελ θπθινθνξία είλαη πεξίπνπ 2 min. Αδξαλνπνίεζε Κχξηνο κεραληζκφο αδξαλνπνίεζεο ηεο λνξαδξελαιίλεο πνπ απειεπζεξψλεηαη απφ ηα ζπκπαζεηηθά λεχξα είλαη ε επαλαπξφζιεςε απφ ηνλ πξνζπλαπηηθφ λεπξψλα, κέζσ ησλ κεηαθνξέσλ ΝΑ ζηηο θπηηαξηθέο κεκβξάλεο. Ζ λνξαδξελαιίλε ζηε ζπλέρεηα κεηαθέξεηαη ζηα απνζεθεπηηθά θπζηίδηα, κέζσ ηνπ κνλνακηληθνχ κεηαθνξέα ησλ θπζηηδίσλ. Με ην κεραληζκφ απηφ εμνηθνλνκνχληαη θαηερνιακίλεο γηα επφκελε απειεπζέξσζε. Mηθξφηεξν πνζφ θαηερνιακηλψλ πξνζιακβάλεηαη θαη κεηαβνιίδεηαη απφ ηνλ κεηαζπλαπηηθφ λεπξψλα. Τπάξρεη θαη κε λεπξσληθή επαλαπξφζιεςε θαηερνιακηλψλ, πνπ κεζνιαβείηαη απφ εμσλεπξσληθνχο κεηαθνξείο ζηηο θπηηαξηθέο κεκβξάλεο θαη αθνινπζείηαη απφ ελδνθπηηάξην κεηαβνιηζκφ ηνπο. Μεηαβνιηζκόο ε ζπλζήθεο εξεκίαο θχξηνο ξπζκηζηήο ηεο απψιεηαο λνξαδξελαιίλεο είλαη ε δηαθπγή απφ ηα απνζεθεπηηθά θπζηίδηα πξνο ην θπηηαξφπιαζκα. Μέξνο ηεο λνξαδξελαιίλεο νμεηδψλεηαη κε ηε κεζνιάβεζε ηεο κνλνακηλννμεηδάζεο Α (ΜΑΟ) 19

20 ησλ κηηνρνλδξίσλ πξνο αιδευδε. Απηή κε ηε δξάζε ηεο ξεδνπθηάζεο ηεο αιδευδεο κεηαηξέπεηαη ηαρχηαηα ζε 3,4-δηπδξνμπθαηλπιγιπθφιε (DHPG), ηνλ θχξην λεπξσληθφ κεηαβνιίηε ηεο λνξαδξελαιίλεο. ηα φξγαλα πνπ λεπξψλνληαη απφ ην Ν ε DHPG κεζπιηψλεηαη κε ηε δξάζε ηεο θαηερνι-o-κεζπιηξαλζθεξάζεο (COMT) θαη κεηαηξέπεηαη ζε 3-κεζνμπ-4-πδξνμπθαηλπιγιπθφιε (MHPG). ην ήπαξ ε MHPG κεηαηξέπεηαη ζε βαλπικαλδειηθφ νμχ (VMA) θαη ζην κεζεληέξην ζε MHPG ζπδεπγκέλε κε ζεητθέο ξίδεο. Έηζη ηα ηειηθά πξντφληα ηνπ κεηαβνιηζκνχ ηεο λνξαδξελαιίλεο είλαη VMA, MHPG θαη MHPG ζπδεπγκέλε κε ζεητθέο ξίδεο. H κνλνακηλννμεηδάζε Α βξίζθεηαη θχξηα ζηηο λεπξηθέο απνιήμεηο, ελψ ε COMT δε βξίζθεηαη ζηηο λεπξηθέο απνιήμεηο αιιά απαληάηαη ζην ήπαξ, ζηνπο λεθξνχο θαη ζηηο ιείεο κπτθέο ίλεο. Σα θχηηαξα ηνπ κπεινχ ησλ επηλεθξηδίσλ εθθξάδνπλ επίζεο ηελ COMT, πνπ θαηαιχεη ηε κεηαηξνπή ηεο λνξαδξελαιίλεο ζε λνξκεηαλεθξίλε θαη ηεο αδξελαιίλεο ζε κεηαλεθξίλε. Σα επίπεδα ησλ κεηαλεθξηλψλ ζην πιάζκα πξνθχπηνπλ απφ εμσλεπξσληθή επαλαπξφζιεςε λνξαδξελαιίλεο θαη απφ δηαθπγή λνξαδξελαιίλεο απφ ηα απνζεθεπηηθά θπζηίδηα ζην θπηηαξφπιαζκα ησλ θπηηάξσλ ηνπ κπεινχ. Πεξηζζφηεξν απφ 90% ηεο κεηαλεθξίλεο ηνπ πιάζκαηνο πξνθχπηεη απφ δηαθπγή απφ ηα απνζεθεπηηθά θπζηίδηα ζην θπηηαξφπιαζκα ησλ θπηηάξσλ ηνπ κπεινχ. ηελ θπθινθνξία ε αδξελαιίλε θαη ε λνξαδξελαιίλε έρνπλ σο επί ην πιείζηνλ ππνζηεί κεζπιίσζε θαη απνβάιινληαη ζηα νχξα ζαλ O-κεζπιησκέλα παξάγσγα, κεηαλεθξίλε θαη λνξκεηαλεθξίλε. Tα O-κεζπιησκέλα παξάγσγα πνπ δελ απνβάιινληαη πθίζηαληαη νμείδσζε, θαη ν θχξηνο κεηαβνιίηεο ησλ θαηερνιακηλψλ ζηα νχξα είλαη ην 3-κεζνμπ-4-πδξνμπκαλδειηθφ νμχ (VMA). πλνιηθά ην 50% ησλ εθθξηλνκέλσλ θαηερνιακηλψλ είλαη ππφ ηε κνξθή ειεχζεξεο ή ζπδεπγκέλεο κεηαλεθξίλεο ή λνξκεηαλεθξίλεο θαη ην 35% ζαλ VMA. Mφλν κηθξέο πνζφηεηεο ειεχζεξεο λνξαδξελαιίλεο θαη αδξελαιίλεο εθθξίλνληαη ζηα νχξα. Αδξελεξγηθνί ππνδνρείο Οη θαηερνιακίλεο εκθαλίδνπλ ηηο θαξδηαγγεηαθέο θαη κεηαβνιηθέο ηνπο δξάζεηο δηεγείξνληαο εηδηθνχο κεηαζπλαπηηθνχο, κε ζπλαπηηθνχο θαη πξνζπλαπηηθνχο θπηηαξηθνχο ππνδνρείο ηνπο αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο. Οη αδξελεξγηθνί ππνδνρείο αξρηθά θαηαηάρζεθαλ ζε δχν βαζηθνχο ηχπνπο α θαη β (ππάξρνπλ θαη νη ληνπακηλεξγηθνί ππνδνρείο). Με βάζε θαξκαθνινγηθά δεδνκέλα, φπσο ην εχξνο ηεο απάληεζεο ηνπο ζηε δξάζε αγσληζηψλ θαη αληαγσληζηψλ, θαη κνξηαθά δεδνκέλα δηαηξέζεθαλ ζε ηξεηο θχξηνπο ηχπνπο α 1, α 2 θαη β-αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο. Όζνλ αθνξά ηνπο α-αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο κε βάζε θξηηήξηα θαξκαθνινγηθά θαη κνξηαθήο βηνινγίαο (Πίλαθαο 1) βξέζεθε φηη νη α 1 θαη α 2 αδξελεξγηθνί ππνδνρείο έρνπλ 3 θαη 4 ππνηχπνπο αληίζηνηρα. Ζ παξνπζία ππνηχπσλ ππνδνρέσλ απμάλεη ηελ πνηθηιφηεηα ησλ βηνινγηθψλ επηδξάζεσλ ηνπο, θαζψο ππάξρεη δηαθνξεηηθή ζπγγέλεηα ησλ αγσληζηψλ γηα ηνπο ππνδνρείο θαη κπνξνχλ λα ζπλδένληαη κε δηαθνξεηηθά έλδπκα. Αξρηθά πξνζδηνξίζηεθαλ δχν ππφηππνη ησλ α 1 - αδξελεξγηθψλ ππνδνρέσλ, νη α 1Α θαη α 1Β, κε βάζε ηε κειέηε δχν ζέζεσλ δέζκεπζεο ζηνλ εγθέθαιν ηνπ πνληηθνχ 19. Αξγφηεξα φκσο, κε ηελ ηερληθή ηεο θισλνπνίεζεο, πεξηγξάθεθε έλαο αθφκα ππφηππνο νη α 1C αδξελεξγηθνί ππνδνρείο. Μεξηθά ρξφληα αξγφηεξα δχν εξεπλεηηθέο νκάδεο επαλαθισλνπνίεζαλ ηνλ ππνδνρέα, ρξεζηκνπνηψληαο cdna πνληηθνχ, θαη απέδεημαλ φηη ραξαθηεξίδεηαη απφ θαξκαθνινγία φκνηα κε ηνπο α 1Α ππνδνρείο, νπφηε ηειηθά δελ ππάξρνπλ α 1C -αδξελεξγηθνί ππνδνρείο. 20

21 Αληίζεηα θισλνπνηήζεθε έλαο άιινο ππφηππνο, νη α 1D αδξελεξγηθνί ππνδνρείο, νπφηε ηειηθά ππάξρνπλ ηξεηο ππφηππνη ησλ α- αδξελεξγηθψλ ππνδνρέσλ νη α 1Α, α 1Β θαη α 1D 20. Οη ηξεηο θισλνπνηεκέλνη ππφηππνη είλαη δνκηθά παξφκνηνη αιιά εκθαλίδνπλ δηαθνξεηηθή ζπγγέλεηα πξνο πνηθίιινπο αγσληζηέο θαη αληαγσληζηέο, κε ηνπο α 1Α λα εθδειψλνπλ θνξέο κεγαιχηεξε ζπγγέλεηα απφ ηνπο α 1Β θαη α 1D - αδελεξγηθνχο ππνδνρείο. Τπφηππνο ππνδνρέα Αξηζκφο ακηλνμέσλ Υξσκφζσκα χλδεζε κε G πξσηετλε Γξαζηηθφηεηα αγσληζηψλ β β1 477 (α) 10 G s Ηζν>Α=ΝΑ β2 413 (α) 5 G s Ηζν>Α>>ΝΑ β3 402 (α) 8 G s Ηζν>Α>ΝΑ α 1 α 1Α 560 (α) 5 G q ΝΑ>Α>Φαηλπι>Ομ π α 1Β 515 (ρ) 5 G q Ομπ>Α>ΝΑ>Φαηλπ ι α 1C 466 (β) 8 G q Ομπ>>Α>ΝΑ>Φαηλ πι α 2 α 2Α 450 (α) 10 G i Ομπ>>Α>ΝΑ α 2Β 450 (α) 4 G i Ομπ=Α>ΝΑ α 2C 461 (α) 2 G i Ομπ=Α>ΝΑ Πίλαθαο 1. Φαξκαθνινγηθέο θαη κνξηαθέο ηδηφηεηεο ησλ θισλνπνηεκέλσλ αδξελεξγηθψλ ππνδνρέσλ. Ηζν: ηζνπξελαιίλε, Α: αδξελαιίλε, NA: λνξαδξελαιίλε, Φαηλπι: Φαηλπιεθξίλε, Ομπ: Ομπκεηαδνιίλε, α: αλζξψπεηα, β: βφεηα, ρ: ρνίξεηα Οη α 2 -αδξελεξγηθνί ππνδνρείο ζηα ζειαζηηθά δηαηξνχληαη ζε α 2Α, α 2Β θαη α 2C. ε άιια είδε έρνπλ απνκνλσζεί σο θαη 8 ππφηππνη 21. Σα θαξκαθνινγηθά ραξαθηεξηζηηθά ησλ ππνηχπσλ είλαη παξφκνηα ζηα δηάθνξα είδε εθηφο απφ ησλ α 2Α ππνδνρέσλ πνπ δηαθέξνπλ. Απφ ηνπο ζηεινγφλνπο αδέλεο αξνπξαίσλ θαη ηελ επίθπζε βννεηδψλ απνκνλψζεθε ν ηέηαξηνο ππφηππνο α 2 αδξελεξγηθψλ ππνδνρέσλ ν α 2D, πνπ πξνζδηνξίδεηαη απφ ηνπο πεξηζζφηεξνπο εξεπλεηέο σο α 2Α/D θαζψο είλαη γελεηηθά αλάινγνο ηνπ αλζξψπηλνπ α 2Α αιιά παξνπζηάδεη θαξκαθνινγηθέο δηαθνξέο 22. Όζνλ αθνξά ηνπο β-αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο ππάξρνπλ ηξεηο γλσζηνί ππφηππνη νη β 1, β 2 θαη β 3. Παιηφηεξα ρξεζηκνπνηνχληαλ ν φξνο άηππνη β-αδξελεξγηθνί ππνδνρείο γηα λα πεξηγξάςεη ππνδνρείο εθηφο απφ ηνπο β 1 θαη β 2. Πιένλ είλαη γλσζηφ φηη νη άηππνη αδξελεξγηθνί ππνδνρείο αληηζηνηρνχλ ζηνπο β 3 θαη ηνπο ρακειήο ζπγγέλεηαο β 1 (πνπ ραξαθηεξίδνληαλ παιηφηεξα σο β 4 ππνδνρείο). Οη αδξελεξγηθνί ππνδνρείο είλαη γιπθνπξσηετλεο θαη αλήθνπλ ζηελ κεγαιχηεξε νηθνγέλεηα ππνδνρέσλ, απηψλ δειαδή πνπ ζπλδένληαη κε G πξσηετλεο (GPCR), έρνπλ κνξηαθφ βάξνο kd θαη είλαη κέιε ηεο νηθνγέλεηαο ησλ ξνδνςηλψλ. ηε βηνινγία ησλ GPCR έρεη γίλεη ζεκαληηθή πξφνδνο ηηο ηειεπηαίεο δχν δεθαεηίεο, κε ηελ θισλνπνίεζε ησλ πξψησλ GPCR θαη ηελ θαηαγξαθή ηνπ κεγέζνπο ηεο νηθνγέλεηαο ησλ ππνδνρέσλ, πνπ θαιχπηεη ην 2% ηνπ αλζξψπηλνπ γνληδηψκαηνο θαη 21

22 αξηζκεί πεξηζζφηεξα απφ 1000 κέιε. Ο ξφινο θάπνησλ απφ απηνχο ηνπο ππνδνρείο δελ έρεη αθφκα δηεπθξηληζηεί θαη απνθαινχληαη «νξθαλνί» ππνδνρείο. Δπηπξφζζεηα ππάξρνπλ δεδνκέλα γηα ηελ χπαξμε θαη αλεμάξηεησλ νδψλ ελεξγνπνίεζεο ησλ ππνδνρέσλ. Έρεη πξνηαζεί ε κεηνλνκαζία ηνπο απφ GPCR ζε 7-δηακεκβξαληθνχο (7ΣΜ) ππνδνρείο. Ζ κεγάιε πξφνδνο ζρεηηθά κε ηνπο ππνδνρείο αθνξά ηε βηνινγία θαη θαξκαθνινγία ηνπο θαη φρη ηε δνκή ηνπο. Οη GPCRs απνηεινχληαη απφ επηά πδξφθνβεο δηακεκβξαληθέο α έιηθεο (ΣΜ), κηα εμσθπηηάξηα ακηλνηειηθή νκάδα θαη κηα ελδνθπηηάξηα θαξβνμπιηθή νκάδα. Οη πεξηζζφηεξεο δνκηθέο δηαθνξέο κεηαμχ ησλ GPCRs αθνξνχλ ηελ θαξβνμπιηθή νκάδα, ηηο ΣΜ 5 θαη 7 θαη ηδηαίηεξα ηελ ακηλνηειηθή νκάδα. ηνπο αλζξψπνπο νη G πξσηετλεο είλαη εηεξνηξηκεξή πνπ πξνθχπηνπλ απφ ην ζπλδπαζκφ ηξηψλ ππννκάδσλ ησλ Gα, Gβ, θαη Gγ. Έρνπλ αλαγλσξηζηεί 20 Gα ππνκνλάδεο (κνξηαθφ βάξνο 40000), 6 Gβ (κνξηαθφ βάξνο 35000) θαη 12 Gγ (κνξηαθφ βάξνο 8000) πνπ θσδηθνπνηνχληαη απφ 37 ζπλνιηθά γνλίδηα, 17 γηα ηελ ππννκάδα α, 5 γηα ηε β θαη 15 γηα ηελ ππννκάδα γ. Oη ιεηηνπξγηθέο G πξσηετλεο απνηεινχλ έλα ζχζηεκα ελδνθπηηάξηαο κεηαβίβαζεο ζεκάησλ θαη νλνκάδνληαη έηζη επεηδή πξφθεηηαη γηα πξσηεΐλεο πνπ ζπλδένληαη κε ηελ ηξηθσζθνξηθή γνπαλνζίλε (GTP). Tν ζχζηεκα ησλ G πξσηετλψλ ρξεζηκνπνηείηαη απφ πνιιέο νπζίεο φπσο πεπηηδηθνί θαη κε λεπξνκεηαβηβαζηέο, νξκφλεο, ιηπίδηα φπσο ην ιηζνθσζθαηηδηθφ νμχ, απμεηηθνί παξάγνληεο θαη ηαρπθηλίλεο γηα ηελ ελδνθπηηάξηα κεηάδνζε ησλ εξεζηζκάησλ. Πεξίπνπ 60% ησλ ππνδνρέσλ εκπιέθνληαη ζε αηζζεηηθέο νδνχο (φζθξεζε, φξαζε, γεχζε). ην θαξδηαγγεηαθφ ζχζηεκα θχξηνη αγσληζηέο ησλ ππνδνρέσλ είλαη: ε αθεηπινρνιίλε, ε ζεξνηνλίλε, νη θαηερνιακίλεο, ε αγγεηνηελζίλε ΗΗ, ε βαδνπξεζζίλε, νη ελδνζειίλεο, ε ηζηακίλε, ε βξαδπθηλίλε, νη πξνζηαγιαλδίλεο, ε ζξνκβίλε, ην ιπζνθσζθαηηδηθφ νμχ θαη ε αδελνζίλε 23. Άιινη αγσληζηέο είλαη: ε ζπξενεηδνηξφπνο νξκφλε (TSH), ε παξαζνξκφλε (PTH), ε ζξνκβνμάλε A2, ε νπζία P, ε λεπξνθηλίλε A, ην λεπξνπεπηίδην Τ, ην αγγεηνδξαζηηθφ εληεξηθφ πεπηίδην (VIP), ν ελεξγνπνηεηηθφο παξάγσλ ησλ αηκνπεηαιίσλ (PAF), ε ηληεξιεπθίλε-8. Ζ ζχλδεζε ησλ αδξελεξγηθψλ ππνδνρέσλ κε ηηο G πξσηεΐλεο γίλεηαη κε ακηλνμέα ηεο ηξίηεο ελδνθπηηάξηαο έιηθαο, πνπ βξίζθεηαη πιεζηέζηεξα πξνο ην θαξβνμπηειηθφ ηκήκα. Ζ κεηάδνζε ηνπ εξεζίζκαηνο κέζσ ησλ ππνδνρέσλ απαηηεί ηελ παξνπζία ηνπο ζηελ επηθάλεηα, πνπ εμαζθαιίδεηαη απφ ηελ ηζνξξνπία κεηαμχ ηεο κεηαθνξάο ππνδνρέσλ ζηελ επηθάλεηα ηνπ θπηηάξνπ θαη ηεο παξνδηθήο ή κφληκεο απνκάθξπλζεο ηνπο κε ελδνθχηησζε. Τπάξρεη κηα δηαξθήο ηζνξξνπία κεηαμχ ησλ ελεξγψλ (R*) θαη αλελεξγψλ (R) ππνδνρέσλ. Απφ ηηο ηξεηο ππνκνλάδεο πνπ ζπλζέηνπλ ηηο G πξσηετλεο ε α είλαη ππεχζπλε γηα ηηο δξάζεηο ηνπ ππνδνρέα. Ζ Gα ππνκνλάδα ζηε θάζε εξεκίαο είλαη ζπλδεδεκέλε κε δηθσζθνξηθή γνπαλνζίλε (GDP), φηαλ φκσο έλαο αγσληζηήο-δηεγέξηεο ζπλδέεηαη κε ηνλ ππνδνρέα ην GDP αληαιιάζζεηαη κε ηξηθσζθνξηθή γνπαλνζίλε (GTP) θαη ε ππνκνλάδα Gα απνζπλδέεηαη απφ ηηο Gβγ θαη αζθεί ξπζκηζηηθή δξάζε ζε δηάθνξα έλδπκα θαη δηαχινπο ηφλησλ. ηε ζπλέρεηα, κε ηελ ελδνγελή δξάζε ηεο ζαλ πδξνμπιάζε, κεηαηξέπεη ην GTP ζε GDP κε απνηέιεζκα επαλαζχλδεζε ησλ ππνκνλάδσλ Gα θαη Gβγ θαη παχζε ηεο δξάζεο ηνπ ππνδνρέα. Απνηειεί ηνλ θχξην ξπζκηζηή ηεο εθιεθηηθφηεηαο ηνπ ζήκαηνο κέζσ κηαο εθ ησλ θχξησλ ππννηθνγελεηψλ ηεο : α) Ζ Gα s ελεξγνπνηεί ηελ αδελπιηθή θπθιάζε, β) ε Gα i /o αλαζηέιιεη ηελ αδελπιηθή θπθιάζε, γ) ε Gα q (Gaq, Ga 11, Ga 14, Ga 15/16 ) ελεξγνπνηεί ηε θσζθνιηπάζε C θαη δ) ε Gα 12/13 ηεο νπνίαο ν ξφινο δελ έρεη απνζαθεληζηεί 24. Ζ αιιειεπίδξαζε αγσληζηψλ-ππνδνρέσλ πξνθαιεί ηαρεία θηλεηνπνίεζε κνξίσλ ζεκα- 22

23 Ννξαδξελαιίλε Αγγεηνηελζίλε ΗΗ Δλδνζειίλε β 1 β 2 α 2 α 1 ΑΣ 1 ΔΣ Α αδξελεξγηθνί ππνδνρείο ππνδνρείο ππνδνρείο G s G i G q αδελπιηθή θπθιάζε θσζθνιηπάζε C ATP c-amp PIP2 DAG+IP3 PKA PKC α,δ,ε ελδνθπηηάξηνπ Ca Γίαπινη αζβεζηίνπ (L-ηχπνπ, Σ-ηχπνπ, ππνδνρείο ξπαλνδίλεο) δίαπινη θαιίνπ, θσζθνιακπάλε, ηξνπνλίλε, ηξνπνκπνζίλε, transporters, παξάγνληεο κεηαγξαθήο, ξπζκηζηέο κηηνρνλδξίσλ θηι ΔΗΚΟΝΑ 2. Κιαζζηθφ ζχζηεκα ζεκαηνδφηεζεο κέζσ G πξσηετλψλ (IP3-DAG= ηξηθσζθνξηθή ηλνζηηφιε-δηαθπιγιπθεξφιε, PKA= πξσηετληθή θηλάζε Α, PKC= πξσηετληθή θηλάζε C, PIP2= 4,5-δηθσζθνξηθή θσζθαηηδπιηλνζηηφιε, ATP= ηξηθσζθνξηθή αδελνζίλε, camp= 3,5-κνλνθσζθνξηθή αδελνζίλε) 23

24 ηνδφηεζεο 25 θαη ζπγθεθξηκέλα δχν ζπζηεκάησλ: ηεο 1,4,5-ηξηθσζθνξηθήο ηλoζηηφιεοδηαθπινγιπθεξφιεο (ΗΡ 3- DAG) ή 3,5-κνλνθσζθνξηθήο αδελνζίλεο (camp) πνπ δξνπλ σο δεχηεξνο κεηαβηβαζηήο (Δηθφλα 2). To ζχζηεκα ηεο ηξηθσζθνξηθήο ηλνζηηφιεο (ΗΡ3)-δηαθπιγιπθεξφιεο (DAG) ρξεζηκνπνηείηαη απφ ηνπο α 1 - αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο. Αξρηθά ε ελεξγνπνίεζε ηεο πξσηείλεο Gq αθνινπζείηαη απφ ελεξγνπνίεζε κίαο θσζθνιηπάζεο C ζην εζσηεξηθφ ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο. Απφ ηηο G πξσηεΐλεο ελεξγνπνηνχληαη νη θσζθνιηπάζεο PLCβ1 θαη PLCβ2. Αθνινπζεί ε πδξφιπζε ηεο 4,5-δηθσζθνξηθήο θσζθαηηδπιηλνζηηφιεο (ΡΗΡ2) ζε ΗΡ3 θαη δηαθπιγιπθεξφιε (DAG). Ζ ΗΡ3 δξα ζην ελδνπιαζκηθφ δίθηπν πξνθαιψληαο απειεπζέξσζε ηφλησλ αζβεζηίνπ. Ζ DAG αζθεί ηε δξάζε ηεο ζηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε, φπνπ ελεξγνπνηεί κία πξσηετληθή θηλάζε C, πνπ θσζθνξπιηψλεη θπηηαξηθέο πξσηετλεο. Σν ζχζηεκα ηνπ θπθιηθνχ ΑΜΡ (camp) ρξεζηκνπνηείηαη απφ ηνπο β 1, β 2 θαη ηνπο α 2 αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο. Οη β 1 θαη β 2 ππνδνρείο ζπλδένληαη κε ηε Gs (stimulatory ή δηεγεξηηθή) πξσηετλε, ελψ νη α 2 ππνδνρείο κε ηε Gi (inhibitory ή αλαζηαιηηθή) πξσηετλε. Σν camp ηνπ ζπζηήκαηνο πξνέξρεηαη απφ ηελ πδξφιπζε ηνπ ΑΣΡ, κε ηε δξάζε ηεο αδελπιηθήο θπθιάζεο. ηε ζπλέρεηα ελεξγνπνηεί κία πξσηετληθή θηλάζε Α, πνπ φπσο ε πξσηετληθή θηλάζε C, πξνθαιεί θσζθνξπιίσζε πξσηετλψλ, κεηαμχ ησλ νπνίσλ θαη ησλ ηχπνπ L δηαχισλ αζβεζηίνπ κε απνηέιεζκα κεγαιχηεξε είζνδν ηφλησλ αζβεζηίνπ ελδνθπηηαξίσο. Αθνινχζσο ην camp κεηαβνιίδεηαη κε ηε δξάζε ηεο θσζθνδηεζηεξάζεο ζην αλελεξγφ 5-AMP. Καηαλνκή ππνδνρέωλ θαη δξάζεηο θαηερνιακηλώλ Σν Ν απνηειεί θχξην ξπζκηζηή ηνπ θαξδηαγγεηαθνχ ζπζηήκαηνο. Ζ δηέγεξζε ηνπ νδεγεί ζε αχμεζε ηεο θαξδηαθήο ζπρλφηεηαο θαη ζπζηαιηηθφηεηαο θαη πξνθαιεί θαξδηαθή θαη αγγεηαθή ππεξηξνθία. ε αγγεηαθφ επίπεδν δηαδξακαηίδεη θχξην ξφιν ζηε ξχζκηζε ηνπ αγγεηαθνχ ηφλνπ θαη ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο. Ο έιεγρνο ηεο θαξδηαθήο ζπρλφηεηαο θαη ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο αθνξά ζπλζήθεο εξεκίαο, φζν θαη κεηά απφ ηελ επίδξαζε εξεζηζκάησλ φπσο θπζηθή άζθεζε, ζπλαηζζεκαηηθφ, ζεξκηθφ θαη νξζνζηαηηθφ stress, αθνινπζεί λπρζεκεξηλφ ξπζκφ θαη επεξεάδεηαη απφ θπζηνινγηθέο δηαδηθαζίεο φπσο ε γήξαλζε. Δπηπξφζζεηα ε δηέγεξζε ησλ αδξελεξγηθψλ ππνδνρέσλ πξνθαιεί βξνγρνδηαζηνιή, κπδξίαζε, αχμεζε ησλ επηπέδσλ γιπθφδεο θαη ιηπαξψλ νμέσλ, θαηαζηνιή θαη αλαιγεζία. Ζ αλαζηνιή ηεο δξάζεο ησλ αδξελεξγηθψλ ππνδνρέσλ νδεγεί ζε αγγεηνδηαζηνιή, ειάηησζε θαξδηαθήο ζπρλφηεηαο θαη ηνπ εχξνπο ζχζπαζεο ηνπ κπνθαξδίνπ. Οη δξάζεηο ηνπ Ν αζθνχληαη κέζσ δέζκεπζεο ησλ θαηερνιακηλψλ ζηνπο αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο. ε θάζε ηχπν θπηηάξνπ, θαη θαηά ζπλέπεηα ηζηνχ, ππάξρνπλ ζπλήζσο πεξηζζφηεξνη ηνπ ελφο ππφηππνη ππνδνρέσλ. (πίλαθαο 2). Ζ απάληεζε ηνπ θπηηάξνπ εμαξηάηαη απφ ηε ζπγθέληξσζε ηεο λνξαδξελαιίλεο θαη αδξελαιίλεο ζηνλ ηζηφ, ηνπο ππνηχπνπο θαη ηελ θηλεηηθή ησλ ππνδνρέσλ ζην θχηηαξν θαη ηνλ ρξεζηκνπνηνχκελν θαηά πεξίπησζε δεχηεξν αγγειηνθφξν. Οη ελδνγελείο θαηερνιακίλεο είλαη αγσληζηέο φισλ ησλ ππνδνρέσλ κε δηαθνξεηηθή ζπγγέλεηα. Ζ απειεπζέξσζε λνξαδξελαιίλεο απφ ηα ζπκπαζεηηθά λεχξα δηεγείξεη ηνπο κεηαζπλαπηηθνχο α 1, α 2 θαη β 1 ππνδνρείο θαη πξνθαιεί πνιχ κηθξή αληίδξαζε ησλ β 2 ππνδνρέσλ. Ζ θπθινθνξνχζα αδξελαιίλε δηεγείξεη ηνπο β 1 θαη β 2 ππνδνρείο, αιιά έρεη κηθξή ή θαη θακηά επίδξαζε ζηνπο α 1 θαη α 2 ππνδνρείο. Ζ λνξαδξελαιίλε θαη αδξελαιίλε είλαη ηζφηηκα ηθαλέο ζηελ πξφθιεζε β 1 αδξελεξγηθήο απάληεζεο, ελψ ε αδξελαιίλε είλαη πην ηθαλή ζηελ πξφθιεζε β 2 απάληεζεο, θαζψο ε ζπγγέλεηα ηεο γηα 24

25 Τπνδνρέαο Ηζηφο Γξάζεηο α 1A, B, C Λείνη κχεο: ζχζπαζε αγγεία, ίξηδα, νπξεηήξαο, νξζσηήξεο ηξηρψλ, κήηξα,ζθηγθηήξεο (έληεξν, θχζηε) Λείνη κχεο (έληεξν) Υάιαζε Καξδηά ζεηηθή ηλφηξνπε (β1>>α1), Κπηηαξηθή αχμεζε, ππεξηξνθία ηεινγφλνη αδέλεο Έθθξηζε Ληπψδεο ηζηφο Γιπθνγνλφιπζε Ηδξσηνπνηνί αδέλεο Έθθξηζε Νεθξνί (εγγχο ζσιελάξηα) Γιπθνλενγέλεζε, επαλαξξφθεζε λαηξίνπ α 2A, B, C, D Πξνζπλαπηηθνί ππνδν-ρείο Αλαζηνιή έθθξηζεο ΝΑ ζηηο ηειηθέο λεπξηθέο απνιήμεηο Ν Αηκνπεηάιηα πγθφιιεζε, απνθνθθίσζε Δλδνθξηλέο πάγθξεαο Αλαζηνιή έθθξηζεο ηλζνπιίλεο Ληπψδεο ηζηφο Αλαζηνιή ιηπφιπζεο Αγγεηαθφο ιείνο κπτθφο χζπαζε ηζηφο Νεθξνί Αλαζηνιή απειεπζέξσζεο ξελίλεο (?) β 1 Καξδηά Θεηηθή ηλφηξνπε δξάζε, ζεηηθή ρξνλφηξνπε δξάζε, αχμεζε θπηηάξσλ ππεξηξνθία Ληπψδεο ηζηφο Ληπφιπζε Νεθξνί Απειεπζέξσζε ξελίλεο β 2 Ήπαξ Γιπθνγνλφιπζε, γιπθνλενγέλεζε θειεηηθνί κχεο Γιπθνγνλφιπζε, απειεπζέξσζε γαιαθηηθνχ Λείνη κχεο: βξφγρνη, Υάιαζε κήηξα, έληεξν, αγγεία (ζθειεηηθψλ κπψλ), εμσζηήξαο θχζηεο Δλδνθξηλέο πάγθξεαο Έθθξηζε ηλζνπιίλεο (?) ηεινγφλνη αδέλεο Έθθξηζε ακπιάζεο β 3 Ληπψδεο ηζηφο Ληπφιπζε Μχεο Θεξκνγέλεζε Πίλαθαο 2. Καηαλνκή ησλ αδξελεξγηθψλ ππνδνρέσλ ζηνπο ηζηνχο θαη δξάζεηο θαηερνιακηλψλ κέζσ απηψλ (κε ηξνπνπνίεζε απφ Herecek K, Carey: Adrenal and dopaminergic receptors and actions, in Izzo J, Sica D, Black H. Hypertension primer: the essentials of high blood pressure. Lippincott Williams & Wilkins, 2003, Ch A1). 25

26 ηνπο β 2 ππνδνρείο είλαη 200 θνξέο κεγαιχηεξε απφ ηεο λνξαδξελαιίλεο. Όζνλ αθνξά ηε ληνπακίλε, ιφγσ ηεο πνιχ κηθξήο ηεο ζπγθέληξσζεο ζε θπζηνινγηθέο ζπλζήθεο, δελ πξνθαιεί δηέγεξζε ησλ β 1 θαη α-αδξελεξγηθψλ ππνδνρέσλ. Τπάξρνπλ σζηφζν δεδνκέλα φηη παξνπζία πςειψλ ζπγθεληξψζεσλ θαηερνιακηλψλ, ε ληνπακίλε ελεξγνπνηεί ηνπο β 1 θαη α-αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο θαη πηζαλά ηνπο β 2 θαη ηνπο ππνδνρείο ζεξνηνλίλεο. Οη α 1 αδξελεξγηθνί ππνδνρείο ζπλαληψληαη ζηα ιεία κπτθά θχηηαξα θαη πξνθαινχλ αλάινγα κε ηελ εληφπηζε αγγεηνζχζπαζε θαη γιπθνγνλφιπζε. Οη α 2 ππνδνρείο εληνπίδνληαη ζηηο πξνζπλαπηηθέο λεπξηθέο απνιήμεηο θαη φηαλ δηεγείξνληαη αλαζηέιινπλ ηελ έθθξηζε λνξαδξελαιίλεο, ζηα ιεία κπτθά θχηηαξα ησλ αγγείσλ φπνπ δηεγεηξφκελνη πξνθαινχλ αγγεηνζχζπαζε θαη ζηνλ εγθέθαιν (θχξηα νη α 2Α ) φπνπ νδεγνχλ ζε ειάηησζε ηεο Ν δξαζηεξηφηεηαο. Ζ δηέγεξζε ησλ α 2 - αδξελεξγηθψλ ππνδνρέσλ ζην πάγθξεαο, ηα ιηπνθχηηαξα θαη ην έληεξν αλαζηέιιεη ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο, αλαζηέιιεη ηε ιηπφιπζε θαη πξνθαιεί ράιαζε ησλ ιείσλ κπτθψλ ηλψλ αληίζηνηρα 26. Οη β-αδξελεξγηθνί ππνδνρείο γεληθά θαη νη β 1 εηδηθφηεξα είλαη ζεκαληηθνί κεζνιαβεηέο ηνπ Ν θαη ξπζκίδνπλ πνηθίιεο θπζηνινγηθέο ιεηηνπξγίεο. Δληνπίδνληαη θχξηα ζηελ θαξδηά, ηνπο λεθξνχο θαη ην ιηπψδε ηζηφ. Όηαλ δηεγείξνληαη εκθαλίδνπλ ζεηηθή ηλφηξνπε θαη ρξνλφηξνπε δξάζε ζην κπνθάξδην, πξνθαινχλ ιηπφιπζε ζηα ιηπνθχηηαξα θαη ζχλζεζε ξελίλεο. Οη β 2 ππνδνρείο εληνπίδνληαη ζε θαξδηά, πλεχκνλεο, γαζηξεληεξηθφ ζχζηεκα, ήπαξ, πάγθξεαο θαη ζθειεηηθνχο κχεο. Γηεγεηξφκελνη πξνθαινχλ βξνγρνδηαζηνιή, αγγεηνδηαζηνιή ζε νξηζκέλα αγγεία, γιπθνγνλφιπζε, ράιαζε ησλ ιείσλ κπτθψλ ηλψλ ζην κπνκήηξην θαη έληεξν θαη αχμεζε ζηελ απειεπζέξσζε λεπξνκεηαβηβαζηή απφ ηα ζπκπαζεηηθά λεχξα. Οη β 3 αδξελεξγηθνί ππνδνρείο εληνπίδνληαη ζηελ θαξδηά (ηδηαίηεξα ζηελ αξηζηεξά θνηιία), ζην ιεπθφ θαη θαηφ ιηπψδε ηζηφ θαη δηαδξακαηίδνπλ ζεκαληηθφ ξφιν ζηελ νκνηφζηαζε ηεο ελέξγεηαο, ξπζκίδνληαο ηε ιηπφιπζε θαη ζεξκνγέλεζε. Όζνλ αθνξά ηνπο ληνπακηλεξγηθνχο ππνδνρείο έρνπλ αληρλεπζεί ζηνλ εγθέθαιν θαη ην πεξηθεξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα, θαζψο θαη ζηα λεθξηθά, κεζεληέξηα θαη εγθεθαιηθά αγγεία φπνπ ε ληνπακίλε πξνθαιεί αγγεηνδηαζηνιή. Τπάξρνπλ δεδνκέλα γηα ηελ παξνπζία ηνπο θαη ζηα ζηεθαληαία αγγεία. Οη ληνπακηλεξγηθνί ππνδνρείο ρσξίδνληαη ζε DA 1 πνπ πξνθαινχλ αγγεηνδηαζηνιή (λεθξνί, ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία), δηνχξεζε, λαηξηνχξεζε θαη ειάηησζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο θαη DA 2 πνπ αλαζηέιινπλ ηελ απειεπζέξσζε αδξελαιίλεο απφ ηηο πξνζπλαπηηθέο λεπξηθέο απνιήμεηο, ηελ έθθξηζε πξνιαθηίλεο απφ ηελ ππφθπζε θαη αιδνζηεξφλεο απφ ηε ζπεηξνεηδή δψλε. Δθηίκεζε ηνπ Ν Παξά ηελ αλάπηπμε πνιιψλ κεζφδσλ εθηίκεζεο ηεο ιεηηνπξγίαο ηνπ Ν δελ έρεη βξεζεί εθείλε πνπ λα απνηειεί κέζνδν επηινγήο («gold standard»). Οη πεξηνξηζκνί θαη ηα αξλεηηθά ησλ κεζφδσλ κπνξνχλ λα πεξηνξηζηνχλ αλ ρξεζηκνπνηεζνχλ ζε ζπλδπαζκφ. ηε δεθαεηία ηνπ 1970 θαη ηηο αξρέο ηνπ 1980 ε εθηίκεζε ηνπ Ν ζηεξίδνληαλ απνθιεηζηηθά ζηελ θαξδηαθή ζπρλφηεηα θαη ηνλ πξνζδηνξηζκφ ησλ θαηερνιακηλψλ πιάζκαηνο. Οη αηκνδπλακηθέο κεηξήζεηο (ε απάληεζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο θαη ησλ ζθχμεσλ ζε εξεζίζκαηα φπσο έθζεζε ζε ςχρνο, ηζνκεηξηθή άζθεζε, λνεηηθφ test θηι) δε ρξεζηκνπνηνχληαη πιένλ θαζψο απνηεινχλ κέζνδν παξεκβαηηθή, κε κηθξή αλαπαξαγσγηκφηεηα θαη δε ζρεηίδνληαη ηθαλνπνηεηηθά κε ηα δηαθνξεηηθά εξεζίζκαηα. 26