Ο ρόλος της ανοσοτροποποιητικής θεραπείας στη χρόνια φλεγμονή

Transcript

1 Ο ρόλος της ανοσοτροποποιητικής θεραπείας στη χρόνια φλεγμονή Εμπειρία Ειδικοτήτων Γιώργος Μπάμιας

2 ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Τιμητικές αμοιβές απο Jannsen, Abbvie, MSD, Takeda, Ferring, Cellgene, Pfizer, Enorasis

3

4

5 Ενεργοποίηση Ουδετεροφίλων Μόρια προσκόλλησης Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες Ενεργοποίηση Τ-κυττάρων Τeff - Treg Πολλαπλασιασμός και διαφοροποίηση Τ-κυττάρων ROS Χημειοτακτικοί παράγοντες MMPs

6 Δεδομένα 5499 ασθενών από 61 κέντρα σε 21 χώρες (Ευρώπη και Αμερική) Το ποσοστό ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έχουν λάβει μεθοτρεξάτη ξεπέρασε σταδιακά το 85% και συνεχώς αυξάνεται Sokka, Mod Rheumatol, 2008

7 Sokka, Mod Rheumatol, 2008

8 IMS Health, LifeLink Health Plan Claims Database ασθενείς με ΙΦΝΕ

9 Προβληματισμοί Δεν είναι αποτελεσματική στα ΙΦΝΕ Οι θειοπουρίνες είναι πιο αποτελεσματικές Δεν προσθέτει αποτελεσματικότητα στους βιολογικούς επί συγχορήγησης Δεν είναι ασφαλές φάρμακο

10 Προβληματισμός 1: Δεν χρησιμοποιώ μεθοτρεξάτη στα ΙΦΝΕ γιατι δεν είναι αποτελεσματική

11 METEOR STUDY - Europe 111 pts Steroid-dependent UC MTX (25 mg weekly, im or sc) vs. placebo Primary endpoint, steroid-free remission at week 16 (P = 0.15) Secondary endpoint, steroidfree endoscopic healing at week 16 (P = 0.28) MERIT-UC STUDY - USA 179 pts conventional or anti-tnf faiures MTX-induction (25 mg weekly) 91 (51%) reponders Maintenance with MTX (25 mg wkly, sc vs. placebo) for 48 wks Primary endpoint, relapse rate (P = 0.75). No differences when stratified by wk 16 FC or type of previous drug failure

12 Percentage in remission (%) Μεθοτρεξάτη IM 25 mg/εβδ vs placebo για 16 εβδομάδες Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη 141 ασθενείς Χρονίως ενεργή ΝC Στεροειδή για >3 μήνες Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: CDAI<150 χωρίς στεροειδή North American Crohn s Study Group (NACSG) 0 p=0.025 p=0.003 p= All patients Placebo 10.0 High-stratum prednisone Mεθοτρεξάτη Low-stratum prednisone Οι ασθενείς στην ομάδα της ΜΤΧ έλαβαν σημαντικά μικρότερη δόση πρεδνιζολόνης (P=0,026) Feagan B, NEJM, 1995

13 Ύφεση (%) Mεθοτρεξάτη IM 15 mg/week vs placebo για 40 εβδομάδες Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη 76 ασθενείς Χρονίως ενεργή ΝC Ύφεση μετά από MTX 25 mg/εβδ Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: CDAI<150 χωρίς στεροειδή No. Σε κίνδυνο: Mεθοτρεξάτη Placebo North American Crohn s Study Group (NACSG) Εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση p= Mεθοτρεξάτη Placebo % 19% Feagan B, NEJM, 2000

14 ΜΤΧ Placebo P Ύφεση μετά την 40 η εβδομάδα 65% 39% 0.04 Χρήση πρεδνιζόνης για θεραπεία υποτροπής Υποτροπή στο διάστημα των 40 εβδομάδων 28% 58% % 61% Σοβαρές ΑΕ 0 2 Σε ασθενείς με ν.crohn που επιτυγχάνουν ύφεση μετά από θεραπεία με ΜΤΧ 25mg/wk, ΜΤΧ σε δόση 15 mg/wk διατηρεί την ύφεση Feagan et al., N Engl J Med. 2000;342(22):

15 Steroid-free clinical remission in 44/118 (37.2%) patients maintenance Relapse-free maintenance in 28/44 (63.6%) for a median of 12 ( ) months 1/3 2/3 Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016;28:802-6

16 ΜΤΧ μονοθεραπεία ΜΤΧ + στεροειδή ΜΤΧ + infliximab Κλινική ύφεση στους 3 μήνες: 79% Μετανάλυση n=267 ασθενείς μονοθεραπεία Haussmann, IBD, 2010

17 Προβληματισμός 2: Δεν χρησιμοποιώ μεθοτρεξάτη στα ΙΦΝΕ γιατί οι θειοπουρίνες ειναι πιο αποτελεσματικές

18 Ardizzone, Dig Liver Dis, 2003

19 51 patients MTX (20 mg/wk, sc.) vs. 57 patients azathioprine (2 mg/kg*) or mercaptopurine (1 mg/kg*) Conclusions: «MTX is effective in inducing and maintaining CR and achieving mucosal healing in patients with refractory Crohn s disease, and its efficacy is comparable to that of TPs for naive patients.» Inflamm Bowel Dis 2017;23:

20 52% of the study cohort were still in steroid- and biologicsfree remission after 12 months of MTX monotherapy Journal of Crohn's and Colitis, 2015,

21 Προβληματισμός 3: Δεν χρησιμοποιώ μεθοτρεξάτη στα ΙΦΝΕ γιατί δεν μπορώ να τη χρησιμοποιήσω μαζί με τους βιολογικούς παράγοντες SONIC vs. COMMIT

22 Colombel, NEJM, 2010

23 Success% P= *off prednisone and CDAI < P=0.86 Week 14 Week 50 MTX Placebo 57.1 * Success at week 14 and maintenance of remission to week 50 Feagan, Gatroenterol, 2013

24 Διάρκεια νόσου SONIC 2.2 χρόνια COMMIT 9 χρόνια Προηγούμενη ανοσοκαταστολή SONIC όχι COMMIT 25% προηγ. Αζαθειοπρίνη Σχεδιασμός μελέτης SONIC: διπλή θεραπεία (IFX + AZA) COMMIT (επαγωγή με στεροειδή)

25 % μg/l Θετικά αντισώματα έναντι infliximab P= Trough Concentration of Infliximab P= MTX NO MTX NO Feagan, Gatroenterol, 2013

26 Low-dose Methotrexate has Similar Outcomes to High-dose Methotrexate in Combination with Anti-TNF Therapy in IBD JCC, 2019, 1 6

27 continuing Drug persistence Combo-therapy Mono-therapy Zhang, Arthritis Care Res, 2016

28 Η SC MTX εξασφαλίζει υψηλή συμμόρφωση Παραμονή στη θεραπεία 95% Αρκετοί ασθενείς έλαβαν MTX για 7 έτη συνεχώς Fournier, Am J Gastroenterol,. 2010

29 ECCO statement 6A After the first presentation if remission has been achieved with systemic steroids, a thiopurine [EL1] or methotrexate [EL3] should be considered. No maintenance treatment is an option for some patients [EL5] ECCO statement 6D Immunosupressive naïve patients who are dependent on corticosteroids should be treated with a thiopurine [EL1] or methotrexate [EL2] or anti-tnf based strategy [EL1]. Surgical options should also be discussed [EL4] ECCO statement 6E Patients receiving thiopurines who relapse should be evaluated for adherence to therapy, and objective signs of inflammation [EL5]. Dose optimisation may improve response rates [EL4]. Where appropriate, therapy should be changed to methotrexate [EL2] or anti-tnf therapy [EL1]. Surgery should always be considered as an option in localised disease [EL4]

30 ECCO Statement 2F Treatment of underlying gut inflammation is often sufficient to treat peripheral arthritis [EL2], although short-term NSAIDs or local steroid injection provide symptomatic relief [EL4]. Short-term oral corticosteroids are effective [EL 3], but should be discontinued as soon as practicable. In persistent arthritis, sulfasalazine [EL2] and methotrexate [EL4] may have a role. Anti-TNF therapy is appropriate and effective in resistant cases [EL2] ECCO guideline, 2015

31 Προβληματισμός 4: Δεν χρησιμοποιώ μεθοτρεξάτη στα ΙΦΝΕ γιατι έχει θέματα ασφάλειας

32

33 Treatment is discontinued in 10 18% of patients because of side effects

34 Διαταραχή νεφρικής λειτουργίας Χαμηλή αλβουμίνη ή ανταγωνιστική σύνδεση άλλων φαρμάκων (συλφοναμίδες, τετρακυκλίνες) Ηπατική νόσος Φυλλικό οξύ Αλκοόλ Herfarth, IBD, 2016

35 ΜΤΧ checklist προ θεραπείας Παράγοντες κινδύνου για ηπατοτοξικότητα Παχυσαρκία ΣΔ Αλκοόλ Εργαστηριακά AST, ALT Αλβουμίνη Γεν αίματος Κρεατινίνη A/α θώρακα Διάμεση πνευμονοπάθεια Αλλα HBV, HCV HIV Τεστ κύησης

36 ΜΤΧ monitoring κατά τη διάρκεια θεραπείας Δεν συνιστάται βοψία ήπατος (εκτός σε επίμονα αυξημένες ALT/AST) Ελαστογραφία (NAFLD, αλκοόλ, παχυσαρκία) Laharie, J Hepatol, 2010

37 Μετανάλυση 13 κλινικών μελετών Μη φυσιολογικά επίπεδα [AST, ALT 2 UNL]: 1,4 ανά 100 άτομα-μήνες Ηπατοτοξικότητα [AST, ALT > 2 UNL]: 0,9 ανά 100 άτομα-μήνες Διακοπή θεραπείας λόγω ηπατοτοξικότητας: 0,8 ανά 100 άτομα-μήνες. Khan, Inflamm Bowel Dis, 2012

38 Θειοπουρίνες (+/- βιολογικοί) Αυξημένο ρίσκο για: λέμφωμα μη-μελανωματικός καρκίνος δέρματος οξείες λευχαιμίες Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Δυσπλασία τραχήλου μήτρας Gastroenterology 2011;14: Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12: Lancet 2009;374:

39

40 (ECCO, AGA) Επαγωγή ύφεσης (12-16 wks): 25mg/εβδομάδα (ενδομυϊκά ή υποδόρια) Οχι μικρότερες δόσεις Διατήρηση ύφεσης: 15-25mg/εβδομάδα (ενδομυϊκά ή υποδόρια) Οχι απο το στόμα χορήγηση φυλλικού οξέως (ECCO) 2-3 ημέρες μακριά απο την ένεση

41 Διακοπή 3-6 μήνες πριν την σύλληψη (και στον ανδρα) Αντισύλληψη στη διάρκεια της θεραπείας Αντενδείκνυται στο θηλασμό JCC, 2015,

42 EBV (-) Nέοι άνδρες, παιδιά TPMT ομοζυγώτες Μη συμμόρφωση σε θειοπουρίνες; Αρθροπάθεια Ιστορικό κακοήθειας Ηλικιωμένοι;

43 Ποσοστο χρήσης μεθοτρεξάτης ως πρώτης επιλογής ανοσοτροποποιητικού στην ΙΦΝΕ Sunseri, IBD, 2014

44