ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟΙ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ: L-ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΙΚΟ ΟΞΥ

Transcript

1 ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟΙ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ: L-ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΙΚΟ ΟΞΥ GAD 3 + GABA - - GABA-T Vitamin B6 Glu GABA-T Vitamin B6 Succinic semialdehyde SSA - C - α ketoglutarate - Succinate Krebs cycle Fumarate

2 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ του υποδοχέα MDA: Η memantine (1-αμινο-3,5-διμεθυλοαδαμαντάνιο) - νόσος Alzheimer Μη ανταγωνιστικός αναστολέας του MDA, συνδέεται με μεγαλύτερη χημική συγγένεια από τα Mg 2+ και εμποδίζει την διέλευση των Ca 2+, που ενοχοποιούνται για νευροτοξικότητα

3 ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟΙ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ: γ-αμινοβουτυρικό οξύ GABA Βιοσύνθεση στους νευρώνες: δεν διαπερνά τον α/ε φραγμό Το α-κετογλουταρικό οξύ είναι προϊόν μεταβολισμού της γλυκόζης (=> εξασφαλισμένη η συνεχής προμήθεια GABA) PLP-dependent enzymes

4 Br CC Η σύνθεση του memantine με εφαρμογή της αντίδρασης Ritter: απαιτούνται έντονες συνθήκες (DEG / K) για τη λήψη του αμινοπαραγώγου.

5 ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟΙ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ: γ-αμινοβουτυρικό οξύ GABA Βιοσύνθεση στους νευρώνες: δεν διαπερνά τον α/ε φραγμό Το α-κετογλουταρικό οξύ είναι προϊόν μεταβολισμού της γλυκόζης (=> εξασφαλισμένη η συνεχής προμήθεια GABA) PLP-dependent enzymes

6 Βαλπροϊκό νάτριο (2-προπυλοπεντανοϊκό νάτριο) Έλεγχος feedback στη βιοσύνθεση του GABA: C SSAD dehydrogenase C C 3 C 2 C 2 CC -, a + C 3 C 2 C 2 Sodium valproate (Divalproex sodium) 1963: Pierre Eymard, Universite de Lyon μια τυχαία ανακάλυψη!!! Αναστολή του ενζύμου αποικοδόμησης - ενεργοποίηση του ανάδρομου ελέγχου = αντιεπιληπτική δράση + ενίσχυση κατασταλτικών ΚΝΣ (BAR, BEZ) Συνταγογραφήθηκε ευρέως, σήμερα ΑΠΑΓΟΡΕΥΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ

7 Αναστολή της GABA-T 2 Προσωρινή αναστολή: To Gabaculine (5-αμινοκυκλοεξα-1,3-διενυλο-1- καρβοξυλικό οξύ, Streptomyces toyocaensis), είναι ο ισχυρότερος γνωστός αναστολέας της GABA-T. Συνδέεται ομοιοπολικά με την βιταμίνη Β6 σχηματίζοντας παράγωγο 3-αμινοβενζοϊκού οξέος) Αποτελεσματικό ως αντισπασμωδικό μόνον εάν ακολουθηθεί κατάλληλη δίαιτα φαρμακολογικό αντιδραστήριο

8 (R,S)-4-αμινοεξεν-5-οϊκό οξύ, γ-βινυλο-gaba Vigabatrin: το πρώτο ορθολογικά σχεδιασμένο φάρμακο 3 Διέρχεται τον αιματεγκεφαλικό φραγμό: αύξηση λιποφιλίας + μείωση βασικότητας της αμινομάδας (στο φυσιολογικό p υπερισχύει η αδιάστατη μορφή του φαρμάκου) gaba pka: 4 / 9.7 vigabatrin pka: 4.23 /10.43

9 Ag/ 2 Pd Et (CF 3 S 2 ) 2 /Et 3 Et S 2 CF 3 3

10 2 2 GABA Muscimol TIP Isoguvasine muscimol Ορθοστερικοί συνδέτες στον υποδοχέα GABA A Δομικές απαιτήσεις για αγωνιστική (GABAμιμιτική) δράση: άκαμπτα ανάλογα (ισοξαζόλιοισοστερές καρβοξυλίου)

11 Ασκούν GABAμιμητική δράση μετά από περιφερική τους χορήγηση, σε αντίθεση με το GABA, που δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό pka 4.0 pka 4.8 pka GABA Muscimol TIP Η muscimol επηρεάζει την νευρωνική δραστηριότητα σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου ισχυρός GABA A + μερικός GABA C αγωνιστής. Δηλητήριο + παραισθησιογόνο. Το TIP αναπτύχθηκε ως υπνωτικό, όμως εξ αιτίας της ισχυρής καταστολής του σήμερα μελετάται ως εκλεκτικός εξωσυναπτικός GABA A αγωνιστής (πιθανή θεραπεία του Συνδρόμου Angelman). Κανένα δεν εγκρίθηκε ως φάρμακο

12 λιπόφιλη άγκυρα C S 3 C C 3 S συνδέτης C TIP ipecotic acid Tiagabin Η επαναπρόσληψη του GABA γίνεται με τη βοήθεια τεσσάρων μεταφορέων, GAT-1, GAT-2, GAT-3 και BGT-1 Το νιπεκοτικό οξύ αυξάνει τα επίπεδα του GABA στους μετασυναπτικούς υποδοχείς, αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη του από νευρώνες και γλοία Το Tiagabine που αναστέλλει εκλεκτικά τον GAT-1 είναι ισχυρό αντισπασμωδικό φάρμακο. Συμπληρωματική θεραπεία σε ενήλικες - φάρμακο δεύτερης γραμμής (μπορεί να προκαλέσει ζάλη, πονοκέφαλο, κατάθλιψη, ψύχωση) χορηγείται επίσης σε κρίσεις πανικού + σε νευροπαθή πόνο

13 Gabapentin 2-[1-(αμινομεθυλο)κυκλοεξυλ]οξικό οξύ 2 Αν και σχεδιασμένο ως λιπόφιλο GABA δεν ασκεί δράση στον υποδοχέα GABA Α Ενισχύει την απελευθέρωση + επιβραδύνει τον μεταβολισμό του GABA Αλλοστερικός τροποποιητής των τασοεξαρτώμενων διαύλων ασβεστίου: σημαντική αναλγητική δράση (ημικρανίες, νευροπαθής πόνος)

14 Et Et Et Et aet 1.a/Δ 2. 2, Pd/C C ac Et 2 Gabapentine Δεν μεταβολίζεται. Βιοδιαθεσιμότητα 60% σε χαμηλή δοσολογία, μειώνεται σημαντικά όταν κορεσθεί ο μεταφορέας των L-αμινοξέων Συμπληρωματική θεραπεία μερικών σπασμών - αναλγητικό

15 ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ κατασταλτικά ΚΝΣ Αγχολυτικά γεν. αναισθητικά αντιεπιληπτικά μυοχαλαρωτικά υπνωτικά Η φαρμακοκινητική τους συμπεριφορά είναι σημαντική για τη διαφοροποίηση της δράσης τους Υπνωτικά: πιθανή ανοχή, απομάκρυνση, βιομετατροπή Br bromazepam Bromazepam (Lexotanil) 7-βρωμο-1,3-διϋδρο-5-(2-πυριδινυλο) -2Η-1,4-βενζοδιαζεπιν-2-όνη

16 Li C 2 Br C 3 C Br C 3 C Br Bromazepam (Lexotanil)

17 F F F CC 2 Br 2 F F F C 3 2 F Flunitrazepam (ipnostedon) Bραδεία απομάκρυνση, κίνδυνος oversedation

18 2 Prazepam (Centrac)

19 C 3 obazam obazam: 7-χλωρο-1-μεθυλο-5-φαινυλο-1Η-1,5-βενζοδιαζεπιν-2,4-(3Η)- διόνη

20 2 Et 2 C C 2 C 2 Et Zn/ 2 C 2 Et 1. 3 / 2 S 4 2. Aniline Eta I C 3 C 3 I/C 3 a obazam

21 agomelatine έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας (ΕΜΑ 2009, Valdoxan R ) για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης. C 3 agomelatine ramelteon To ramelteon (FDA appr., Rozerem R ) λειτουργεί ως υπναγωγό που: δεν επηρεάζει νοητική λειτουργία / μνήμη δεν προκαλεί εθισμό Στις ΗΠΑ διατίθεται χωρίς νομοθετικούς περιορισμούς

22 Σχεδιασμός του Ramelteon Καταργείται το άζωτο του ινδολίου (απουσία βασικού αζώτου, αφού το πλευρικό αμίδιο είναι σταθερό in vivo => εκλεκτική σύνδεση) Σταθεροποιείται το ευκίνητο Me (μείωση εντροπίας, άκαμπτο παράγωγο), το ασύζευκτο ζεύγος αλληλεπιδρά ισχυρότερα με τα αμινοξέα του υποδοχέα ( φορές ισχυρότερη σύνδεση στον MT1 σε σύγκριση με το άλλο ισομερές) Αναγωγή ινδολίου και επιλογή του δραστικότερου (500 φορές) S- εναντιομερούς C 3 C 3 C 3

23 Buspirone 8-[4-[4-(2-πυριμιδινυλο)πιπεραζινο]βουτυλο]-8- αζασπειρο[4.5]δεκανο-7,9-διόνη αρχικά αναπτύχθηκε ως D2 ανταγωνιστής (αντιψυχωσικό)φάρμακο. Είναι D2, α1, α2 ανταγωνιστής, όμως η αγχολυτική δράση εξηγείται επειδή είναι: Αγωνιστής των προσυναπτικών 5ΗΤ 1Α υποδοχέων αναστέλλει την βιοσύνθεση της σεροτονίνης Μερικός αγωνιστής στους μετασυναπτικούς υποδοχείς Συνολικό αποτέλεσμα: ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

24 ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ Τα oxcarbazepine και eslicarbazepine acetate λειτουργούν ως προφάρμακα της δραστικής (S)-10-μονοϋδροξυκαρβαζεπίνης. CC oxcarbazepine eslicarbazepine eslicarbazepine acetate 2 Η oxcarbazepine, αν και λιγότερο δραστική από την carbamazepine, δεν είναι ενζυμικός επαγωγέας και μεταβολίζεται αργά προς την αδρανή 10,11-transδιόλη, χωρίς ενδιάμεσο σχηματισμό εποξειδίου, ή υδροξυλίωση του αρωματικού συστήματος: ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ.

25 Et Et C 3 Et C Et Et a Et Et C 2 C C 2 5 / C 3 C 2 5 a EtBr C 2 5 a 2 2 phenobarbital Σύνθεση της phenobarbital

26 Fosphenytoin, Cerebyx C 2 P 3 2a Υδατοδιαλυτή, μεταβολίζεται εύκολα από φωσφατάσες προς φαινυτοϊνη (t 1/2 =15min) Καλύτερα ανεκτή μορφή - πολύ ακριβότερο φάρμακο Σοβαρή βραδυκαρδία, πιθανότητα ανάγκης μείωσης δοσολογίας (κυρίως σε ηλικιωμένους)

27 C 3 C 3 C 2 C 2 C 3 C aet C 3 C 3 C 2 C 2 C 3 C KC C 3 C 3 C C 2 C 2 C 3 C C 3 C 3 3 C 3 C 3 C 2 C 2 1.a 2. ethosuximide Ethosuximide Συγκεκριμένος μηχανισμός δράσης / ένδειξη Αναστολέας των Τ-διαύλων Ca 2+ των θαλαμικών νευρώνων => σε λιποθυμικούς σπασμούς (petit mal), αναποτελεσματικό σε άλλη επιληψία.

28 Et ab 4 Et/ + Et C Et Et Et a C 1.C felbamate 2 2

29 C S 2 2 zonisamide Ενώ η muscimol δρα ως αγωνιστής στους GABA A και GABA ρ το zonisamide είναι αγωνιστής στον MDA (αναστέλλει διαύλους a + + Τ διαύλους Ca 2+ ) Ασθενής αναστολέας της καρβονικής ανυδράσης (=> μείωση p, έξοδος Κ +, αύξηση υπερπόλωσης και κατωφλίου): κίνδυνος νεφρολιθίασης Σαρωτής ελευθέρων ριζών (=νευροπροστατευτικό)

30 Br C C Br Br 2 /C 3 C + S 2 2 S 3 a a 2 S 3 P 3 4 zonisamide

31 Cocaine > amphetamine > bupropion Η δράση του είναι μέτρια και δεν προκαλεί εθισμό. Bupropion : κυκλοφορεί ως αντικαταθλιπτικό αποσύρεται λόγω εμφάνισης σπασμών επιληπτικού τύπου 1989: επανακυκλοφορεί σε μικρότερη δοσολογία (σκεύασμα βραδείας αποδέσμευσης) - μικρότερη πιθανότητα σεξουαλικής δυσλειτουργίας => καλή συμμόρφωση ασθενών. Εξαιρούνται: επιληπτικοί, εγχειρισθέντες στον εγκέφαλο και βουλιμικοί ασθενείς (έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης σπασμών)

32 C 3 C 3 C 3 C 3 hydroxybupropion bupropion erythrohydroxybupropion threohydroxybupropion Λόγω στερεοχημικής παρεμπόδισης δεν συμβαίνει Ν-απαλκυλίωση. Οι υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες είναι ενεργοί και συνεισφέρουν στη δράση του φαρμάκου Θεραπεία πρώτης γραμμής για την απεξάρτηση από το κάπνισμα αποτελεσματικό σε βάθος χρόνου.

33 ΗΜΙΚΡΑΝΙΑ: Μια νευραγγειακή νόσος Ημικρανικός παροξυσμός: επίμονος, ενισχυόμενος κατά κύματα πονοκέφαλος Φωτοφοβία + φωνοφοβία + ναυτία (έμετος) Κοινή Κλασσική (αύρα- οπτικές παραισθήσεις) ΘΕΡΑΠΕΙΑ Αναλγητικά (ασπιρίνη, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, κωδεϊνη) σε αναβράζοντα δισκία + καφεϊνη - ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΤΗ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ Εργοταμίνη + καφεϊνη (μόνο κατά την οξεία φάση), Διϋδροεργοταμίνη προφυλακτικά Αντικαταθλιπτικά, β-αναστολείς, αντιεπιληπτικά δρώντα επί του διαύλου νατρίου,βαλπροϊκό a, αναστολείς διαύλων ασβεστίου

34 C Sn 2 S C 3 S 2 2 C C C 3 S C (C 3 ) 2 2 C C 3 S sumatriptan C2 = ab 4 C 3 S 2 C 3 S Σύνθεση Fischer, μεθυλίωση Eschweiler-ark Οι νεώτερες τριπτάνες είναι περισσότερο λιπόφιλες

35 ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ S S C 3 Br 3-(2-χλωρο-10Η-φαινοθειαζιν-10-υλ)-Ν,Ν-διμεθυλοπροπαναμίνη-1 Η σημασία του χλωρίου-δραστικά π-οη προϊόντα

36 S S S 2 (C 3 ) 2 R C 2 C 2 (C 2 ) 2 C(C 2 ) 8 C 3 (C 2 ) 3 (C 2 )nc(c 2 ) 5 C 3 R:, CF 3 n: 5-8 Λιπόφιλοι εστέρες ως προφάρμακα: ενδομυϊκή χορήγηση Βραδεία μετάβαση προς το πλάσμα από το σημείο της ένεσης Αποτελεσματική απόδοση του φαρμάκου στο πλάσμα Μεγάλη διάρκεια δράσης Μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα στο ελεύθερο φάρμακο (4-10 φορές x oral) λόγω αποφυγής φαινομένου 1 ης διόδου Δεν παράγονται δραστικοί π-υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες

37 F C 2 5 meperidine C 3 haloperidol C 2 5 C 2 5 propiophenone analog butyrophenone analog αναλγητικό Χ 200 νευροληπτικό Στο τέλος της δεκαετίας του 1950 ο ανακαλύπτει τις βουτυροφαινόνες Paul Janssen τροποποιεί τη meperidine και

38 2 C Άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα Br 2 C 3 Η μείωση της DA διαβίβασης επιχειρείται κυρίως μέσω της διέγερσης των προσυναπτικών D αυτοϋποδοχέων (ανάδρομη ρύθμιση) Αποκλείουν κυρίως D2/D4 υποδοχείς του φλοιού Ισχυρότεροι 5ΗΤ2Α αντίστροφοι αγωνιστές, παρά D2 ανταγωνιστές ozapine 8-χλωρο-11-(4-μεθυλοπιπεραζιν-1-υλο)-5Η-διβενζο[b,e]-1,4-διαζεπίνη