ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ «ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΖΩΗΣ» ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ: ΝΕΥΡΟΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΔΙΠΛΩΜΑ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗΣ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ «ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΖΩΗΣ» ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ: ΝΕΥΡΟΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΔΙΠΛΩΜΑ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΜΑ ΜΟΝΤΕΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΕΥΘΡΑΥΣΤΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΩΝ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΠΟΣΟΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΚΑΤΕΡΕΛΟΣ ΑΔΑΜΑΝΤΙΟΣ ΙΑΤΡΟΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΜΕΓΑΛΟΟΙΚΟΝΟΜΟΥ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ Η/Υ & ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΠΑΤΡΑ, ΦΕΒΡΟΥΑΡΙΟΣ 2017

2 Στη γυναίκα μου, Αμαλία ii

3 Ευχαριστίες Με την προτροπή, την παρουσία και την υποστήριξη κάποιων ανθρώπων έγινε δυνατή η ολοκλήρωση αυτού του μεταπτυχιακού προγράμματος, καθώς και η υλοποίηση της παρούσας διπλωματικής εργασίας. Θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες μου στον κ ο Μεγαλοοικονόμου Βασίλειο, Καθηγητή στο Τμήμα Μηχανικών Η/Υ και Πληροφορικής, επιβλέπων καθηγητή, για τη βοήθεια που μου πρόσφερε, το χρόνο που διέθεσε, καθώς και για την άψογη συνεργασία που είχαμε σε όλη την πορεία της συγγραφής της παρούσας διπλωματικής εργασίας. Ευχαριστώ θερμά τον κ ο Ελλούλ Ιωάννη, Αναπληρωτή Καθηγητή Νευρολογίας, συνεπιβλέπων στην παρούσα διπλωματική εργασία, καθώς η συμβολή του ήταν καταλυτική τόσο στη συγκέντρωση και επεξεργασία όλης της βιβλιογραφίας που χρειάστηκε στα πλαίσια της συγγραφής όσο και στην καθαυτή συγγραφή της διπλωματικής εργασίας. Ευχαριστίες απευθύνω και στον κ ο Πολυχρονόπουλο Παναγιώτη, Αναπληρωτή Καθηγητή Νευρολογίας, ο οποίος δέχθηκε να είναι μέλος της τριμελούς εξεταστικής επιτροπής, καθώς και για τη βοήθεια που μου πρόσφερε κατά τη διόρθωση της παρούσας εργασίας. Επίσης, ευχαριστώ τη γυναίκα μου Μουμούρη Αμαλία, καθώς είναι εκείνη που με προέτρεψε να ξεκινήσω το παρόν μεταπτυχιακό πρόγραμμα, ενώ η υποστήριξη και η βοήθεια της σε όλη τη διάρκεια των σπουδών μου είναι ανεκτίμητη. Ευχαριστώ ακόμα, την κ α Τσιαμάκη Ειρήνη, Νευρολόγο, για τη βοήθεια που μου πρόσφερε τόσο κατά τη συγγραφή της εργασίας όσο και στην προετοιμασία της παρουσίασης της εργασίας για την εξεταστική επιτροπή. Επίσης, ευχαριστώ την κ α Μάρκου Ιωάννα, Χημικό Μηχανικό, για τη συμβολή της κατά τη συγγραφή της παρούσας εργασίας με το δικό της ξεχωριστό τρόπο. Τελειώνοντας, θα ήθελα να ευχαριστήσω τους γονείς μου, Νικήτα και Ειρήνη Κατερέλου, για την οικονομική και ηθική υποστήριξη που μου παρείχαν στη ζωή μου, καθώς και τους γονείς της γυναίκας μου, Παναγιώτη και Κονδύλω Μουμούρη για την αμέριστη υποστήριξη που μου πρόσφεραν με το δικό τους, ανιδιοτελή τρόπο. iii

4 iv

5 Περιεχόμενα Περίληψη... 1 Abstract... 2 Κεφάλαιο 1 o : Γήρας Ορισμός Διάκριση του γήρατος Η διαδικασία της γήρανσης Χαρακτηριστικά του γήρατος... 7 Κεφάλαιο 2 ο : Σύνδρομο Ευθραυστότητας Ορισμός Επιδημιολογία Κλινική εικόνα Αιτιοπαθογένεια Πρόληψη Κεφάλαιο 3 o : Παράγοντες που συμβάλλουν στο σύνδρομο της ευθραυστότητας Ποιοτικοί Παράγοντες Φύλο Φυλή Κοινωνικοοικονομικό επίπεδο ζωής Χαμηλό μορφωτικό επίπεδο Ύπαρξη συντρόφου Μη καλή κατάσταση υγείας Κάπνισμα Αλκοόλ Κατάθλιψη Αναπηρία Φλεγμονώδης κατάσταση Σαρκοπενία Σαρκοπενική παχυσαρκία Αναιμία Υποθρεψία Πολλαπλή νοσηρότητα Χαμηλό Βάρος Γέννησης Γενετικοί Παράγοντες v

6 Πολυμορφισμοί SNPs Μήκος Τελομερών Ποσοτικοί Παράγοντες Ηλικία Γήρανση και Εγκέφαλος Πολυφαρμακία Δείκτες Φλεγμονής IL-6, IL-1, TNF-α, CRP Επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων AGEs Τ λεμφοκύτταρα, υπότυπος CCR Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης IGF Ορμόνες Φύλου Τεστοστερόνη DHEA/DHEAS Οιστρογόνα και οιστραδιόλη Κορτιζόλη HDL Παράγοντες Πήξης Αίματος Παράγοντας πήξης VIII, Ινωδογόνο, Σύμπλεγμα πλασμίνης - Αντιπλασμίνης D-διμερές & Ιστικός Ενεργοποιητής Πλασμινογόνου Αντίσταση στην ινσουλίνη Βιταμίνη D και 25-υδροξυβιταμίνη D [25(ΟΗ)D] Οξειδωτικό στρες Ομοκυστεΐνη Σχηματική Απεικόνιση Συμπεράσματα Βιβλιογραφία vi

7 Περίληψη Το γήρας ορίζεται ως η «φυσιολογική, προοδευτική φθορά τόσο των νοητικών όσο και των σωματικών λειτουργιών του ατόμου, η οποία οφείλεται στην αύξηση της ηλικίας του ατόμου και ολοκληρώνεται με την παύση όλων των λειτουργιών, δηλαδή με το θάνατο». Η διαδικασία της γήρανσης έχει επιχειρηθεί να εξηγηθεί από ποικίλες θεωρίες, η επικρατέστερη των οποίων είναι έως σήμερα η θεωρία του οξειδωτικού στρες. Υπάρχουν δύο διακριτές κατηγορίες γήρατος: το πρωτογενές και το δευτερογενές. Το πρωτογενές γήρας αφορά στις φυσιολογικές λειτουργίες της βιολογικής γήρανσης, ενώ το δευτερογενές αφορά στις παθολογικές αλλαγές που εμφανίζονται λόγω διάφορων εξωγενών παραγόντων, όπως είναι οι ασθένειες και η συμπεριφορά των ατόμων. Το σύνδρομο της ευθραυστότητας αποτελεί μια κατάσταση που εμφανίζεται στην τρίτη ηλικία και χαρακτηρίζεται από μειωμένη ικανότητα ανάκτησης της ομοιοστασίας του οργανισμού ύστερα από κάποιο αποσταθεροποιητικό γεγονός. Οι παράγοντες που συμβάλλουν στην εμφάνιση του συνδρόμου της ευθραυστότητας είναι ποικίλοι και σύμφωνα με τις συνεχείς έρευνες που αφορούν στο συγκεκριμένο σύνδρομο, ο αριθμός τους αυξάνεται διαρκώς. Στόχος της παρούσας εργασίας αποτελεί η μελέτη του συνδρόμου της ευθραυστότητας και η μοντελοποίησή του, συμπεριλαμβάνοντας τόσο τους ποσοτικούς όσο και τους ποιοτικούς δείκτες που συμβάλλουν στη συγκεκριμένη κατάσταση. Το πρώτο κεφάλαιο της εργασίας αφορά στο γήρας και στη βιολογική διαδικασία του, το δεύτερο κεφάλαιο σχετίζεται με το σύνδρομο της ευθραυστότητας, ενώ το τρίτο κεφάλαιο παρουσιάζει τους παράγοντες που σχετίζονται με το σύνδρομο της ευθραυστότητας και τη σχηματική απεικόνισή τους. Λέξεις Κλειδιά: σύνδρομο ευθραυστότητας, παράγοντες, γήρανση, ηλικιωμένοι 1

8 Abstract Aging can be defined as the normal, progressive deterioration of both the cognitive and the physical functions of the human, which is realized due to the increase of the age and is completed with death. The aging process has been attempted to be explained by many different theories, the most prevalent of which is the theory of the oxidative stress. There are two different aging categories: the primary and the secondary aging. The primary aging refers to the physiological functions of the biological aging, while the secondary aging refers to the pathological alterations that are presented due to several external factors, such as diseases and human s behavior. The frailty syndrome is a condition presented in the elderly people and is characterized by reduced organism s ability to recover the homeostasis. The factors contributing to the appearance of the frailty syndrome are various and according to the relative studies, their number is constantly increasing. The objective of this project is the study of the frailty syndrome and its modeling, including both the quantitative and the qualitative markers that contribute to this condition. The first chapter refers to the aging and its biological process, the second chapter refers to the frailty syndrome, while the third chapter presents the factors associated with the frailty syndrome and their schematic representation. Key Words: Frailty syndrome, factors, aging, elderly people 2

9 Κεφάλαιο 1: Γήρας 1.1 Ορισμός Η φυσιολογική ζωή διαθέτει τρεις διαφορετικές φάσεις (Μαλγαρινού & Γουλιά, 1986): Τη φάση ανάπτυξης, Τη φάση ωρίμανσης, και Τη φάση του γήρατος. Ως γήρας ορίζεται η σταδιακή, πλην όμως φυσιολογική έκπτωση των νοητικών και σωματικών λειτουργιών του ανθρώπου, που οφείλεται στην πάροδο του χρόνου και ολοκληρώνεται με την πλήρη καταστροφή όλων των λειτουργιών, δηλαδή το θάνατο (Μπόβης & Σταματίου, 2009). Η έκπτωση των φυσιολογικών λειτουργιών προκαλείται από την βαθμιαία εκφύλιση των κυττάρων και του ενδιάμεσου ιστού, καθώς η μείωση του ρυθμού πολλαπλασιασμού των κυττάρων οδηγεί σε ανικανότητα αναπλήρωσης των νεκρών κυττάρων και αναγέννησης των ιστών (Μπόβης & Σταματίου, 2009). Εκτός, όμως, από το γήρας, υπάρχει και η έννοια της γήρανσης, η οποία διαφέρει. Έτσι, ως γήρανση ορίζεται η διαδικασία κατά την οποία ο οργανισμός μεταβάλλεται πρωτίστως, και συνάμα διαρκώς, σε βιολογικό επίπεδο, φτάνει στην ωρίμανση και καταλήγει στην πλήρη καταστροφή των οργάνων και των ιστών του ατόμου. Με αυτόν τον τρόπο, υγιή ενήλικα άτομα μετατρέπονται σταδιακά σε άτομα ευπαθή σε ασθένειες, με τελικό στάδιο, το θάνατο (National Institute on Aging & National Institutes of Health, 2011). Επιπλέον όμως, η έννοια της γήρανσης περιλαμβάνει, πέραν των μεταβολών του ατόμου σε βιολογικό επίπεδο, τις μεταβολές που παρατηρούνται σε ψυχολογικό και κοινωνικό επίπεδο. Το ψυχολογικό επίπεδο καθορίζεται από την αξιολόγηση των νοητικών λειτουργιών, τις στάσεις που το άτομο έχει υιοθετήσει απέναντι σε θέματα της καθημερινής ζωής, καθώς και τις προσαρμοστικές ικανότητες που φέρει μέσα σε έναν πληθυσμό, όπως συνάγεται από την αξιολόγηση της συμπεριφοράς του. Η νοημοσύνη και η προσωπικότητα είναι δύο βασικά χαρακτηριστικά του ατόμου που συμβάλλουν στην αξιολόγηση της κάμψης που επέρχεται με την αύξηση της ηλικίας. Αντίστοιχα, το κοινωνικό επίπεδο καθορίζεται βάση των κοινωνικών συνηθειών, προσδοκιών, καθώς και των ρόλων του ατόμου σε 3

10 σχέση με την ομάδα στην οποία ανήκει ή την κοινωνία του, ανάλογα με επίπεδο της ωριμότητας της ηλικιακή του κατάστασης (Birren et al, 2008, Κανούτος, 2007). Εικόνα 1: Γήρανση ( 1.2 Διάκριση του γήρατος Το γήρας είναι δυνατόν να διακριθεί σε δύο επιμέρους κατηγορίες: Στο πρωτογενές, και Στο δευτερογενές γήρας. Το πρωτογενές γήρας αφορά στις εσωτερικές και φυσιολογικές επιδράσεις της βιολογικής γήρανσης, δηλαδή στις αλλαγές που είναι γενετικά προγραμματισμένες και που αναπόφευκτα θα παρατηρηθούν σε ένα άτομο, ανεξαρτήτως της καλής του υγείας και της απουσίας ασθενειών. Οι λειτουργίες της βιολογικής γήρανσης, η μορφή καθώς και η χρονική στιγμή κατά την οποία θα εμφανιστούν παραμένουν άγνωστες έως σήμερα, ενώ το κυριότερο χαρακτηριστικό που τις διακρίνει είναι η μη αναστρεψιμότητά τους (National institute on Aging & National Institutes of Health, 2011). Το δευτερογενές γήρας, αντίθετα, αφορά στις παθολογικές αλλαγές που εντοπίζονται σε ένα άτομο και οφείλονται στην επίδραση εξωτερικών παραγόντων, όπως είναι οι 4

11 ασθένειες, η συμπεριφορά και η προσωπικότητα του ατόμου, περιβαλλοντικοί παράγοντες καθώς και ιστορικοί, φυσικοί ή οικονομικοί παράγοντες. Το δευτερογενές γήρας δεν είναι υποχρεωτικό να αναπτυχθεί κατά τη διάρκεια της βιολογικής γήρανσης. Ωστόσο φαίνεται να συνυπάρχει, σε αυξημένο ποσοστό, με το πρωτογενές γήρας και να αποτελεί επιβαρυντικό παράγοντα. (National institute on Aging & National Institutes of Health, 2011). 1.3 Η διαδικασία της γήρανσης H γήρανση μπορεί να διακριθεί στην κυτταρική γήρανση και στη γήρανση ολόκληρου του οργανισμού. Στην κυτταρική γήρανση, τα κύτταρα χάνουν την ικανότητά τους να πολλαπλασιάζονται, με συνέπεια να μην αντισταθμίζεται η αντικατάσταση των νεκρών κυττάρων με νέα, υγιή κύτταρα. Ως εκ τούτου, ο κυτταρικός θάνατος, πραγματοποιείται είτε με απόπτωση είτε με νέκρωση (Μαργαρίτης και συν., 2008). Αντίθετα, η γήρανση ολόκληρου του οργανισμού είναι η έμμεση συνέπεια της κυτταρικής γήρανσης, αφού σταδιακά μειώνεται η ομοιόσταση και η ικανότητα αντιμετώπισης του στρες από τον οργανισμό (National institute on Aging & National Institutes of Health, 2011). Εικόνα 2: Κυτταρικός Θάνατος: Νέκρωση και Απόπτωση ( 5

12 Η διαδικασία της γήρανσης έχει επιχειρηθεί να εξηγηθεί με ποικίλες θεωρίες, η επικρατέστερη των οποίων είναι η θεωρία του οξειδωτικού στρες. Σύμφωνα με αυτή, το οξυγόνο που παράγεται από τις ελεύθερες ρίζες ανάμεσα στα κύτταρα οδηγεί σε οξειδωτική καταστροφή των πρωτεϊνών και συνεπώς, σε βαθμιαία ελάττωση της πολλαπλασιαστικής ικανότητας των κυττάρων, η οποία, με τη σειρά της οδηγεί αρχικά στην κυτταρική γήρανση, και ακολούθως, στη γήρανση του οργανισμού (Μπόβης & Σταματίου, 2009). Η γήρανση οφείλεται σε πολυάριθμους παράγοντες, οι οποίοι δρουν με διαφορετικό τρόπο στα διάφορα όργανα του οργανισμού. Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες και ο τρόπος ζωής φαίνεται ότι επιδρούν σημαντικά και ποικιλοτρόπως στη γήρανση, με αποτέλεσμα η τελευταία να συναντάται με διαφορετικούς ρυθμούς τόσο μεταξύ των διαφορετικών ειδών όσο και μεταξύ των ατόμων του ίδιου είδους (National institute on Aging & National Institutes of Health, 2011). Όπως γίνεται αντιληπτό από τα παραπάνω, η γήρανση αποτελεί μια βιολογική διαδικασία που διαθέτει τη δική της δυναμική και δεν εξαρτάται άμεσα από τον άνθρωπο. Σύμφωνα με τον ΟΗΕ, ένα άτομο εισέρχεται στο γήρας στην ηλικία των 60 ετών. Ωστόσο, ο χρόνος κατά τον οποίο ένα άτομο εισέρχεται στο γήρας διαφέρει από χώρα σε χώρα και από κοινωνία σε κοινωνία. Για το λόγο αυτό, υπάρχουν κάποια «χρονολογικά όρια», τα οποία καθορίζουν τη συγκεκριμένη διαδικασία. Τα χρονολογικά αυτά όρια είναι τα ακόλουθα (Αναστασιάδου και συν., 2015): Χρονολογική ηλικία. Ως χρονολογική ηλικία ορίζεται η πραγματική ηλικία του ατόμου, η οποία εξαρτάται από τη διάρκεια του χρόνου που μεσολάβησε μεταξύ της γέννησής του και της στιγμής αναφοράς. Βιολογική ηλικία. Ως βιολογική ηλικία ορίζεται η ηλικία που εξαρτάται από την κατάσταση λειτουργίας και φυσιολογίας του οργανισμού. Η βιολογική ηλικία πολλές φορές δε συμπίπτει με τη χρονολογική ηλικία. Όριο ζωής. 6

13 Το όριο ζωής ισοδυναμεί με το σύνολο του χρόνου που διαρκεί η ζωή ενός ατόμου. Προσδόκιμο ζωής ή επιβίωσης. Το προσδόκιμο επιβίωσης αποτελεί τη διάρκεια της υγιούς και ενεργητικής ζωής που προβλέπεται να έχει ένα άτομο. Το προσδόκιμο ζωής αυξάνεται διαρκώς. Μακροζωία. Ως μακροζωία ορίζεται ο μέσος όρος ζωής του ανθρώπου, ο οποίος σήμερα υπολογίζεται να είναι γύρω στα 80 έτη. 1.4 Χαρακτηριστικά του γήρατος Υπάρχουν πολυάριθμα γνωρίσματα που χαρακτηρίζουν το γήρας. Πρωτίστως, το γήρας αποτελεί μια πολύπλοκη διαδικασία λειτουργικών και δομικών μεταβολών που εμφανίζονται βαθμιαία με την πάροδο του χρόνου και ως εκ τούτου, σχετίζονται άμεσα με την ηλικία του ατόμου (National institute on Aging & National Institutes of Health, 2011). Πρόκειται για ένα καθολικό φαινόμενο, διότι εμφανίζεται σε όλα τα άτομα ανεξαιρέτως. Οι επιδράσεις του είναι αθροιστικές, αφού αυτές προστίθενται στις ήδη υπάρχουσες, με αποτέλεσμα, οι επιδράσεις του αυτές να γίνονται ολοένα και πιο εύκολα αντιληπτές με την πάροδο του χρόνου (Παπαθεοδωρόπουλος, 2015). Το γήρας δεν εμφανίζεται με τρόπο ξαφνικό, αλλά προοδευτικό, μέσω των διάφορων μεταβολών που επιφέρει. Επίσης, το γήρας διαμορφώνεται σταδιακά, είναι αναπόδραστο φαινόμενο και χαρακτηρίζεται από πολυάριθμες, μη αναστρέψιμες μεταβολές στις σωματικές, νοητικές και συμπεριφορικές ικανότητες του ατόμου (National institute on Aging & National Institutes of Health, 2011). Υψηλός φαίνεται να είναι ο βαθμός πολυμορφίας και πλαστικότητας του γήρατος, αφού εκτός από την επιρροή των γενετικών παραγόντων, το γήρας επηρεάζεται από ποικίλους άλλους παράγοντες, καθώς εμφανίζεται σε διαφορετική μορφή και εξελίσσεται με διαφορετικό ρυθμό από άτομο σε άτομο. Η διαδικασία του γήρατος ξεκινά ύστερα από την αναπαραγωγική και 7

14 σωματική ωριμότητα του οργανισμού, ενώ το τελευταίο στάδιο αυτής της μη αναστρέψιμης και αναπόδραστης διαδικασίας αποτελεί ο θάνατος. Τέλος, το γήρας χαρακτηρίζεται από μείωση της αποδοτικότητας και της ζωτικότητας των κυττάρων, και από ένα βαθμό υποκειμενικότητας, αφού εκτός από τις βιολογικές διεργασίες, το γήρας εξαρτάται και από τη βιολογική ταυτότητα του κάθε ανθρώπου (Παπαθεοδωρόπουλος, 2015). 8

15 Κεφάλαιο 2 ο : Σύνδρομο Ευθραυστότητας 2.1 Ορισμός Ο όρος «ευθραυστότητα» χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1978, στις ΗΠΑ, για να περιγράψει άτομα ηλικίας >75 ετών που εξαιτίας της ύπαρξης πολυάριθμων προβλημάτων, χρειάζονταν συνεχώς την παροχή υπηρεσιών υποστήριξης και φροντίδας (Lewis, 1978). Σήμερα, η ευθραυστότητα ορίζεται ως «το κλινικά αναγνωρισμένο, βιολογικό σύνδρομο της μειωμένης αντίστασης στους καθημερινούς ή οξείς στρεσογόνους παράγοντες, που προκύπτει από τις συσσωρευμένες πτώσεις των διάφορων λειτουργιών των φυσιολογικών συστημάτων και που προκαλεί ευπάθεια με ποικίλες δυσμενείς εκβάσεις» (Berrut et al, 2013, Chen et al, 2014). Έχουν διατυπωθεί πολυάριθμοι, διαφορετικοί ορισμοί για το συγκεκριμένο σύνδρομο, αλλά δεν έχει συμφωνηθεί διεθνώς κανένας λειτουργικός ορισμός. Είναι όμως κοινά αποδεκτό ότι το σύνδρομο της ευθραυστότητας χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα γνωρίσματα (Chen et al, 2014): Είναι ένα κλινικό σύνδρομο. Σχετίζεται με αυξημένη ευπάθεια σε στρεσογόνους παράγοντες και οδηγεί σε λειτουργική ανεπάρκεια και δυσμενείς συνθήκες υγείας Μπορεί να είναι αναστρέψιμο ύστερα από συγκεκριμένες παρεμβάσεις. Ο σύγχρονος ορισμός του «συνδρόμου ευθραυστότητας» περιλαμβάνει ορισμένα από τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά του, όπως αυτά προτάθηκαν από τους Freid et al ( 2001) και είναι τα εξής (Chen et al, 2014): Αδυναμία, η οποία μετριέται από τη χαμηλή δύναμη της λαβής του ατόμου Απώλεια βάρους χωρίς πρόθεση, μεγαλύτερη από 5 κιλά σε ένα έτος. 9

16 Μειωμένη φυσική δραστηριότητα Μικρή ταχύτητα βάδισης Χαμηλά επίπεδα ενέργειας ή αυτοαναφερόμενη εξάντληση Βάσει, λοιπόν, των χαρακτηριστικών αυτών, οι εξεταζόμενοι μπορεί να διακριθούν σε 3 βασικές ομάδες: στους υγιείς (healthy), στους ευπαθείς (frail) και στους προευπαθείς (prefrail), οι οποίοι εντοπίζονται σε μια ενδιάμεση κατάσταση (Fried et al, 2001). Εικόνα 3: Φαινοτυπικά κριτήρια της ευθραυστότητας και τρόπος μέτρησής τους (Chen et al, 2014). Παρόλο που η εμφάνιση του συγκεκριμένου συνδρόμου αυξάνεται σε μεγάλο βαθμό στα ηλικιωμένα άτομα, ειδικά ύστερα από τα 80 έτη ζωής, εκτός από την ηλικία, το σύνδρομο ευθραυστότητας εξαρτάται και από άλλους πολυάριθμους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των ψυχολογικών, των συμπεριφορικών, των περιβαλλοντικών και των οικονομικών παραμέτρων (Benetos, 2012). Είναι σημαντικό, τέλος, να επισημανθεί πως η ευθραυστότητα δεν ταυτίζεται ως έννοια με τη γήρανση, παρόλο που η συχνότητα εμφάνισής της αυξάνεται με την πάροδο του χρόνου, με την αναπηρία ή τη συννοσηρότητα. Η αναπηρία αποτελεί συνέπεια του συνδρόμου, ενώ η συννοσηρότητα είναι ένας από τους πολλούς παράγοντες που συνδέονται με το σύνδρομο της ευθραυστότητας μέσω της σχέσης αιτίου αποτελέσματος (Fried et al, 2001). 10

17 2.2 Επιδημιολογία Εξαιτίας των διαφορών στον ορισμό και στα εργαλεία που χρησιμοποιούνται για τη διαπίστωση του συνδρόμου ευθραυστότητας, καθώς και των πολιτισμικών διαφορών που παρατηρούνται μεταξύ των υπό μελέτη πληθυσμών, εντοπίζονται σημαντικές αποκλίσεις στον επιπολασμό της δεδομένης κλινικής κατάστασης. Συγκεκριμένα, οι τιμές του επιπολασμού φαίνεται ότι διαφέρουν, ακόμα και μεταξύ διαφορετικών ομοιογενών δειγμάτων, αφού, για παράδειγμα, το ποσοστό ύπαρξης του συνδρόμου της ευθραυστότητας σε ένα δείγμα ατόμων που διαμένουν σε ίδρυμα ή γηροκομείο διαφέρει σημαντικά από εκείνο ενός δείγματος ατόμων της κοινότητας. Έτσι, ο επιπολασμός του συνδρόμου της ευθραυστότητας τα τελευταία χρόνια φαίνεται να κυμαίνεται μεταξύ 4% και 59,1% (Collard et al, 2012). Σύμφωνα με τους Fried et al(2001), το συγκεκριμένο σύνδρομο συναντάται σε συχνότητα 6,9% σε άτομα άνω των 65 ετών, ενώ ο επιπολασμός των ατόμων που κατοικούν μέσα στην κοινότητα, και όχι σε κάποιο ίδρυμα, υπολογίζεται ότι κυμαίνεται μεταξύ 7 και 16%. Πιο πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν πως το 33% του ισραηλινού πληθυσμού έχει διαγνωσθεί με το σύνδρομο της ευθραυστότητας, ενώ στην Τσεχία, το 80% των ηλικιωμένων με χρόνιες ασθένειες ζουν στο σπίτι τους, χωρίς να είναι ικανοί να φροντίζουν τον εαυτό τους (Lionis, 2014). Παγκοσμίως, τα άτομα που πάσχουν από το σύνδρομο ευθραυστότητας παρουσιάζουν αυξημένη ανάγκη για νοσηλεία ή εισαγωγή σε κάποιο ειδικό ίδρυμα (Benetos, 2012). Στο Ηνωμένο Βασίλειο, περισσότερα από άτομα άνω των 64 ετών ζουν σε γηροκομεία, ενώ άτομα άνω των 65 ετών ζουν στο σπίτι τους, αλλά χρειάζονται κάποιο άλλο άτομο να τους φροντίζει (Lionis, 2014). Όσον αφορά στον παράγοντα της ηλικίας, ορισμένοι ερευνητές υποστηρίζουν πως όλα τα άτομα που έχουν ηλικία μεγαλύτερη των 95 ετών πάσχουν από το σύνδρομο της ευθραυστότητας, ενώ άλλοι υποστηρίζουν πως ο επιπολασμός του συνδρόμου για τα άτομα που ανέρχονται της ηλικίας των 80 ετών είναι 40% (Cesari et al, 2006). Αδιαμφισβήτητο γεγονός αποτελεί πως η αύξηση της ηλικίας σχετίζεται με αύξηση του επιπολασμού του συνδρόμου της ευθραυστότητας, ενώ, υπάρχουν πολυάριθμοι παράγοντες που σχετίζονται με την αύξηση του κινδύνου εμφάνισής του. Αναλυτικότερα, όσον αφορά στο φύλο, η ευθραυστότητα φαίνεται να συναντάται με 11

18 μεγαλύτερη συχνότητα στο γυναικείο φύλο, ενώ αναφορικά με το βιοτικό επίπεδο, το σύνδρομο παρατηρείται συχνότερα στα άτομα με χαμηλό οικονομικό και κοινωνικό επίπεδο (Fried et al, 2001). Σημαντικές διαφορές παρατηρούνται και μεταξύ των διάφορων φυλών και χωρών. Υψηλότερος επιπολασμός παρατηρείται στους Αφροαμερικανούς, ενώ στην Ευρώπη, οι υψηλότερες συχνότητες εμφανίζονται στις νότιες περιοχές της ηπείρου (Fried et al, 2001). Σύμφωνα με τους Santos et al(2009), τη μικρότερη συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου παρουσιάζει η Ελβετία, με 5,8%, ενώ σε μεσαία επίπεδα παρουσιάζονται η Ισπανία με συχνότητα 27% και η Ελλάδα με 14,7% (Santos et al, 2009). Το σύνδρομο της ευθραυστότητας επίσης, σχετίζεται άμεσα και έμμεσα με πολυάριθμους άλλους παράγοντες, όπως (Chen et al, 2014, Roy, 2011, Shardell et al, 2009): Χρόνιες ασθένειες, όπως είναι η κατάθλιψη, η χρόνια νεφρική νόσος, ο διαβήτης και τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Αναιμία. Φυσιολογικές διαταραχές, όπως είναι η ενεργοποίηση της πήξης και της φλεγμονής. Έλλειψη βιταμίνης D (κυρίως στους άνδρες) Αθηροσκλήρωση. Ορμονικές διαταραχές. Δυσλειτουργία της λειτουργικής αυτονομίας. Περιβαλλοντικοί παράγοντες. Παχυσαρκία. 12

19 Τα άτομα που πάσχουν από το σύνδρομο ευθραυστότητας παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας, πτώσεων, απώλειας της λειτουργικής αυτονομίας τους και αυξημένη ανάγκη για νοσηλεία ή εισαγωγή σε κάποιο ειδικό ίδρυμα (Benetos, 2012). Για το λόγο αυτό, το συγκεκριμένο σύνδρομο δύναται να εκτιμηθεί ως ανεξάρτητος, προγνωστικός παράγοντας κινδύνου για καταστάσεις, όπως είναι η αναπηρία, οι πτώσεις και η ανάγκη νοσηλείας σε κάποιο νοσοκομείο (Clegg et al.,2013). 2.3 Κλινική εικόνα Η κλινική εικόνα του συνδρόμου της ευθραυστότητας σχετίζεται με ένα ευρύ φάσμα κοινών στη γηριατρική φαινοτύπων, πολλοί από τους οποίους συνδυάζονται και συναντώνται ταυτόχρονα στα άτομα που πάσχουν από το συγκεκριμένο σύνδρομο (Walston et al., 2006). Τα κυριότερα κλινικά γνωρίσματα που σχετίζονται με την ευθραυστότητα είναι τα ακόλουθα (Ferrucci et al, 2003, Walston et al, 2006): Αδυναμία, κυρίως του νευρικού και του μυϊκού συστήματος Διαταραχή του μεταβολισμού της ενέργειας Πολύ χαμηλός δείκτης μάζας σώματος Αστάθεια πίεσης του αίματος Μείωση της ανοσολογικής ικανότητας του οργανισμού, και ως εκ τούτου, υψηλή ευαισθησία σε μολύνσεις 2.4 Αιτιοπαθογένεια Η γήρανση προκαλεί τη σταδιακή έκπτωση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών των ατόμων που ελέγχουν την ομοιόσταση του οργανισμού, η οποία όσον αφορά στο σύνδρομο ευθραυστότητας, επιταχύνεται και οδηγεί αναπόφευκτα στην ενεργοποίηση ενός «καταρράκτη δυσλειτουργίας» πολυάριθμων συστημάτων (Clegg et al., 2013). Είναι σημαντικό, λοιπόν, να διερευνηθεί ο τρόπος με τον οποίο οι διάφοροι μηχανισμοί γήρανσης προκαλούν τη μείωση των φυσιολογικών συστημάτων, η οποία είναι 13

20 συνέπεια της αυξημένης ευαισθησίας σε δυσανάλογες μεταβολές της κατάστασης υγείας του οργανισμού που σχετίζονται με στρεσσογόνα περιστατικά (Clegg et al., 2013). Οι διάφοροι μηχανισμοί γήρανσης επηρεάζονται από διάφορους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, καθώς και από επιγενετικούς μηχανισμούς που ελέγχουν τη διαφορετική έκφραση γονιδίων (Kirkwood, 2005, McGowan&Szyf, 2010). Τα συστήματα που φαίνεται να συμμετέχουν στην παθογένεια του συνδρόμου της ευθραυστότητας είναι το κεντρικό νευρικό σύστημα και κυρίως το συμπαθητικό, το ανοσοποιητικό σύστημα και το ενδοκρινικό σύστημα (Walston et al, 2006). Η βασικότερη κλινική κατάσταση με την οποία συνδέεται το συγκεκριμένο σύνδρομο είναι η σαρκοπενία. Η σαρκοπενία ορίζεται ως το σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από προοδευτική και γενικευμένη απώλεια σκελετικής μυϊκής μάζας και λειτουργίας των μυών με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης δυσμενών για την υγεία επιπτώσεων (Lahousse et al, 2014). Εκτός από την απουσία μυϊκής μάζας, οι ασθενείς με σύνδρομο ευθραυστότητας εμφανίζουν λιπώδη διήθηση των σκελετικών μυών, η οποία προκαλείται λόγω της ενεργοποίησης μεταβολικά δραστικών λιποκυττάρων με παρακρινική και ενδοκρινική δραστηριότητα. Παράλληλα, στην εμφάνιση της σαρκοπενίας συμβάλλει και η μείωση των ιδιοδεκτικών νευρικών ινών που φυσιολογικά μεταφέρουν ηλεκτρικά ερεθίσματα στις μυϊκές ίνες (Walston et al, 2006). Φαίνεται ότι η φλεγμονή αποτελεί βασικό στοιχείο του συνδρόμου της ευθραυστότητας γεγονός που επιβεβαιώνεται από τη θετική συσχέτιση που παρατηρείται ανάμεσα στον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων και των μονοκυττάρων, στη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και στην ιντερλευκίνη 6 (IL-6). Στο πλαίσιο αυτό, οι πάσχοντες από το σύνδρομο εμφανίζουν αυξημένη ευαισθησία σε καταπονητικούς παράγοντες και αυξημένη θνητότητα. Συγκεκριμένα, η IL-6 είναι μια ιντερλευκίνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο IL6, εκκρίνεται από τα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα, και συμβάλλει στην ενεργοποίηση και τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Παράλληλα, η ιντερλευκίνη 6 σχετίζεται με την αναιμία, την απώλεια οστικής μάζας και τη σαρκοπενία που σχετίζονται με το σύνδρομο της ευθραυστότητας, διεγείρει τον άξονα υποθαλάμου υπόφυσης, ενεργοποιεί το μηχανισμό πήξης και αντιστέκεται στην αύξηση της ινσουλίνης (Clegg et al., 2013). Η μείωση της μυϊκής μάζας, της φυσικής δραστηριότητας και της μυϊκής δύναμης οφείλονται, επίσης, στα χαμηλά επίπεδα αναβολικών ουσιών, όπως είναι η αυξητική 14

21 ορμόνη (GH), το αγγελιοφόρο μόριο της GH, ο αυξητικός παράγοντας της ινσουλίνης (IGF-1), οι ορμόνες φύλου και το επινεφριδιακό ανδρογόνο DHEA-S (δεϋδροεπιανδροστερόνη), τα οποία ελαττώνονται με την πάροδο του χρόνου ως αποτέλεσμα της γήρανσης του οργανισμού (Walston et al, 2006). Ωστόσο, τα αίτια της έκπτωσης των διάφορων παθοφυσιολογικών μηχανισμών που σχετίζονται με το σύνδρομο της ευθραυστότητας δεν είναι ξεκάθαρα μέχρι σήμερα. Η γενετική ποικιλότητα, σε συνδυασμό με τις μοριακές μεταβολές που απορρέουν από τη γήρανση, φαίνεται να αποτελούν τους κύριους λόγους έκπτωσης των ομοιοστατικών μηχανισμών του κλινικού αυτού συνδρόμου. Αρχικά, οι μεταβολές του μιτοχονδριακού DNA και η δυσλειτουργία των οξειδοαναγωγικών συστημάτων του μιτοχονδρίου και των πρωτεϊνών του που σχετίζονται με την αύξηση της ηλικίας, αποτελούν βασικό στοιχείο του συνδρόμου της ευθραυστότητας. Εξίσου σημαντικό ρόλο κατέχει η αύξηση των επιπέδων ελεύθερων ριζών που οδηγούν στη δυσλειτουργία διάφορων συστημάτων του οργανισμού. Τέλος, η αύξηση της ηλικίας σχετίζεται άμεσα με τη βράχυνση ή απόπτωση των τελομερών και κατά συνέπεια, τη γονιδιακή αστάθεια, τη δημιουργία βλαβών στο DNA των κυττάρων και τη σύνθεση μη φυσιολογικών πρωτεϊνών. Οι διαδικασίες αυτές είναι δυνατόν να οδηγήσουν είτε στην άμεση γήρανση είτε στην απόπτωση των κυττάρων (Walston et al, 2006). Σύμφωνα, λοιπόν, με όλα τα προαναφερθέντα, το σύνδρομο της ευθραυστότητας φαίνεται να σχετίζεται με τις πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις που σημειώνονται ανάμεσα στα διάφορα συστήματα του οργανισμού. Ωστόσο, θα πρέπει να επισημανθεί, πως δεν είναι μέχρι στιγμής ξεκάθαρο εάν υπάρχει μεγάλη διαφορά μεταξύ των ηλικιωμένων που πάσχουν από το σύνδρομο της ευθραυστότητας και των συνομήλικών τους που δεν πάσχουν από αυτό, ή εάν όλες αυτές οι παθοφυσιολογικές μεταβολές είναι κυρίως απόρροια της διαδικασίας της γήρανσης και όχι του συνδρόμου της ευθραυστότητας (Clegg et al., 2013). 15

22 2.5 Πρόληψη Δεδομένων των πολύπλοκων μηχανισμών που συνδέονται με το σύνδρομο της ευθραυστότητας, καθώς και της διαδικασίας της γήρανσης στα άτομα που πάσχουν από αυτό, κύριο στόχο αποτελεί η πρόληψη του συνδρόμου, και όχι η μετέπειτα αντιμετώπισή του. Αυτό συμβαίνει διότι τόσο οι φυσικές όσο και οι φαρμακευτικές μέθοδοι αντιμετώπισης του συνδρόμου έχουν αποδειχθεί έως σήμερα ανεπιτυχείς, ενώ ύστερα από την εμφάνιση των κλινικών συμπτωμάτων, η μόνη δυνατή παρέμβαση είναι η «ανακούφιση» (Fulop et al, 2010). Όσον αφορά ειδικά στη φαρμακευτική αγωγή, έχουν προταθεί και δοκιμαστεί πολυάριθμες ουσίες, όπως είναι η αυξητική ορμόνη ή τα παράγωγά της, η DHEA, η τεστοστερόνη και τα αναβολικά τύπου μεγεστρόλης, αλλά δεν έχει σημειωθεί βελτίωση με καμία από αυτές. Βέβαια, θα πρέπει να επισημανθεί πως η χορήγηση της σωστής φαρμακευτικής αγωγής για τον έλεγχο των χρόνιων νοσημάτων, όπως είναι η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η καρδιοαγγειακή νόσος και ο σακχαρώδης διαβήτης, είναι ικανή να καθυστερήσει, αλλά όχι να αποτρέψει την έκπτωση των διάφορων λειτουργιών του οργανισμού που σχετίζεται με την αύξηση της ηλικίας και τη διαδικασία της γήρανσης (Νταουντάκης, 2007). Έτσι, λοιπόν, η καλύτερη δυνατή αντιμετώπιση του συνδρόμου της ευθραυστότητας είναι ο έγκαιρος εντοπισμός του και η καθυστέρηση όσο το δυνατόν περισσότερο των σοβαρών κλινικών επιπτώσεών του (Fulop et al, 2010). Για την πρόληψη, λοιπόν, του συνδρόμου της ευθραυστότητας, τα αποτελεσματικότερα σύγχρονα μέσα που προτείνονται είναι η φυσική αποκατάσταση των ατόμων, η παροχή ειδικής φροντίδας και η οικογενειακή μέριμνα προκειμένου να διατηρηθεί η ποιότητα ζωής των συγκεκριμένων ατόμων σε όσο το δυνατόν υψηλότερα επίπεδα. Η άσκηση, η λήψη πρωτεϊνών, η μείωση λήψης πολλαπλών φαρμάκων και η λήψη βιταμίνης D μπορούν επίσης να αποτρέψουν ή ακόμη και να θεραπεύσουν έως ένα βαθμό την ευθραυστότητα (Morley et al, 2013). Ειδικά η υψηλή κατανάλωση πρωτεϊνών έχει συσχετιστεί με χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης ευθραυστότητας (Berrut et al, 2013). Μια άλλη λύση αποτελεί η λήψη του ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης, δηλαδή του αναστολέα περινδοπρίλης (ACE), το οποίο βελτιώνει το περπάτημα των υγιών ηλικιωμένων ατόμων και έτσι, μπορεί να συμβάλλει στην πρόληψη της ευθραυστότητας (Berrut et al, 2013). Τέλος, στα πλαίσια της διατήρησης της φυσικής κατάστασης των ηλικιωμένων, θα πρέπει να γίνεται προσπάθεια αποφυγής 16

23 γεγονότων με σοβαρές συνέπειες, όπως είναι για παράδειγμα οι πτώσεις των ηλικιωμένων. Οι πτώσεις είναι ένα σύνηθες φαινόμενο στους ηλικιωμένους ανθρώπους και σχετίζονται με τραυματισμούς, ποικίλης σοβαρότητας. Σε περίπτωση, λοιπόν, κάποιας πτώσης, η οποία μπορεί να συνδέεται με τη σαρκοπενία και συμβαίνει συχνά μετά από παρατεταμένη κατάκλιση του ατόμου, κρίνεται αναγκαία η σωστή περίθαλψη του ατόμου, προκειμένου να αποφευχθεί η εμφάνιση σαρκοπενίας που χαρακτηρίζει σε μεγάλο βαθμό το σύνδρομο της ευθραυστότητας. Η αύξηση της μυϊκής μάζας και η βελτίωση της κινητικότητας μπορεί, επίσης, να επιτευχθεί μέσω της κινησιοθεραπείας, η οποία φαίνεται να έχει θετικά αποτελέσματα αποκλειστικά κατά τα πρώιμα στάδια ευθραυστότητας, και όχι σε εξελιγμένες μορφές του συνδρόμου (Tinetti, 2003). 17

24 Κεφάλαιο 3 o : Παράγοντες που συμβάλλουν στο σύνδρομο της ευθραυστότητας Το σύνδρομο της ευθραυστότητας οφείλεται σε πολυάριθμους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των φυσικών, των γενετικών, ψυχολογικών, των βιολογικών, των περιβαλλοντικών και των κοινωνικών παραγόντων (Fulop et al, 2010). Έτσι, η ευθραυστότητα σχετίζεται με πολυάριθμους δείκτες, όπως είναι η απώλεια δύναμης και αντοχής, η αστάθεια στη βάδιση, η χαμηλή δραστηριότητα, οι χαμηλές επιδόσεις στο περπάτημα και η σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση της άλιπης μάζας του σώματος (Fried et al, 2001). Οι παράγοντες αυτοί μπορούν να διακριθούν σε ποιοτικούς, οι οποίο μεταβάλλονται σε είδος, και σε ποσοτικούς, οι οποίοι μεταβάλλονται σε ποσό. Στο συγκεκριμένο κεφάλαιο, συνοψίζονται οι σημαντικότεροι παράγοντες που έχουν βρεθεί έως σήμερα να συμβάλλουν, μέσω διάφορων μηχανισμών, στην εμφάνιση του συνδρόμου της ευθραυστότητας. 3.1 Ποιοτικοί Παράγοντες Φύλο Το φύλο φαίνεται να έχει κάποια συσχέτιση με την εμφάνιση της ευθραυστότητας, και συγκεκριμένα, υψηλότερη πιθανότητα εμφάνισης του συνδρόμου διαθέτουν οι γυναίκες (Fried et al, 2001, Lahousse et al, 2014). Ο υψηλότερος κίνδυνος ευθραυστότητας στο γυναικείο φύλο πιθανόν να οφείλεται στο γεγονός ότι τα επίπεδα μάζας και λίπους, καθώς και η δύναμη των γυναικών είναι εκ των πραγμάτων χαμηλότερα από εκείνα των συνομήλικων αντρών. Παράλληλα, οι γυναίκες χάνουν περισσότερο σωματικό λίπος και μάζα με την αύξηση της ηλικίας και συνεπώς, είναι πιθανότερο να ξεπερνούν πιο γρήγορα το κρίσιμο όριο που χρειάζεται για την εμφάνιση της ευθραυστότητας. Τέλος, οι γυναίκες φαίνεται να έχουν και αυξημένη ευαισθησία 18

25 στο σύνδρομο της ευθραυστότητας, μέσω του μονοπατιού της σαρκοπενίας (Fried et al, 2001). Εκτός, όμως, από την εμφάνιση της ευθραυστότητας, διαφορά μεταξύ των δύο φύλων παρατηρείται και στο θάνατο που οφείλεται σε αυτό το σύνδρομο, καθώς οι άνδρες εμφανίζουν πιο ξαφνικό θάνατο, ενώ οι γυναίκες έχουν μια πιο σταδιακή προοδευτική πτώση (Lahousse et al, 2014) Φυλή Η φυλή φαίνεται να έχει κάποια σύνδεση με το σύνδρομο της ευθραυστότητας, αφού τα άτομα που δεν ανήκουν στη λευκή φυλή έχουν αυξημένα ποσοστά εμφάνισης του συνδρόμου (Berrut et al, 2013). Σύμφωνα με άλλες μελέτες, υψηλά ποσοστά ευθραυστότητα σημειώνουν και τα άτομα που κατάγονται από την Αφρική και την Αμερική (Roy, 2011) Κοινωνικοοικονομικό επίπεδο ζωής Το σύνδρομο της ευθραυστότητας φαίνεται να συνδέεται και με τις οικονομικές και κοινωνικές συνθήκες που χαρακτηρίζουν τη ζωή ενός ηλικιωμένου ατόμου. Συγκεκριμένα, έχει βρεθεί πως τα άτομα με χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο ζωής, καθώς και εκείνα που ζουν κάτω από ένα ορισμένο όριο φτώχειας έχουν αυξημένες πιθανότητες εμφάνισης ευθραυστότητας (Berrut et al, 2013, Fried et al, 2001). Παράλληλα, η χαμηλή κοινωνικοοικονομική θέση, η οποία προκαλεί μειωμένη φυσική κατάσταση κατά τη μετέπειτα ζωή, καθώς και η μη καλή κατάσταση υγείας κατά την παιδική ηλικία έχει συσχετιστεί με το σύνδρομο της ευθραυστότητας (Berrut et al, 2013). 19

26 Ωστόσο, θα πρέπει να τονιστεί πως οι κοινωνικοί παράγοντες εκ των πραγμάτων επηρεάζουν πολυάριθμες πτυχές της ζωής και της υγείας των ατόμων, όπως είναι η διατροφή, η άσκηση, το κάπνισμα, η κοινωνική υποστήριξη, η πρόσβαση στην περίθαλψη, ενώ παράλληλα το στρες, στο οποίο υποβάλλονται τα άτομα με χαμηλό οικονομικό και κοινωνικό επίπεδο ζωής, μπορεί να επιδράσει σε άλλους παράγοντες που σχετίζονται με την ευθραυστότητα. Έτσι, δεν είναι δυνατός ο εντοπισμός των ακριβών μηχανισμών μέσω των οποίων οι κοινωνικοί και οικονομικοί παράγοντες προκαλούν την εμφάνιση της ευθραυστότητας (Berrut et al, 2013) Χαμηλό μορφωτικό επίπεδο Ο αναλφαβητισμός έχει συσχετιστεί με το σύνδρομο της ευθραυστότητας, αφού τα άτομα που έχουν χαμηλό μορφωτικό επίπεδο εμφανίζουν υψηλότερα ποσοστά ευθραυστότητας (Pegorari & Tavares, 2014). Η χαμηλή νόηση φαίνεται να σχετίζεται επίσης και με τη φυσική ευθραυστότητα (Sieliwonczyk et al, 2014) Ύπαρξη συντρόφου Η ύπαρξη ή μη συντρόφου φαίνεται να έχει κάποια σύνδεση με την ευθραυστότητα. Συγκεκριμένα, τα άτομα που δε διαθέτουν σύντροφο και ζουν μόνα τους, εμφανίζουν υψηλότερα ποσοστά ευθραυστότητας (Pegorari & Tavares, 2014). Δεδομένου πως η οικογενειακή κατάσταση είναι ένα τμήμα του κοινωνικού δικτύου των ηλικιωμένων, φαίνεται πως το σύνδρομο της ευθραυστότητας εμφανίζεται όταν υπάρχει ρήξη ή / και απουσία των κοινωνικών δεσμών και ύπαρξη καταστάσεων που αυξάνουν το στρες του ατόμου (Pegorari & Tavares, 2014) Μη καλή κατάσταση υγείας Τα άτομα που βρίσκονται σε άσχημη κατάσταση υγείας παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά ευθραυστότητας, συγκριτικά με εκείνα που έχουν καλύτερη κατάσταση (Pegorari & Tavares, 2014). 20

27 3.1.7 Κάπνισμα Το κάπνισμα έχει συσχετιστεί θετικά με την ευθραυστότητα και ως εκ τούτου, θεωρείται ως ένας παράγοντας αυξημένου κινδύνου για την εμφάνισή της (Mello et al, 2014, Reiner et al, 2009). H συσχέτιση αυτή έχει δειχθεί από διάφορες μελέτες, με πιο πρόσφατη εκείνη των Chamberlain et al (2016), οι οποίοι επιβεβαιώνουν πως υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ του καπνίσματος και της ευθραυστότητας. Το κάπνισμα συνδέεται με καρδιαγγειακές παθήσεις, παθήσεις του αναπνευστικού και νεοπλασίες, γεγονός που συμβάλλει στην αύξηση των πιθανοτήτων για την ανάπτυξη ευθραυστότητας. Επίσης φαίνεται να υπάρχει συσχέτιση ανάμεσα στο κάπνισμα και τη φλεγμονή. Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει διάφορες τοξικές ουσίες, οι οποίες φαίνεται να σχετίζονται με τα αυξημένα επίπεδα διαφόρων φλεγμονωδών μεσολαβητών. Η χρόνια φλεγμονή, όπως περιγράφεται παρακάτω, συμβάλλει στην απώλεια βάρους, εξάντληση, αδυναμία, μειωμένη ταχύτητα βάδισης, στοιχεία τα οποία, όπως γίνεται αντιληπτό, χαρακτηρίζουν την ευθραυστότητα. Οπότε καταλήγοντας, το κάπνισμα μπορεί να συμβάλλει στην επιδείνωση της ευθραυστότητας. Η διακοπή του μπορεί ενδεχομένως να είναι ευεγερτική για την πρόληψη ή αναστροφή του συνδρόμου (Kojima et al., 2015) Αλκοόλ Η κατανάλωση αλκοόλ, ακόμη και όταν αυτή δεν είναι συστηματική αλλά λιγότερο συχνή, έχει συσχετιστεί με αυξημένα ποσοστά ευθραυστότητας (Reiner et al, 2009). Οι ηλικιωμένοι εμφανίζουν μειωμένη ανοχή στις τοξικές επιδράσεις του αλκοόλ, οι οποίες επιτείνονται όταν υπάρχει και ταυτόχρονη συνχορήγηση φαρμάκων. Επιπλέον, η κατανάλωση αλκοόλ μπορεί να επιδεινώσει συνυπάρχουσες νοσηρότητες, αυξάνοντας τον κίνδυνο να μεταβούν σε ευθραυστότητα (Rosario Ortolá et al, 2015). H συσχέτιση του αλκοόλ με την ευθραυστότητα επαληθεύεται και από την έρευνα των Chamberlain et al (2016), οι οποίοι μελέτησαν τη σχέση πολυάριθμων παραγόντων με την ευθραυστότητα. 21

28 3.1.9 Κατάθλιψη Μεταξύ της κατάθλιψης και της φυσικής ευθραυστότητας υπάρχει μια αμφίδρομη σχέση ισχυρής αλληλεπίδρασης. Συγκεκριμένα, τα συμπτώματα της κατάθλιψης αποτελούν έναν παράγοντα κινδύνου για το σύνδρομο της ευθραυστότητας διότι οι μεταβολές στη δραστηριότητα, στη συμπεριφορά και στην κοινωνική δέσμευση μπορούν να οδηγήσουν σε πτώση της λειτουργικής κατάστασης του ατόμου και συνεπώς, σε ευθραυστότητα, ενώ τα ηλικιωμένα άτομα που πάσχουν από εξασθενημένη φυσική λειτουργία παρουσιάζουν αυξημένες πιθανότητες ανάπτυξης κατάθλιψης (Bergman et al, 2007, Pegorari & Tavares, 2014). Στις περισσότερες έρευνες, όπου έγινε προσπάθεια μελέτης της συνύπαρξης της ευθραυστότητας με την κατάθλιψη, αποδείχθηκε ότι τα άτομα άνω των 65 ετών που είναι ευπαθή, παρουσιάζουν κατάθλιψη σε ποσοστό 4%-16%, ποσοστό το οποίο αυξάνεται σε 35% με την πάροδο της ηλικίας. Επιπλέον, στη μελέτη WHAS I/II (Women, s Health and Aging Studies, Chang et al, 2010) αποδείχθηκε ότι ο κίνδυνος μετάπτωσης στο σύνδρομο ευθραυστότητας αυξάνεται με την παρουσία καταθλιπτικών συμπτωμάτων, βάση της κλίμακας GDS (Geriatric Depression Scale). Επίσης δείχθηκε ότι η αναιμία συμβάλλει από κοινού με την παρουσία καταθλιπτικών συμπτωμάτων για την εμφάνιση του συνδρόμου. Τέλος, στη μελέτη NESDO (Netherlands Study of Depression in Older Persons), οι καταθλιπτικοί παρουσιάζουν τριπλάσια πιθανότητα να αναπτύξουν το σύνδρομο (Buigues et al, 2014). Η φύση της σύνδεσης των δύο αυτών καταστάσεων παραμένει έως σήμερα αδιευκρίνιστη. Ωστόσο φαίνεται να μοιράζονται κοινά χαρακτηριστικά όπως το μειωμένο απόθεμα ενέργειας, η έλλειψη ενδιαφέροντος (ως ανηδονία περιγράφεται στην κατάθλιψη) και η απώλεια της ικανότητας να συμμετέχουν σε δραστηριότητες λόγω αναπηρίας. Επίσης έχει περιγραφεί ότι οι φλεγμονώδεις διεργασίες επιδρούν σε νευρωνικά δίκτυα του εγκεφάλου και προδιαθέτουν για κατάθλιψη. Οπότε καταλήγοντας, διαπιστώνουμε ότι κατάθλιψη και ευθραυστότητα πολύ πιθανόν να φέρουν κοινούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, με τα συμπτώματα της κατάθλιψης να αποτελούν πρώιμα σημάδια του συνδρόμου (Vaughan et al, 2014, Pegorari & Tavares, 2014). 22

29 Αναπηρία Η αναπηρία ορίζεται ως η δυσκολία ή εξάρτηση στη διεξαγωγή δραστηριοτήτων απαραίτητων στην καθημερινή ζωή (Fried et al, 2004). Η αναπηρία αποτελεί χαρακτηριστικό γνώρισμα του συνδρόμου της ευθραυστότητας αφού αποτελεί κύρια επίπτωσή του. Παλαιότερα, υπήρχε μια σύγχυση ως προς τη διάκριση των δύο εννοιών, ωστόσο, ύστερα από μελέτες, διαπιστώθηκε πως η αναπηρία και η ευθραυστότητα αποτελούν δύο διαφορετικές καταστάσεις, οι οποίες αλληλοεπιδρούν σε μεγάλο βαθμό μεταξύ τους, ωστόσο φέρουν κοινά χαρακτηριστικά. Εντοπίζονται κατά κύριο λόγο στο γηρασμένο πληθυσμό, οφείλονται σε πολλούς κοινούς παράγοντες και φέρουν κοινούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς (Topinková, 2008). Έτσι, η αναπηρία αποτελεί τόσο επίπτωση του συνδρόμου της ευθραυστότητας όσο και παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση του ίδιου, δημιουργώντας, με αυτόν τον τρόπο, μια αμφίδρομη σχέση μεταξύ των δύο καταστάσεων (Abizanda et al, 2014, Lahousse et al, 2014) Φλεγμονώδης κατάσταση Το σύνδρομο της ευθραυστότητας συνδέεται με τη φλεγμονώδη κατάσταση του οργανισμού, καθώς εμφανίζεται συνήθως σε οργανισμούς με χαμηλό ουδό φλεγμονής, γεγονός το οποίο συνδέεται με τη σχέση της φλεγμονής με τη γήρανση και τις σχετιζόμενες με την ηλικία ασθένειες. Στις διαδικασίες φλεγμονής προστίθενται και το ανοσολογικό προφίλ του ατόμου και η δυσλειτουργία των ανοσολογικών αποκρίσεων (Fulop et al, 2010). Συγκεκριμένα, η φλεγμονή συμμετέχει στη παθοφυσιολογία της ευθραυστότητας μέσω μιας ανώμαλης, χαμηλού βαθμού απόκρισης στη φλεγμονή, η οποία παράλληλα αντιδρά με υπερ-απόκριση στα ερεθίσματα και εξακολουθεί να διατηρείται για αυξημένο χρονικό διάστημα ύστερα από την απομάκρυνση του αρχικού ερεθίσματος (Clegg et al., 2013). Οι χρόνιες φλεγμονώδεις διαδικασίες είναι δυνατόν επίσης να αυξηθούν μέσω διάφορων ασθενειών, όπως είναι οι αυτοάνοσες ασθένειες, η αθηροσκλήρωση και η νόσος Alzheimer, οι οποίες αυξάνουν τους αντιγονικούς στρεσσογόνους παράγοντες που πρέπει να αντιμετωπίσει επιτυχώς ο οργανισμός (Fulop et al, 2005). 23

30 Ένα εύρος φλεγμονωδών κυτοκινών έχουν συσχετιστεί με την ευθραυστότητα και περιλαμβάνουν την ιντερλευκίνη 6 (IL-6), την C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), το CXC συνδέτη χημειοκίνης 10 (CXCL-10) και το νεκρωτικό παράγοντα όγκου α (TNFα) (Clegg et al., 2013). Η φλεγμονή, επίσης, συνδέεται με την ανορεξία και τον καταβολισμό του λιπώδους ιστού και των σκελετικών μυών, και συνεπώς συμβάλλει στη μυϊκή αδυναμία, στη διατροφική μείωση και στην απώλεια βάρους που χαρακτηρίζουν το σύνδρομο της ευθραυστότητας Σαρκοπενία Η σαρκοπενία ορίζεται ως το σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από προοδευτική και γενικευμένη απώλεια σκελετικής μυϊκής μάζας και λειτουργίας των μυών με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης δυσμενών για την υγεία επιπτώσεων (Lahousse et al, 2014). Ήδη από το 1995, η σαρκοπενία έχει αναγνωρισθεί ως ένας σημαντικός παράγοντας που επιδρά στην παθοφυσιολογία της ανάπτυξης της ευθραυστότητας και της μείωσης της κινητικότητας. Η εμπλοκή στην παθογένεση της σαρκοπενίας πολυάριθμων διαφορετικών παραγόντων, όπως είναι οι κυτοκίνες, η αγγειακή νόσος, οι ορμόνες, η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας και οι διατροφικοί παράγοντες έχει δημιουργήσει κατά καιρούς προβλήματα στους ερευνητές που αναζητούν το σύνολο των αλληλεπιδράσεων που σχετίζονται με τη σαρκοπενία (Morley, 2003). Μέχρι σήμερα η απώλεια της μυϊκής μάζας έχει συσχετιστεί με την κατάθλιψη, την έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών, τις πτώσεις, ακόμη και το θάνατο. Παράλληλα, στην παθογένεση της σαρκοπενίας φαίνεται να συμμετέχουν ενεργά η ανεπαρκής θερμιδική πρόσληψη, η απουσία σωματικής δραστηριότητας, η μείωση του αυξητικού παράγοντα 1 της ινσουλίνης και η σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση της τεστοστερόνης. Όλοι οι παραπάνω παράγοντες είναι πιθανώς αναστρέψιμοι (Morley, 2003). Η σαρκοπενία μπορεί να συνδεθεί με πολυάριθμες επιπτώσεις. Συγκεκριμένα, η σαρκοπενία μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της μυϊκής δύναμης και σε μείωση της δραστηριότητας του ατόμου, ενώ ταυτόχρονα αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για διάφορες ασθένειες, όπως η περιφερική αγγειακή νόσος, ο διαβήτης, η 24

31 νεφρική και καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονοπάθειες, νόσοι του ανοσοποιητικού. Η αντίστροφη πορεία, ωστόσο, είναι επίσης δυνατή. Έτσι, οι διάφορες αυτές νόσοι μπορούν να οδηγήσουν σε σαρκοπενία μέσω ποικίλων μηχανισμών (Buford et al, 2010). Σήμερα, και παρά την πολυπλοκότητα της διαδικασίας αποσαφήνισης των αλληλεπιδράσεων μεταξύ της σαρκοπενίας και της ευθραυστότητας, είναι γεγονός πως η σαρκοπενία αποτελεί βασικό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη του συνδρόμου της ευθραυστότητας (Lahousse et al, 2014). Μεταξύ των διάφορων ασθενειών που προκαλούνται λόγω της σαρκοπενίας, ειδικά η μείωση της αναπνευστικής λειτουργίας και η επίδραση της σαρκοπενίας στον καρδιακό μυ φαίνεται να αποτελούν σημαντικά γεγονότα διότι οδηγούν εμμέσως σε ανάπτυξη ευθραυστότητας (Buford et al, 2010). Ωστόσο, η σαρκοπενία μπορεί να θεωρηθεί και επίπτωση της ευθραυστότητας. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η ομοιόσταση των μυών διατηρείται σε ισορροπία από το ανοσοποιητικό, το νευρικό και το ενδοκρινικό σύστημα και επηρεάζεται από το επίπεδο σωματικής δραστηριότητας και τη διατροφή του ατόμου. Οι δυσμενείς συνθήκες που επιφέρει, όμως, η ευθραυστότητα στο ανοσοποιητικό, το νευρικό και το ενδοκρινικό σύστημα μπορούν να διαταράξουν αυτήν την ισορροπία και να οδηγήσουν στην ανάπτυξη της σαρκοπενίας (Clegg et al., 2013). Αναλυτικότερα, η παθολογική παρουσία μιας υπερδραστήριας φλεγμονώδους απόκρισης μπορεί να μετατρέψει την άλλοτε φυσιολογική δραστηριότητα των φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως είναι οι IL-6 και ΤNFα, να ενεργοποιούν την καταστροφή των μυών και την απελευθέρωση αμινοξέων για ενέργεια, σε μια διαδικασία μείωσης της μυϊκής μάζας και δύναμης καθώς και μείωσης της λειτουργικής ικανότητας του ατόμου. Έτσι, φαίνεται ότι η ευθραυστότητα προκαλεί αύξηση των παραγόντων αυτών, και μέσω εκείνων, μπορεί να οδηγήσει στη σαρκοπενία (Clegg et al., 2013). Αντίθετα, αξίζει να σημειωθεί πως ο πιο αποτελεσματικός τρόπος για την αύξηση της μυϊκής δύναμης και μάζας του ατόμου και την πρόληψη της ευθραυστότητας αποτελεί η άσκηση, και ως εκ τούτου, θα πρέπει να βρεθεί ένας τρόπος ενίσχυσης της έντονης και μακροχρόνιας άσκησης των ηλικιωμένων ατόμων, παρά των πιθανών άλλων προβλημάτων τους (Morley, 2003). 25

32 Σαρκοπενική παχυσαρκία Εκτός από τη σαρκοπενία και τη μείωση του βάρους, που αποτελούν παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση της ευθραυστότητας, ένας άλλος παράγοντας κινδύνου είναι η σαρκοπενική παχυσαρκία. Η σαρκοπενική παχυσαρκία ορίζεται ως μια κατάσταση κατά την οποία έχει χαθεί η άλιπη μάζα σώματος αλλά η μάζα του λίπους διατηρείται ή, ακόμη και, αυξάνεται (Cruz Jentoft et al, 2010). Κύριο αίτιο αποτελεί η μείωση του μεταβολικού ρυθμού, που προκαλεί η σαρκοπενία. Έτσι, για την ανάπτυξη μυϊκής αδυναμίας που χαρακτηρίζει την ευθραυστότητα, συμβάλλει, εκτός από την απώλεια βάρους, και η ενδομυϊκή και σπλαχνική συσσώρευση λίπους (Lahousse et al, 2014). Έχει περιγραφεί ότι η συσσώρευση λιπώδους ιστού είναι επιβλαβής για τους ιστούς γύρω από τους οποίους εναποτίθεται μέσω της ενεργοποίησης φλεγμονωδών διεργασιών, και συγκεκριμένα με την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών από το λιπώδη ιστό. Η φλεγμονή σχετίζεται με τον καταβολισμό των μυών. Οπότε, με την παραγωγή αυτών των φλεγμονωδών κυτοκινών επιταχύνεται ο ρυθμός φθοράς των μυών και αρχίζει να γίνεται αντιληπτή η μυϊκή αδυναμία. Συνοδός σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στη σαρκοπενική παχυσαρκία είναι η μειωμένη ενεργειακή δαπάνη του οργανισμού τόσο στα πλαίσια του μειωμένου μεταβολικού ρυθμού όσο και λόγω της μειωμένης φυσικής δραστηριότητας. Άλλοι παράγοντες είναι η μειωμένη σύνθεση ανδρογόνων και οι διατροφικές ανεπάρκειες. Παράλληλα, η σαρκοπενική παχυσαρκία σχετίζεται και με την ανάπτυξη αναπηρίας, η οποία συνυπάρχει σε πολύ μεγάλο βαθμό με την ευθραυστότητα (Jarosz & Bellar, 2009) Αναιμία Παρόλο που η αναιμία φαίνεται να βρίσκεται σε άμεση σύνδεση με τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά της ευθραυστότητας, δεν είναι μέχρι στιγμής γνωστοί οι μηχανισμοί με τους οποίους συνδέονται οι δύο αυτές ασθένειες. Μια υπόθεση υποστηρίζει πως η μειωμένη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης οφείλεται στην ανάπτυξη της ευθραυστότητας. Η αναιμία και η υποξία ελαττώνουν την οξυγόνωση του ιστού και μπορεί να 26

33 προκληθεί μυϊκή αδυναμία. Επιπλέον, η οξεία αναιμία μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη γνωστική ικανότητα, η οποία, όμως, μπορεί να αποφευχθεί μέσω της χορήγησης συμπληρωματικού οξυγόνου. Έτσι, φαίνεται πως η αναιμία κατέχει έναν ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο για πολλά από τα χαρακτηριστικά της ευθραυστότητας, αφού επιταχύνει ένα φαύλο κύκλο αυξημένης ευαισθησίας (Artz, 2008). Βέβαια, στη σχέση μεταξύ αναιμίας και ευθραυστότητας θα μπορούσαν να συμμετέχουν και άλλοι παράγοντες ή γεγονότα, όπως είναι η αύξηση της ηλικίας και η χρόνια φλεγμονή. Η χρόνια φλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε ήπια αναιμία, η οποία με τη σειρά της προδιαθέτει για το σύνδρομο της ευθραυστότητας. Η αιτία πρόκλησης της αναιμίας δεν είναι γνωστή. Το μόνο σίγουρο μέχρι στιγμής είναι πως δεν προκαλείται από τις IL-6 και CRP, αφού ύστερα από μεταβολή των συγκεντρώσεων των δύο αυτών παραγόντων, η αναιμία παραμένει (Artz, 2008). Δεδομένων, λοιπόν, όλων των παραπάνω, η σχέση μεταξύ της αναιμίας και της ευθραυστότητας είναι ιδιαίτερα πολύπλοκή αφού η αναιμία προδιαθέτει για την εμφάνιση της ευθραυστότητας και / ή επιταχύνει τα συμπτώματα του συγκεκριμένου συνδρόμου (Artz, 2008) Υποθρεψία Η υποθρεψία μπορεί να προκληθεί είτε από τη σπατάλη της πρωτεϊνικής ενέργειας του οργανισμού είτε από τις ελλείψεις θρεπτικών συστατικών. Κατά την ενήλικο ζωή, η πρόσληψη της τροφής μειώνεται σταδιακά, με αποτέλεσμα στα ηλικιωμένα άτομα, η απώλεια βάρους να αποτελεί την πρώτη και κύρια ένδειξη διατροφικής διαταραχής (Kinney, 2004, Morley, 2012). Η ανορεξία και η σοβαρή απώλεια βάρους μπορεί να οδηγήσει σε ανεπάρκεια πρωτεϊνικής ενέργειας, η οποία σχετίζεται με πολλαπλές αρνητικές συνέπειες. Η απώλεια βάρους προκαλεί αύξηση των τοξινών στην κυκλοφορία, όπως είναι τα τριγλυκερίδια, τα οποία αυξάνουν το σχηματισμό της υψηλά αθηρογόνας χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης, και οι τοξίνες που υπάρχουν αποθηκευμένες στο λίπος. Εκτός, όμως, από την απώλεια λίπους, η απώλεια βάρους προκαλεί και μείωση της 27

34 μυϊκής μάζας, η οποία με τη σειρά της αυξάνει τη πιθανότητα κάποιας πτώσης ή κατάγματος, ή ακόμη και την πιθανότητα ανάπτυξης ευθραυστότητας. Με αυτόν τον τρόπο, η υποθρεψία μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση ευθραυστότητας στα ηλικιωμένα άτομα (Morley, 2012) Πολλαπλή νοσηρότητα Το σύνδρομο της ευθραυστότητας φαίνεται να συνδέεται με ένα αριθμό σοβαρών χρόνιων ασθενειών, όπως είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, οι πνευμονικές και καρδιαγγειακές ασθένειες. Οι ασθένειες αυτές μπορεί να σχετίζονται μεμονωμένα με την ευθραυστότητα αλλά και σε συνδυασμό, αφού ακόμη υψηλότερος κίνδυνος για την ευθραυστότητα ελλοχεύει από την ταυτόχρονη ύπαρξη δύο ή περισσότερων ασθενειών (Fried et al, 2001). Ένας όρος που χρησιμοποιείται συχνά για το χαρακτηρισμό της κατάστασης συνύπαρξης δύο ή περισσότερων χρόνιων ασθενειών σε ένα συγκεκριμένο χρονικό διάστημα είναι «πολλαπλή νοσηρότητα» (multimorbidity) (Abizanda et al, 2014). Η πολλαπλή νοσηρότητα σχετίζεται με την ηλικία, καθώς εμφανίζει ποσοστό 65-98% στα ηλικιωμένα άτομα, ενώ, παράλληλα, έχει συσχετιστεί με πολυάριθμες άλλες καταστάσεις, όπως είναι η απώλεια της φυσιολογικής λειτουργίας, η χαμηλή ποιότητα ζωής, η θνησιμότητα, η νοσηλεία, η διαμονή των ατόμων σε ιδρύματα, η κατάθλιψη, η χρήση πολυάριθμων φαρμάκων και το υψηλότερο κόστος για υγειονομική περίθαλψη (Abizanda et al, 2014). Η πολλαπλή νοσηρότητα έχει συγκριθεί πολυάριθμες φορές στο παρελθόν με την ευθραυστότητα προκειμένου να διαπιστωθεί εάν είναι ίδιες ή διαφορετικές έννοιες, και τα αποτελέσματα των ερευνών έδειξαν πως πρόκειται για δύο διαφορετικές καταστάσεις, με ισχυρή, όμως, αλληλεπίδραση μεταξύ τους. Έτσι, η πολλαπλή νοσηρότητα, ή συννοσηρότητα, σχετίζεται άμεσα με την ευθραυστότητα, αφού αποτελεί ταυτόχρονα και παράγοντα κινδύνου και επίπτωση του συγκεκριμένου συνδρόμου (Lahousse et al, 2014). Ως επίπτωση, η συννοσηρότητα προκαλείται από την ευθραυστότητα μέσω των μειωμένων επιπέδων της δραστηριότητας ή της εξέλιξης άλλων καταστάσεων που επηρεάζουν μηχανισμούς υπεύθυνους για την ομοιόσταση, 28

35 όπως είναι η ισορροπία του συμπαθητικού και του παρασυμπαθητικού, και οι φλεγμονώδεις καταστάσεις (Pegorari & Tavares, 2014) Χαμηλό Βάρος Γέννησης Το χαμηλό βάρος γέννησης έχει συσχετιστεί θετικά με την άλιπη μάζα στην ενήλικη ζωή. Συγκεκριμένα, τα άτομα με μικρό βάρος γέννησης παρουσιάζουν μικρότερη άλιπη μάζα ή ακόμη και παχυσαρκία κατά την μετέπειτα πορεία της ζωής τους (Yliharsila et al, 2007). Έτσι, και δεδομένης της σχέσης της άλιπης μάζας και της δύναμης με την ευθραυστότητα, είναι δυνατόν να διακριθεί μια έμμεση σχέση ανάμεσα στο χαμηλό βάρος γέννησης και το σύνδρομο της ευθραυστότητας, όπου το χαμηλό βάρος γέννησης προκαλεί μείωση της άλιπης μάζας του ατόμου, οδηγεί σε σαρκοπενία και κατόπιν, σε ευθραυστότητα. Επίσης, το χαμηλό βάρος γέννησης έχει συνδεθεί και με τη δύναμη λαβής, η οποία αποτελεί σημαντικό παράγοντα πρόβλεψης της επιβίωσης των ηλικιωμένων ατόμων. Η χαμηλή δύναμη λαβής έχει συσχετιστεί με πλήθος αρνητικών επιπτώσεων κατά τη μετέπειτα ζωή του ατόμου, όπως είναι οι πτώσεις, ο διαβήτης και ο υψηλότερος κίνδυνος λειτουργικής αναπηρίας (Dodds et al, 2012). Οι επιπλοκές αυτές πολλές φορές συνδέονται με το σύνδρομο της ευθραυστότητας, και συνεπώς, το χαμηλό βάρος γέννησης μπορεί να προκαλέσει τη συγκεκριμένη νόσο και μέσω αυτών των διαφορετικών μονοπατιών Γενετικοί Παράγοντες Πολυμορφισμοί SNPs Το σύνδρομο της ευθραυστότητας φαίνεται να σχετίζεται και με ορισμένους γενετικούς παράγοντες. Συγκεκριμένα, έχει βρεθεί σύνδεση του συγκεκριμένου συνδρόμου με ορισμένους πολυμορφισμούς SNPs (Single Nucleotide Polymorphismγενετικός πολυμορφισμός ενός νουκλεοτιδίου) σε γονίδια που εμπλέκονται στη σύνθεση των στεροειδών ορμονών και σε γονίδια συγκεκριμένων κυτοκινών που 29

36 ενεργοποιούνται κατά τη φλεγμονώδη αντίδραση. Οι SNPs πολυμορφισμοί που έχουν συσχετιστεί με την προδιάθεση για το σύνδρομο της ευθραυστότητας είναι 4 και εντοπίζονται σε τρία διαφορετικά γονίδια: τα IL18, IL12 και SELP (Mekli et al, 2015). Το γονίδιο IL18 (SNP: rs360722) εκφράζει την ιντερλευκίνη IL-18, μια ισχυρή προφλεγμονώδης κυτοκίνη που κατέχει κεντρικό ρόλο στην συστηματική και τοπική φλεγμονή. Το γονίδιο IL12 (SNP: rs ) κωδικοποιεί την IL12, μια κυτοκίνη που παράγεται από τα μονοπύρηνα φαγοκύτταρα και τα Β κύτταρα, επάγει την παραγωγή της ιντερφερόνης-γ από τα Τ-κύτταρα και προωθεί την κυτταροτοξικότητα των Τ- κυττάρων και των φυσικών φονικών κυττάρων. Το τρίτο και τελευταίο γονίδιο, το SELP (Selectin P, SNPs: rs , rs6131) κωδικοποιεί το μόριο προσκόλλησης στο κύτταρο και παίζει ένα ρόλο στη φλεγμονή και την αιμόσταση (Mekli et al, 2015). Εκτός από τα παραπάνω, έχουν βρεθεί και ορισμένα άλλα γονίδια με πολυμορφισμούς SNPs που σχετίζονται με στατιστικά σημαντικό τρόπο με την εμφάνιση ευθραυστότητας. Τα γονίδια αυτά και οι αντίστοιχοι πολυμορφισμοί τους φαίνονται στον ακόλουθο πίνακα (Mekli et al, 2014): Γονίδια Όνομα SNPs COMT Cathecol-O-methytransferase rs TNF Tumor necrosis factor rs APP Amyloid beta (A4) precursor protein rs PTPRJ Protein tyrosine phosphatase, receptor type, J rs NPAT/ATM Nuclear protein, ataxia-telangiectasia rs locus/ataxia telangiectasia mutated F13A1 Coagulation factor XIII, A1 polypeptide rs5985 IL6R Interleukin 6 receptor rs IFN-γ Interferon-γ rs CCL2 Chemokine (C-C motif) ligand 2 rs IL6 Interleukin-6 rs IGFBP1 Insulin-like growth factor binding protein 1 rs SLC13A5 Solute carrier family 13 (sodium-dependent citrate transporter), member 5 rs Πίνακας 1: Γενετικοί Πολυμορφισμοί SNPs σχετιζόμενοι με την ευθραυστότητα (Mekli et al, 2014) 30

37 Μήκος Τελομερών Τα τελομερή είναι περιοχή του DNA που βρίσκεται στο τελικό τμήμα του εκάστοτε χρωμοσώματος και προστατεύει τη γενετική πληροφορία από τη φθορά (Βασικές Αρχές Κυτταρικής Βιολογίας, Alberts et al.). Έχει παρατηρηθεί ότι το μειωμένο μήκος των τελομερών σχετίζεται με την ευθραυστότητα και τις χρόνιες ασθένειες, οι οποίες αποτελούν μέρος του συνδρόμου ευθραυστότητας. Στατιστικά παρατηρείται σημαντική συσχέτιση με το τελικό στάδιο του συνδρόμου (Woo, 2008). To μειωμένο μήκος των τελομερών πιθανότατα να σχετίζεται με την αδυναμία του οργανισμού να διατηρήσει την ομοιόστασή του σε μία οξεία στρεσογόνο κατάσταση (Swine, 2012). Συγκεκριμένα παρατηρήθηκε ότι σε ηλικιωμένα άτομα που πάσχουν από οξεία μορφή της ευθραυστότητας, το μειωμένο μήκος των τελομερών σχετίζεται με το στάδιο της ευθραυστότητας που συναντάται 3 μήνες ύστερα από τη νοσηλεία σε νοσοκομείο, ανεξαρτήτως της συννοσηρότητας και της ηλικίας (Swine, 2012). Αντιθέτως, σε άλλες έρευνες δε σημειώθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ του συνδρόμου της ευθραυστότητας και του μήκους των τελομερών (Fulop et al, 2010). Παρατηρήθηκε ότι το μειωμένο μήκος των τελομερών σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα σε άτομα ηλικίας ετών, όχι όμως άνω των 80 ετών. Επίσης παρατηρήθηκε ότι οι γυναίκες παρουσιάζουν μεγαλύτερο μήκος τελομερών σε σχέση με τους άνδρες, παρά το γεγονός ότι η ευθραυστότητα παρουσιάζει μεγαλύτερη συχνότητα στο γυναικείο φύλο (Woo, 2008). Καταλήγοντας λοιπόν, πρέπει να σημειωθεί ότι το μήκος των τελομερών μπορεί πρωτίστως να χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτη της κυτταρικής γήρανσης, χωρίς να μπορεί να συμβάλλει στην αξιολόγηση της ευθραυστότητας (Woo, 2008). 31

38 3.2 Ποσοτικοί Παράγοντες Ηλικία Η γήρανση είναι μια αναπόφευκτη διαδικασία που φαίνεται να προκύπτει από τη δια βίου συσσώρευση των κυτταρικών και μοριακών βλαβών που προκαλούνται από ποικίλους μηχανισμούς (Bergman et al, 2007, Clegg et al., 2013). Το ακριβές επίπεδο της κυτταρικής βλάβης κατά το οποίο διαταράσσεται η φυσιολογία των οργάνων δεν είναι γνωστό καθώς πολλά συστήματα του οργανισμού διαθέτουν την ικανότητα ανάκαμψης από ορισμένα προβλήματα που προκύπτουν από τις μεταβολές λόγω ηλικίας ή λόγω ασθενειών αλλά αυτό συμβαίνει μέχρι ένα σημείο (Lipsitz, 2002). Για το λόγο αυτό, δημιουργήθηκε το ερώτημα εάν υπάρχει ένα κρίσιμο όριο ηλικίας κατά το οποίο συσσωρεύονται τα προβλήματα των συστημάτων και η ευθραυστότητα γίνεται εμφανής (Clegg et al., 2013). Η ευθραυστότητα συνδέεται άμεσα με τη γήρανση αφού φαίνεται να αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας, και συγκεκριμένα, στα άτομα ηλικίας μεταξύ 65 και 70 ετών, το ποσοστό εμφάνισης της ευθραυστότητας είναι μόλις 3,2%, ενώ στα άτομα 90 ετών και άνω, το ποσοστό αυτό αυξάνεται σημαντικά και ανέρχεται στο 23,1% (Abizanda et al, 2014, Lahousse et al, 2014). Σύμφωνα με μια μελέτη των Fried et al (2009), η σχέση μεταξύ του αριθμού των μη φυσιολογικών συστημάτων και της ευθραυστότητας είναι μη γραμμική, ανεξαρτήτως της συννοσηρότητας και της ηλικίας. Μάλιστα, η ευθραυστότητα μετρήθηκε βάσει του αριθμού των συστημάτων που δε λειτουργούσαν σωστά, και όχι βάσει των ανωμαλιών ενός συγκεκριμένου συστήματος, γεγονός που υποδηλώνει πως η ευθραυστότητα γίνεται εμφανής μόνο όταν η φυσιολογική έκπτωση φτάσει συνολικά σε ένα κρίσιμο όριο (Clegg et al., 2013). Η γήρανση, ανεξαρτήτως της ύπαρξης ασθενειών, είναι ένας προδιαθεσιακός παράγοντας για την ανάπτυξη της ευθραυστότητας και πιθανόν να οδηγεί στο σύνδρομο αυτό μέσω των φυσιολογικών αλλαγών που υφίστανται πολυάριθμα συστήματα λόγω της αλληλεπίδρασης των φυσιολογικών μηχανισμών και των παθολογικών καταστάσεων με συσσωρευμένου κινδύνους (Fried et al, 2001, Pegorari & Tavares, 2014). 32

39 Δεδομένης της σχέσης μεταξύ της γήρανσης και της προοδευτικής ομοιοστατικής δυσλειτουργίας, με την αύξηση της ηλικίας του, ο οργανισμός γίνεται λιγότερο ελαστικός και τελικά ανελαστικός (Lipsitz, 2004, Fulop et al, 2010). Έτσι, η γήρανση αποτελεί μια δυναμική διαδικασία που εκδηλώνεται ως μια «μωσαϊκή» εξέλιξη και χαρακτηρίζεται από τις λειτουργίες των διαφορετικών φυσιολογικών συστημάτων, την ανθεκτικότητά τους και την επακόλουθη εμφάνιση ασθενειών. Το σύνδρομο της ευθραυστότητας αποτελεί μια ενδιάμεση αλλά ξεχωριστή κατάσταση μεταξύ των δύο άκρων, όπου είναι δυνατόν να υπάρχει ένας βαθμός αναστρεψιμότητας των παθολογικών καταστάσεων. Αυτό σημαίνει πως παρόλο που η γήρανση προδιαθέτει τον οργανισμό για το σύνδρομο της ευθραυστότητας, δεν είναι εύθραυστοι όλοι οι ηλικιωμένοι άνθρωποι. Ως εκ τούτου, υπάρχουν συγκεκριμένα μονοπάτια που οδηγούν από τη γήρανση στην ευθραυστότητα. Αυτά τα φυσιολογικά μονοπάτια περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων μεταβολικές αλλαγές, διαταραχές της πήξης, ανοσοποιητικές ή φλεγμονώδεις διαδικασίες καθώς και τη νευροενδοκρινική απορρύθμιση και ρυθμίζονται από τη διαδικασία της γήρανσης, μέσω διάφορων γεγονότων όπως είναι η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, διάφορες ασθένειες με εξωγενή αίτια, γενετικές προδιαθέσεις, η βράχυνση των τελομερών και αυξημένη παραγωγή ελεύθερων ριζών (Walston et al, 2006, Fulop et al, 2010). Έτσι, η γήρανση οδηγεί σε μείωση της ικανότητας λειτουργίας των φυσιολογικών συστημάτων και σε μείωση της ικανότητας ανταπόκρισης σε στρεσογόνους παράγοντες, και όταν η μείωση αυτή ξεπεράσει ένα κρίσιμο επίπεδο, εμφανίζονται τα σημάδια και τα συμπτώματα του συνδρόμου της ευθραυστότητας (Fulop et al, 2010) Γήρανση και Εγκέφαλος Η γήρανση συνδέεται με ορισμένες χαρακτηριστικές φυσιολογικές και δομικές μεταβολές στον εγκέφαλο. Συγκεκριμένα, η απώλεια μεμονωμένων νευρώνων στην πλειονότητα των περιοχών του εγκεφαλικού φλοιού είναι πολύ μικρή, αλλά οι νευρώνες με υψηλές μεταβολικές απαιτήσεις μπορεί να επηρεαστούν με δυσανάλογο τρόπο από τις μεταβολές που παρατηρούνται στη μεταφορά των πρωτεϊνών, στη συναπτική λειτουργία και στη μιτοχονδριακή λειτουργία (Bishop et al, 2010). Άλλες αλλαγές, τόσο δομικές όσο και λειτουργικές, παρατηρούνται στα μικρογλοιακά 33

40 κύτταρα, τα οποία αποτελούν τους ανοσοποιητικούς κυτταρικούς πληθυσμούς του κεντρικού νευρικού συστήματος (Clegg et al., 2013). Τα κύτταρα αυτά ενεργοποιούνται από ενδεχόμενο τραυματισμό του εγκεφάλου ή από τοπική φλεγμονή, ενώ παράλληλα, μπορούν να ανταποκριθούν σε μικρά ερεθίσματα που οφείλονται στη γήρανση. Ωστόσο, η δράση τους μπορεί να επηρεάσει τον ακτινωτό νευροτροφικό παράγοντα CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) και να προκαλέσει καταστροφή ή ακόμη και θάνατο των α-κινητικών νευρώνων. Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί ότι τα μικρογλοιακά κύτταρα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία του παραληρήματος (delirium). Σε μία μελέτη, με δείγμα από 273 νοσηλευόμενους ηλικιωμένους, διαπιστώθηκε ότι η ευθραυστότητα συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης παραληρήματος και συνάμα με μειωμένη επιβίωση. Τέλος, η ευθραυστότητα έχει συσχετιστεί με την άνοια και με την έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών (Clegg et al., 2013) Πολυφαρμακία Η λήψη πολυάριθμων φαρμάκων, και συγκεκριμένα 5 και περισσότερων, έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση ευθραυστότητας στα ηλικιωμένα άτομα (Pegorari & Tavares, 2014). Και τούτο, γιατί υπάρχουν αυξημένοι κίνδυνοι από την συνχορήγηση φαρμάκων, όχι μόνο λόγω της γήρανσης των ιστών, αλλά και εξαιτίας του μεγάλου αριθμού φαρμάκων που λαμβάνουν οι ηλικιωμένοι λόγω του γεγονότος ότι συνυπάρχουν περισσότερες από μία παθήσεις, οπότε και χρειάζεται να λαμβάνουν διαφορετικά φάρμακα (Hayes B et al., 2007). Να σημειωθεί όμως ότι η λήψη περισσότερων φαρμάκων, από όσα μπορεί να αντέξει ο οργανισμός, συμβάλλει γενικά στην επιβάρυνση της λειτουργίας ζωτικών οργάνων του σώματος (π.χ. ήπαρ, νεφροί). Λογικό λοιπόν είναι τα ηλικιωμένα άτομα να επηρεάζονται περισσότερο, καθώς με το γήρας προκαλείται αλλαγή των ομοιοστατικών μηχανισμών του οργανισμού όπως μειωμένη ηπατική ροή αίματος, μειωμένη νεφρική αιματική ροή και μειωμένη σπειραματική διήθηση. Οι παραπάνω μεταβολές θα οδηγήσουν σε τροποποίηση του μεταβολισμού και της κάθαρσης των φαρμάκων. Επιπλέον, δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι από τη συνχορήγηση πολλών φαρμάκων μπορεί να προκύψει κάποια αλληλεπίδραση 34

41 ανάμεσα στα σκευάσματα, οδηγώντας σε επικίνδυνες καταστάσεις (Greenawalt K., 2009). Συμπερασματικά, η πολυφαρμακία θεωρείται ένας παράγοντας κινδύνου για την ευθραυστότητα στους ηλικιωμένους, όπου η επικάλυψη των πολλαπλών φαρμάκων, η αδιάκριτη χρήση τους και οι παρενέργειές τους μπορούν να επιδεινώσουν την κατάσταση (Pegorari & Tavares, 2014) Δείκτες Φλεγμονής IL-6, IL-1, TNF-α, CRP Τα αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών παραγόντων, και ειδικά τα αυξημένα επίπεδα των παραγόντων IL-6, IL-1, TNF-α και συνάμα της CRP (C αντιδρώσα πρωτεΐνη), μπορούν να εξηγήσουν τα συμπτώματα της ευθραυστότητας, αφού υψηλά επίπεδα κυτοκινών μπορούν να προκαλέσουν σκελετική μυϊκή απώλεια και αυξημένο κίνδυνο για οστεοπόρωση, νευροενδοκρινική απορρύθμιση, διαταραχή στο σύστημα πήξης του αίματος και υποθρεψία μέσω μεταβολικών διαταραχών όπως αυξημένη λιπόλυση και μειωμένη σύνθεση λιπιδίων (Michaud et al., 2013, Reiner et al, 2009). Παράλληλα, τα υψηλά επίπεδα έχουν συνδεθεί και με την αναπηρία και τη θνησιμότητα (Puts et al, 2005). Επιπλέον, πρέπει να σημειωθεί ότι τα υψηλά επίπεδα CRP στους ηλικιωμένους ανθρώπους έχουν συσχετιστεί και με καλύτερη λειτουργία της μνήμης (Silverman et al, 2009). Ωστόσο θα πρέπει να τονιστεί πως ενώ οι περισσότερες μελέτες υποδεικνύουν ισχυρή σύνδεση μεταξύ του CRP και της ευθραυστότητας, κάποιες άλλες δεν υποστηρίζουν τη συγκεκριμένη σχέση. Η διαφορά αυτή ενδεχομένως να οφείλεται στη διαφορά φύλου ή / και στις διαφορές των χαρακτηριστικών του πληθυσμού που συμμετείχε σε κάθε έρευνα (Berrut et al, 2013). Τα υψηλά επίπεδα IL-6, IL-1 και TNF-α μπορούν, επίσης, να οδηγήσουν σε ανεξήγητη αναιμία στους ηλικιωμένους ανθρώπους, είτε μέσω της αποτροπής της σύνθεσης ερυθροποιητίνης είτε μέσω της αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα της ερυθροποιητίνης. Το γεγονός αυτό αυξάνει την υπόθεση της ύπαρξης σύνδεσης μεταξύ της ευθραυστότητας και της χρόνιας συστηματικής φλεγμονής (Fried et al, 2001). 35

42 Ακόμη, σημαντικός είναι ο ρόλος των προφλεγμονωδών κυτοκινών στην οστική ανάπλαση και επαναρρόφηση. Η IL-6 διεγείρει την οστεοκλαστογένεση και την οστεοκλαστική δραστηριότητα, οδηγώντας στη μείωση των οστεοβλαστών. Τα αυξημένα επίπεδα των CRP, IL-6 και ΤΝF-α σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης και εν δυνάμει κατάγματος και στα δύο φύλα (Michaud et al.,2013). Επίσης θα πρέπει να αναφερθούμε και στο γεγονός ότι υπάρχουν μελέτες που παρουσιάζουν συσχέτιση ανάμεσα στην αύξηση των παραπάνω δεικτών και την έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών. Αναφέρεται μάλιστα ότι η γνωστική έκπτωση είναι πιο άμεσα συνδεδεμένη με τα αυξημένα επίπεδα του παράγοντα TNF-α (Michaud et al.,2013). Ωστόσο υπάρχουν και μελέτες που δεν επιβεβαιώνουν την παραπάνω συσχέτιση (Martin et al., 2013) Επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων Το σύνδρομο της ευθραυστότητας έχει συσχετιστεί επίσης με αυξημένα επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων WBC (Lahousse et al, 2014). O NFkB προωθεί τη μεταγραφή των χημειοκινών, όπως είναι η ιντερλευκίνη 8 (IL-8) και η μονοκυτταρική χημειοελκτική πρωτεΐνη 1 (MCP1), η οποία διευκολύνει την εγκατάσταση των ουδετερόφιλων και των μονοκυττάρων σε περιοχές όπου υπάρχει τραυματισμός ή μόλυνση του ιστού. Πρόσφατα, τα υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντων ουδετερόφιλων και μονοκυττάρων έχουν συσχετιστεί με την ευθραυστότητα, ανεξάρτητα από την ιντερλευκίνη 6. Ωστόσο, εάν η εμφάνιση των κυττάρων αυτών στους εύθραυστους ηλικιωμένους είναι ενδεικτική τραυματισμού ενός περιφερικού ιστού που προέκυψε από κάποια ασθένεια ή η επίπτωση της απορυθμισμένης έκφρασης της χημειοκίνης, λόγω του παράγοντα NFkB, δεν είναι γνωστό έως σήμερα (Roy, 2009) Σύνθετα Τελικά Προϊόντα της Γλυκοζυλίωσης (AGEs) Τα σύνθετα τελικά προϊόντα της γλυκοζυλίωσης (AGEs) αποτελούν μια ομάδα μορίων που παράγονται από τη γλυκοζυλίωση των νουκλεϊκών οξέων, των λιπιδίων και των 36

43 πρωτεϊνών και έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν κυτταρική βλάβη μέσω της ανοδικής ρύθμισης της φλεγμονής. Τα AGEs έχουν συσχετιστεί με τις χρόνιες ασθένειες, με τη γήρανση και με τη θνησιμότητα, και πολύ πιθανόν να σχετίζονται και με το σύνδρομο της ευθραυστότητας (Semba et al, 2010) Τ λεμφοκύτταρα, υπότυπος CCR5 + Τα κυκλοφορούντα Τ-λεμφοκύτταρα που εκφράζουν τον υποδοχέα της χημειοκίνης C- C ( CCR5 + T-cells) έχουν συσχετιστεί με την ανάπτυξη του συνδρόμου της ευθραυστότητας (Fulop et al, 2010). O συγκεκριμένος υπότυπος των Τ λεμφοκυττάρων διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις διεργασίες της χρόνιας φλεγμονής. Επιπλέον, σε μελέτες αποδείχθηκε ότι οι εύθραυστοι ηλικιωμένοι έχουν υψηλότερα ποσοστά του συγκεκριμένου υπότυπου των Τ κυττάρων σε σχέση με τους μη εύθραυστους (Umberto De Fanis et al., 2008) Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης Τα χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης στους ηλικιωμένους ανθρώπους μπορεί να επιφέρουν διάφορες αρνητικές συνέπειες που σχετίζονται με τη μειωμένη παροχή οξυγόνου, όπως είναι η εξάντληση, η εξασθένηση των γνωστικών λειτουργιών, η απουσία μυϊκής δύναμης, ή ακόμη και ο θάνατος (Roy, 2009). Η ευθραυστότητα έχει συσχετιστεί με τους Αμερικάνους και τους Αφρικανούς, και καθώς η αναιμία είναι πιθανότερο να επηρεάσει τα μαύρα, ηλικιωμένα άτομα που δεν κατάγονται από την Ισπανία, ορισμένοι ερευνητές διερεύνησαν την αναιμία ως προγνωστικό δείκτη θνησιμότητας τόσο για τους μαύρους όσο και για τους λευκούς (Roy, 2009). Σύμφωνα με τους Patel et al (2009), αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας λόγω της χαμηλής συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης έχουν οι μαύροι, ενώ ο κίνδυνος αυτός είναι πολύ πιο μικρός για τους λευκούς ανθρώπους. Συνεπώς, φαίνεται πως η φυλή, όπως και το φύλο, παίζει σημαντικό ρόλο στο βαθμό του κινδύνου θνησιμότητας για τα άτομα που πάσχουν από αναιμία. Πριν, όμως, επέλθει ο θάνατος, η μειωμένη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης σχετίζεται με ορισμένες φυσιολογικές μεταβολές, όπως 37

44 είναι η κόπωση, η μειωμένη φυσική απόδοση και η μείωση της μυϊκής δύναμης των ηλικιωμένων ατόμων (Roy, 2009). Παράλληλα, τα ηλικιωμένα άτομα που σημειώνουν τα χαμηλότερα φυσιολογικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης φαίνεται να εμφανίζουν κόπωση, μειωμένη δύναμη λαβής και μειωμένη ποιότητα ζωής, ενώ οι ηλικιωμένοι που πάσχουν από αναιμία έχουν μειωμένη μυϊκή μάζα και δύναμη και μειωμένη γνωστική λειτουργία (Deal et al, 2009, Roy, 2009). Δεδομένων, λοιπόν, των παραπάνω ευρημάτων, φαίνεται πως η αναιμία και η χαμηλή συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης επιφέρουν τα συμπτώματα της ευθραυστότητας, και επομένως, σχετίζονται έμμεσα με το συγκεκριμένο σύνδρομο (Roy, 2009) IGF-1 - Ινσουλινικός Αυξητικός Παράγοντας 1 O ινσουλινικός αυξητικός παράγοντας IGF-1 (ή αλλιώς σωματομεδίνη C) είναι μια αναβολική ορμόνη που συντίθεται ως επί το πλείστον στο ήπαρ, καθώς και σε ορισμένους περιφερικούς ιστούς, κάτω από τον έλεγχο της αυξητικής ορμόνης της υπόφυσης GH (Maggio et al, 2013). Το σύνδρομο της ευθραυστότητας έχει συσχετιστεί με χαμηλά επίπεδα του IGF-1. Συγκεκριμένα, ο IGF-1 ενδέχεται να αποτελεί τον παράγοντα εκείνο που βρίσκεται στο «σταυροδρόμι» του διατροφικού, του αντιφλεγμονώδους και του ενδοκρινικού μονοπατιού προς την εμφάνιση της ευθραυστότητας. Η παρουσία χρόνιας φλεγμονής και τα χαμηλά επίπεδα του IGF-1 επιταχύνουν προς τη σαρκοπενία και σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για αναπηρία, παράγοντας, που όπως αναφέρθηκε παραπάνω, σχετίζεται με την ευθραυστότητα. Δεδομένου ότι η υπερέκφραση της ιντερλευκίνης 6 έχει συσχετιστεί με μείωση της έκφρασης του IGF-1 και του IGFBP-3 (δεσμευτική πρωτεΐνη της σωματομεδίνης 3), είναι πιθανόν η αρνητική επίδραση της ιντερλευκίνης 6 στη μυϊκή λειτουργία να πραγματοποιείται μέσω του παράγοντα IGF-1 (Maggio et al, 2013). Όσον αφορά στο διατροφικό μονοπάτι, η διατροφή επηρεάζει σημαντικά τα επίπεδα του IGF-1. Στα ηλικιωμένα άτομα που υποσιτίζονται, επηρεάζεται αρνητικά η βιοενεργητικότητα του IGF-1, με αποτέλεσμα να μειώνονται τα επίπεδά του, τα οποία μπορούν να οδηγήσουν σε ευθραυστότητα μέσω ποικίλων μηχανισμών και ενδιάμεσων 38

45 καταστάσεων, όπως είναι η διαταραχή της ισορροπίας του αζώτου, το οξειδωτικό στρες, η παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο (Maggio et al, 2013). Ωστόσο, αυτό θα συνεπαγόταν λογικά και τη σύνδεση του συγκεκριμένου παράγοντα με τη θνησιμότητα, γεγονός το οποίο δεν επαληθεύεται από τις ήδη υπάρχουσες έρευνες (Clegg et al., 2013) Ορμόνες Φύλου Τεστοστερόνη Παρά την ταυτοποίηση σχέσης μεταξύ των επιπέδων τεστοστερόνης και της ευθραυστότητας, εκτιμάται πως στην πραγματικότητα δεν πρόκειται για έναν παθολογικό μηχανισμό αλλά για έναν πολύ ευαίσθητο δείκτη (Tajar et al, 2011). Τόσο η τεστοστερόνη όσο και οι ορμόνες φύλου DHEA (δεϋδροεπιανδροστερόνη) και DHEAS (θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη) κατέχουν ένα σημαντικό ρόλο στη μάζα του σώματος, στην πυκνότητα των οστών και στη μυϊκή δύναμη, ενώ, παράλληλα, επηρεάζουν τη συγκέντρωση των φλεγμονωδών κυτοκινών. Συγκεκριμένα, η τεστοστερόνη εξασκεί μια κατασταλτική επίδραση στις προφλεγμονώδη κυτοκίνες, όπως είναι η ιντερλευκίνη 1β (IL-1β) και ο καρκινικός νεκρωτικός παράγοντας (TNF) και αυξάνει την αντιφλεγμονώδη κυτοκίνη ιντερλευκίνη 10 (IL-10). Με αυτόν τον τρόπο, προδιαθέτει τον οργανισμό για την ανάπτυξη ευθραυστότητας μέσω της φλεγμονώδους κατάστασης (Mekli et al, 2015) DHEA/DHEAS Η ευθραυστότητα έχει συσχετιστεί, όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, με την DHEAS (DHEA sulfate), ωστόσο, υπάρχει περίπτωση η συσχέτιση αυτή να οφείλεται περισσότερο στη σύνδεση της DHEAS με τη συννοσηρότητα, που πολλές φορές συνυπάρχει με το σύνδρομο της ευθραυστότητας, και όχι με την ίδια την ευθραυστότητα (Voznesensky et al, 2009). Παράλληλα, έχει βρεθεί σε δείγμα 39

46 ανάπηρων ηλικιωμένων γυναικών η ύπαρξη μιας σχέσης σχήματος U ανάμεσα στη DHEAS και στη θνησιμότητα (Cappola et al, 2006). Όπως προαναφέρθηκε, τόσο η τεστοστερόνη όσο και οι DHEA και DHEAS επηρεάζουν τη μάζα του σώματος, την πυκνότητα των οστών και τη μυϊκή δύναμη, και επιδρούν στη συγκέντρωση των φλεγμονωδών κυτοκινών. Συγκεκριμένα, η DHEA φαίνεται να δρα στα επίπεδα της IL-6, τα οποία έχουν ήδη συσχετιστεί με την ανάπτυξη της ευθραυστότητας (Mekli et al, 2015) Οιστρογόνα και οιστραδιόλη Τα οιστρογόνα έχει αποδειχθεί ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εύρυθμη λειτουργία του μυοσκελετικού συστήματος. Με την αύξηση της ηλικίας, παρατηρείται μείωση των ορμονών του φύλου. Αυτή η μείωση φαίνεται να συσχετίζεται με την ευθραυστότητα. Συγκεκριμένα, μετά από αρκετές μελέτες, έχει διαπιστωθεί ότι η μείωση των οιστρογόνων σχετίζεται με τη δυσλειτουργία του μυοσκελετικού συστήματος. Παρατηρούνται οστεοπόρωση, αυξημένη καταβολική δραστηριότητα στους μύες, αυξημένη ευαισθησία του μυ απέναντι σε κάκωση, καθώς και μείωση της ελαστικότητας των τενόντων. Αυτές οι καταστάσεις, φαινοτυπικά, σχετίζονται με την ευθραυστότητα, γι αυτό και τα οιστρογόνα θεωρούνται παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη του συνδρόμου ευθραυστότητας (Μuller et al., 2003, Nedergaard et al., 2013). Επίσης, αξίζει να σημειωθεί ότι σε δείγμα εμμηνοπαυσιακών γυναικών, ηλικίας ετών, από τη μελέτη TSHA (Toledo Study for Health Aging), διαπιστώθηκε ότι αυξημένα επίπεδα οιστραδιόλης σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ευθραυστότητας, ειδικά όταν υπάρχει και φλεγμονή. Μάλιστα, βρέθηκε ότι η οιστραδιόλη δρα συνεργικά με το δείκτη CRP (Carcaillon et al,2012). Αυτοί οι δείκτες θα μπορούσαν πιθανόν να χρησιμοποιηθούν ως βιοδείκτες της ευθραυστότητας καθώς και ως πιθανοί στόχοι της θεραπευτικής διαδικασίας (Berrut et al, 2013) Κορτιζόλη 40

47 Η κορτιζόλη παράγεται μέσω της ενεργοποίησης του άξονα υποθάλαμος-υπόφυσηεπινεφρίδια. Η ενεργοποίηση του άξονα αποτελεί σημαντικότατη ενδοκρινική απάντηση σε καταστάσεις που τείνουν να διαταράξουν την ομοιόσταση του οργανισμού, και η ευθραυστότητα είναι μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από διαταραχή της ομοιόστασης. Επιπλέον, η συχνότητα ενεργοποίησης του άξονα θεωρείται ότι αυξάνεται με την ηλικία, λόγω μικρότερης ανοχής απέναντι σε στρεσογόνους παράγοντες, οπότε και τα επίπεδα κορτιζόλης είναι πιο αυξημένα (Varadhan et al, 2008). Τα χρονίως, λοιπόν, αυξημένα επίπεδα ημερήσιας κορτιζόλης φαίνεται να συνδέονται με την ευθραυστότητα. Αυτή η σύνδεση είναι δυνατή, καθώς τα σταθερά υψηλά επίπεδα κορτιζόλης σχετίζονται με αυξημένο καταβολισμό, ο οποίος οδηγεί σε απώλεια βάρους, ανορεξία, απώλεια μυϊκής μάζας, χαμηλή δαπάνη ενέργειας και οστεοπόρωση, στοιχεία τα οποία χαρακτηρίζουν την ευθραυστότητας (Varadhan et al, 2008, Attaix et al, 2005) HDL - Λιποπρωτεΐνη Υψηλής Πυκνότητας της Χοληστερόλης Σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ευθραυστότητας φαίνεται να παίζουν και ορισμένες λιπιδιακές παράμετροι. Ορισμένες λιποπρωτεΐνες θα μπορούσαν να προκαλέσουν μια φλεγμονώδη κατάσταση, και συνεπώς, να συμβάλλουν έμμεσα στην εμφάνιση της ευθραυστότητας. Η λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας της χοληστερόλης (HDL) έχει υποτεθεί πως είναι ένας αξιόπιστος δείκτης του συνδρόμου της ευθραυστότητας. Συγκεκριμένα, δεδομένου ότι η HDL είναι ένας πολύ ισχυρός αντιφλεγμονώδης παράγοντας, η ύπαρξη χαμηλών επιπέδων ολικής χοληστερόλης μπορεί να επιτρέψει την ευκολότερη εγκαθίδρυση και εξέλιξη μιας φλεγμονής (Landi et al, 2008, Fulop et al, 2010). Επιπλέον, η συγκέντρωση της χοληστερόλης στο πλάσμα σχετίζεται με καταστάσεις μείωσης της κινητικότητας, όπως είναι η οστεοαρθρίτιδα, η καρδιακή νόσος, το εγκεφαλικό επεισόδιο και οι αρτηριακές παθήσεις των κάτω άκρων. Τέλος, παρατηρείται ότι στα άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών και ειδικά στα εύθραυστα ηλικιωμένα άτομα, τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας (Landi et al, 2008). 41

48 3.2.9 Παράγοντες Πήξης Αίματος Παράγοντας πήξης VIII, Ινωδογόνο, Σύμπλεγμα πλασμίνης - Αντιπλασμίνης Στην παθοφυσιολογία της ευθραυστότητας συμμετέχουν πολυάριθμα συστήματα, όπως είναι το ανοσοποιητικό σύστημα και το σύστημα πήξης του αίματος. Σύμφωνα με τους Fulop et al (2010), υπάρχουν ασθενείς ή μέτριες συσχετίσεις μεταξύ της ευθραυστότητας και των παραγόντων πήξης. Αντίθετα, σε άλλες αναλύσεις, βρέθηκε πως η ευθραυστότητα συσχετίζεται με την αύξηση ορισμένων δεικτών της πήξης του αίματος και της ινωδόλυσης. Οι παράγοντες αυτοί είναι ο παράγοντας πήξης VIII, το ινωδογόνο και το σύμπλεγμα πλασμίνης αντιπλασμίνης (Reiner et al, 2009) D-διμερές & Ιστικός Ενεργοποιητής Πλασμινογόνου Το D-διμερές προκύπτει από το σχηματισμό και το καταβολισμό του ινώδους, και αποτελεί ένα δείκτη ενεργοποίησης των συστημάτων πήξης και ινωδόλυσης. Η ινωδολυτική δραστηριότητα ρυθμίζεται σε μεγάλο βαθμό από τον ιστικό ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t-pa) που απελευθερώνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, αλλά και από έναν κυκλοφορικό αναστολέα, τον αναστολέα του ιστικού ενεργοποιητή πλασμινογόνου τύπου 1 (ΡΑΙ-1). Έτσι, οι δείκτες D-διμερές και t-pa αποτελούν διαφορετικά συστατικά στοιχεία των συστημάτων πήξης και ινωδόλυσης. Τα επίπεδα των δεικτών αυτών έχουν συσχετιστεί με την αυξημένη ηλικία και μπορούν να προβλέψουν μελλοντικά θρομβωτικά επεισόδια (Reiner et al, 2009). Επίσης, τα υψηλά επίπεδα των δεικτών πήξης / ινωδόλυσης D-διμερές και t-pa σχετίζονται μεμονωμένα με την εμφάνιση του συνδρόμου της ευθραυστότητας. Ο δείκτης t-pa μελετήθηκε για πρώτη φορά το 2009 από τους Reiner et al, ενώ η σύνδεση και των δύο δεικτών με την ευθραυστότητα είναι ανεξάρτητη από άλλες πιθανές συγχυτικές καταστάσεις. Ιδιαίτερα σημαντικό κρίνεται το γεγονός πως ο συνδυασμός των δύο αυτών δεικτών εμφανίζει υψηλότερη συσχέτιση με την ευθραυστότητα, συγκριτικά με τον κάθε δείκτη ξεχωριστά. Τέλος, οι κίνδυνοι εμφάνισης της 42

49 ευθραυστότητας λόγω των δύο αυτών δεικτών δε μεταβάλλονται με τη χρήση φαρμάκων με αντιπηκτική ή αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες (Reiner et al, 2009). Δεδομένων των ικανοτήτων των δύο αυτών δεικτών, καθώς και της ενδεχόμενης ικανότητας της ευθραυστότητας να προβλέψει τον πιθανό κίνδυνο ιδιοπαθών φλεβικών θρομβωτικών επεισοδίων, όπως έχει δειχθεί σε σχετική μελέτη, υπάρχει σοβαρή πιθανότητα παθοφυσιολογικής σύνδεσης ανάμεσα στη γήρανση, στην ενεργοποίηση των συστημάτων της πήξης του αίματος και της ινωδόλυσης, και στην εμφάνιση της ευθραυστότητας (Reiner et al, 2009). Η ευθραυστότητα χαρακτηρίζεται από αυξημένη ευαισθησία στους οξείς και χρόνιους φυσικούς και ψυχοκοινωνικούς παράγοντες εξαιτίας των μειωμένων ομοιοστατικών μηχανισμών. Το οξύ ή χρόνιο στρες συμβάλλει στην ενεργοποίηση των συστημάτων πήξης και ινωδόλυσης, με επακόλουθη αύξηση των επιπέδων των κυκλοφορούντων D- διμερών και t-pa. Συνεπώς, οι δύο αυτοί δείκτες θα μπορούσαν να επιταχύνουν την κλινική μετάβαση στην ευθραυστότητα ή στις σχετιζόμενες με την ηλικία διαταραχές σε ηλικιωμένα άτομα που υποφέρουν από φυσικό ή ψυχολογικό στρες (Reiner et al, 2009) Αντίσταση στην ινσουλίνη Η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να προκληθεί είτε από τα αυξημένα επίπεδα των παραγόντων IL-6, CRP και TNF-α είτε στα πλαίσια της γήρανσης. Ο λόγος, και στις δύο περιπτώσεις, είναι ότι παρατηρείται μειωμένη μιτοχονδριακή λειτουργία. Η μειωμένη μιτοχονδριακή λειτουργία σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη, καθώς επηρεάζεται η δράση της ινσουλίνης στη μιτοχονδριακή πρωτεϊνοσύνθεση. Οπότε η αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγεί στην απώλεια σκελετικού μυ και γι αυτό συγκαταλέγεται ανάμεσα στους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ευθραυστότητας στα ηλικιωμένα άτομα (Bijlsma et al., 2013, Martinis et al., 2006, Reiner et al., 2009). Ωστόσο, ισχύει και το αντίστροφο. Συγκεκριμένα, η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει συσχετιστεί με υψηλότερο δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) και με υψηλότερο ποσοστό λίπους. Σύμφωνα με τους Bijlsma et al (2013), η υψηλότερη ποσότητα μυϊκής μάζας οδηγεί σε υψηλότερη ικανότητα πρόσληψης γλυκόζης λόγω 43

50 της διέγερσης της ινσουλίνης, και συνεπώς, σχετίζεται με χαμηλότερα επίπεδα αντίστασης της ινσουλίνης. Συνεπώς, η σαρκοπενία, η οποία χαρακτηρίζεται από μειωμένη μυϊκή μάζα, οδηγεί σε υψηλότερη αντίσταση της ινσουλίνης και σε ευθραυστότητα (Bijlsma et al, 2013) Βιταμίνη D και 25-υδροξυβιταμίνη D [25(ΟΗ)D] Η έλλειψη βιταμίνης D είναι πολύ συχνή στα ηλικιωμένα άτομα, ενώ όσο μειώνεται η συγκέντρωσή της, τόσο πιο εξαρτημένα φαίνεται να είναι τα αντίστοιχα άτομα. Η έλλειψη ή η ανεπάρκεια βιταμίνης D έχει συσχετιστεί και με τη σαρκοπενία, καθώς η έλλειψη ή η ανεπάρκεια της βιταμίνης μπορούν να προκαλέσουν απώλεια της μυϊκής δύναμης και μάζας. Με αυτόν τον τρόπο, τα ηλικιωμένα άτομα γίνονται λιγότερο ενεργητικά και επιταχύνεται η διαδικασία της ευθραυστότητας. Δυνατή, όμως, θα μπορούσε να είναι και η αντίστροφη πορεία, δηλαδή τα ηλικιωμένα άτομα που είναι ήδη εύθραυστα να είναι σωματικά αδρανείς και να μην μπορούν να βγουν έξω, με αποτέλεσμα τη μικρότερη έκθεσή τους στο ηλιακό φως, η οποία προκαλεί με τη σειρά της έλλειψη της βιταμίνης D. Η πορεία αυτή δεν υποστηρίζει από τις μελέτες κι έτσι, η πρώτη περίπτωση είναι η πιο πιθανή (Puts et al, 2005). Επίσης θα πρέπει να σημειωθεί ότι η έλλειψη βιταμίνης D συνδέεται και με την εμφάνιση κατάθλιψης βάσει μελετών που έχουν διενεργηθεί για τη μελέτη συσχέτισης αυτών των δυο παραγόντων. Διαπιστώθηκε μάλιστα ότι η εξωγενής χορήγηση βιταμίνης D συνέβαλε στη μείωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων (Lapid et al.,2013). Σύμφωνα με τους Puts et al (2005), οι χαμηλές συγκεντρώσεις της 25-υδροξυβιταμίνης D σχετίζεται με τον επιπολασμό και τις επιπτώσεις της ευθραυστότητας μέσω μιας σαφής σχέσης δόσης απόκρισης. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου συνδέονται οι χαμηλές συγκεντρώσεις της ουσίας αυτής με την ευθραυστότητα δεν είναι γνωστός. Η 25-υδροξυβιταμίνη D [25(ΟΗ)D] έχει ως βασική δράση την ενεργητική απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο. Έτσι, η ανεπάρκεια 25-υδροξυβιταμίνης D [25(ΟΗ)D] οδηγεί σε μειωμένη εντερική απορρόφηση ασβεστίου, σε μείωση της συγκέντρωσης ασβεστίου και συνεπώς, σε οστεοπενία (Vander et al, 2011). Αντίθετα, η παραθορμόνη είναι μια ουσία που διεγείρει το σχηματισμό της 25-υδροξυβιταμίνης D ώστε να 44

51 αυξηθεί η εντερική απορρόφηση του ασβεστίου. Δεδομένων των δράσεων αυτών των ουσιών, όταν υπάρχει έλλειψη είτε της 25-υδροξυβιταμίνης D είτε της παραθορμόνης, προκαλείται μείωση του ασβεστίου και συνεπώς, οστεοπενία, η οποία με τη σειρά της συνδέεται με αύξηση του κινδύνου πτώσεων και καταγμάτων (Vander et al, 2011). Με αυτόν τον τρόπο, η χαμηλή συγκέντρωση 25-υδροξυβιταμίνης D [25(ΟΗ)D] στο πλάσμα σχετίζεται με το σύνδρομο της ευθραυστότητας μέσω διάφορων μονοπατιών, όπως είναι η σαρκοπενία, η αναπηρία, οι πτώσεις και η μυϊκή αδυναμία (Puts et al, 2005). Τέλος, πρέπει να αναφερθεί ότι στη μελέτη InCHIANTI (2008) όπου μελετήθηκε η σχέση της έλλειψης βιταμίνης D με την ευθραυστότητα σε ένα δείγμα 1260 ατόμων, με άνδρες και γυναίκες άνω των 65 ετών, πρέκυψε ότι η ανεπάρκεια της βιταμίνης D σχετίζεται με την εμφάνιση της ευθραυστότητας στους άνδρες, αλλά όχι στις γυναίκες (Shardell et al.,2009) Οξειδωτικό στρες Το οξειδωτικό στρες αποτελεί έναν ακόμη πιθανό μηχανισμό που συνδέεται με τις μεταβολικές συνθήκες της φυσικής ευθραυστότητας. Τα υψηλά επίπεδα οξειδωτικού στρες σχετίζονται με μεταβολικές και αθηροσκληρωτικές συνθήκες. Mέσω της καταστροφής των οξειδωτικών πρωτεϊνών και λιπιδίων του αίματος, δημιουργούνται βλάβες στις κυτταρικές μεμβράνες των μυϊκών κυττάρων, συνακόλουθη μυϊκή βλάβη, συμβάλλοντας έτσι στην σαρκοπενία και στη μείωση της μυϊκής δύναμης (Mulero et al., 2011, Lee et al, 2011). Τέλος, αξίζει να σημειωθεί πως η αυξημένη παραγωγή ελεύθερων ριζών και η εμφάνιση του οξειδωτικού στρες οφείλεται πολλές φορές και στη γήρανση, κι έτσι, ενδέχεται το οξειδωτικό στρες να αποτελεί ένα ενδιάμεσο στάδιο ανάμεσα στη γήρανση και στην ευθραυστότητα (Fulop et al, 2010) Ομοκυστεΐνη Η oμοκυστεῒνη (thcy) είναι ένας μεταβολίτης της βιταμίνης Β και αποτελεί έναν παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη ευθραυστότητας. Σύμφωνα με έρευνα που διεξήχθη σε δείγμα ηλικιωμένων αντρών, τα υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης 45

52 (υπερομοκυστεϊναιμία) σχετίζονται με την εμφάνιση ευθραυστότητας, καθώς και με την αυξημένη θνησιμότητα γενικότερα, χωρίς όμως τη μεσολάβηση της ευθραυστότητας και ανεξάρτητα από το μονοπάτι της φλεγμονής. Συγκεκριμένα, έχει αποδειχθεί ότι τα υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης δημιουργούν δυσλειτουργία στο ενδοθήλιο των αγγείων, γεγονός που ευνοεί το σχηματισμό αθηρωματικής πλάκας, αυξάνοντας μετέπειτα τον κίνδυνο για θρομβοεμβολικά επεισόδια (Wong et al, 2012). Επιπλέον, σε κάποιες κλινικές μελέτες βρέθηκε ότι τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης σχετίζονται με μειωμένη οστική αντοχή. Συγκεκριμένα, τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης φαίνεται να διαταράσσουν τις διασταυρούμενες συνδέσεις του κολλαγόνου τύπου Ι, στον οστίτη ιστό, οδηγώντας σε μείωση της οστικής πυκνότητας με άμεση συνέπεια την αυξημένη πιθανότητα για κατάγματα (Levasseur, 2009). 3.3 Σχηματική Απεικόνιση Ακολουθεί η σχηματική απεικόνιση των παραγόντων που συμβάλλουν στην εμφάνιση του συνδρόμου της ευθραυστότητας στους ηλικιωμένους. Στα έγχρωμα πλαίσια απεικονίζονται οι παράγοντες, τόσο οι ποιοτικοί όσο και οι ποσοτικοί. Κάποια κομβικά στάδια ανάμεσα στους παράγοντες και το σύνδρομο ευθραυστότητας απεικονίζονται με έντονη γραμματοσειρά. Επίσης τόσο οι συνδέσεις μεταξύ των παραγόντων με το σύνδρομο ευθραυστότητας όσο και οι αμφίδρομες συνδέσεις είναι δύο ειδών. Υπάρχουν συνδέσεις μέσω των οποίων υποδηλώνεται η αμεσότητα του εκάστοτε παράγοντα, μέσω κάποιων σταδίων, με την ευθραυστότητα και οι συνδέσεις που υποδηλώνουν την έμμεση σχέση με την ευθραυστότητα. Με αυτές τις τελευταίες συνδέσεις απεικονίζονται είτε αμφίδρομες σχέσεις μεταξύ των παραγόντων είτε η συμβολή κάποιων παραγόντων στην ευθραυστότητα, σε δευτερογενές επίπεδο. 46

53 47