Νεώτεροι βιολογικοί και άλλοι παράγοντες για την ΙΦΝΕ. Δημήτρης Πολύμερος Γαστρεντερολόγος

Transcript

1 Νεώτεροι βιολογικοί και άλλοι παράγοντες για την ΙΦΝΕ Δημήτρης Πολύμερος Γαστρεντερολόγος

2

3 ΙΦΝΕ θεραπεία με αντι-tnfa το μέγεθος του προβλήματος 40% των ασθενών με EK και 20-40% των ασθ. με ΝC δεν ανταποκρίνονται στα σχήματα επαγωγής Απώλεια της ανταπόκρισης 30-40% ΕΚ 40% ΝC 10-13% ανά έτος Ford, Am J Gastro, 2011 Ben Horin, APT, 2011 Κλιμάκωση της δόσης: 20%. Ανάκτηση της ανταπόκρισης: 70% (adalimimab) Billoud, Am J Gastro, 2011 Η αποτελεσματικότητα του 2 ου αντι-tnfa είναι χαμηλότερη του 1 ου Sandborn, Ann Int Med, 2007 Κόστος Ασφάλεια Yanai, Am J Gastroenterol, 2011

4

5 Νεώτεροι μοριακοί στόχοι θεραπείας Αναστολείς μετανάστευσης λευκοκυττάρων Αντι-ιντεγκρίνες Ανταγωνιστές χημειοκινών Αντι-MADCAM1 Αγωνιστές 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης Ανταγωνιστές κυτταροκινών Μονοπάτι IL-12/23 IL-17 IL-6 Ανταγωνιστές ενδοκυττάριου σήματος φλεγμονής Αναστολείς JAK

6 morngersen

7

8 Μηχανισμός δράσης vedolizumab: εντεροεκλεκτικός N N CDR1 CDR2 CDR3 V H N N V L C H1 C L C C C H2 C H3 C C

9 Μελέτη φάσης ΙΙΙ, το vedolizumab στην ΕΚ (GEMINI I) Τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο, τυφλή, πολυκεντρική μελέτη, σε ασθενείς (895) με μέτρια προς σοβαρή ΕΚ Έλεγχος και ένταξη Ημέρες 21 to 1 Κοόρτη 1 Τυφλή επαγωγή Τυχαιοποίηση (VDZ:PBO=3:2) n=374 Φάση Επαγωγής Εβδομάδες 0 6 PBO n=149 VDZ n=225 Όχι Ανταπόκριση την εβδομάδα 6; Φάση Συντήρησης Εβδομάδες 6 52 PBO n=149 VDZ Q4W open-label n=373 VDZ/PBO n=126 Κοόρτη 2 open label θεραπεία επαγωγής n=521 VDZ n=521 Ναι Τυχαιοποίηση φάσης συντήρησης (1:1:1) n=373 VDZ/VDZ Q8W n=122 VDZ/VDZ Q4W n= mg IV, εβδομ 0, mg IV 9 Feagan, N Engl J Med 2013

10 GEMINI I - το vedolizumab στην επαγωγή της ύφεσης στην ελκώδη κολίτιδα εβδομάδα 6 ITT πληθυσμός επαγωγής Feagan, NEJM, 2013

11 GEMINI I το vedolizumab ως θεραπεία συντήρησης στην ΕΚ 52 εβδομάδες Feagan, NEJM, 2013

12 Το vedolizumab στη ν. Crohn (GEMINI II) Τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο, τυφλή, πολυκεντρική μελέτη επαγωγής και συντήρησης σε ασθενείς (N=1115) με μέτρια ως σοβαρή ΝC Έλεγχος και ένταξη Ημέρες 21 to 1 Κοόρτη 1 Τυφλή επαγωγή Τυχαιοποίηση (VDZ:PBO=3:2) n=368 Κοόρτη 2 open label θεραπεία επαγωγής n=748 Φάση Επαγωγής Εβδομάδες 0 6 PBO n=148 VDZ n=220 VDZ n=747 Όχι Ανταπόκριση την εβδομάδα 6;** Ναι Φάση Συντήρησης Εβδομάδες 6 52 Τυχαιοποιήση συντήρησης (1:1:1) n=461 PBO n=148 VDZ Q4W open-label n=506 VDZ/PBO n=153 VDZ/VDZ Q8W n=154 VDZ/VDZ Q4W n= mg IV, εβδομ 0, 2 50% αποτυχία 1 αντι-tnf 40% χειρουργείο για CD 16% συρίγγια Sandborn, NEJM, 2013

13 GEMINI II: VEDOLIZUMAB ΣΤΗ Ν Crohn Κλινική Ύφεση και CDAI-100 Ανταπόκριση στις 6 εβδομάδες Sandborn, NEJM, 2013

14 GEMINI II: το vedolizumab στη διατήρηση της ύφεσης στη ν. Crohn, 52 εβδομάδες Sandborn, NEJM, 2013

15 GEMINI III: το VEDOLIZUMAB στη ν. Crohn σε αποτυχία των αντι-tnfα Έλεγχος Επαγωγή Παρακολούθηση Κριτήρια ετών ΝCδιάγνωση >3 μήνες Μέτρια ως σοβαρή ενεργός ΝC Ανεπαρκής ανταπόκριση ή μη ανοχή μέσα σε 5 χρόνια σε αντi- TNFα και/ή ανοσοτροποποιητές και/ή κορτικοστεροειδή Μέρες 21 to 1 Εβδομάδα Όχι Συμμετοχή στη GEMINI LTS? Τελική επίσκεψη ασφαλείας (16 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση) 2-χρόνια παρακολούθηση Δόση Ναι Εκτίμηση τελικού σημείου Δόση: 300mg vedolizumab ή εικονικό φάρμακο Εγγραφή στη GEMINI LTS (C13008) 2 Τυχαιοποίηση 1:1 VDZ:PBO N=315 76% αποτυχία anti-tnf Sands, Gastroenterol, 2014

16 GEMINI II & III: Κλινική Ύφεση στη ΝC την εβδομάδα 6 στη GEMINI II και τις εβδομάδες 6 & 10 στη GEMINI III 1 Δ=16% p= Δ=7% p= Δ=8% p=0.206 Overall Population 100% patients Sands, Gastroenterol, 2014

17 Ασθενείς, % (95% CI) GEMINI II & III: Κλινική Ύφεση στη ΝC την εβδομάδα 6 στη GEMINI II και τις εβδομάδες 6 & 10 στη GEMINI III Δ=16% p= Δ=14% p= Δ=8% p= % 7% Δ=7% p= % 12% 29% 13% Δ=6% Not tested 11% 4% 27% Δ=3% p= % 12% 12% PBO VDZ 0 C13007 C13011 C13011 Week 6 Week 6 Week 10 Overall Population 100% patients C13007* Week 6 C13011* Week 6 TNFα Failure Population *48% in C13007 & 75% in C13011 C13011* Week 10 Sands, Gastroenterol, 2014

18 D Haens, ECCO, 2016

19 D Haens, ECCO, 2016

20 Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα vedolizumab στην ΕΚ και τη ΝC - GEMINI LTS 3 έτη Ασθενείς που τελείωσαν τη GEMINI I 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Vermeire, ECCO, % Efficacy population Open label vedolizumab 300 mg/ 4 wk N=308 73% 71% 48% 57% 61% 59% 43% wk 52 wk 104 wk 128 wk 152 wk 52 wk 104 wk 128 wk 152 Clinical remission UC Ασθενείς που τελείωσαν τη GEMINI II N=282 Clinical remission CD

21 Το vedolizumab στην κλινική πράξη Γερμανική εθνική κοορτή (vedolizumab Germany Consortium) N=212 (97 CD, 115 UC), 95% αποτυχία αντι-tnf 300 mg wk 0, 2, 6 15,5 11, ,6 11,3 8,7 23,5 19,1 Baumgart, APT 2016

22 2016

23 Το etrolizumab στην επαγωγή της ύφεσης στην ΕΚ μελέτη φάσης ΙΙ (EUCALYPTUS) Μπλοκάρει τη β7 υπομονάδα των ιντεγκρινών α4β7, αεβ7 Ν=124, μέτρια/σοβαρή ΕΚ 100 mg wk 0, 4, 8 SC 420 mg loading dose, 300 mg wk 2,4,8 placebo Vermeire, Lancet, 2014

24 Τα επίπεδα των αε+ κυττάρων στη βιοψία του εντερικού βλεννογόνου ως προγνωστικός δείκτης ανταπόκρισης στο etrolizumab Integrin aeb7 (CD103) Vermeire, Lancet, 2014 Tew, Gastroenterology, 2016

25 Ustekinumab αναστολή IL-12/IL-23

26 N=741 N=628

27 ustekinumab επαγωγή της ύφεσης στη CD UNITY-1 (αποτυχία αντι-tnf) κλινική ανταπόκριση εβδομάδα 6 κλινική ύφεση εβδομάδα 8 Rutgeerts, ECCO, 2016

28 ustekinumab επαγωγή της ύφεσης στη CD UNITY-2 (αποτυχία συμβατικής θεραπείας) κλινική ανταπόκριση εβδομάδα 6 N=628 κλινική ύφεση εβδομάδα 8 Rutgeerts, ECCO, 2016

29 Ustekinumab

30 Ustekinumab

31 Ustekinumab

32 Ustekinumab

33 45MG/0.5ML Νοσοκομειακή τιμή: 2.371,76 Λιανική τιμή: 2.866,12

34 Tofacitinib (Xeljanz ) μηχανισμός δράσης Αναστολή φωσφορυλίωσης και ενεργοποίησης των JAK (1, 2, 3) Αναστολή μονοπατιού JAK/STAT Αναστολή γονιδιακής μεταγραφής παραγωγής IL2, 4, 7, 9, 15, 21 IL2, 4, 7, 9, 15, 21

35 N=1139, Αποτυχία - στεροειδών:75%, IS: 70%, αντι-tnf: 52% 10 mg tofacitinib BID vs placebo, 8 εβδομάδες Sandborn, DDW, 2016

36 Tofacitinib στη UC: κλινική ύφεση εβδομάδα 8 Sandborn, DDW, 2016

37 Tofacitinib στη UC: βλεννογονική επούλωση εβδομάδα 8 Sandborn, DDW, 2016

38 Tofacitinib αποτελεσματικότητα ανάλογα με την έκθεση σε TNFi Sandborn, DDW, 2016

39 Tofacitinib στη UC: ανεπιθύμητες ενέργειες Sandborn, DDW, 2016

40 Tofacitinib στη UC: ανεπιθύμητες ενέργειες Sandborn, DDW, 2016

41 Filgotinib (αναστολέας JAK1) στη ν. Crohn FITZROY study (phase 2) N=174, ΟΧΙ αντι-tnf, IS, 60% αποτυχία αντι-tnf Week 10 results Vermeire, DDW, 2016

42 FITZROY study CD Filgotinib αποτελεσματικότητα εβδομάδα 10 Vermeire, DDW, 2016

43 FITZROY study CD - Filgotinib αποτελεσματικότητα εβδομάδα 10 Vermeire, DDW, 2016

44 FITZROY study Filgotinib λιπιδαιμικό προφίλ Vermeire, DDW, 2016

45 Ozanimod αγωνιστής υποδοχέα τύπου 1 της sphingosine-1-phopshate η sphingosine-1-phopshate (S1P) προάγει την έξοδο των λεμφοκυττάρων στην κυκλοφορία Το ozanimod προκαλεί εσωτερίκευση του S1P1 υποδοχέα Περιορισμός των λεμφοκυττάρων εντός του λεμφαδένων Δεν επηρεάζει τα τελεστικά κύτταρα μνήμης

46 Ozanimod Induction and Maintenance Treatment for Ulcerative Colitis TOUCHSTONE STUDY phase 2 N=197, μέτρια σοβαρή ΕΚ po 0,5 mg vs 1 mg vs placebo, 32 εβδομάδες ΟΧΙ IS, anti-tnf Κλινική ύφεση εβδομάδα 8 Sanborn, NEJM, 2016

47 Ozanimod Induction and Maintenance Treatment for Ulcerative Colitis TOUCHSTONE STUDY phase 2 Κλινική ανταπόκριση εβδομάδα 8 Sanborn, NEJM, 2016

48 Ozanimod Induction and Maintenance Treatment for Ulcerative Colitis TOUCHSTONE STUDY phase 2 Βλεννογονική επούλωση εβδομάδα 8 Sanborn, NEJM, 2016

49 Ozanimod Induction and Maintenance Treatment for Ulcerative Colitis TOUCHSTONE STUDY phase 2 Κλινική ύφεση εβδομάδα 32 Sanborn, NEJM, 2016

50 Ozanimod Induction and Maintenance Treatment for Ulcerative Colitis TOUCHSTONE STUDY phase 2 Κλινική ανταπόκριση εβδομάδα 32 Sanborn, NEJM, 2016

51 Ozanimod Induction and Maintenance Treatment for Ulcerative Colitis TOUCHSTONE STUDY phase 2 Βλεννογονική επούλωση εβδομάδα 32 Παροδική αύξηση τρανσ/σών Παροδική λεμφοπενία Sanborn, NEJM, 2016

52 Αντι-SMAD7 ολιγονουκελοτίδιο (mongersen) Μηχανισμός δράσης

53 Μελέτη φάσης ΙΙ Ν=166, ειλεοκολική νόσος, κορτιζονοεξαρτώμενη / κορτιζονοάντοχη Placebo, 10 mg, 40 mg, 160 mg/d για 2 εβδομάδες Κλινική ύφεση εβδ. 2 και εβδ 4 Monteleone, NEJM, 2015

54 Μελέτη φάσης ΙΙ Ν=166, ειλεοκολική νόσος, κορτιζονοεξαρτώμενη / κορτιζονοάντοχη Placebo, 10 mg, 40 mg, 160 mg/d για 2 εβδομάδες Κλινική ανταπόκριση CDAI100, wk 4 Monteleone, NEJM, 2015

55 Μελέτη φάσης ΙΙ Ν=166, ειλεοκολική νόσος, κορτιζονοεξαρτώμενη / κορτιζονοάντοχη Placebo, Κλινική 10 mg, ύφεση 40 mg, χωρίς 160 mg/d στεροειδή για 2 εβδομάδες εβδ. 12 Εβδομάδα 12 Monteleone, NEJM, 2015

56 MMX βουδεσονίδη στην ελκώδη κολίτιδα

57 MMX βουδεσονίδη στην ήπια/μέτρια ΕΚ (CORE 1, CORE 2) συνδυασμένη κλινική και ενδοσκοπική ύφεση Μονοθεραπεία! Cortiment CORE1, N=510, CORE2, N=512 Sandborn, Gastroenterol, 2102 Travis, Gut, 2014 Sandborn, APT. 2015

58 MMX βουδεσονίδη (CORE 1, CORE 2) συγκεντρώσεις κορτιζόλης πλάσματος Lichtenstein, JCC, 2015

59 Ο αφρός βουδεσονίδης στην περιφερική ήπια μέτριας βαρύτητας ελκώδη κολίτιδα Κλινική ύφεση εβδομάδα 6 Ν=546 UC >5 cm < 40 cm 50% 5ASA Sandborn, Gastroenterol, 2016

60 Κατανομή του αφρού βουδεσονίδης στο παχύ έντερο Brunner, APT, 2005

61 Καλό καλοκαίρι!

62

63

64 Randomized trial of tofacitinib in active ulcerative colitis: analysis of efficacy based on patient reported outcomes Adjusted mean change from baseline in total IBDQ score at Week 8 Panes, BMC Gastroenterol, 2015

65 Το vedolizumab στην κλινική πράξη GETAID N= 173 CD, 121 UC 99% αποτυχία anti-tnf, 300 mg wk 0, 2, 6 Amiot, CGH, 2016

66

67

68

69

70 Association Between Response to Etrolizumab and Expression of Integrin ae and Granzyme A in Colon Biopsies of Patients With Ulcerative Colitis Tew, Gastroenterology, 2016

71 Ustekinumab, μελέτες φάσης ΙΙΙ

72

73

74

75 D Haens, ECCO, 2016