ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘ. ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΑΛΕΞΟΠΟΥΛΟΣ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘ. ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΑΛΕΞΟΠΟΥΛΟΣ 1

2 ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΚΑΡΑΝΤΑΛΗΣ ΙΑΤΡΟΣ 2

3 ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΕΡΙΚΛΗΣ ΝΤΑΒΛΟΥΡΟΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΟΣ ΠΟΥ ΑΠΟΔΙΔΕΤΑΙ ΣΕ ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΕΝΔΟΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΕΝΔΟΠΡΟΘΕΣΗΣ (STENT) ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΟΠΤΙΚΗΣ ΣΥΝΕΚΤΙΚΗΣ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ 3

4 ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Δρ. Περικλής Νταβλούρος Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Επιβλέπων Καθηγητής Δρ. Δημήτριος Αλεξόπουλος Καθηγητής Καρδιολογίας Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Δρ. Γεώργιος Χάχαλης Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Μέλος Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής Δρ. Δημήτριος Καρναμπατίδης Αναπληρωτής Καθηγητής Ακτινολογίας Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Δρ. Χριστίνα Καλογεροπούλου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ακτινολογίας Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Δρ. Δημήτριος Δουγένης Καθηγητής Καρδιοχειρουργικής Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Δρ. Ιωάννης Τσολάκης Καθηγητής Αγγειοχειρουργικής Μέλος Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής 4

5 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Θυμάμαι τον εαυτό μου από μικρό να θέλει να γίνει γιατρός. Δεν μπορούσα να φανταστώ τίποτε άλλο να κάνω εκτός από το να φοράω την λευκή μπλούζα και να έχω στο λαιμό μου κρεμασμένο ένα στηθοσκόπιο. Λίγα ήξερα τότε για το τι χρειάζεται κάποιος να γίνει γιατρός. Χρόνια στα θρανία, στα αμφιθέατρα, στις κλινικές, στα εργαστήρια. Ότι η μάθηση δεν σταματάει ποτέ και ότι πάντα θα παλεύουμε να γίνουμε οι καλύτεροι γιατροί αλλά ταυτόχρονα θα παλεύουμε να κρατήσουμε την ανθρωπιά μας. Να γίνουμε ο άνθρωπος ιητρός... Σε αυτή τη πορεία που συνεχίζεται ακόμα και σήμερα πολλοί ήταν οι συμπαραστάτες μου. Θα ήθελα όμως αυτό το δοκίμιο της γνώσης που αποκόμισα δίπλα στους δασκάλους μου Δρ Αλεξιο Αλεξόπουλο και Δρ. Περικλή Νταβλούρο, να το αφιερώσω ειδικά στους γονείς μου, τη μητέρα μου Δήμητρα Καρανταλή και τον πατέρα μου Παναγιώτη Καρανταλή, που μου προσέφεραν τα πάντα από την αρχή της ζωής μου μέχρι σήμερα. Μου έδωσαν την πολυτέλεια να έχω να σκεφτώ μόνο τους στόχους μου και να μην με εμποδίσει τίποτα να τους πετύχω. Και θα ήθελα να ευχαριστήσω και τους μεγαλύτερους συμπαραστάτες στη ζωή μου που με βοήθησαν να κρατήσω την ανθρωπιά μου, τον Βασίλειο Αναγνωστόπουλο, τη Θεοδώρα Πήττα και τη Κλεοπάτρα Κόκκορη καθώς και τον αδερφό μου Θανάση Καρανταλή. 5

6 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1.1 Εισαγωγή Ανατομικά ζητήματα Βασικές έννοιες Έννοιες OCT Time-domain OCT Fourier-domain OCT Εξοπλισμός Εξοπλισμός time-domain OCT Ο ανιχνευτής απεικόνισης Η αποφρακτική τεχνική απεικόνισης Μη-αποφρακτική τεχνική απεικόνισης Εξοπλισμός Fourier-domain OCT Ασφάλεια της OCT Περιορισμοί

7 Ελικοειδή αγγεία Διάμετρος Στεφανιαίας αρτηρίας Γεωμετρία αθηρωματικής πλάκας Σύνθεση αθηρωματικής πλάκας Κίνηση κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου Η σκίαση πίσω από τα strut του stent Αντανακλάσεις κορεσμού (αιχμές) Πολλαπλές ανακλάσεις (stent - καθετήρας - stent) Ειδικά Θέματα / Εκτιμήσεις / Αντιφάσεις Ενδείξεις OCT Ο ρόλος της OCT στην απεικόνιση ενδοστεφαινιαίων ενδοπροθέσεων Εκτίμηση της άμεσης απόθεσης ενδοστεφαινιαίων ενδοπροθέσεων Αξιολόγηση της μακροχρόνιας έκβασης Εκτίμηση ανατομικών χαρακτηριστικών της επικάλυψης από ιστό Αξιολόγηση καινοτόμων σχεδίων stent και υλικών με OCT Εκτίμηση αθηροσκληρωτικής πλάκας

8 2.7.1 Σύνθεση αθηρωματικής πλάκας Πάχος ινώδους κάψας Εκτίμηση σύνθεσης κολλαγόνου Ρήξη αθηρωτικής πλάκας και ενδοστεφανιαία θρόμβωση Οπτικοποίηση της συσσώρευσης μακροφάγων Περίληψη Κλινικό ιστορικό Συζήτηση Εισαγωγή Πληθυσμός μελέτης και αγγειογραφικά δεδομένα Πρωτόκολλο και ανάλυση οπτικής συνεκτικής τομογραφίας Στατιστική ανάλυση Κλινικά ευρήματα Απεικονιστικά ευρήματα με τη χρήση της οπτικής συνεκτικής τομογραφίας Μηχανισμοί μη θανατηφόρου μυοκαρδιακού εμφράγματος μετά από εμφύτευση απλής ενδοστεφανιαίας ενδοπρόθεσης

9 4.7 Μηχανισμοί μη θανατηφόρου μυοκαρδιακού εμφράγματος μετά από εμφύτευση ενδοστεφανιαίας ενδοπρόθεσης που εκλύει φάρμακο Περιορισμοί της μελέτης Κλινική σημασία Μελλοντικές προοπτικές Συμπεράσματα

10 10

11 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η στεφανιαία αγγειογραφία είναι σήμερα η βασική τεχνική για την εκτίμηση της νόσου των στεφανιαίων αρτηριών. Ωστόσο, αυτή η τεχνική περιορίζεται σε μία δισδιάστατη αναπαράσταση του περιγράμματος του αυλού, χωρίς να παρέχει πληροφορίες σχετικά με το τοίχωμα του αγγείου, το οποίο είναι το υπόστρωμα της αθηροσκλήρωσης. Αυτός ο περιορισμός οδήγησε στην ανάπτυξη νέων τεχνικών ενδοστεφανιαίας άμεσης απεικόνισης της αθηρωματικής πλάκας. Η ανάπτυξη της ενδαγγειακής υπερηχογραφίας (IVUS), επέτρεψε την πολύ πιο λεπτομερή αξιολόγηση της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης, αλλά η περιορισμένη ανάλυση ( μm) απέκλειε την πιο ακριβή απεικόνιση ορισμένων μικροδομών. Η οπτική συνεκτική τομογραφία (OCT) είναι μια βασισμένη στο υπέρυθρο φως απεικονιστική τεχνολογία που παρέχει την δυνατότητα εικόνων in vivo υψηλής ανάλυσης (10-20 μm) της στεφανιαίας αρτηρίας δέκα φορές υψηλότερες από ό, τι η IVUS, αλλά με μια διείσδυση στο αγγειακό τοίχωμα που περιορίζεται σε 1,5-2 mm. Το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) που συμβαίνει καθυστερημένα μετά από την εμφύτευση ενδοστεφανιαίας ενδοπρόθεσης μπορεί να σχετίζεται 11

12 είτε με την ενδοπρόθεση ή την εξέλιξης της αθηρωματικής νόσου στην ίδια ή άλλη στεφανιαία αρτηρία (1). ΟΕΜ που σχετίζονται με ενδοπρόθεση περιλαμβάνουν θρόμβωση ενδοπρόθεσης με ή χωρίς επαναστένωση. Ιστολογικές και ενδαγγειακές απεικονιστικές μελέτες υπερήχων έδειξαν ότι η καθυστερημένη επούλωση με ελλιπή επικάλυψη του ερείσματος (strut) της ενδοπρόθεσης με νέο έσω χιτώνα, αναδιαμόρφωση αγγείων και η φλεγμονή αποτελούν το πιο συχνό υπόστρωμα της καθυστερημένης και πολύ καθυστερημένης θρόμβωσης ενδοστεφανιαίας ενδοπρόθεσης που εκλύει φάρμακο (DES) (2-5). Προοπτικές αγγειογραφικές και απεικονιστικες μελέτες με τη χρήση της οπτικής συνεκτικής τομογραφίας (OCT) έχουν δείξει ότι ευρήματα που ενδεχομένως συνδέονται με καθυστερημένη θρόμβωση DES, όπως μη κεκαλυμμένα strut, μπορεί να είναι παρόντα πολύ συχνά, ακόμη και αργά μετά την εμφύτευση της ενδοπρόθεσης, ανάλογα με τον τύπο του DES (6-10). Ωστόσο, το δημοσιευμένο ποσοστό των κλινικών καθυστερημένων θρομβώσεων ενδοπροθέσεων είναι πολύ χαμηλότερο από το αναφερόμενο ποσοστό των ακάλυπτων strut των DES. Το γεγονός αυτό υποδεικνύει ότι το φαινόμενο είναι πολυπαραγοντικό και αμφισβητεί την σημασία των ανωτέρω ευρημάτων των προοπτικών μελετών χωρίς κλινικές εκδηλώσεις. 12

13 Από την άλλη πλευρά, καθυστερημένη θρόμβωση συμβαίνει επίσης μετά από εμφύτευση απλής ενδοστεφανιαίας πρόθεσης (BMS) και μπορεί να έχει διαφορετική χρονολογία και μηχανισμό, καθώς η καθυστερημένη επούλωση δεν είναι συχνή με αυτές τις ενδοπροθέσεις(4, 11, 12). Πολύ πρόσφατα, ορισμένες αναφορές και μελέτες που χρησιμοποιούν ενδοστεφανιαία απεικόνιση σε ασθενείς με καθυστερημένα κλινικά συμβάματα μετά από εμφύτευση BMS προτείνουν ότι η ανάπτυξη νέων αθηρωματικών βλαβών στο εσωτερικό του BMS μπορεί να είναι ένας πιθανός μηχανισμός που να εξηγεί αυτά τα καθυστερημένα κλινικά συμβάματα (13-16). Ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι ευρήματα που πιθανώς είναι ενδεικτικά " αθηρωματικής μεταμόρφωσης» του νέου έσω χιτώνα έχουν βρεθεί επίσης στο εσωτερικό DES και υπάρχουν ερωτήματα σχετικά με τον πιθανό ρόλο της στην καθυστερημένη θρόμβωση (6, 12, 17). 13

14 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΟΠΤΙΚΗΣ ΣΥΝΕΚΤΙΚΗΣ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ. 1.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ. H οπτική συνεκτική τομογραφία (OCT) είναι μια απεικονιστική τεχνική που βασίζεται στην υπέρυθρη ακτινοβολία που προσφέρει τεράστιες δυνατότητες στην απεικόνιση της στεφανιαίας κυκλοφορίας. Σε σύγκριση με τη παραδοσιακή ενδαγγειακή υπερηχογραφία (IVUS), η OCT έχει δέκα φορές υψηλότερη ανάλυση εικόνας εξαιτίας της χρήσης της ακτινοβολίας και όχι του ήχου. Αυτό δίνει το πλεονέκτημα στην OCT να εφαρμοστεί με επιτυχία για την εκτίμηση της αθηρωματικής πλάκας, της ενδοστεφανιαίας ενδοπρόθεσης, εγκαινιάζοντας μια νέα εποχή στην ενδοαγγειακή στεφανιαία απεικόνιση. Οι απαρχές της τεχνολογίας OCT χρονολογούνται από το 1990 όταν ο David Huang στο Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Μασαχουσέτης (ΜΙΤ) μελετούσε μια παρόμοια τεχνολογία με εφαρμογές στην οφθαλμολογία. Το κεντρικό πρόβλημα στη λήψη τομογραφικών εικόνων χρησιμοποιώντας φως ήταν να αναπτυχθεί μια τεχνική που θα επέτρεπε ανακλάσεις από διάφορα βάθη να μετρηθούν και να 14

15 καταγραφούν με ένα τρόπο ανάλογο με αυτό στην υπερηχογραφική απεικόνιση. Στην περίπτωση του ήχου, τα ηλεκτρονικά κυκλώματα είναι αρκετά ικανά στο να διαχωρίζουν την ηχώ από τις δομές που βρίσκονται εντός της εμβέλειας του υπερηχητικού μορφοτροπέα. Στην περίπτωση του φωτός, πρέπει να χρησιμοποιηθεί ένα ιντερφερόμετρο (μετρητής παρεμβολής) για να ξεπεραστούν οι δυσκολίες μετρήσεως που προκαλούνται από την ταχύτητα του φωτός η οποία είναι πολύ ταχύτερη από την ταχύτητα του ήχου. Με τη χρήση ενός μετρητή παρεμβολής, ήταν δυνατό να καταγραφούν ανακλάσεις από διάφορα βάθη σε ένα βιολογικό ιστό. Από το 1990, για την τεχνολογία OCT έχουν δημοσιευτεί πάνω από 5000 άρθρα σε επιστημονικά περιοδικά. Το πρώτο από αυτά από το ΜΙΤ, που δημοσιεύτηκε το 1991, περιγράφει τη βασική ιδέα ενός συστήματος απεικόνισης OCT και συζητά τις πιθανές εφαρμογές της στην απεικόνιση τόσο του αμφιβληστροειδούς όσο και των αρτηριών(18). Το 1996, μία δεύτερη δημοσίευση, ασχολήθηκε ειδικά με την δυνατότητα της απεικόνισης των στεφανιαίων αρτηριών με μια συσκευή OCT(19). Κατέστη σαφές από νωρίς ότι η OCT θα μπορούσε να συμβάλει στη διάγνωση των οφθαλμικών παθήσεων. Η νέα τεχνολογία έχει τη δυνατότητα να 15

16 χρησιμεύσει ως μια in vivo μικροσκοπία που θα μπορούσε να λάβει πληροφορίες από περιοχές στις οποίες μια συμβατική βιοψία ήταν είτε αδύνατη ή ανέφικτη. Σε σύγκριση με ένα μικροσκόπιο OCT, που χρησιμοποιείται στην οφθαλμολογία και στις περισσότερες πειραματικές συνθήκες, η εφαρμογή της OCT εντός του ανθρώπινου αγγειακού συστήματος, ιδιαίτερα στο πλαίσιο των στεφανιαίων αρτηριών, αποτελεί ιδιαίτερη πρόκληση, καθώς πρέπει να ξεπεραστούν μια σειρά από βασικά προβλήματα. Ως εκ τούτου, η ενδοστεφανιαία εφαρμογή της OCT έχει σχετικά αργά, αλλά σταθερά αυξηθεί κατά την τελευταία δεκαετία, με ένα εμπορικά διαθέσιμο σύστημα για κλινική χρήση (Lightlab Imaging Inc, Westord, ΜΑ) που έχει ήδη εγκριθεί στην Ευρώπη και την Ιαπωνία. Σήμερα, η ανάπτυξη της τεχνολογίας από το «time-domain OCT" σε "Fourier-domain OCT" έχει τη δυνατότητα να αλλάξει δραματικά το τοπίο της έρευνας επιτρέποντας την ευρεία κλινική ενδοστεφανιαία εφαρμογή στον τομέα της έρευνας και της περίθαλψης των ασθενών. 1.2 ΑΝΑΤΟΜΙΚΑ ΖΗΤΗΜΑΤΑ. Κατά κύριο λόγο, όλες οι επικαρδιακές στεφανιαίες αρτηρίες, φλέβες ή αρτηριακά μοσχεύματα που είναι προσβάσιμα με ένα οδηγό καθετήρα, μπορούν να απεικονιστούν με την OCT. 16

17 Ζητήματα σχετικά με την ανατομία και τα χαρακτηριστικά του ασθενούς προκύπτουν από το γεγονός (α) ότι η απεικόνιση με OCT απαιτεί περιβάλλον ελεύθερο από αίμα και (β) από τον σχεδιασμό του καθετήρα της OCT. Δεδομένου ότι η διαδικασία απεικόνισης απαιτεί προσωρινή αφαίρεση του αίματος και καθαρισμό του αγγείου (π.χ. με φυσιολογικό ορό ή σκιαγραφικό), δεν θα πρέπει να γίνεται σε ασθενείς με σοβαρή διαταραχή της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας ή με εκείνους που εμφανίζουν αιμοδυναμική αστάθεια. Περαιτέρω, η OCT θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μόνο ένα βατό αγγείο ή τα άτομα με σημαντικά μειωμένη νεφρική λειτουργία. Βλάβες που βρίσκονται στο στόμιο ή εγγύτερα δεν μπορούν να απεικονιστούν επαρκώς με τη χρήση εγγύς απόφραξης με μπαλόνι και έτσι, μια μη-αποφρακτική τεχνική πρέπει να προτιμάται στις περιπτώσεις αυτές. Αγγεία μεγάλου διαμετρήματος ή πολύ ελικοειδή αγγεία συχνά εμποδίζουν την πλήρη περιφερειακή απεικόνιση ως αποτέλεσμα μιας μη-κεντρικής, μη ομοαξονικής θέσης του ανιχνευτή απεικόνισης OCT εντός του αγγείου. Αυτοί οι ανατομικοί περιορισμοί φαίνεται να μην ισχύουν σημαντικά στη Fourier-domain OCT, όπου η ταχύτητα είναι πολύ υψηλότερη και ως εκ τούτου, η διάρκεια της ισχαιμίας και η ποσότητα των δυνητικώς νεφροτοξικών 17

18 σκιαγραφικών είναι πολύ χαμηλότερη. Αυξημένο βάθος διείσδυσης και εύρους σάρωσης επιτρέπουν την απεικόνιση της πλήρους περιφερείας των μεγάλων και ελικοειδών αγγείων. Ο σχεδιασμός ως καθετήρα μικρού μήκους monorail δίνει τη δυνατότητα χρήσης ακόμα και σε σύνθετες βλάβες, επιλέγοντας ένα κατάλληλο οδηγό σύρμα. Καθώς δεν υπάρχει ανάγκη εγγύς απόφραξης με μπαλόνι, στομιακές βλάβες, διακλαδώσεις και ακόμα και μεγάλα αγγεία μπορούν να απεικονισθούν. 1.3 ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ Η βασική αρχή είναι ανάλογη με την παλμού-ηχούς απεικόνισης υπερήχων, ωστόσο φωτεινή ακτινοβολία χρησιμοποιείται αντί του ήχου για τη δημιουργία εικόνας. Ενώ στην υπερηχογραφία παράγονται εικόνες από την οπισθοσκεδαζόμενης "ηχώ", η OCT χρησιμοποιεί υπέρυθρα φωτεινά κύματα που ανακλώνται από την εσωτερική μικροδομή εντός των βιολογικών ιστών. Η χρήση του φωτός επιτρέπει μία ανάλυση εικόνας 10 φορές υψηλότερη, ωστόσο αυτό γίνεται σε βάρος του μειωμένου βάθους διείσδυσης και την ανάγκη να δημιουργηθεί ένα περιβάλλον ελεύθερο αίματος για την απεικόνιση. Στις στεφανιαίες αρτηρίες το αίμα (δηλαδή τα ερυθρά αιμοσφαίρια) αντιπροσωπεύει έναν αδιαφανή ιστό που προκαλεί πολλαπλή σκέδαση και σημαντική εξασθένηση 18

19 του σήματος. Κατά συνέπεια, το αίμα πρέπει να μετατοπίζεται κατά την απεικόνιση OCT. Αυτή η διαδικασία δυνητικά προκαλεί ισχαιμία στη περιοχή που αρδεύει η αρτηρία υπό μελέτη. Η ανάγκη για απόφραξη με μπαλόνι και ενδοστεφανιαίο «έπλυση» βρίσκονται στην πρώτη γραμμή στις διαφαινόμενες εξελίξεις για την απλοποίηση της διαδικασίας απόκτησης εικόνας OCT. Αυτοματοποιημένα pullbacks καθετήρα σε πολύ υψηλές ταχύτητες βρίσκονται υπό εξέλιξη στα συστήματα OCT χρήση οπτικής απεικόνισης Fourier-domain. Γρηγορότερες ταχύτητες υποχώρησης (pullback) προσφέρουν τη δυνατότητα να σαρωθεί ένα ολόκληρο stent μέσα σε 5-6 δευτερόλεπτα. 1.4 ΈΝΝΟΙΕΣ OCT Η OCT χρησιμοποιεί μια πηγή υπέρυθρου φωτός (μήκος κύματος περίπου 1300 nm), σε συνδυασμό με οπτικές ίνες για να δημιουργήσει ένα σύνολο δεδομένων της στεφανιαίας αρτηρίας. Τόσο το εύρος ζώνης του υπέρυθρου φωτός που χρησιμοποιείται και η ταχύτητα του κύματος είναι τάξεις μεγέθους υψηλότερες από ό, τι στην κλινική υπερηχογραφία. Η προκύπτουσα ανάλυση εξαρτάται κυρίως από την αναλογία των παραμέτρων αυτών, και είναι κατά μία τάξη μεγέθους μεγαλύτερη από εκείνη του IVUS: η αξονική ανάλυση του OCT είναι περίπου 15 μm. Η πλευρική ανάλυση καθορίζεται κυρίως από την οπτική 19

20 απεικόνιση του καθετήρα και είναι περίπου 25 μm. Το βάθος απεικόνισης είναι περίπου mm εντός του τοιχώματος της στεφανιαίας αρτηρίας και περιορίζεται από την εξασθένηση του φωτός λόγω ιστού [πίνακας 1]. Παρόμοια με την απεικόνιση με υπερήχους, η χρονική καθυστέρηση της ανάκλασης του εκπεμπόμενου φωτός χρησιμοποιείται για τη δημιουργία χωρικών πληροφοριών εικόνας, η ένταση του λαμβανόμενου (ανακλαζόμενου ή διάσπαρτου) φωτός μεταφράζεται σε (ψευδή) χρωματική κλίμακα. Δεδομένου ότι η ταχύτητα του φωτός είναι πολύ ταχύτερη από εκείνη του ήχου, ένα ιντερφερόμετρο απαιτείται για τη μέτρηση της οπισθοσκεδαζόμενο φωτεινής ακτινοβολίας. Το ιντερφερόμετρο διαχωρίζει την πηγή φωτός σε δύο «βραχίονες» - ένα βραχίονα αναφοράς και ένα βραχίονα του δείγματος, το οποίο κατευθύνεται μέσα στον ιστό. Το φως και από τα δύο σκέλη ανασυνδυάζεται σε έναν ανιχνευτή, ο οποίος καταγράφει το λεγόμενο ιντερφερογράφημα, το άθροισμα των πεδίων αναφοράς και του βραχίονα του δείγματος. Λόγω του μεγάλου εύρους ζώνης της πηγής, η παρεμβολή είναι μη μηδενική μόνο εάν το δείγμα και το στοιχείο αναφοράς είναι ίσου μήκους, μέσα σε ένα μικρό παράθυρο ίσο με το μήκος της συνοχής της πηγής φωτός (20, 21). Πίνακας 1: Σύγκριση OCT και IVUS 20

21 OCT IVUS Αξονική Ανάλυση μm μm Βάθος διείσδυσης mm 4-8 mm Μέγεθος καθετήρα 0.4 mm 1.1 mm Ταχύτητα Pullback 0.5 mm/s Up to 40 Ανάγκη εκκένωσης Ναι Όχι Χαρακτηρισμός πλάκας Ναι Ναι Μέτρηση ινώδους κάψας Ναι Όχι Αναδιαμόρφωση αγγείου Όχι Ναι 1.5 TIME-DOMAIN OCT Στην time-domain (TD-) OCT, το μήκος του βραχίονα αναφοράς σαρώνεται σε απόσταση συνήθως μερικών χιλιοστών, με μετακίνηση ενός ανακλαστή (καθρέφτη). Το σημείο από το οποίο η ένταση συλλέγεται από τον βραχίονα του δείγματος κινείται μέσω του ιστού ανάλογα, και το πλάτος της καταγεγραμμένης παρεμβολής σε μία σάρωση αντιστοιχεί στην ανακλαστικότητα του ιστού κατά μήκος της κατεύθυνσης της δέσμης του δείγματος. Με τη σάρωση της δέσμης κατά μήκος του ιστού, με ένα περιστροφικό τρόπο για ενδαγγειακή απεικόνιση, μια εικόνα δομείται με συνδυασμό γειτονικών γραμμών. Η Εικόνα 1 δείχνει το εμπορικά διαθέσιμο σύστημα TD-OCT (Lightlab Imaging, Westford, ΜΑ, USA) 21

22 Εικόνα 1. To σύστημα time-domain OCT (Lightlab Imaging, Westford, MA, USA). A) OCT σύρμα απεικόνισης με μια εξωτερική διάμετρο ίντσες Β) μεγέθυνση το περιφερικού άκρου του καθετήρα C) μεγέθυνση του περιστρεφόμενου single-mode πυρήνα οπτικών ινών ιντσών, που βρίσκεται μέσα στο άκρο του σύρματος απεικόνισης D) απεικόνιση κονσόλας με τη συσκευή pullback που επιτρέπει σε πραγματικό χρόνο δημιουργία εικόνα και την αποθήκευση δεδομένων. 1.6 FOURIER-DOMAIN OCT Μια νέα γενιά συστημάτων OCT λειτουργεί με τη συχνότητα (και όχι χρόνου), που ονομάζεται επίσης Fourier domain. Το ιντερφερόγραμμα ανιχνεύεται ως συνάρτηση του μήκους κύματος, είτε χρησιμοποιώντας μια ευρυζωνική πηγή όπως στα συστήματα time domain, και φασματικά επιλυθείσας ανίχνευσης, ή εναλλακτικώς με ενσωμάτωση ενός νέου μήκους κύματος, σάρωσης με πηγή 22

23 λέιζερ (22, 23) [ΠΙΝΑΚΑΣ 2]. Αυτή η τελευταία τεχνική ονομάζεται επίσης "σάρωσης πηγής OCT", ή απεικόνιση με πεδίο οπτικής συχνότητας (OFDI) και αξιοποιεί πιο αποτελεσματικά την υψηλότερη ευαισθησία και το λόγο σήματος προς θόρυβο που προσφέρονται από την απεικόνιση με Fourier-domain. Η εξέλιξη αυτή έχει οδηγήσει σε υψηλότερες ταχύτητες λήψης εικόνας, με μεγαλύτερο βάθος διείσδυσης, χωρίς απώλεια της ζωτικής σημασίας λεπτομέρειας ή ανάλυσης, και αντιπροσωπεύει μια μεγάλη πρόοδο στα συμβατικά συστήματα OCT. Από το λαμβανόμενο σήμα από μία σάρωση ενός μήκος κύματος, το προφίλ διείσδυσης μπορεί να ανακατασκευαστεί από το μετασχηματισμό Fourier της λειτουργίας που εκτελείται ηλεκτρονικώς από τη μονάδα επεξεργασίας δεδομένων. Όλα τα άλλα συστατικά στοιχεία ενός συστήματος Fourier-domain (το ιντερφερόμετρο, ο καθετήρας, συμπεριλαμβανομένων των οπτικών ινών και η οθόνη) είναι συγκρίσιμα καταρχήν με εκείνα ενός συστήματος time-domain OCT. Πίνακας 2. Χαρακτηριστικά του time-domain OCT (TD-OCT) και Fourier domain OCT (FD-OCT). TD-OCT σταθερή πηγή φωτός και μεταβλητός καθρέφτης FD-OCT φωτεινή πηγή με μεταβλητό μήκος κύματος και καθρέφτης Αξονική ανάλυση μm Up to 7 μm 23

24 Βάθος διείσδυσης mm mm Οπτικός πυρήνας ImageWire Ενσωματωμένος στον καθετήρα Μέγιστη ταχύτητα 3 mm/s μέχρι to 40 mm/s pullback Οπτικό πεδίο 7 mm >10 mm Ανάγκη εκκένωσης αίματος ναι ναι Η ταχύτητα σάρωσης, ή ρυθμός γραμμών, στη time-domain OCT περιορίζεται από την επιτεύξιμη μηχανική ταχύτητα σάρωσης του ανακλαστή του βραχίονα αναφοράς, καθώς και από την ευαισθησία της ανίχνευσης σήματος (24). Το μήκος κύματος της πηγής στη Fourier-domain OCT μπορεί να σαρώσει με πολύ υψηλότερο ρυθμό από αυτό του ανακλαστή του βραχίονα αναφοράς σε ένα σύστημα time-domain OCT. Επιπλέον, η Fourier-domain OCT έχει μεγαλύτερη ευαισθησία από ό, τι η time-domain OCT σε μεγάλους ρυθμούς γραμμών και βάθη σάρωσης (25-27). Αυτά τα χαρακτηριστικά μπορούν χρησιμοποιηθούν σε μεγαλύτερες ταχύτητες σάρωσης, της τάξης των 105 γραμμών ανά δευτερόλεπτο. Σε ένα σύστημα Fourier-domain OCT, το εύρος του μήκους κύματος της σάρωσης 24

25 καθορίζει την ανάλυση της εικόνας, ενώ το βάθος απεικόνισης είναι αντιστρόφως ανάλογο με το στιγμιαίο φασματικό εύρος της πηγής. Η αυξημένη ευαισθησία της Fourier-domain OCT είναι επίσης ικανή και για μεγαλύτερα βάθη απεικόνισης. Η εξασθένηση του φωτός από τον ιστό είναι η ίδια και για τη time-domain και για τη Fourier-domain OCT αλλά οι χαμηλότερες παρεμβολές θορύβου που είναι παρούσες στην τελευταία, καθιστά δυνατό να διακρίνουμε ασθενέστερα σήματα από αυτά που θα διακρίνονταν στη timedomain OCT. Το εύρος βάθους από την οποία μπορούν να εξαχθούν χρήσιμα ανατομικές πληροφορίες επεκτείνεται κατά ένα συντελεστή περίπου 3. Κλινικά, το πλεονέκτημα αυτό επιτρέπει την εκτίμηση των στεφανιαίων μικρο-δομών πέρα από τα όρια του αρτηριακού αυλού. 25

26 Εικόνα 2. Διαφορετικά συστήματα FD-OCT A) M4 σύστημα, απεικόνισης Lightlab, Westford, MA, USA, Β) Terumo OCT C) Volcano OCT MGH D) OFDI σύστημα (Tearney και Bouma, κέντρο Wellman for Photomedicine, MGH, Βοστώνη, MA, USA) Η Fourier OCT παράγει εικόνες πολύ πιο γρήγορα από ό, τι η συνήθης βίντεοαπεικόνιση, έτσι τα καταγραφόμενα δεδομένα πρέπει να επαναληφθούν έπειτα από επιθεώρηση από τον χρήστη. Επί του παρόντος, τα συστήματα OCT μπορούν να σαρώνουν γωνίες ανά περιστροφή (frame), και 5-10 εικόνες ανά mm σε μια υποχώρηση (pullback). Εάν αυτές οι παράμετροι τηρηθούν σε συστήματα υψηλής ταχύτητας, τότε είναι δυνατές ταχύτητες υποχώρησης μέχρικαι 20 mm / s (ή υψηλότερες) στην ίδια πυκνότητα δειγματοληψίας με τα συμβατικά δεδομένα OCT. Η Εικόνα 2 δείχνει διαφορετικά πρωτότυπα FD-OCT. Η 26

27 Εικόνα 3 απεικονίζει εικόνες FD-OCT που ελήφθησαν in-vivo σε φυσιολογικές στεφανιαίες αρτηρίες χοίρου. Οι υψηλές ταχύτητες σάρωσης έχουν χρησιμοποιηθεί για σε πραγματικό χρόνο ογκομετρική απεικόνιση των δυναμικών φαινομένων, συμπεριλαμβανομένων γρήγορων pullbacks για ενδοστεφανιαία απεικόνιση με ελάχιστη ισχαιμία(28), και για απεικονίσεις του αμφιβληστροειδούς με ελάχιστες παρεμβολές λόγω κίνησης του ματιού(29). Η απεικόνιση των δυναμικών φαινομένων στο χρόνο, ή μάλλον η αφαίρεση παρεμβολών κίνησης, είναι οι κυριότερες εφαρμογές υψηλής ταχύτητας OCT. Τρισδιάστατη απόδοση των όγκων γίνεται δυνατή αν η κίνηση κατά τη διάρκεια της σάρωσης είναι περιορισμένη. Ο υψηλός ρυθμός δεδομένων από τις νέας τεχνολογίας OCT, μπορεί επομένως να χρησιμοποιηθεί για να αυξηθεί η πυκνότητα δειγματοληψίας, είτε κατά την διαμήκη ή τη γωνιακή κατεύθυνση. Μια μικρότερη απόσταση μεταξύ των frame σε ένα pullback θα οδηγήσει σε μια καλύτερη δειγματοληψία χαρακτηριστικών μικρής κλίμακας της γεωμετρίας της αρτηρίας ή του stent που δεν θα ήταν διακριτή στα 100 μm απόστασης μεταξύ των frame. Πυκνότερη δειγματοληψία στην γωνιακή κατεύθυνση θα διευκόλυνε το φιλτράρισμα των στιγμάτων (speckle) των εικόνων OCT. Τα στίγματα (speckle) είναι ένα σημαντικό εμπόδιο για την 27

28 ανάπτυξη παραμετρικών και ποσοτικών τεχνικών απεικόνισης. Αυτές οι δυνατότητες είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητες. Εικόνα 3 FD-OCT εικόνες όπως αποκτήθηκαν σε in vivo υγιή στεφανιαία αρτηρία χοίρων. Το τοίχωμα της στεφανιαίας αρτηρίας παρουσιάζει τρεις χιτώνες και ο έσω χιτώνας είναι ορατός στην 4 ώρα. Α) πρωτότυπο M4, Lightlab, Westford, MA, USA, Β) Terumo OCT MGH C) OFDI σύστημα (Tearney και Bouma, κέντρο Wellman for Photomedicine, MGH, Βοστώνη, MA, USA) 1.7 ΕΞΟΠΛΙΣΜΟΣ Ο εξοπλισμός για την ενδοστεφανιαία OCT συνίσταται γενικά σε ένα καθετήρα OCT απεικόνισης, σε μία μηχανοκίνητη συσκευή υποχώρησης (pullback) και μια κονσόλα απεικόνισης, που περιέχει την πηγή φωτός, μονάδες επεξεργασίας σήματος, την αποθήκευση δεδομένων και την οθόνη (30). Ο καθετήρας απεικόνισης είναι μέρος του βραχίονα δείγματος του ιντερφερομέτρου που περιγράφεται παραπάνω. Το οπτικό σήμα μεταδίδεται από μία ίνα single- 28

29 mode, η οποία είναι εφοδιασμένη με ένα ολοκληρωμένο συγκρότημα φακού μικρο-πρίσματος για την εστίαση της δέσμης και για να την κατευθύνει προς τον ιστό. Η εστίαση γίνεται περίπου 1 mm εξωτερικά του καθετήρα. Προκειμένου να σαρώσει το αγγείο κατά μήκος, το άκρο του καθετήρα απεικόνισης τραβιέται προς τα πίσω ενώ περιστρέφεται, συνήθως μέσα σε ένα διαφανές περίβλημα, επιτρέποντας τη συλλογή ενός τρισδιάστατου συνόλου δεδομένων από τη στεφανιαία αρτηρία. Τόσο η περιστροφική όσο και η διαμήκης προς τα πίσω κίνηση πραγματοποιείται από έναν κινητήρα εκτός του ασθενούς ΕΞΟΠΛΙΣΜΟΣ TIME-DOMAIN OCT Το κινητό σύστημα Μ2 / M2x OCT (LightLab Imaging Inc., Westford, MA, USA) περιέχει την μηχανή οπτικής απεικόνισης και τον υπολογιστή. Το ποντίκι, το πληκτρολόγιο, δύο οθόνες, δύο συρτάρια αποθήκευσης, και η μονάδα διασύνδεσης ασθενούς (ΜΕΠ) είναι όλα τοποθετημένα στην κορυφή του καροτσιού (Εικόνα 1) Ο ΑΝΙΧΝΕΥΤΗΣ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ Ο ανιχνευτής απεικόνισης (ImageWire LightLab Imaging Inc., Westford, ΜΑ, USA) έχει μία μέγιστη εξωτερική διάμετρο 0,019 "(με ένα 0.014" ακτινοδιαυγαστικό περιελιγμένο άκρο) και περιέχει ένα single-mode πυρήνα οπτικών ινών μέσα σε μία ημιδιαφανή θήκη. Το ImageWire συνδέεται στο 29

30 εγγύτερο άκρο του με την κονσόλα απεικόνισης και επιτρέπει την επεξεργασία των δεδομένων σε πραγματικό χρόνο και τη δισδιάστατη αναπαράσταση του οπισθοσκεδαζόμενου φωτός σε ένα επίπεδο διατομής. Δεδομένου ότι το σύρμα απεικόνισης δεν είναι κατευθυνόμενο, μπορεί να αναπτυχθεί περιφερικά της περιοχής ενδιαφέροντος χρησιμοποιώντας το over-the-wire μπαλόνι (για την τεχνική απόφραξης, βλέπε παρακάτω) ή ένα απλό μικροκαθετήρα για την μηαποφρακτική τεχνική (βλέπε κατωτέρω, π.χ. Transit, Cordis Johnson & Johnson, USA ή ProGreat, Terumo Japan, με εσωτερικούς αυλούς > 0,020 "). Σε αντίθεση με ένα μορφοτροπέα IVUS, ο οπτικός αισθητήρας του ImageWire είναι αόρατο κατά την ακτινοσκόπηση και ως εκ τούτου πρέπει κανείς να εκτιμήσει την σωστή θέση, χρησιμοποιώντας το περιφερικό ακτινοσκιερό άκρο μήκους 15 mm του ImageWire. Όταν προωθείται πλήρως, ο αισθητήρας βρίσκεται 6-7mm εγγύς του ακτινοσκιερού μέρους και μπορεί εύκολα να επιβεβαιωθεί με άμεση παρατήρηση του κόκκινου φωτός που εκπέμπεται όταν γίνεται χειρισμός έξω από το σώμα του ασθενούς. Δεδομένου ότι δεν υπάρχουν άμεσοι ακτινοσκιεροί δείκτες για τον αισθητήρα υπερύθρων, είναι δυνατόν ακούσια να μην απεικονιστεί μία περιοχή ενδιαφέροντος με αποτέλεσμα την ελλιπή αξιολόγηση του περιφερικού άκρου της αλλοίωσης. Η απεικόνιση μετά από εμφύτευση stent διευκολύνει την τοποθέτηση, διότι αρκεί το εγγύτερο άκρο του ακτινοσκιερού άκρου του 30

31 σύρματος να προωθηθεί τουλάχιστον 1 εκατοστό άπω των strut του stent. Για απεικόνιση πριν από τη θεραπεία, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το μπαλόνι απόφραξης είναι υπερβολικά ογκώδες για να διασχίσει σοβαρές στενώσεις πριν από την προ-διαστολή και ότι το σύρμα απεικόνισης πρέπει να προχωρήσει περιφερικά της βλάβης για να εξασφαλιστεί ότι το τμήμα που μας ενδιαφέρει είναι πλήρως ορατό. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η μη-αποφρακτική τεχνική προσφέρει πλεονεκτήματα. 1.8 Η ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ Ο καθετήρας εγγύς απόφραξης με μπαλόνι (Helios, Goodman Co, Ιαπωνία) είναι ένας over-the-wire καθετήρας 4.4Fr (εσωτερική διάμετρος 0,025"), συμβατός με 6Fr καθετήρες (εσωτερική διάμετρο αυλού 0.071"), ο οποίος προωθείται περιφερικά από τη περιοχή ενδιαφέροντος χρησιμοποιώντας ένα συμβατικό σύρμα-οδηγό αγγειοπλαστικής (0,014 ''). Το σύρμα οδηγός κατόπιν αντικαθίσταται από το OCT ImageWire (0,019 '' μέγιστη διάμετρο), και ο καθετήρας μπαλονιού έμφραξης αποσύρεται εγγύς προς το τμήμα που πρέπει να αξιολογηθεί αφήνοντας το σύρμα απεικόνισης σε περιφερική θέση. Κατά την απεικόνιση, η στεφανιαία ροή του αίματος απομακρύνεται με συνεχή έκπλυση με χρήση διαλύματος Ringer μέσω της τελικής οπής του καθετήρα μπαλονιού 31

32 απόφραξης με ένα ρυθμό ροής ml / sec κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης διάτασης του μπαλονιού ( atm). Ο χρόνος απόφραξης αγγείου περιορίζεται σε ένα μέγιστο 30sec για να αποφευχθεί αιμοδυναμική αστάθεια ή αρρυθμίες. Ένα pullback με ρυθμό 1,0 mm / sec επιτρέπει την αξιολόγηση ενός στεφανιαίου τμήματος μέχρι 30mm με ένα ρυθμό 15,4 frames/sec(30) 1.9 ΜΗ-ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΤΕΧΝΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ Με τις βελτιώσεις στις ταχύτητες λήψης δεδομένων OCT (επί του παρόντος στην περιοχή των 3,0 χιλιοστών / sec), το αίμα μπορεί να εκκενωθεί με συνεχή εκροή μέσω του καθετήρα καθοδήγησης, κάνοντας έτσι περιττή την εγγύς απόφραξη με μπαλόνι και απλοποιώντας τη διαδικασία απόκτησης δεδομένων (31). Σύμφωνα με αυτή τη τεχνική, το ImageWire προωθείται προσεκτικά μακριά από την περιοχή ενδιαφέροντος. Καθώς το εύθραυστο σύρμα δεν έχει τις ιδιότητες ενός οδηγού σύρματος, πρέπει να κατευθύνεται περιφερικά χρησιμοποιώντας ένα μικρο-καθετήρα μονού αυλού (π.χ. Transit, Cordis, Johnson & Johnson, ProGreat, Terumo, Japan). Με το σύρμα στη θέση του, χρησιμοποιείται ένα ισο-οσμωτικό σκιαγραφικό (Iodixaόχιl 370, Visipaque, GE Health Care, Ιρλανδία) στους 37 Κελσίου για να καθαρίσει η αρτηρία από το αίμα και να συνδεθεί με τον καθετήρα καθοδήγησης. Το σκιαγραφικό χορηγείται είτε με 32

33 ένεση με το χέρι ή αυτόματα χρησιμοποιώντας μία αντλία έγχυσης. Κατά τη διάρκεια της συνεχούς έγχυσης σκιαγραφικού, πραγματοποιείται το αυτοματοποιημένο pullback της OCT με ρυθμό 3,0 mm / sec. Το pullback διακόπτεται αφού απεικονιστεί η περιοχή ενδιαφέροντος ή σε περίπτωση ανάπτυξης σημείων ισχαιμίας, αρρυθμίας ή δυσανεξία του ασθενούς. Οι εικόνες διατομής αποκτώνται με ρυθμό 20 frames / sec. Μετά την ολοκλήρωση της μελέτης OCT, το ImageWire αφαιρείται, και συνήθως χορηγούνται ενδοστεφανιαία νιτρικά ανάλογα με τα πρωτόκολλα και θα πρέπει να ληφθεί ένα στεφανιογράφημα. Η διαδικασία πρέπει να περατωθεί εάν εμφανιστεί οποιαδήποτε αιμοδυναμική αστάθεια κατά τη διάρκεια της έγχυσης και την απόκτηση OCT εικόνων ΕΞΟΠΛΙΣΜΟΣ FOURIER-DOMAIN OCT Στη νέα γενιά συστημάτων OCT, ο οπτικός ανιχνευτής είναι ενσωματωμένος σε ένα μικρό καθετήρα moόχιrail που μπορεί να αναπτυχθεί στη στεφανιαία αρτηρία πάνω από οποιοδήποτε συμβατικό "οδηγό σύρμα. Το προφίλ του καθετήρα ποικίλλει από 2.4Fr μέχρι 3.2Fr και είναι συμβατό με οδηγούς καθετήρες 6F. Το ωφέλιμο μήκος είναι περίπου 140 εκατοστά. Η θέση και ο αριθμός των ακτινοσκιερών σημείων διαφέρει για τα διάφορα συστήματα. Κατά 33

34 τη διάρκεια του pullback ο ανιχνευτής οπτικής ίνας έλκεται κατά μήκος του περιβλήματος του καθετήρα. Η δραματικά γρηγορότερη ταχύτητα του pullback επιτρέπει την απεικόνιση μακρύτερων στεφανιαίων τμημάτων σε 2-3 δευτερόλεπτα κατά την έκπλυση (με σκιαγραφικό ή αραιωμένο σκιαγραφικό) διαμέσου του καθετήρα καθοδήγησης χωρίς η απόφραξη αγγείου να είναι αναγκαία ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΗΣ OCT Οι εφαρμοζόμενες ενέργειες στην ενδοαγγειακή OCT είναι σχετικά χαμηλές (ισχύς mw) και δεν θεωρείται ότι προκαλεί λειτουργική ή δομική βλάβη στον ιστό. Τα θέματα ασφάλειας έτσι φαίνεται να εξαρτώνται κυρίως από την ανάγκη της εκκένωσης του αίματος για την απόκτηση εικόνας. Σε μία πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη αξιολογήθηκε η ασφάλεια της OCT σε 76 ασθενείς χρησιμοποιώντας την αποφρακτική τεχνική. Η μέση χρονική διάρκεια της απόφραξη του αγγείου ήταν 48,3 ± 13,5 δευτερόλεπτα. Η πιο συχνή επιπλοκή ήταν η παρουσία διαλειπόντων συμβαμάτων, όπως δυσφορία στο στήθος, βραδυκαρδία ή ταχυκαρδία, και αλλαγές ST-T διαστήματος στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, τα οποία επιλύθηκαν αμέσως μετά τη διαδικασία. Δεν υπήρχαν σημαντικές επιπλοκές, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, επείγουσα 34

35 επαναγγείωση ή θάνατος. Οι συγγραφείς ανέφεραν ότι δεν παρατηρήθηκαν οξείες επιπλοκές όπως οξεία απόφραξη αγγείου, διατομή, ο σχηματισμός θρόμβου, εμβολής, ή αγγειοσπασμού κατά τη διάρκεια της διαδικασίας(32). Σύγκριση μεταξύ αποφρακτικής έναντι μη-αποφρακτικής μεθόδου απεικόνισης σε μία μικρή σειρά ασθενών (n = 40) δεν έδειξε σημαντικές επιπλοκές και επιβεβαίωσε την υπεροχή της μη-αποφρακτικής μεθόδου στην αξιολόγηση των στομιακών βλαβών(33). H υιοθέτηση της μη-αποφρακτικής τεχνικής στην κλινική πρακτική έχει οδηγήσει σε μια σημαντική μείωση στο διαδικαστικό χρόνο και στη συχνότητα εμφάνισης πόνου στο στήθος και ΗΚΓφικών μεταβολών κατά τη διάρκεια της απόκτησης εικόνας. Αυτές οι παρενέργειες αναμένεται να μειωθούν περαιτέρω με την εισαγωγή της Fourier OCT. Στην Fourier-domain OCT, οι υψηλές ταχύτητες pullback έως 40mm / s επιτρέπουν την απόκτηση δεδομένων από μια μακρύτερα στεφανιαία τμήματα μέσα σε λίγα δευτερόλεπτα και, συνεπώς, χωρίς ισχαιμία ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ Γενικότερα, οι κύριοι περιορισμοί της ενδοστεφανιαίας OCT σε σύγκριση με την καθιερωμένη ενδοαγγειακή τεχνολογία υπερήχων (IVUS) συνίσταται κυρίως στο γεγονός, ότι το φως δεν μπορεί να διεισδύσει στο αίμα. Έτσι, η OCT απαιτεί 35

36 την εκκένωση της αρτηρίας από το αίμα ως πρόσθετο βήμα κατά τη διάρκεια της διαδικασίας απεικόνισης. Δεύτερον, η υψηλή ανάλυση του OCT είναι σε βάρος του βάθους διείσδυσης. Πιο συγκεκριμένα ζητήματα μπορούν να εμποδίσουν την ποιότητα και διερμηνεία της ενδοστεφανιαίας OCT στην κλινική. Οι πιο σημαντικοί πρακτικοί περιορισμοί που προέρχονται από τη στεφανιαία ανατομία και από παρεμβολές συνοψίζονται παρακάτω(30) ΕΛΙΚΟΕΙΔΗ ΑΓΓΕΙΑ Μέσα στο ανθρώπινο σώμα, οι περιφερικές αρτηρίες (οι θέσεις αγγειακής πρόσβασης) καθώς και οι στεφανιαίες αρτηρίες (στόχος απεικόνισης) αντιπροσωπεύουν περισσότερο ή λιγότερο ελικοειδείς δομές. Αυτό απαιτεί υψηλή ευελιξία από τον χρήστη. Αυτό δεν είναι ασήμαντο δεδομένου του γεγονότος ότι η μετάδοση φωτός απαιτεί τη χρήση εύθραυστων οπτικών ινών. Ένα άλλο ζήτημα προκαλείται από την γεωμετρία της εικόνας. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η συσκευή απεικόνισης δεν θα είναι σε μία ομοαξονική και κεντραρισμένη θέση εντός της αρτηρίας στόχου, γεγονός το οποίο μπορεί να επηρεάσει το βάθος διείσδυσης, τη φωτεινότητα και την ανάλυση της απεικονιζόμενης δομής (Εικόνα 4). 36

37 Εικόνα 4. In vivo ενδοστεφανιαία OCTμιας αρτηρίας με ομόκεντρη πάχυνση του έσω χιτώνα. Ο καθετήρας της απεικόνισης είναι σε μη ομοαξονικά, μη κεντρικά προσανατολισμένη θέση. Κατά συνέπεια, το τμήμα του τοιχώματος του αγγείου κοντά στον καθετήρα OCT στην 6 η ώρα εμφανίζεται πιο φωτεινό και δείχνει μια λεπτότερη δομή σε σχέση με το αντίθετο τμήμα τοιχώματος στη 12 η ώρα ΔΙΑΜΕΤΡΟΣ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΑΡΤΗΡΙΑΣ Οι στεφανιαίες αρτηρίες αποτελούν σχετικά μικρές δομές για την in vivo απεικόνιση. Είναι όμως σχετικά μεγάλου μεγέθους σε σύγκριση με τις πειραματικές εφαρμογές OCT, που συχνά εστιάζουν σε πολύ μικρότερες ποσότητες δείγματος. Οι επικαρδιακές αρτηρίες έχουν ένα αυλό μέγιστης διαμέτρου περίπου 4-5mm στο εγγύς τμήμα τους που στενεύει περιφερικά. 37

38 Τυπικά, οι αρτηρίες με διάμετρο αυλού μέχρι περίπου το 1,0 χιλιοστό θεωρούνται κλινικά σημαντικές και προσιτές σε στάνταρ εξοπλισμό απεικόνισης, όπως η στεφανιαία αγγειογραφία και ενδοαγγειακό υπέρηχο. Ιδανικά, το βάθος διείσδυσης της ενδαγγειακής OCT θα πρέπει να είναι σε θέση να καλύψει το πλήρες εύρος διαμετρήματος των αρτηριών (Σχήμα 16). Εικόνα 5. In vivo OCT μιας αρτηρίας με έκεντρη αθηρωματική πλάκα. Ένα κανονικό τμήμα τοιχώματος αγγείου με τυπική εμφάνιση τριών χιτώνων είναι ορατό στη 6 η με 9 η ώρα, ενώ η υπόλοιπη περίμετρος του αγγείου δείχνει σχηματισμό παχιάς πλάκας. Παρά τη θέση στο κέντρο 38

39 του καθετήρα απεικόνισης εντός του αυλού, η έκκεντρη πλάκα μπορεί να είναι εντελώς αδιαπέραστη ΓΕΩΜΕΤΡΙΑ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ Οι αθηροσκληρωτικές στεφανιαίες αρτηρίες περιέχουν ένα εξαιρετικά μεταβλητό βαθμό εναπόθεσης πλάκας εντός του τοιχώματος της αρτηρίας. Η αθηρωματική πλάκα μπορεί να σχηματίσει ένα ομόκεντρο δακτύλιο πιέζοντας τον αυλό, αλλά στην πλειονότητα των περιπτώσεων αυτός ο δακτύλιος είναι έκκεντρος με ένα κανονικό τμήμα τοιχώματος αγγείου ή με σχετικά μεγάλες διαφορές στο πάχος του τοιχώματος του αγγείου. H ενδοαγγειακή OCT παρεμποδίζεται να διεισδύσει σε προχωρημένη, παχιά πλάκα, ανεξάρτητα από τη θέση της συσκευής απεικόνισης OCT εντός του αυλού ΣΥΝΘΕΣΗ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ Το περιορισμένο βάθος διείσδυσης μέσα στο τοίχωμα του αγγείου μπορεί να μειώσει την ευαισθησία της OCT στα διαφορετικά συστατικά της πλάκας. Μια in-vitro μελέτη που συνέκρινε OCT με ιστοπαθολογία ανέφερε εσφαλμένη ταξινόμηση σε 41% των βλαβών που κυρίως οφειλόταν σε ένα συνδυασμό ανεπαρκούς βάθους διείσδυσης μέσα στο τοίχωμα του αγγείου και στη προκύπτουσα δυσκολία η OCT να διακρίνει μεταξύ ιζημάτων ασβεστίου από λιπίδια(34). Αποθέσεις ασβεστίου καθώς και λιπιδικοί ιστοί εμφανίζουν φτωχό 39

40 σήμα στην OCT. Αυτοί οι δύο τύποι ιστού μπορούν να διακριθούν από τα όρια των ιστών, το ασβέστιο, τυπικά παρουσιάζει καλά οριοθετημένα όριο, ενώ τα λιπίδια εμφανίζουν ακαθόριστα όρια σε σχέση με τον περιβάλλοντα ιστό ΚΙΝΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ Οι επικαρδιακές αρτηρίες αναπτύσσουν σημαντική τρισδιάστατη κίνηση κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου. Αυτό επηρεάζει (α) τις αγγειακές διαστάσεις (με διακύμανση στην επιφάνεια αυλού περίπου 8% μεταξύ συστολής και διαστολής(35) (β) τη θέση της συσκευής OCT εντός της αρτηρίας (εγκάρσια και διαμήκη κίνηση) και (γ) το χρόνο απόκτησης της εικόνας (Εικόνα 6). 40

41 Εικόνα 6. In vivo ενδοστεφανιαία OCT. Απεικονίζεται η παρεμβολή λόγω κίνησης κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου Η ΣΚΙΑΣΗ ΠΙΣΩ ΑΠΟ ΤΑ STRUT ΤΟΥ STENT Η πηγή φωτός που χρησιμοποιείται στην OCT δεν είναι ικανή να διεισδύσει στο μέταλλο των strut και για αυτό το λόγο προκύπτει σκίαση πίσω από το strut 41

42 του stent. Κατά την ερμηνεία των εικόνων OCT, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το πάχος του συνόλου του strut του stent (συμπεριλαμβανομένων του μετάλλου και του πολυμερούς) λαμβάνοντας υπόψη όχι μόνο το ορατό μέρος της ενδοαυλικής επιφάνειας του strut. Η σκίαση επηρεάζει επίσης την ερμηνεία των δομών πίσω από το strut του stent και αυτό παραμένει περιορισμός της OCT, ιδίως δεδομένης της επίσης φτωχής διείσδυση των ιστών στα 1,5 χιλιοστά). Επιπλέον, το επίπεδο απεικόνισης της OCT τέμνει σπανίως το strut του stent κάθετα με αποτέλεσμα έτσι οι σκιές να είναι πολύ μεγαλύτερες από το πραγματικό πλάτος του strut του stent ΑΝΤΑΝΑΚΛΑΣΕΙΣ ΚΟΡΕΣΜΟΥ (ΑΙΧΜΕΣ) Εάν η δέσμη απεικόνισης χτυπήσει σε ένα strut κάθετα, αντανακλά ένα πολύ μεγάλο μέρος της δέσμης πίσω προς τον καθετήρα. Αυτό το ισχυρό μήνυμα μπορεί να κορέσει τον ανιχνευτή εγγραφής ιντερφερογράμματος, παράγοντας μία εύκολα αναγνωρίσιμη παρεμβολή από φωτεινά ίχνη με επίκεντρο το strut ΠΟΛΛΑΠΛΕΣ ΑΝΑΚΛΑΣΕΙΣ (STENT - ΚΑΘΕΤΗΡΑΣ - STENT) Σε μια παρόμοια γεωμετρία, σε σχεδόν κατοπτρική ανάκλαση, το φως μπορεί να αναπηδήσει προς τα πίσω μεταξύ του καθετήρα και του strut περισσότερο από μία φορά. O ίδιος ο οπτικός καθετήρας αντανακλά μέρος του λαμβανόμενου φωτός πίσω στον ιστό. Ισχυροί ανακλαστήρες, όπως τα strut, 42

43 μπορεί να παράγουν ένα αξιόλογο σήμα στη δευτερεύουσα αυτή ανάκλαση. Το μήκος της διαδρομής του φωτός στις δευτερεύουσες αντανακλάσεις είναι διπλάσιο αυτό του πρωτεύοντος χαρακτηριστικού. Ως εκ τούτου, μια διπλή αντανάκλαση θα εμφανιστεί ως ένα δεύτερο strut πίσω από το πρώτο στο διπλάσιο της απόστασης από τον καθετήρα ΕΙΔΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ / ΕΚΤΙΜΗΣΕΙΣ / ΑΝΤΙΦΑΣΕΙΣ Η μοναδική υψηλής ευκρίνειας OCT τεχνολογία απεικόνισης επιτρέπει την ανάλυση των στεφανιαίων δομών με μεγάλη λεπτομέρεια. Η έντονη αντίθεση μεταξύ του αυλού κατά τη διάρκεια της έκπλυσης και του τοιχώματος του αγγείου επιτρέπει την σχετικά εύκολη ερμηνεία της εικόνας. Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι η OCT έχει όχι μόνο υψηλή ακρίβεια σε σύγκριση με την ιστομορφομετρία, αλλά έχει επίσης αξιοσημείωτα υψηλή επαναληψιμότητα στην κλινική εφαρμογή της. Η ακρίβεια της μέτρησης της ενδοστεφανιαίας OCT έχει επιβεβαιωθεί σε πτωματικές ανθρώπινες στεφανιαίες αρτηρίες όπου ανεδείχθη καλή συσχέτιση με την αντίστοιχη ιστομορφομετρία(36). Ωστόσο, σε σύγκριση με την ex-vivo απεικόνιση, η ποσοτική ανάλυση της in-vivo ενδοστεφανιαίας απεικόνισης είναι περισσότερο πολύπλοκη λόγω της παρουσίας του αίματος και της κίνησης των 43

44 ιστών κατά την διάρκεια του καρδιακού κύκλου. Επιπλέον, το σύνολο των αποκτηθέντων δεδομένων OCT in-vivo κατά τη διάρκεια της μηχανοκίνητης υποχώρησης είναι πολύ μεγαλύτερο από την στατική απεικόνιση επιλεγμένων διατομών, όπως πραγματοποιείται σε πτωματικές μελέτες. Ένα pullback στην περιοχή ενδιαφέροντος (ROI) είναι απαραίτητη προκειμένου να απεικονιστεί η τρισδιάστατη μορφολογία της στεφανιαίας αρτηρίας. Ο Tanimoto και συνεργάτες (37) μελέτησαν τις αυτοματοποιημένες διαδικασίες ποσοτικοποίησης των OCT δεδομένων. Η αναφερθείσα μεταβλητότητα μεταξύ των παρατηρητών για τις διαστάσεις του αυλού, όπως μετρήθηκε με τη βοήθεια υπολογιστή QOCT ήταν εξαιρετικά χαμηλή και σε παρόμοια κλίμακα και για τις in-vitro, καθώς και για invivo μελέτες, παρά την παρουσία της κίνησης που προκαλείται από ιστούς κατά την απόκτηση της in-vivo εικόνας. Ομοίως, η μεταβλητότητα μεταξύ των παρατηρητών στα αγγεία πολύπλοκης ανατομίας, ήταν επίσης πολύ χαμηλή: η απόλυτη και σχετική διαφορά μεταξύ των μετρήσεων της επιφάνειας του αυλού από 2 παρατηρητές ήταν χαμηλή (0.02±0.10mm 2, 0.3±0,5% αντίστοιχα ), με εξαιρετική συσχέτιση όπως επιβεβαιώθηκε με ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης (R 2 0,99 p <0,001). Ομοίως, οι in vivo μετρήσεις έδειξαν υψηλή συσχέτιση με την κύρια πηγή της μεταβλητότητας μεταξύ των παρατηρητών που συμβαίνει ως αποτέλεσμα της διατομής της στεφανιαίας αρτηρίας και της 44

45 παρεμβολής λόγω κίνησης. Η απόλυτη και η σχετική διαφορά μεταξύ των μετρήσεων ήταν 0,11± 0.33mm 2 (1,57±0,05%) για την επιφάνεια του αυλού (R 2 0,98, Ρ <0,001), 0,17± 0,68mm2 (1,44 ±0,08%) για την επιφάνεια των stent (R 2 0,94, ρ <0,001), και 0.26±0.72mm 2 (14,08±0,37%) για την επιφάνεια νέου ενδοχιτώνα (R 2 0,78, ρ <0,001). 45

46 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΟΠΤΙΚΗΣ ΣΥΝΕΚΤΙΚΗΣ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ ΣΤΗΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΕΝΔΟΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ΕΝΔΟΠΡΟΘΕΣΕΩΝ. 2.1 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ OCT Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει καθιερωμένη ένδειξη για την κλινική χρήση του OCT στην καθημερινή κλινική πρακτική. Ωστόσο, υπάρχει μια ποικιλία από ερευνητικές εφαρμογές, όπου η OCT είναι σαφώς αποδεκτή ως το «χρυσό πρότυπο». 2.2 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ OCT ΣΤΗΝ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΕΝΔΟΣΤΕΦΑΙΝΙΑΙΩΝ ΕΝΔΟΠΡΟΘΕΣΕΩΝ Οι στεφανιαίες βλάβες και τα αποτελέσματα μετά από διαδερμική στεφανιαία επέμβαση (PCI) συνήθως αξιολογούνται με αγγειογραφία. Αυτή η τεχνική «αυλογραφία» παρέχει μια μοναδική εικόνα του στεφανιαίου δέντρου, πληροφορίες σχετικά με την ανατομία και την τοπογραφία και μπορεί να επιβεβαιώσει την παρουσία της αθηροσκλήρωσης με υψηλή ευαισθησία. Η 46

47 προγνωστική σημασία για μετέπειτα καρδιακά συμβάματα, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, εν τούτοις, είναι περιορισμένη. Επιπλέον, η εμφύτευση stent και βελτιστοποίηση αυτής που γίνεται με τη χρήση της αγγειογραφίας μόνο έχει αποδειχθεί οτι οδηγεί σε συχνές ελλιπείς αναπτύξεις stent και αυξημένο μελλοντικό κίνδυνο ανάγκης επαναγγείωσης του αγγείου στόχου σε σύγκριση όταν χρησιμοποιείται η καθοδήγηση με IVUS. 2.3 ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΑΜΕΣΗΣ ΑΠΟΘΕΣΗΣ ΕΝΔΟΣΤΕΦΑΙΝΙΑΙΩΝ ΕΝΔΟΠΡΟΘΕΣΕΩΝ Τις δύο τελευταίες δεκαετίες, η IVUS έχει χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση του άμεσου αποτελέσματος μετά από εμφύτευση ενός stent, δίνοντας πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με την επέκταση του stent, την απόθεση των strut και σημείων βλαβών του αγγείου, συμπεριλαμβανομένων των ανευρυσμάτων και της πρόπτωση των ιστών. Μελέτες IVUS (38, 39) έδειξαν ότι είναι ένα σχετικά σπάνιο εύρημα, που παρατηρείται περίπου στο 7% των περιπτώσεων, και ότι η κακή εναπόθεση του strut δεν αυξάνει τον κίνδυνο μεταγενέστερων σημαντικών καρδιακών συμβαμάτων. Αντίθετα, η OCT μπορεί να απεικονίσει την περίπλοκη δομή του στεφανιαίου αρτηριακού τοιχώματος μετά από τοποθέτηση stent με πολύ μεγαλύτερη λεπτομέρεια (40). Ως αποτέλεσμα, μελέτες OCT άμεσα μετά από εμφύτευση stent (41) ανέδειξαν ένα σχετικά υψηλό ποσοστό των strut του 47

48 stent, να μην εναποτίθενται τελείως στο τοίχωμα του αγγείου, ακόμη και μετά από υψηλή πίεση μετά την αρχική έκπτυξη, με το φαινόμενο αυτό είναι ιδιαίτερα εμφανές σε περιοχές που υπάρχει αλληλοεπιεπικάλυψη stent. Σε μια μελέτη ευρημάτων OCT μετά από εμφύτευση stent σε πολύπλοκες στεφανιαίες βλάβες, ο Tanigawa και συνεργάτες(42) εξέτασε συνολικά strut από 23 ασθενείς (25 αλλοιώσεις) και βρήκαν 9,1 ± 7,4% του συνόλου των strut σε κάθε βλάβη να είναι κακώς εναποθετημένα. Μονοπαραγοντικοί προβλεπτικοί παράγοντες κακής εναπόθεσης για την πολυεπίπεδη ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης ήταν η εμφύτευση ενός sirolimus stent (πιθανότατα λόγω αυξημένου πάχους του strut του και του κλειστού σχεδιασμού των θυλάκων που περιέχουν το φάρμακο), μαζί με την παρουσία αλληλοεπικαλυπτόμενων stent, το μεγαλύτερο μήκος stent και βλάβη τύπου C. Πιθανές μηχανικά εξηγήσεις για κακή εναπόθεση stent περιλαμβάνουν το πάχος του strut, την κλειστή σχεδίαση του θυλάκου ή η οξεία επανασυσπείρωση του stent (43). Ενώ αυτά τα ευρήματα είναι εντυπωσιακά και χρήσιμα για τη βελτίωση των μελλοντικών σχεδίων stent, σήμερα η κλινική σημασία και, δυνητικά, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της κακής εναπόθεσης των strut όπως ανιχνεύεται από OCT είναι άγνωστες. Η Εικόνα 7 απεικονίζει τα ευρήματα OCT πριν και 48

49 αμέσως μετά την εμφύτευση stent σε ασθενή που παρουσιάζει οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, η Εικόνα 8 απεικονίζει ατελή εναπόθεση strut, όπως συχνά παρατηρείται με χρήση OCT αμέσως μετά από τοποθέτηση stent. Εικόνα 7. OCT ευρήματα πριν και αμέσως μετά την εμφύτευση του stent σε έναν ασθενή που παρουσιάζεται με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (M4 πρωτότυπο σύστημα FD OCT, Lightlab Imaging, Westford, MA, USA). A) H στεφανιογραφία αποκάλυψε μία μερική απόφραξη της LAD. Το μαύρο βέλος δείχνει το τμήμα του αγγείου που απεικονίστηκε με OCT Β-Ε) προ-επεμβατική OCT που δείχνει το περιφερικό τμήμα αναφοράς (B), η βλάβη με τοιχωματικό θρόμβο (C), περιοχή ελάχιστη διαμέτρου του αυλού (D) το εγγύς τμήμα αναφοράς (E): (F-Ι) OCT μετά την επέμβαση: αντίστοιχες εικόνες μπορούν να αποκτηθούν εύκολα χρησιμοποιώντας τα ανατομικά ορόσημα όπως οι πλευρικοί κλάδοι (SB) ή σημεία ασβεστοποίησης. Τα strut εμφανίζονται ως φωτεινές δομές με ραχιαία σκίαση. Η περιφερική αναφορά (F) και η περιοχή της βλάβης που 49

50 μπορεί να προσδιοριστεί εύκολα χρησιμοποιώντας τη μικρή περιοχή ασβεστοποίησης σαν ορόσημο (G) το σημείο της αρχικής περιοχής ελάχιστης διαμέτρου του αυλού δείχνει προεξοχή του ιστού στην 6 η ώρα (H), το εγγύς τμήμα αναφοράς (I). 2.4 ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑΣ ΕΚΒΑΣΗΣ Οπτικοποίηση και ποσοτικοποίηση της επικάλυψης από ιστό των strut με OCT μπορεί να ανιχνεύσει νωρίς, αξιόπιστα και πολύ λεπτά στρώματα του ιστού που καλύπτουν strut του stent. 50

51 Εικόνα 8. Ελλιπής εναπόθεση stent αμέσως μετά από εμφύτευση. A) Η στεφανιαία αγγειογραφία της δεξιάς στεφανιαίας αρτηρίας μετά την εμφύτευση του stent. Μεγέθυνση εικόνας Β) OCT του εγγύς άκρου του stent δείχνει κακή εναπόθεση των struts C) απεικονίζεται σαφώς ότι μεμονωμένα stent struts δεν έρχονται σε επαφή με το αγγειακό τοίχωμα. Η Εικόνα 9 απεικονίζει την τυπική εμφάνιση νέου ενδοχιτώνα πάνω σε BMS και DES όπως εμφανίζεται με OCT. Αρκετές μικρές μελέτες έχουν δημοσιευθεί πρόσφατα τονίζοντας την χρήση της OCT για την ανίχνευση της επικάλυψης stent κατά την μετέπειτα ιατρική παρακολούθηση του ασθενούς. Η OCT επιτρέπει την ποσοτικοποίηση της επικάλυψης με υψηλή αξιοπιστία (37). O Matsumoto και συνεργάτες (44) μελέτησαν 34 ασθενείς μετά από εμφύτευση stent που εκλύει sirolimus (SES). To μέσο πάχος του νέο-ενδοχιτώνα ήταν 52,5 μm και η συχνότητα των strut που καλύπτονταν από λεπτό νέο ενδοχιτώνα μη ανιχνεύσιμο με IVUS ήταν 64%. Το μέσο ποσοστό strut που καλύπτονταν με νέο-ενδοχιτώνα ανά SES ήταν 89%. Εννέα SES (16%) παρουσίασαν πλήρη επικάλυψη με νέο ενδοχιτώνα, ενώ τα υπόλοιπα stents είχαν μερικώς αποκαλυφθέντα strut. Ομοίως, ο Takano και συνεργάτες (45) μελέτησαν 21 ασθενείς (4,516 strut) 3 μήνες μετά την εμφύτευση SES. Τα ποσοστά των εκτεθειμένων strut και εκτεθειμένων strut με κακή εναπόθεση ήταν 15% και 6%, αντίστοιχα. Αυτά ήταν περισσότερο συχνά σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) σε σχέση με εκείνους με μη-acs 51

52 (18% έναντι 13%, p<0,001, 8% έναντι 5%, p <0,005, αντίστοιχα). Η ίδια ερευνητική ομάδα έχει δημοσιεύσει πρόσφατα τα ευρήματα μετά απο 2 χρόνια παρακολούθησης με OCT(46), με το πάχος του νεο-ενδοχιτώνα στα 2 χρόνια να είναι μεγαλύτερο από ότι αυτό στους 3 μήνες (71 ± 93 μm έναντι 29 ± 41 μm, αντίστοιχα, p <0,001). Η συχνότητα των ακάλυπτων strut βρέθηκε να είναι χαμηλότερη στην ομάδα των 2 χρόνων σε σύγκριση με την ομάδα στους 3 μήνες (5% έναντι 15%, αντίστοιχα, p <0,001). Αντίθετα, ο επιπολασμός των ασθενών με ακάλυπτα strut δεν διέφερε μεταξύ των 3 μηνών και 2 ετών (95% έναντι 81%, αντίστοιχα) γεγονός που υποστηρίζει ότι ακάλυπτα strut συνέχισαν να παραμένουν ακάλυπτα σε μακροχρόνια παρακολούθηση. Ο Chen και συνεργάτες (47) χρησιμοποίησαν πρόσφατα OCT ώστε να απεικονίσουν BMS και DES σε διαφορετικά χρονικά σημεία μετά την εμφύτευσή τους. Από τα 10 SES και τα 13 BMS που απεικονίστηκαν, οι συγγραφείς εντόπισαν σημαντικά υψηλότερο αριθμό ατελώς εναποθετημένων και ακάλυπτων strut σε ασθενείς στους οποίους εμφυτεύτηκε SES σε σύγκριση με αυτούς στους οποίους χρησιμοποιήθηκε BMS. 52

53 Εικόνα 9. In vivo OCT ανθρώπινων στεφανιαίων 6 μήνες μετά από εμφύτευση. Η εικόνα παρουσιάζει τον διαφορετικό βαθμό κάλυψης στα ΒΜS (A) σε σύγκριση με τα DES (Β). 2.5 ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΗΣ ΕΠΙΚΑΛΥΨΗΣ ΑΠΟ ΙΣΤΟ Η OCT επιτρέπει επίσης τον χαρακτηρισμό του ενδοχιτώνα ποιοτικά (48). Αυτό αποτελεί ένα μεγάλο πλεονέκτημα γιατί τέτοιες πληροφορίες δεν ήταν διαθέσιμες in vivo μέχρι τώρα. Η περιορισμένη ανάλυση μαζί με τις παρεμβολές/θόρυβο που προκαλείται από τα μεταλλικά strut του stent δεν επιτρέπουν τον χαρακτηρισμό των εν λόγω στοιχείων με IVUS. Με την OCT όμως, ο νεοενδοχιτώνας μπορεί να δείξει μια ποικιλία από μορφολογίες που κυμαίνονται από ομοιογενή, λαμπερό, ομοιόμορφο ιστό μέχρι οπτικά ετερογενή ιστό ή έκκεντρο ιστό διαφόρων παχών. Επιπλέον, μπορεί να παρατηρηθούν οι δομικές λεπτομέρειες εντός του ιστού, όπως χιτώνας νεοαγγείωσης (49), ή μια 53

54 πολυεπίπεδη εμφάνιση (50), που τυπικά παρατηρείται σε επαναστενωτικές περιοχές. Παραλλαγές στην εμφάνιση της επικάλυψης strut μπορεί να παρατηρηθεί σε ένα μεμονωμένο ασθενή, σε ένα μεμονωμένο stent ή σε stent διαφορετικού σχεδιασμού. Ευρήματα OCT, όπως σκοτεινή άλως γύρω από strut μπορεί να αντιπροσωπεύει εναπόθεση ινώδους ιστού και ατελή επούλωση, όπως περιγράφεται σε ιστολογικές μελέτες και πειράματα σε ζώα (51). Ωστόσο, υπάρχει έλλειψη στοιχείων που να αποδεικνύουν άμεσα την εμφάνιση σε OCT διαφόρων συνιστωσών νεοενδοχιτωνικών ιστών, όπως ορίζονται στην ιστολογία. Πτωματική απεικόνιση του DES σε ανθρώπινες στεφανιαίες αρτηρίες είναι δύσκολη και μπορεί να περιορίζεται από το γεγονός ότι οι οπτικές ιδιότητες των ιστών παρουσιάζουν διακυμάνσεις με τη θερμοκρασία και τη κατεργασία του ιστού (52). Μακροχρόνιες παρατηρήσεις DES σε ζώα με OCT είναι λιγοστές. 2.6 ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΚΑΙΝΟΤΟΜΩΝ ΣΧΕΔΙΩΝ STENT ΚΑΙ ΥΛΙΚΩΝ ΜΕ OCT Η OCT, επίσης, γίνεται αναπόσπαστο εργαλείο για την αξιολόγηση των νέων τεχνολογιών stent που καθίστανται ολοένα και πιο πολύπλοκα (π.χ. βιοαπορροφήσιμα πολυμερή και stent, βιοαποικοδομήσιμα stent από κράμα 54

55 μαγνησίου) και ως εκ τούτου απαιτούν εξαιρετικά λεπτομερείς εκτιμήσεις τόσο στις αρχικές φάσεις δοκιμών σε ζώα, αλλά και το σχεδιασμό των κλινικών μελετών. Οι μορφολογικές αλλαγές στα απορροφήσιμα, από πολυγαλακτικό οξύ strut και στο τοίχωμα του αγγείου κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης έχουν περιγραφεί πρόσφατα και δείχνουν τις μοναδικές δυνατότητες αυτού του τρόπου in-vivo απεικόνισης (53). Η κλινική μελέτη ABSORB, που δημοσιεύθηκε πρόσφατα, ανέδειξε τη δυνατότητα εμφύτευσης βιοαπορροφήσιμου everolimus stent (BVS: Abbott Laboratories, IL, USA), που αποτελείται από ένα σκελετό από πολυ-lγαλακτικό οξύ, επικαλυμμένα με ένα αποικοδομήσιμο θύλακα πολυμερούς / everolimus. Η OCT επέτρεψε όχι μόνο τον ακριβή χαρακτηρισμό της εναπόθεσης του stent και της επικάλυψής του, αλλά κατέδειξε επίσης δομικές αλλαγές στο βιοαπορροφήσιμο DES στην πάροδο του χρόνου. Επί του παρόντος, η OCT εμφανίζεται ως το καλύτερο διαθέσιμο εργαλείο για την αξιολόγηση της απορρόφησης των strut του stent. Ένας άλλος τομέας καινοτομίας συνίσταται στην θεραπεία βλαβών διακλάδωσης αρτηριών με μια ποικιλία από stent υπό κλινική έρευνα. Βασικά θέματα στη θεραπεία τέτοιων βλαβών περιλαμβάνουν την ικανότητα ενός stent να καλύψει αγγεία διαφόρων διαμετρημάτων στην εγγύς θέση της βλάβης, την 55

56 τρόπιδα και στο απώτατο σημείο της βλάβης και να παρέχουν τη μέγιστη διαστολή της τρόπιδας και από τις δύο πλευρές, το κύριο αγγείο και την πλευρική διακλάδωση. Η OCT μπορεί να είναι ένα πολύ χρήσιμο εργαλείο για τη μελέτη του stent της αλληλεπίδρασης των τοιχωμάτων των αγγείων, καθώς και τη βατότητα της τρόπιδας αυτής της πιο σύνθετης ανατομίας. 2.7 ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ Η Οπτική συνεκτική τομογραφία είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη και ειδική για τον χαρακτηρισμό των πλακών σε σύγκριση με την ιστολογική εξέταση. Πρόσφατα, δίνεται όλο και περισσότερη προσοχή στη παθοφυσιολογία και στην στεφανιαία μορφολογία σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία συμπτώματα (ACS). Ένας λόγος για αυτό το ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα που προκαλούνται από την ρήξη μίας στεφανιαίας πλάκας είναι συχνές και συχνά θανατηφόρες εκδηλώσεις της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης σε κατά τα άλλα υγιή άτομα. Η ανίχνευση των βλαβών με υψηλό κίνδυνο ρήξης (τις λεγόμενες «ευπαθείς πλάκες") είναι ιδιαίτερα σημαντική για την πρόληψη μελλοντικών ACS. Κατά τα τελευταία χρόνια υπήρξε αυξανόμενο ενδιαφέρον σε αυτόν τον τομέα και πολλές διαφορετικές τεχνικές έχουν αναπτυχθεί για την αξιολόγηση διαφορετικών πτυχών που εμπλέκονται στην δημιουργία της ευπαθούς πλάκας. Μεταξύ αυτών, 56

57 η OCT έχει αναδειχθεί ως μία από τις πλέον υποσχόμενων χάρη στην ικανότητά της να παρέχει μοναδικές πληροφορίες σχετικά με τη σύνθεση της πλάκας, το πάχος της ινώδους κάψας, τη παρουσία μακροφάγων και τη σύνθεση κολλαγόνου ΣΥΝΘΕΣΗ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ Η τάση των αρτηριοσκληρωτικών αλλοιώσεων να αποσταθεροποιούνται και να διαρρηγνύονται εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη σύνθεση τους. Σε σύγκριση με την ιστολογία, η OCT έχει αποδειχθεί ότι είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη και ειδική για τον χαρακτηρισμό των διαφόρων τύπων των αθηροσκληρωτικών πλακών [ΠΙΝΑΚΑΣ 3, Εικόνα 10]. Ο Yabushita και συνεργάτες (54) διεξήγαγαν μία in vitro μελέτη σε πάνω από 300 τμήματα ανθρώπινης αθηροσκληρωτικής αρτηρίας. Όταν συγκρίνεται με ιστολογική εξέταση, η OCT είχε μια ευαισθησία και εξειδίκευση της τάξης του 71-79% και 97-98% για ινώδεις πλάκες, 95-96% και 97% για το σχηματισμό ινο-ασβεστοποιημένων πλακών, και 90 έως 94,5% και 90-92% για πλάκες πλούσιων σε λιπίδια, αντίστοιχα. Περαιτέρω, η επαναληψιμότητα μεταξύ παρατηρητών και του ίδιου παρατηρητή των μετρήσεων OCT ήταν υψηλή (τιμές κ= 0,88 και 0,91 αντίστοιχα). Εx-vivo μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι η OCT είναι ανώτερη από την IVUS για τον χαρακτηρισμό της στεφανιαίας σύνθεση αθηροσκληρωτικής πλάκας(55-58). In vivo, η OCT είναι σε θέση να εντοπίσει τα περισσότερα από τα δομικά χαρακτηριστικά που μπορούν να προσδιοριστούν με 57

58 IVUS και μπορεί να είναι ανώτερη για τον προσδιορισμό των λιπιδίων (59). Αρκετοί συγγραφείς έχουν εκτιμήσει την εμφάνιση σε OCT αθηρωματικών πλακών των στεφανιαίων σε διαφορετικές ομάδες ασθενών και ανέφεραν υψηλότερη συχνότητα πλακών πλούσιων σε λιπίδια σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο από ό, τι σε ασθενείς με σταθερή στηθάγχη (60) και δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στην ένοχη πλάκα όπως απεικονίστηκε με OCT μεταξύ διαβητικών και μη διαβητικών ασθενών(61) και άνδρες ή γυναίκες με ACS(62). Σύμφωνα με ιστολογικές και IVUS εξετάσεις, το ποσοστό των πλακών πλούσιων σε λιπίδια με χρήση OCT έχει βρεθεί να είναι υψηλότερη σε πλάκες με επεκτατική αναδιαμόρφωση(63). Πίνακας 3. Κριτήρια OCT για τον τύπο της πλάκας. Ινώδης πλάκα Ινολιπώδης πλάκα Πλάκα πλήρης λιπιδίων Ομοιογενές ισχυρό σήμα Καλώς περιγεγραμμένη, με φτωχό σήμα και ξεκάθαρα όρια Φτωχό σήμα με απροσδιόριστα όρια 58

59 Εικόνα 10. In vivo ενδαγγειακή απεικόνιση ασβεστοποιημένης πλάκας. (A) Ενδαγγειακό υπερηχογράφημα δείχνει μια έκκεντρη, ασβεστοποιημένη πλάκα ως ηχογενής δομή με τυπική ραχιαία σκίαση, ενώ στην αντίθετη πλευρά του τοιχώματος φαίνονται οι φυσιολογικοί τρεις χιτώνες (Β) ενδαγγειακή OCT από την ίδια πλάκα. Στην OCT, το ασβέστιο εμφανίζεται με φτωχό σήμα (σκούρο) με καλά περιγεγραμμένα όρια. (C) η μεγέθυνση αποκαλύπτει ένα μικρό τοιχωματικό θρόμβο. Σημειωτέον, ότι θύλακας ασβεστίου καλύπτεται προς το αυλό από ένα λεπτό στρώμα και δεν είναι σε άμεση επαφή μαζί του, όπως φαίνεται στην IVUS. 59

60 2.7.2 ΠΑΧΟΣ ΙΝΩΔΟΥΣ ΚΑΨΑΣ Μελέτες αυτοψίας σε ασθενείς με αιφνίδιο καρδιακό θάνατο έχουν δείξει ότι η πιο συχνή αιτία απόφραξης της στεφανιαίας αρτηρίας είναι ρήξη πλάκας με λεπτή ινώδη κάψα (thin cap fibroatheroma - TCFA). Τέτοιες αλλοιώσεις χαρακτηρίζονται από ένα μεγάλο νεκρωτικό πυρήνα με ένα λεπτό ινώδες κάλυμμα συνήθως <65 μm σε πάχος. Ενώ οι συμβατικές τεχνικές ενδοστεφανιαίας απεικόνισης όπως IVUS-VH δεν έχουν επαρκή ανάλυση για να αξιολογήσουν λεπτομερώς το ινώδες κάλυμμα, η OCT έχει αποδειχθεί σε σχέση με ιστολογικές εξετάσεις πως είναι σε θέση να παρέχει ακριβείς μετρήσεις του πάχους της ινώδους κάψας (64, 65). Ως εκ τούτου, θα μπορούσε να είναι χρήσιμη για την in vivo ανίχνευση TCFA. Σε μελέτη με IVUS, OCT και αγγειοσκοπία σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ο Kubo και συνεργάτες, η συχνότητα εμφάνισης της TCFA ήταν 83% και μόνο η OCT ήταν σε θέση να εκτιμήσει το πάχος της ινώδους κάψας (μέση τιμή 49 ± 21μm). Δύο μελέτες έχουν αναφέρει ότι το χρώμα της πλάκας με αγγειοσκοπία σχετίζεται με το πάχος του ινώδους καλύμματος όπως μετράται με OCT, με τις κίτρινες πλάκες συχνά να παρουσιάζουν λεπτές ινώδεις κάψες(66, 67). 60

61 2.7.3 ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΚΟΛΛΑΓΟΝΟΥ Ένα ινώδες κάλυμμα αποτελείται κυρίως από κολλαγόνο, συντίθεται από χιτώνα λείων μυϊκών κυττάρων, τα οποία μαζί προσδίδουν μηχανική ακεραιότητα. Μηχανισμοί που αποδυναμώνουν την κάψα και ενδεχομένως οδηγούν σε αστάθεια της πλάκας, περιλαμβάνουν την πρωτεόλυση κολλαγόνου και την παρεμπόδιση της σύνθεσης κολλαγόνου, με αποτέλεσμα την καθαρή μείωση της περιεκτικότητας σε κολλαγόνο, αραίωση και αποδιοργάνωση του προσανατολισμού των ινών κολλαγόνου. Απεικόνιση με ευαισθησία στη πόλωση (PS) ενισχύει την μέτρηση με OCT της διπλοθλαστικότητας του ιστού, μια ιδιότητα η οποία είναι αυξημένη σε βιολογικούς ιστούς που περιέχουν πρωτεΐνες με μία διατεταγμένη δομή, όπως το οργανωμένο κολλαγόνο(68-70). H PS-OCT απεικόνιση μπορεί να παρέχει και τα δύο, τη συμβατική κλίμακα του γκρι καθώς και εικόνες PS-OCT, σε μία υποχώρηση μέσω της στεφανιαίας αρτηρίας. Όταν το φως διασχίζει διπλοθλαστικό ιστό, το φως που είναι πολωμένο σε κατευθύνσεις παράλληλες και κάθετες προς τον προσανατολισμό των ινών του ιστού ταξιδεύει σε διαφορετικές ταχύτητες, αναλαμβάνοντας σχετική καθυστέρηση φάσης. Η συσσωρευμένη καθυστέρηση φάσης στη συνέχεια εμφανίζεται σε σχέση με την επιφάνεια του ιστού ως εικόνα με κλίμακα του γκρι, με το μαύρο να αντιστοιχεί σε 0 και το άσπρο σε 180 ο. Η PS-OFDI διπλή διάθλαση έχει αποδειχθεί να σχετίζεται 61

62 στενά με τη συνολική περιεκτικότητα των αθηροσκληρωτικών πλακών σε κολλαγόνο καθώς και σε ινώδεις πλάκες in vitro. Έχει προταθεί ότι η ικανότητα της OCT να μετρήσει τις αλλαγές στο πάχος της ινώδους κάψας θα μπορούσε να είναι χρήσιμο ώστε να εκτιμηθεί η επίδραση των στατινών στη σταθεροποίηση της πλάκας (71, 72). Επιπλέον, πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η PS-OCT θα μπορούσε να είναι σε θέση να αξιολογήσει το περιεχόμενο σε κολλαγόνο και την ομαλή πυκνότητα των μυϊκών κυττάρων στο ινώδες κάλυμμα (68). Αυτό θα μπορούσε να παρέχει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τη μηχανική σταθερότητα του ινώδους καλύμματος επιτρέποντας τον εντοπισμό των αλλοιώσεων με υψηλό κίνδυνο ρήξης ΡΗΞΗ ΑΘΗΡΩΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ ΚΑΙ ΕΝΔΟΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΘΡΟΜΒΩΣΗ Η ρήξη πλάκας με επακόλουθη θρόμβωση είναι η πιο συχνή αιτία του ACS. Η OCT μπορεί να εντοπίσει ενδοστεφανιαίo θρόμβο και ρήξη της αθηρωματικής πλάκας με μεγάλη ακρίβεια(73). Πρόσφατα, o Kubo και συνεργάτες αξιολόγησαν την ικανότητα της OCT στην αξιολόγηση της μορφολογίας της ένοχης αλλοίωσης σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου σε σχέση με το IVUS και την αγγεισκοπία. Βρήκαν ότι η επίπτωση της ρήξης της πλάκας ανιχνευθείσα με OCT ήταν της τάξης του 73%, σημαντικά υψηλότερα από αυτή που εντοπίστηκαν τόσο με αγγεισκοπία 62

63 (47%, p = 0,035) όσο και με IVUS (40%, p = 0,009). Ενδοστεφανιαίος θρόμβος παρατηρήθηκε σε όλες τις περιπτώσεις από την OCT και την αγγεισκοπία αλλά είχε εντοπιστεί μόνο σε 33% των ασθενών με IVUS (72). Επιπλέον, o Kume και συνεργάτες απέδειξαν ότι η OCT θα μπορούσε να είναι σε θέση να διακρίνει μεταξύ λευκών και ερυθρών θρόμβων. Ερυθρός θρόμβος εμφανίζεται στην OCT ως δομή υψηλής οπισθοσκέδασης με σήμα χωρίς σκίαση, ενώ ο λευκός θρόμβος δεν παράγει σκίαση(74). H OCT θα μπορούσε να είναι χρήσιμη για τον προσδιορισμό της ένοχης βλάβης στο ACS και θα μπορούσε να παράσχει πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με την υποκείμενη αιτία που οδηγεί στην ρήξη της αθηρωματικής πλάκας (Εικόνα 11). 63

64 64

65 Εικόνα 11. OCT ευρήματα σε μία γυναίκα 74 χρονών που παρουσιάζεται με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, με βαθμού Braunwald IIIC, με θετική Τροπονίνη T (0.57μg/l) και CK (181 U/l) κατά τη στιγμή της εισαγωγής στο αιμοδυναμικό εργαστήριο. (A) Η στεφανιογραφία έδειξε μια μέτρια στένωση της LAD αρτηρίας με ΤΙΜΙ ΙΙΙ ροή, και τις άλλες αρτηρίες φυσιολογικές. Η ενδοστεφανιαία OCT επιβεβαίωσε μια μέτρια βλάβη με περίπου 50% περιοχή στένωσης (B) Αυλός εγγύς αναφοράς 6.82mm 2 (C) περιοχή ελάχιστης διαμέτρου αυλού 2.81mm 2 (D) Περιφερικός αυλός 4.49mm 2. Λεπτομερής ανάλυση των εικόνων OCT αποκάλυψε (E) μια έκκεντρη πλάκα με μια πολύ λεπτή ενδοθηλιακή επένδυση (< 30 μm) (F) μια περιοχή με ρήξη πλάκας /εξέλκωση και (G) μια λεπτή σχισμή στην επιφάνεια της πλάκας. Διάβρωση πλάκας, ρήξη/εξέλκωση και σχισμή έχουν συσχετιστεί με θρόμβωση της στεφανιαίας σε ιστοπαθολογικές μελέτες και θα μπορούσε να είναι πιθανό παθοφυσιολογικό υπόστρωμα για το κλινικό σύνδρομο που παρατηρείται στην ασθενή ΟΠΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗΣ ΜΑΚΡΟΦΑΓΩΝ Έντονη διείσδυση από μακροφάγα στο ινώδες κάλυμμα είναι άλλο ένα από τα χαρακτηριστικά των ευάλωτων πλακών. Μια μελέτη ex-vivo από τον Tearney και συνεργατών, απέδειξε ότι η OCT θα μπορούσε να είναι σε θέση να υπολογίσει τα μακροφάγα μέσα στο ινώδες κάλυμμα (75). In vivo, έχει αποδειχθεί ότι ασταθείς ασθενείς παρουσιάζουν σημαντικά υψηλότερη πυκνότητα μακροφάγων που ανιχνεύεται με OCT στην ένοχη βλάβη από ότι σταθεροί ασθενείς. Επιπλέον, στον ίδιο πληθυσμό, υπήρχε μεγαλύτερη πυκνότητα μακροφάγων σε θέσεις ρήξης της πλάκας από περιοχές μη ρήξης (76). O Raff και συνεργάτες ανέφεραν ότι η 65

66 πυκνότητα των μακροφάγων στο ινώδες κάλυμμα που ανιχνεύεται με OCT συσχετίζεται με την αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων, και οι δύο παράμετροι θα μπορούσαν να είναι χρήσιμες για την πρόβλεψη της παρουσίας TCFA (77). Η Εικόνα 12 απεικονίζει λεπτομερή χαρακτηρισμό ιστού που βασίζεται σε OCT επί ενός μακρού τμήματος στεφανιαίας αρτηρίας συμπεριλαμβανομένης της κατανομής των μακροφάγων, ασβεστίου και ιστό πλούσιο σε λιπίδια. Εικόνα 12. Διαμήκης απεικόνιση ενός in vivo pullback με FD-OCT μέσω μιας στεφανιαίας αρτηρίας. Στο περιφερικό άκρο, είναι ορατή μια ενδοπρόθεση. Διάφορα στοιχεία του τοιχώματος των αγγείων εκπροσωπούνται με ένα χρωματικό κώδικα. 66

67 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3. ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΕΣΩ ΧΙΤΩΝΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ ΣΤΗΝ ΙΔΙΑ ΑΡΤΗΡΙΑ, ΑΠΛΗΣ ΕΝΔΟΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΕΝΔΟΠΡΟΘΕΣΗΣ ΚΑΙ ΕΝΔΟΠΡΟΘΕΣΗΣ ΠΟΥ ΕΚΛΥΕΙ ΦΑΡΜΑΚΟ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΟΠΤΙΚΗΣ ΣΥΝΕΚΤΙΚΗΣ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ. 3.1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Οι ενδοπροθέσεις που εκλύουν φάρμακα (DES) με το να παρεμποδίζουν την ανάπτυξη νέου ενδοχιτώνα σχετίζονται με ένα πολύ χαμηλότερο ποσοστό επαναστένωσης των stent σε σύγκριση με τα γυμνά μεταλλικά stents (BMS). Μελέτες που υποστηρίζουν αυτά τα στοιχεία έχουν περιλάβει ασθενείς στους οποίους εμφυτεύθηκαν είτε DES ή BMS, αλλά όχι και τα δύο. Αυτό που έχει περιγραφεί πιο σπάνια είναι η αντίδραση του αγγείου έναντι αμφοτέρων των 67

68 τύπων των stents στον ίδιο ασθενή. Η παρακάτω περίπτωση περιγράφει την διαφορά στην υπερπλασία ενδοχιτώνα μετά την εμφύτευση ενός DES και ενός BMS σε βλάβες σε συνέχεια. Χρήση οπτικής συνεκτικής τομογραφίας (OCT) 5 έτη μετά την εμφύτευση έδειξε ότι η υπερπλασία νέου ενδοχιτώνα είχε ανασταλεί σχεδόν εντελώς στο τμήμα της αρτηρίας που κάλυπτε το DES, σε αντίθεση με το τμήμα που κάλυπτε το BMS. Οι εικόνες μας επιδεικνύουν σαφώς για πρώτη φορά με την τεχνολογία OCT, το διαφορετικό βαθμό ανάπτυξης νέου ενδοχιτώνα μεταξύ DES και BMS στην ίδια αρτηρία. 3.2 ΚΛΙΝΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ Μία λευκή γυναίκα 69 ετών με υπέρταση και υπερλιπιδαιμία υποβληθεί σε στεφανιογραφία, λόγω πόνου στο στήθος και ένα θετικό stress-test. Η αγγειογραφία αποκάλυψε μία σχεδόν εντελώς αποφραγμένη δεξιά στεφανιαία αρτηρία (RCA) (Εικ. 1, Πίνακας Α), ενώ η αριστερή προσθίως κατιούσα και η αριστερή περισπωμένη αρτηρία ήταν φυσιολογικές. Πραγματοποιήθηκε PCI της RCA, με διαστολή με μπαλόνι και ακολούθησε εμφύτευση 2 ενδοπροθέσεων που αποδεσμεύουν sirolimus (CYPHER, 2,5 28 χιλιοστά και 2,5 28 χιλιοστά περιφερικά) και ένα BMS (NIR, Medinal, Ιερουσαλήμ, Ισραήλ, 2,5 x 20 mm στα μέσα της αρτηρίας) (Εικ. 1, Πίνακας Β). Μη διαθεσιμότητα ενός κατάλληλου 68

69 τρίτου DES ήταν ο λόγος της επιλογής BMS. Πέντε χρόνια αργότερα,η ασθενής καθετηριάστηκε πάλι λόγω επανεμφάνιση των συμπτωμάτων της. Μια 30-40% διάχυτη επαναστένωση βρέθηκε στα μέσα της RCA (Εικ. 1, Πίνακας C). Χρησιμοποιήθηκε OCT (M2CV OCT Σύστημα Απεικόνισης, LightLab Inc., Westford, ΜΑ) με αυτόματη υποχώρηση 3 mm/s, η οποία αποκάλυψε έναν αυλό με περίγραμμα που έμοιαζε με "μαργαρίτα", η οποία τείνει να είναι χαρακτηριστική αγγείου στο οποίο χρησιμοποιήθηκε DES, με ελάχιστη υπερπλασία (Εικ. 2, Πίνακας Α). Από την άλλη πλευρά, το τμήμα BMS της ίδιας αρτηρίας παρουσίασε τελείως συμμετρική αν και υπερπλαστική εικόνα με εντυπωσιακά μεγαλύτερο βαθμό της υπερπλασίας (Εικ. 2, πίνακας Β). Το πάχος του ενδοχιτώνα επί του strut ήταν 0,047 ± 0,033 mm για το DES τμήμα και 0,22 ± 0,11 χιλιοστών για το BMS τμήμα (p<0.001), μετρούμενη επί 50 strut που διανέμονται σε ένα επαρκές και ίσο μήκος και στους δύο τύπους stent. Στο DES τμήμα, μετρήθηθκαν 3 κακώς εναποθετημένα strut (Εικ. 2, πίνακας C). 69

70 Εικ.1. Δεξιά στεφανιαία αρτηρία (πίνακας Α) Η αρχική αγγειογραφία έδειξε στένωση 60% στον μέσον και στένωση 99% περιφερικά. (Πίνακας B) Η αγγειογραφία μετά από επιτυχή εμφύτευση ενδοπρόθεσης δεν έδειξε καμία υπολειμματική στένωση. (Πίνακας C) Δεύτερη αγγειογραφία 5 χρόνια μετά την εμφύτευση του stent. Μια ήπια stent επαναστένωση 30-40% παρατηρείται στο μέσον στην θέση του προηγουμένως εμφυτευμένου BMS. Ψηφιοποιημένες ταινίες αγγειογραφίας. Εικ. 2. Εγκάρσιες και διαμήκεις OCT εικόνες αποκτήθηκαν κατά την ιατρική παρακολούθηση. (Πίνακας Α) Η υπερπλασία έσω χιτώνα μέσα στο DES ήταν ελάχιστη. (Πίνακας Β) Υπερπλασία μεγάλου πάχους εντοπίστηκε μέσα στο BMS. (Πίνακας C) Στο τμήμα που εμφυτεύτηκε DES 70

71 μπορούμε να διακρίνουμε εμφανώς κακή εναπόθεση τριων strut του CYPHER (λευκά βέλη). Ο αστερίσκος αντιπροσωπεύει τη σκιά του οδηγού σύρματος. 3.3 ΣΥΖΗΤΗΣΗ Στην προκειμένη περίπτωση, έγινε τοποθέτηση BMS και DES stent σε βλάβες σε συνέχεια. Παρά το γεγονός ότι η βλάβη που έλαβαν θεραπεία με BMS ήταν λιγότερο σοβαρή από ό, τι αυτή με DES, το DES ήταν ικανό να εμποδίσει εντελώς την επαναστένωση και να διατηρήσει της κανονική αγγειογραφική εμφάνιση που είχε επιτευχθεί πριν από 5 χρόνια. Υπερπλασία του ενδοχιτώνος όπως μετρήθηκε με OCT ήταν ελάχιστη στο εσωτερικό του DES και σχεδόν είχε εξαλειφθεί. Σε αντίθεση, σημαντική υπερπλασία του έσω χιτώνα ήταν εμφανής στο εσωτερικό του BMS. Μολονότι τα υπάρχοντα δεδομένα (78, 79) συλλέχθηκαν από διαφορετικούς πληθυσμούς, η αντίδραση έναντι δύο τύπων stent στην ίδια αρτηρία σπάνια έχει αναφερθεί (80). Το περίγραμμα του αυλού που μοιάζει σαν "μαργαρίτα", παρατηρείται συνήθως σε παρακολούθηση με εικόνες OCT σε περιπτώσεις αγγείων στις οποίες έχει χρησιμοποιηθεί DES (Εικ. 2, Πίνακας Α). Μία θεωρητική πιθανότητα είναι ότι το DES θα μπορούσε να προκαλέσει την υποχώρηση του ιστού του έσω χιτώνα. Οι ενδοστεφανιαίες εικόνες μας υβριδικής εμφύτευσης stent, αναδεικνύουν σαφώς για πρώτη φορά με τη χρήση τεχνολογίας 71

72 OCT, τη διαφορά στην υπερπλασία νέου έσω χιτώνα μεταξύ DES και BMS μετά την εμφύτευση τους στον ίδιο ασθενή. 72

73 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4. IN VIVO ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗΣ ΕΝΔΟΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΠΡΟΘΕΣΗΣ ΠΟΥ ΕΚΛΥΕΙ ΦΑΡΜΑΚΟ ΚΑΙ ΑΠΛΗΣ ΕΝΔΟΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΠΡΟΘΕΣΗΣ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΟΠΤΙΚΗΣ ΣΥΝΕΚΤΙΚΗΣ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) που συμβαίνει καθυστερημένα μετά από την εμφύτευση ενδοστεφανιαίας ενδοπρόθεσης μπορεί να σχετίζεται είτε με την ενδοπρόθεση ή την εξέλιξης της αθηρωματικής νόσου στην ίδια ή άλλη στεφανιαία αρτηρία (1). ΟΕΜ που σχετίζονται με ενδοπρόθεση περιλαμβάνουν θρόμβωση ενδοπρόθεσης με ή χωρίς επαναστένωση. Ιστολογικές και ενδαγγειακές απεικονιστικές μελέτες υπερήχων έδειξαν ότι η καθυστερημένη 73

74 επούλωση με ελλιπή επικάλυψη του ερείσματος (strut) της ενδοπρόθεσης με νέο έσω χιτώνα, αναδιαμόρφωση αγγείων και η φλεγμονή αποτελούν το πιο συχνό υπόστρωμα της καθυστερημένης και πολύ καθυστερημένης θρόμβωσης ενδοστεφανιαίας ενδοπρόθεσης που εκλύει φάρμακο (DES) (2-5). Προοπτικές αγγειογραφικές και απεικονιστικες μελέτες με τη χρήση της οπτικής συνεκτικής τομογραφίας (OCT) έχουν δείξει ότι ευρήματα που ενδεχομένως συνδέονται με καθυστερημένη θρόμβωση DES, όπως μη κεκαλυμμένα strut, μπορεί να είναι παρόντα πολύ συχνά, ακόμη και αργά μετά την εμφύτευση της ενδοπρόθεσης, ανάλογα με τον τύπο του DES (6-10). Ωστόσο, το δημοσιευμένο ποσοστό των κλινικών καθυστερημένων θρομβώσεων ενδοπροθέσεων είναι πολύ χαμηλότερο από το αναφερόμενο ποσοστό των ακάλυπτων strut των DES. Το γεγονός αυτό υποδεικνύει ότι το φαινόμενο είναι πολυπαραγοντικό και αμφισβητεί την σημασία των ανωτέρω ευρημάτων των προοπτικών μελετών χωρίς κλινικές εκδηλώσεις. Από την άλλη πλευρά, καθυστερημένη θρόμβωση συμβαίνει επίσης μετά από εμφύτευση απλής ενδοστεφανιαίας πρόθεσης (BMS) και μπορεί να έχει διαφορετική χρονολογία και μηχανισμό, καθώς η καθυστερημένη επούλωση δεν είναι συχνή με αυτές τις ενδοπροθέσεις(4, 11, 12). Πολύ πρόσφατα, ορισμένες 74

75 αναφορές και μελέτες που χρησιμοποιούν ενδοστεφανιαία απεικόνιση σε ασθενείς με καθυστερημένα κλινικά συμβάματα μετά από εμφύτευση BMS προτείνουν ότι η ανάπτυξη νέων αθηρωματικών βλαβών στο εσωτερικό του BMS μπορεί να είναι ένας πιθανός μηχανισμός που να εξηγεί αυτά τα καθυστερημένα κλινικά συμβάματα (13-16). Ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι ευρήματα που πιθανώς είναι ενδεικτικά " αθηρωματικής μεταμόρφωσης» του νέου έσω χιτώνα έχουν βρεθεί επίσης στο εσωτερικό DES και υπάρχουν ερωτήματα σχετικά με τον πιθανό ρόλο της στην καθυστερημένη θρόμβωση (6, 12, 17). Για αυτό το λόγο, διεξήγαμε μία μελέτη με τη χρήση OCT όλων των ασθενών που παρουσιάστηκαν με μη θανατηφόρο ΟΕΜ μετά από 1 μήνα μετά την εμφύτευση DES ή BMS, στους/στις οποίους/ες το τμήμα στο οποίο χρησιμοποιήθηκε το stent θεωρήθηκε η ένοχη βλάβη, σε μία προσπάθεια να εντοπίσουμε πιθανούς μηχανισμούς. 4.1 ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΚΑΙ ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Από τον Οκτώβριο του 2008 ως το Μάιο του 2010, όλοι οι διαδοχικοί ασθενείς με προηγούμενη στεφανιαία εμφύτευση stent που παρουσιάσαν μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου σε τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τοποθέτηση stent, και υποβλήθηκαν σε στεφανιαία αγγειογραφία εντός 24 ωρών 75

76 στο κέντρο μας, ελέγχθηκαν για να συμπεριληφθούν σε αυτή τη μελέτη. Όταν η ένοχη βλάβη βρισκόταν στο τμήμα του αγγείου στο οποίο είχε εμφυτευτεί stent, ο ασθενής υποβλήθηκε σε απεικόνιση με OCT του τελευταίου, μετά από ενημέρωση και συναίνεση. Η προηγουμένως αντιμετωπισθείσα με stent βλάβη θεωρήθηκε ένοχη όταν υπήρχε σημαντική αγγειογραφικά στένωση ( 50%) και / ή θρόμβωση ήταν παρούσα, με απουσία σημαντικών βλαβών στο ίδιο αγγείο ή σε άλλες στεφανιαίες αρτηρίες του/της ασθενούς. Στην τελευταία περίπτωση, το αγγείο θεωρήθηκε ένοχο αν υπήρχαν εμφανείς αλλαγές του διαστήματος ST-T στο ΗΚΓ σε αντίστοιχο έδαφος άρδευσης του κατά τη διάρκεια του πόνου στο στήθος. Καταγράφηκαν δημογραφικά στοιχεία, ιατρικό ιστορικό και τα κλινικά δεδομένα. ΟΕΜ ορίστηκε ως αύξηση των καρδιακών ενζύμων > 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο και κατηγοριοποιήθηκε ως ΟΕΜ με ανάσπαση ST (STEMI) και non-stemi (NSTEMI). Σε κάθε ασθενή, πραγματοποιήθηκε στεφανιαία αγγειογραφία μέσω μηριαίας προσέγγιση με τους τυπικούς καθετήρες και τεχνικές πριν από την OCT και την αγγειοπλαστική. Αν θρόμβος ήταν εμφανής στην αγγειογραφία, πραγματοποιήθηκε θρομβοαναρρόφηση πριν από την εκτέλεση OCT. 76

77 Θρόμβος ορίστηκε ως απουσία πλήρωσης κατά τη διάρκεια της αγγειογραφίας. Επαναστένωση stent (ISR) ορίστηκε ως στένωση 50% της διαμέτρου του αγγείου (εντός 5 mm εγγύς ή περιφερικά του stent) μετά από θρομβοαναρρόφηση και επιβεβαιώθηκε με OCT. 4.2 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΚΑΙ ΑΝΑΛΥΣΗ ΟΠΤΙΚΗΣ ΣΥΝΕΚΤΙΚΗΣ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ Χρησιμοποιήθηκαν το Καρδιολογικό Σύστημα Απεικόνισης OCT Μ2 και C7- XR (LightLab Imaging, Inc, Westford, MA, USA) με μη αποφρακτική τεχνική (31, 33). H ανάλυση OCT πραγματοποιήθηκε off-line χρησιμοποιώντας λογισμικό LightLab ανεξάρτητα από 2 ιατρούς (ΒΚ, EM), οι οποίοι δεν γνώριζαν τα αγγειογραφικά ευρήματα του ασθενούς. Σε περίπτωση διαφωνίας, όσον αφορά τις OCT ποιοτικές παραμέτρους, επιτεύχθηκε συμφωνία από ένα τρίτο ιατρό (ΠΑΝ), ο οποίος επιθεώρησε τις αντίστοιχες εικόνες. Εικόνες OCT θεωρήθηκαν αναλύσιμες αν το περίγραμμα του αυλού θα μπορούσε να απεικονιστεί σε 3 τεταρτημόρια. Τα strut ταξινομήθηκαν ως ακάλυπτα ή καλυμμένα, και καλά ενσωματωμένα, προεξέχοντα ή κακώς εναποθετημένα, όπως έχει περιγραφεί προηγουμένως (7). Ομοίως, υπολογίστηκαν ο λόγος προεξέχοντων (%), ποσοστό κακής εναπόθεσης (%), και δυαδική επικάλυψη του strut (%)(81). Κάθε stent ταξινομήθηκε ως πλήρως καλυμμένο αν κάθε αναλυμένο strut εντός του stent εμφάνιζε επικάλυψη 77

78 με νέο έσω χιτώνα. Μετρήθηκε το πάχος (μm) επικάλυψης με ιστό του κάθε strut και το πάχος υπερπλασίας [ΝΙΗ] (μm) στο εσωτερικό όλων των ορθοστατών περιοχή ΝΙΗ (mm2), περιοχή ΝΙΗ (%) και η βαθμολογία ανομοιογένειας του πάχους ΝΙΗ για κάθε stent υπολογίστηκαν όπως στις προηγούμενες μελέτες(81). Επίσης υπολογίστηκε η βαθμολογία εσωτερικής ανομοιομορφίας (neointimal unevenness score - NUS) και o δείκτης εκκεντρότητας stent, τα οποία θεωρείται ότι συσχετίζονται με θρόμβωση του stent, όπως περιγράφεται σε άλλες μελέτες(82). Υπολογίστηκε η περιοχή του αυλού του αγγείου αναφοράς και του αντίστοιχου stent, εντοπίζοντας τα όρια του αυλού χωρίς συμπερίληψη του υπολειμματικού θρόμβου μετά την αναρρόφηση, και την περιοχή του stent με τον εντοπισμό και τη σύνδεση των strut. Η τοις εκατό στένωση υπολογίστηκε για επαλήθευση της ISR που ανιχνεύθηκε στην αγγειογραφία. Έσω χιτώνας με ομοιογενές ισχυρό σήμα χωρίς εξασθένηση ορίστηκε ως φυσιολογικός (17) και λιπίδια, ασβεστοποίηση, ερυθρός, λευκός θρόμβος, και νεοαγγείωση ορίστηκαν σύμφωνα με αντικειμενικά κριτήρια (83). Πιο συγκεκριμένα, περιοχές με ετερογενές φτωχό σήμα λόγω σημαντικής εξασθένησης σήματος με διάχυτα όρια θεωρούνται ως πλήρη λιπιδίων. Πιθανή ρήξη ιστού ταυτοποιήθηκε ως μια κοιλότητα νέου έσω χιτώνα που επικοινωνεί με 78

79 τον αυλό(14-16). Επαναστένωση ορίστηκε ως περιοχή στένωσης εντός του stent > 50% σε σύγκριση με τo φυσιολογικό αγγείο. 4.3 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Τα διακριτά δεδομένα συνοψίζονται ως συχνότητες και τα ποσοστά των ομάδων και τα συνεχή δεδομένα με κανονική κατανομή συνοψίζονται ως μέσος όρος ± τυπική απόκλιση. Χρησιμοποιήθηκαν Student s t-test και exact Fisher s test για να συγκρίνουμε συνεχείς και κατηγορικές μεταβλητές, αντίστοιχα. Συγκρίθηκε το χρονικό διάστημα μεταξύ της αρχικής παρέμβασης και καθετηριασμού ανάμεσα στις 2 ομάδες με τη δοκιμασία Mann-Whitney U λόγω ασύμμετρης κατανομής τους. Τα συνολικά ποσοστά ακάλυπτων κακώς εναποθετημένων και προεξέχοντων strut συγκρίθηκαν με τα μοντέλα ANCOVA με τον τύπο του stent ως σταθερό αποτέλεσμα και ο αριθμός των strut ανά stent ως συμμεταβλητή, και εκτιμήθηκε το οριακό μέσο (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]). Όλες οι στατιστικές αναλύσεις ήταν two-tailed και η στατιστική σημαντικότητα θεωρήθηκε για τιμές p <0,05. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις έγιναν με τη χρήση SPSS για Windows (έκδοση 16.0, SPSS Inc, Chicago, IL, USA). Η μελέτη αυτή πραγματοποιήθηκε με την έγκριση της επιτροπής δεοντολογίας του νοσοκομείου. 79

80 4.4 ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Από 39 ασθενείς που παρουσίασαν καθυστερημένο ΟΕΜ μετά από τοποθέτηση stent, οι 23 είχαν έμφραγμα του μυοκαρδίου που σχετίζονται με το stent, 2 αποκλείστηκαν λόγω αιμοδυναμικής αστάθειας / νεφρικής ανεπάρκειας, και 19 συναίνεσαν σε εξέταση με OCT. Δύο ασθενείς αποκλείστηκαν περαιτέρω λόγω κακής ποιότητας εικόνας OCT, έτσι ώστε τελικά, 17 ασθενείς ηλικίας 58,9 ± 8,3 χρονών περιλήφθηκαν στην μελέτη, 7 στους οποίους προηγουμένως εμφυτεύθηκε DES και 10 με BMS. Περιλήφθηκε επίσης 1 ασθενής με BMS, τα ευρήματα του οποίου είχαν περιγραφεί προηγουμένως (84). Ο μέσος χρόνος παρουσίασης μετά την αρχική διαδερμική στεφανιαία επέμβαση ήταν 50 (3-180) μήνες, με 12 περιπτώσεις (9 BMS, 3 DES) ΟΕΜ πέραν των δώδεκα μηνών μετά την εμφύτευση και 5 περιπτώσεις (1 BMS, 4 DES) μεταξύ 1 και 12 μηνών μετά την εμφύτευση. Ο τύπος του DES ήταν paclitaxel (n = 2), sirolimus (n = 3), biolimus (n = 1), και everolimus (n = 1). Τρία από αυτά (2 σιρόλιμους, 1 everolimus) σχετίστηκαν με ΟΕΜ > 12 μήνες μετά την εμφύτευση (P = 0,4). Όλοι οι ασθενείς ήταν υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (κλοπιδογρέλη 75 mg / ημέρα, ασπιρίνη 100 mg / ημέρα). Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών, το λόγο της αρχικής παρέμβασης, και την αρχική αγγειογραφική ανατομία του πληθυσμού της μελέτης ανάλογα με τον τύπο του stent. Ο Πίνακας 80

81 2 παρουσιάζει τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική παρουσίαση της βλάβης. Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει τα αποτελέσματα της ιατρικής παρακολούθησης με στεφανιογραφία λόγω ΟΕΜ, ανάλογα με τον τύπο του stent. Ασθενείς με BMS υπέστησαν μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου που σχετίζονταν με το stent, πολύ αργότερα από ό, τι οι ασθενείς με DES. Ο Πίνακας 4 παρουσιάζει τα ευρήματα OCT ανάλογα με τον τύπο του stent. Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά ασθενών κατά την αρχική εισαγωγή DES (n=7) BMS (n=10) τιμή p Ηλικία(έτη) 59.1± ± Άνδρες 5 (71.4) 10 (100) 0.2 Σακχαρώδης Διαβήτης 3 (42.9) 3 (30.0) 0.6 Υπέρταση 5 (71.4) 6 (60.0) 1.0 Υπερχοληστερολαιμία 4 (57.1) 6 (60.0) 1.0 Καπνίζοντες 2 (28.6) 6 (60.0) 0.3 Οικογενειακό ιστορικό ΟΣΝ 0 (0) 0 (0) NA Προηγούμενο ΟΕΜ 2 (28.6) 4 (40.0) 1.0 Προηγούμενη CABG 0 (0) 2 (20.0) 0.5 Αρχική κλινική παρουσίαση ΟΣΣ 7(100%) 8 (80%) 0.5 STEMI 1 (14.3) 6 (60.0) 0.1 NSTEMI 1 (14.3) 1 (10.0) 1.0 Ασταθής στηθάγχη 5 (71.4) 1 (10.0) 0.04 SA 0 (0) 1 (10.0)

82 Αριθμός αγγείων με σημαντική στένωση 1 4 (57.1) 6 (60.0) (14.3) 3 (30.0) (28.6) 1 (10.0) 0.6 Πολυαγγειακή νόσος 3 (42.9) 4 (40.0) 1.0 DES Drug eluting stent, ενδοστεφανιαία ενδοπρόθεση που εκλύει φάρμακο, BMS Bare metal stent, απλή μεταλλική ενδοστεφανιαία ενδοπρόθεση, ΟΣΝ Οξεία στεφανιαία νόσος, ΟΕΜ Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, CABG Coronary artery bypass graft, αορτοστεφανιαία παράκαμψη, ΟΣΣ Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, STEMI ΟΕΜ με ανάσπαση διαστήματος ST, NSTEMI ΟΕΜ με μη ανάσπαση διαστήματος ST Πίνακας 2. Χαρακτηριστικά βλαβών κατά την αρχική εισαγωγή Θέση βλάβης DES (n=7) BMS (n=10) P value LAD 6 (85.7) 4 (40.0) 0.1 LCX 0 (0) 2 (20.0) 0.5 RCA 1 (14.3) 4 (40.0) 0.3 Εγγύς 5 (71.4) 6 (60.0) 1.0 Μέσον 2 (28.6) 3 (30.0) 1.0 Περιφερικά 0 (0) 1 (10 0) 10 82

83 Μορφολογία βλάβης A 0 (0) 0 (0) NA B1 0 (0) 3 (30.0) 0.2 B2 5 (71.4) 7 (70.0) 1.0 C 2 (28.6) 0 (0) 0.2 Μήκος Stent (mm) 21.6± ± Διάμετρος Stent (mm) 3.0± ± Ολική απόφραξη 1 (14.3) 0 (0) 0.4 Παρουσία θρόμβου 2 (28.6) 2 (20.0) 1.0 Επαναστένωση stent 1 (14.3) 0 (0) ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΟΠΤΙΚΗΣ ΣΥΝΕΚΤΙΚΗΣ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑΣ Συνολικά, 5 BMS και 3 DES αξιολογήθηκαν με time-domain OCT και τα υπόλοιπα (5 BMS, 4 DES) με το σύστημα Fourier-domain OCT. Από τα 17 stent (7 DES), απεικονίστηκαν και αναλύθηκαν 3434 strut (συνολικό μήκος 326 χιλιοστά). Οι ασθενείς με DES είχαν σημαντικά περισσότερα strut ακάλυπτα ανά stent, και περισσότερα frames με > 30% ακάλυπτα strut ανά stent, και λιγότερο μέσο πάχος ΝΙΗ σε σύγκριση με τους ασθενείς με BMS (Εικόνες 1-3). Κανένα από τα DES δεν καλύφθηκε εξ ολοκλήρου με νέο-ενδοχιτωνικό ιστό, και η NUS ήταν σημαντικά υψηλότερη σε σύγκριση με τα BMS. Τα κακώς εναποθετημένα strut ανά stent 83

84 ήταν οριακά πιο συχνά σε ασθενείς με DES και ο λόγος κακής εναπόθεσης ήταν σημαντικά υψηλότερος (Εικόνες 1-3). Το συνολικό ποσοστό των ακάλυπτων strut (ANCOVA) ήταν σημαντικά υψηλότερο (1,96, 95% CI 1,5-2,4 έναντι 0,25-0,1-0,6 95% CI, p <0,001), και αυτό των κακώς εναποθετημένων strut υψηλότερο (0.66, 95% CI 0,29-1,03 έναντι 0,11, 95% CI -0,19-0,4, p = 0,03) στα DES σε σύγκριση με τα BMS. Πίνακας 3. Αγγειογραφικά ευρήματα κατά τη διάρκεια μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου DES (n=7) BMS (n=10) P value Χρονικό διάστημα(μήνες) 8 (3 62) 95 (3 180) 0.01 STEMI 3 (42.9) 7 (70.0) 0.4 Αριθμός αγγείων με σημαντική στένωση 1 4 (57.1) 3 (30.0) (14.3) 4 (40.0) (28.6) 3 (30.0) 1.0 Μορφολογία βλάβης A 2 (28.6) 1 (10.0) 0.5 B1 0 (0) 2 (20.0) 0.5 B2 2 (28.6) 3 (30.0) 1.0 C 3 (42.9) 4 (40.0) 1.0 Παρουσία θρόμβου 5 (71.4) 7 (70.0) 1.0 Ολική απόφραξη 2 (28.6) 3 (30.0)

85 Πίνακας 4. Ευρήματα ΟCT Παράμετροι OCT DES (n=7) BMS (n=10) P value Συνολικά struts ανά stent 167.4± ± Ακάλυπτα struts ανά stent (%) 31.8± ±6.1 <0.001 Κακώς εναποθετημένα struts 14.78± ± ανά stent (%) Κακώς εναποθετημένα και ακάλυπτα 9.55± ± struts ανά stent (%) Ποσοστό κακής εναπόθεσης (%) 33.25± ± Προεξέχοντα struts ανά stent (%) 2.60± ± Συνολικές εικόνες με >30% ακάλυπτα 43.3± ± struts ανά stent Μέσο πάχος NIH (mm) 0.08± ± Επιφάνεια NIH (mm2) 0.96± ±1.7 <0.001 Επιφάνεια NIH (%) 11.68± ±15.7 <0.001 Δυαδική κάλυψη strut (%) 16.08± ±15.6 <0.001 Πλήρως καλυμμένο Stent 0 (0) 5 (50.0) 0.04 NUS 2.18± ± Βαθμολογία ετερογένειας 1.85± ± SEI 0.92± ± Λιπώδης ιστός 0 (0) 6 (60.0)

86 Νεοαγγείωση 0 (0) 4 (40.0) 0.1 Ασβεστοποίσηση 0 (0) 3 (30.0) 0.2 Θρόμβος 4 (57.1) 9 (90.0) 0.3 Ρήξη 0 (0) 7 (70.0) 0.01 Μέση επιφάνεια stent (mm2) 8.19± ± Μέση επιφάνεια αυλού (mm2) 7.22± ± Επαναστένωση Stent 0 (0) 8 (80.0) 0.01 Χαρακτηριστικά αθηροσκλήρωσης σύμφωνα με αντικειμενικά κριτήρια OCT όπως λιπίδια, νεοαγγείωση ή ασβεστοποίηση, καθώς και πιθανές ρήξεις του νέου έσω χιτώνα, βρέθηκαν μόνο σε BMS (Σχήματα 1-4). Θρομβοαναρρόφηση διεξήχθη σε 5/7 περιπτώσεις DES και 4/10 περιπτώσεις BMS πριν από την OCT. Η συχνότητα ανίχνευσης θρόμβου με OCT δεν ήταν διαφορετική μεταξύ των 2 ομάδων. Ερυθρός θρόμβος ήταν παρών σε 4 BMS και 2 DES, και λευκός θρόμβος σε 9 BMS και 4 DES (p = 0,9). Σε 4 (57,1%) περιπτώσεις DES, αλλά σε καμία από τα BMS (p = 0,08), ανιχνεύθηκε χάσμα μεταξύ των strut και του τοιχώματος του αγγείου, (Εικόνα 1). Υπήρξε απόλυτη συμφωνία μεταξύ των παρατηρητών για ύπαρξη λιπιδίων, νεοαγγείωσης, ή ασβεστοποίησης, αλλά υπήρξε συμφωνία μόνο σε 5/7 περιπτώσεις ενδεχόμενης ρήξης ιστού. 86

87 Εικόνα 1. Αγγειογραφικά και OCT ευρήματα σε 2 ασθενείς με STEMI αργά μετά από εμφύτευση DES (sirolimus) και η εμφύτευση BMS. (Α1) Ολική απόφραξη της RCA (ένθετο άνω αριστερά), στη περιοχή ενός προηγουμένως εμφυτευμένου DES, και αγγειογραφική εμφάνιση μετά από θρομβοαναρρόφηση (μεγάλη εικόνα). OCT εικόνες στο επίπεδο του θρομβωμένου stent. (Α2, Α3), δείχνουν πολλαπλά ακάλυπτα strut ( ), και σοβαρή ελλιπή εναπόθεση stent. Το τελευταίο μπορεί να έγινε άμεσα (κατά τη διάρκεια της αρχικής εμφύτευσης stent για το ΟΣΣ) ή αργότερα, στην περίπτωση αυτή η σκοτεινή περιοχή πίσω από τα strut μπορεί να σχετίζεται με αναδιαμόρφωση ή διάλυση υπολειμματικού θρόμβου, μετά την προηγούμενη εμφύτευση του stent. (Β1) Μερική απόφραξη της LAD στο επίπεδο της προηγουμένης εμφύτευσης BMS. (Β2) Η OCT δείχνει ερυθρό θρόμβο (βέλος) εγγύς στο BMS. (Β3) Σημαντική υπερπλασία έσω χιτώνα 87

88 καλύπτει όλα τα strut ( ), η "σκοτεινή περιοχή" ακριβώς πάνω από τα strut (βέλος), και η νεοαγγείωση μέσα στον εσω χιτώνα (μαύρο βέλος) 4.6 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΜΗ ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΑΚΟΥ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΟΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ ΑΠΛΗΣ ΕΝΔΟΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΕΝΔΟΠΡΟΘΕΣΗΣ Τα περισσότερα από τα ΟΕΜ που συσχετίστηκαν με stent σε αυτήν την σειρά συνέβησαν σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ) ως αρχική ένδειξη για την επέμβαση. Τα κύρια ευρήματά μας έχουν ως εξής: (1) ασθενείς με DES υπέστησαν έμφραγμα του μυοκαρδίου σημαντικά νωρίτερα σε σύγκριση με εκείνους με BMS και είχαν σημαντικά περισσότερα ακάλυπτα strut, χωρίς να παρουσιάζουν ISR και (2) ασθενείς με BMS είχαν σημαντικά πιο συχνά ISR, σε σύγκριση με τα DES, και καταδείξαμε τα χαρακτηριστικά πιθανής "αθηρωματικής μεταμόρφωσης" του νέου έσω χιτώνα με χαρακτηριστικά OCT πιθανής ρήξης του νέου έσω χιτώνα. 88

89 Εικόνα 2. Αγγειογραφικά και OCT ευρήματα σε 2 ασθενείς με STEMI αργά μετά από εμφύτευση DES (paclitaxel) και η εμφύτευση BMS (Α1) Ολική απόφραξη της LAD (ένθετο κάτω αριστερά), στο επίπεδο ενός προηγουμένως εμφυτευμένου DES, και αγγειογραφική εμφάνιση μετά από θρομβοαναρρόφηση (μεγάλες εικόνες). Εικόνες OCT στο επίπεδο του θρομβωμένου stent δείχνουν λευκό θρόμβο (Α2), και πολλαπλά ακάλυπτα strut (Α3). Το ένθετο δείχνει το DES πλήρη θρόμβου πριν την θρομβοαναρρόφηση. (Β1) Η θρομβωμένη LCX στο επίπεδο ενός προηγουμένως εμφυτευμένου BMS. Η επακόλουθη OCT μετά από θρομβοαναρρόφηση στο Β2 δείχνει σημαντική και άνιση υπερπλασία έσω χιτώνα με ινολιπώδη σύνθεση (βέλος). (Β3) Περιοχή πιθανής ρήξης του έσω χιτώνα ( ). Το ένθετο δείχνει το BMS με θρόμβου πριν από θρομβοαναρρόφηση. 89

90 Αγγειογραφικές μελέτες έχουν πλέον επιβεβαιώσει ότι η κλινική παρουσίαση της επαναστένωσης BMS δεν μπορεί να είναι καλοήθης και μπορεί να εκδηλωθεί με θρόμβωση και ΟΕΜ (85). Ωστόσο, οι ακριβείς μηχανισμοί που οδηγούν σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ήταν σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι μέχρι την έλευση της υψηλής πιστότητας ενδοστεφανιαίας απεικόνισης. Ο πρώιμος νέο-έσω χιτώνας εντός BMS αποτελείται από λεία μυϊκά κύτταρα και εξω-κυτταρική ουσία (86). Ωστόσο έχει προταθεί μια τριφασική διεργασία αναδιαμόρφωσης της επαναστένωσης, με μια πιθανή αλλαγή στην σύσταση επαναστενωτικού ιστού (87). Νωρίτερες παθολογοανατομικές μελέτες έχουν αναφέρει την ύπαρξη αθηρωματικών χαρακτηριστικών μέσα σε BMS πολύ αργά μετά από την εμφύτευση (88). Πιο πρόσφατα, o Nakazawa και συνεργάτες σε μία σειρά από αυτοψίες από το CVPath (Gaithersburg, MD, USA) μητρώο stent ανέφεραν επίσης αθηρωματικές βλάβες στο εσωτερικό των BMS σε μεταγενέστερο στάδιο (πέραν των 24 μηνών) (12). Η ποικιλία των συστατικών του νέου έσω χιτώνα του αγγείου, καθώς και οι διαφορετικές πυκνότητες και προσανατολισμούς τους, έχει υποτεθεί ότι είναι υπεύθυνα για την ετερογενή εμφάνιση με OCT (17). Οι Takaόχι και συνεργάτες σε μια προοπτική μελέτη με OCT απέδειξαν ότι νεοχιτωνικός ιστός μέσα σε BMS μπορεί να μετατραπεί σε ιστό πλήρη λιπιδίων καθυστερημένα μετά την εμφύτευση και ότι η στένωση του αυλού αυξάνει αξιοσημείωτα πάνω σε 90

91 αυτές τις περιοχές (83). Στην ίδια μελέτη, οι συγγραφείς ανέφεραν 4 ασθενείς με αγγειογραφική επαναστένωση και στοιχεία που αποδείκνυαν ρήξη νέου έσω χιτώνα πλούσιου σε λιπίδια και με ανάπτυξη θρόμβου. Σε μια πολύ πρόσφατη δημοσίευση, οι Hou και οι συνεργάτες εξέτασαν με OCT 39 ασθενείς με 60 προηγουμένως εμφυτευθέντα BMS που παρουσίασαν υποτροπιάζουσα ισχαιμία, στους οποίους, ωστόσο, το προηγουμένως εμφυτευθέν BMS θεωρήθηκε ένοχο σε μόνο 7 ασθενείς (15). Οι συγγραφείς βρήκαν ότι 1/3 των BMS ανέπτυξαν μια πλούσια σε λιπίδια πλάκα, μερικά με αποδεδειγμένη ρήξη πλάκας, και ένα υψηλό ποσοστό αγγειογραφικής επαναστένωσης και υπεύθυνα για ασταθή στηθάγχη. Τέλος, οι Kashiwagi και οι συνεργάτες ανέφεραν σε πρόσφατα ευρήματα με OCT, 4 περιπτώσεις πολύ καθυστερημένης εμφάνισης καρδιακών επεισοδίων πάνω από 5 έτη μετά εμφύτευσης BMS(14). Οι συγγραφείς διαπίστωσαν σχηματισμό αθηρωματικής πλάκας και νεοαγγείωσης στα stent, και σε 2 περιπτώσεις ρήξη πλακός που πιθανώς προκάλεσε το ΟΣΣ. Όλες αυτές οι παρατηρήσεις επιβεβαιώθηκαν στη μελέτη μας στην οποία τα περισσότερα BMS παρουσίασαν ISR με ενδείξεις νέου εσωτερικού χιτώνα πλούσιου σε λιπίδια, νεοαγγείωση, πιθανή ρήξη νέου έσω χιτώνα και θρόμβου (Εικόνες 1-4). Αν και υπάρχουν ενδείξεις ότι η κατάσταση του νέου εσωτερικού χιτώνα μπορεί να διαφέρει ανάλογα με την χρονική στιγμή της εξέτασης (87), η συντριπτική πλειοψηφία των 91

92 BMS που σχετίζονται με εμφράγματα (n = 9/10) συνέβη πέραν των 12 μηνών μετά την εμφύτευση, έτσι δεν μπορούμε να συμπεράνουμε σχετικά με την πιθανή ύπαρξη μιας τέτοιας συσχέτισης στη σειρά μας. Εικόνα 3. Αγγειογραφικά και OCT ευρήματα σε 2 ασθενείς με ΟΕΜ αργά μετά από εμφύτευση DES (STEMI) και BMS (NSTEMI). (Α1) Ολική απόφραξη της LAD (ένθετο κάτω αριστερά), στο επίπεδο ενός προηγουμένως εμφυτευμένου DES, και αγγειογραφική εμφάνιση μετά από θρομβοαναρρόφηση (μεγάλη εικόνα). OCT εικόνα στο επίπεδο του θρομβωμένου stent δείχνουν πολλαπλα κακώς εναποθετημένα (A2) και ακάλυπτα strut (Α2, Α3). (Β1) Μερική απόφραξη της RCA στο επίπεδο ενός προηγουμένως εμφυτευμένου BMS. Η OCT στο Β2 δείχνει 92

93 σημαντική και άνιση υπερπλασία έσω χιτώνα με ινολιπώδη σύνθεση (βέλος). (Β3) Περιοχή πιθανής ρήξης έσω χιτώνα ( ). Οι Hou και συνεργάτες στην μελέτη τους υπέθεσαν ότι ο νέος αθηρωματικός ιστός πιθανώς αναπτύσσεται από το τοίχωμα του αγγείου διαμέσω του χώρου μεταξύ των strut, μέσα στον αυλό του BMS (15). Οι Takaόχι και συνεργάτες σε μία προοπτική μελέτη με OCT πρότειναν ότι μικροαγγεία πιθανώς προχωρούν στο εσωτερικό του νέου εσωτερικού χιτώνα, δημιουργώντας νεοαγγείωση, η οποία μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη των αρτηριοσκλληρωσης και αποσταθεροποίησης με διάσπαση του έσω χιτώνα και θρόμβωσης (83). Tο γεγονός ότι αρχικά εμφυτεύονται περισσότερα BMS από ότι DES σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου σε αυτή τη μελέτη (70% έναντι 28,6 %), αν και όχι στατιστικά σημαντική, μπορεί να συσχετίζεται με φλεγμονή και την αθηροσκληρωτική αλλαγή του νέου εσωτερικού χιτώνα στα BMS, αλλά αυτό απαιτεί περαιτέρω μελέτη. Όποιος κι αν είναι ο μηχανισμός της αθηρωματικής αλλαγής, το σημαντικό μήνυμα είναι ότι αποτελεί μια δυνητική πηγή ευπάθειας και μπορεί να προκαλέσει έμφραγμα του μυοκαρδίου. 93

94 Σχήμα 4. Διάφορα ευρήματα OCT σε ασθενείς με καθυστερημένα ΟΕΜ μετά την εμφύτευση BMS. (Α) Ινολιπώδης σύσταση του νέου έσω χιτώνα ( ), με ασβεστοποίηση (διαλείπουσα ξεκάθαρα οριοθετημένη σκοτεινή περιοχή). (Β) διαμήκη ασβεστοποίηση του νεου έσω χιτώνα (βέλος) με περιοχή πιθανής ρήξης (αστερίσκος). (C) Περιμετρικός ινωλιπώδης νέο-εσω χιτώνας σε ένα σοβαρά επανστενωμένο BMS. (D) Ινολπιώδης ( ) περιοχή με περιοχή νεοαγγείωσης (βέλος). (Ε) Άνιση υπερπλασία έσω χιτώνα με ινολιπώδη περιοχή ( ). (F) Άνιση υπερπλασία έσω χιτώνα με περιοχή πιθανής ρήξη ( ). 94

95 4.7 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΜΗ ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΑΚΟΥ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΟΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ ΕΝΔΟΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΕΝΔΟΠΡΟΘΕΣΗΣ ΠΟΥ ΕΚΛΥΕΙ ΦΑΡΜΑΚΟ Μελέτες σε αυτοψίες ασθενών με εμφυτευμένα DES που παρουσίασαν θρόμβωση έχουν δείξει ότι το πιο συχνό υπόστρωμα είναι η καθυστερημένη επούλωση παρουσία ακάλυπτων struts (4, 89). Επιπλέον, ενδαγγειακό υπερηχογράφημα έδειξε ότι η καθυστερημένη θρόμβωση DES συνδέεται με μη πλήρη εναπόθεση του stent, αναδιαμόρφωση αγγείων, και ιστοπαθολογικές ενδείξεις ηωσινοφιλικής φλεγμονής (2). Η μελέτη μας είναι σε συμφωνία με τις παρατηρήσεις αυτές, επειδή τα DES δεν ανέπτυξαν ISR, και η OCT έδειξε σημαντικά περισσότερα ακάλυπτα strut ανά stent και γενικά, σημαντικά μικρότερο πάχος ΝΙΗ σε σύγκριση με το αντίστοιχο στα BMS (σχήματα 1-4). Η NUS, που θεωρείται ότι συσχετίζεται με καθυστερημένη θρόμβωση stent (82), ήταν σημαντικά υψηλότερη στα DES από ότι στα BMS. Βρήκαμε επίσης ένα χάσμα μεταξύ strut και τοιχώματος του αγγείου μόνο σε DES (σχήμα 1). Καθώς όλο και περισσότερα DES εμφυτεύονται αρχικά λόγω ΟΣΣ σε σύγκριση με BMS, το κενό αυτό που ανιχνεύεται στην συνέχεια με OCT θα μπορούσε να σχετίζεται με την υποχώρηση του θρόμβου που είχε παγιδευτεί πίσω από το stent κατά την αρχική εμφύτευση ή στην αρχική ελλιπή εναπόθεση ή στη δευτερεύουσα αναδιαμόρφωση αγγείων. 95

96 Σε αντίθεση με τα αντίστοιχα BMS, δεν βρήκαμε κανένα OCT χαρακτηριστικό αθηροσκλήρωσης, όπως πλάκες πλούσιες σε λιπίδια ή νεοαγγείωση, και δεν εντοπίσαμε καμία απόδειξη ρήξης του νέου έσω χιτώνα σε DES. Ως εκ τούτου, πιθανολογούμε ότι ο επικρατών μηχανισμός του ΟΕΜ καθυστερημένα μετά από την εμφύτευση DES είναι η θρόμβωση του stent που συνδέεται με ακάλυπτα strut. Από την άλλη πλευρά, το αναφερόμενο ποσοστό της καθυστερημένης θρόμβωσης DES είναι πολύ χαμηλότερο από το αναφερόμενο ποσοστό των ακάλυπτων strut των DES σε προοπτικές μελέτες, υπογραμμίζοντας το γεγονός ότι η καθυστερημένη θρόμβωση είναι ένα πολυπαραγοντικό φαινόμενο (12, 90). Πράγματι, οι Higo και οι συνεργάτες του σε μία αγγειοσκοπική μελέτη (6) τους αποδεικνύουν την ανάπτυξη "νέων αθηρωματικών πλακών" μέσα σε DES και πρότειναν ότι αυτό μπορεί να αποτελεί άλλο ένα πιθανό υπόστρωμα για καθυστερημένη θρόμβωση DES. Ωστόσο, σε αυτή την προοπτική μελέτη 57 sirolimus DES σε 10 μήνες μετά την εμφύτευση τους, κανένας από τους ασθενείς δεν υπέστη έμφραγμα του μυοκαρδίου. Επιπλέον, σε μία μελέτη σε αυτοψίες, αναφέρεται από τους Nakazawa και συνεργατών (12) ότι αν και τα BMS ανέπτυξαν σημαντικά συχνότερη επαναστένωση από ότι τα DES, οι αθηροσκληρωτικές αλλοιώσεις που παρατηρήθηκαν ήταν σημαντικά λιγότερο συχνές στα BMS (10%) σε σύγκριση με τα DES (35%). Πρέπει να σημειωθεί, ότι τα DES ανέπτυξαν 96

97 αθηρωματικές αλλαγές πολύ νωρίτερα (ήδη μετά από 4 μήνες) σε σύγκριση με τα BMS (> 24 μήνες). Παρά το γεγονός ότι "νέα αθηροσκλήρωση" μέσα σε DES επιβεβαιώνεται από ιστοπαθολογικές και αγγειοσκοπικές μελέτες (6, 12), η συμβολή της στην καθυστερημένη θρόμβωση του stent και στο ΟΕΜ είναι μόνο θεωρητική. Ως εκ τούτου, η διαφορά των αποτελεσμάτων μας, μπορεί να εξηγηθεί επειδή η καθυστερημένη θρόμβωση του stent και το ΟΕΜ μετά από την εμφύτευση DES σχετίζονται κυρίως με τα ακάλυπτα strut του stent. Μια άλλη εξήγηση θα μπορούσε να είναι ότι οι διαφορές στα ευρήματα OCT μεταξύ DES και BMS στη μελέτη μας συσχετίζονται μόνο με το χρονικό διάστημα της εκδήλωσης (ΟΕΜ) μετά την εμφύτευση, καθώς το τελευταίο έγινε πολύ αργότερα στα BMS. Ωστόσο, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, οι Nakazawa και οι συνεργάτες (12) προτείνουν μία αλληλεπίδραση μεταξύ του χρόνου και τον τύπο του stent όσον αφορά τη σύνθεση του νέου έσω χιτώνα, με τις αθηροσκληρωτικές αλλαγές να συμβαίνουν νωρίτερα μέσα στα DES από ό, τι στα BMS. Ακόμα, ούτε οι 4 περιπτώσεις DES που σχετίζονται με ΟΕΜ μεταξύ 1 και 12 μηνών ούτε οι 3 περιπτώσεις DES που σχετίζονται με ΟΕΜ πέρα των 12 μηνών στην μελέτη μας δεν παρουσίασαν αθηρωματικά χαρακτηριστικά. Από την άλλη πλευρά, δεν είχαμε καμία περίπτωση DES που να σχετίζεται με έμφραγμα του 97

98 μυοκαρδίου που να σχετίζεται με επαναστενωτικό νεο-έσω χιτώνα, ο οποίος επίσης δεν είναι αθώος και μπορεί να εκδηλωθεί με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (1), αποτέλεσμα που πιθανότατα σχετίζεται με το μικρό αριθμό των περιπτώσεων. Χωρίς μια μεγάλη σειρά με stent που να σχετίζονται με εμφράγματα στα οποία να αναδεικνύεται το πλήρες φάσμα των παραπάνω OCT χαρακτηριστικών σε μεγάλο διάστημα μετά την εμφύτευση, δεν μπορούμε να συμπεράνουμε αν οι διαφορές που ανιχνεύονται με OCT μεταξύ DES και BMS συσχετίζονται με το χρόνο, με τον συγκεκριμένο τύπο stent ή και τα δύο. Τέλος, σε μια πολύ πρόσφατη δημοσιεύση θρόμβωσης DES χωρίς ενδείξεις τυχόν ακάλυπτων strut ή επαναστένωσης, ενώ ο ασθενής ήταν σε διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, υπογραμμίζει το γεγονός ότι εκτός από τους υποθετικούς μηχανισμούς που αναφέρθηκαν εδώ, έχουμε πολύ δρόμο να διανύσουμε πριν διαλευκάνουμε τους μηχανισμούς αυτών των φαινομένων (91). 4.8 ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ. Αυτή η μελέτη παρατήρησης, παρά το γεγονός ότι είναι προοπτική, πάσχει από μικρό αριθμό περιπτώσεων (n = 17, DES = 7). Επιπλέον, δεν περιλάβαμε ομάδα ελέγχου στο σχεδιασμό μας, λόγω του υψηλού κόστους της τεχνολογίας OCT. 98

99 Χρησιμοποιήθηκαν δύο συστήματα OCT (Μ2 και C7-XR), και λόγω της μικρότερης ταχύτητας pullback, το χαμηλότερο ρυθμό frame και το μικρότερο οπτικό πεδίο του συστήματος Μ2, χρειάστηκε περισσότερο σκιαγραφικό σε σχέση με το σύστημα C7-XR (20 ± 6 έναντι 8 ± 2 ml, αντίστοιχα). Παρ 'όλα αυτά, δεν καταγράφηκαν αρρυθμίες ή περιπτώσεις νεφροπάθειας που να προκλήθηκε από χρήση σκιαγραφικού. Παρόλο που οι εικόνες C7-XR ήταν η καθαρότερες, δεν παρατηρήθηκε κάποια σημαντική διαφορά μεταξύ των 2 συστημάτων στην ικανότητα να χαρακτηρίζουν τη μορφολογία της βλάβης. Η εξασθένηση του σήματος εξαιτίας της παρουσίας υπολειμματικού θρόμβου μετά από αναρρόφηση μπορεί να είχε ως αποτέλεσμα την μείωση του αριθμού των strut που ήταν δυνατό να αναλυθούν, ειδικά στα DES. Οι καθετήρες θρομβοαναρρόφησης που χρησιμοποιήθηκαν πριν από την OCT όταν ακόμα το θρομβωτικό φορτίο ήταν μεγάλο, μπορεί να έχουν προκαλέσει τραύμα στο αγγείο. Ως εκ τούτου, ο χαρακτηρισμός των ιστών, κυρίως όσον αφορά την ρήξη του νέου έσω χιτώνα, και τα δεδομένα πλανιμέτρησης θα πρέπει να μελετηθούν με επιφύλαξη. Ωστόσο, στα DES δεν αναδείχθηκε ρήξη ιστών. Επιπλέον, η θρομβοαναρρόφηση σε συνδυασμό με την πιο ευαίσθητη ανίχνευση του θρόμβου με OCT σε σύγκριση με την αγγειογραφία, μπορεί να εξηγήσει τη διαφορετική 99

100 συχνότητα ανίχνευσης θρόμβου μεταξύ DES και BMS. Τα μοντέλα ΑΝCOVA παρήγαγαν εκτιμήσεις με σχετικά μεγάλα όρια εμπιστοσύνης, πιθανώς λόγω του σχετικά μικρού αριθμού των ασθενών που περιλαμβάνονται στην μελέτη. Καθώς δεν υπάρχουν κριτήρια OCT που να επιβεβαιώνονται με ιστολογία για την ταυτοποίηση των στοιχείων του νέου έσω χιτώνα, ο χαρακτηρισμός του ιστού με αντικειμενικά κριτήρια OCT, όπως εφαρμόστηκαν στην αθηροσκλήρωση είναι υποθετικά (17). Ωστόσο, και άλλοι ερευνητές έχουν χρησιμοποιήσει παρόμοια κριτήρια για το χαρακτηρισμό του νέο-ενδοχιτωνικού ιστού (83). Υπήρξε έλλειψη ομοφωνίας σχετικά με πιθανή ρήξη του ιστού σε 2 από 7 περιπτώσεις. Αυτό το είδος ευρήματος χρειάζεται περαιτέρω διευκρίνιση και τυποποίηση. 4.9 ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ Ο πληθυσμός μας δεν είναι αντιπροσωπευτικός του συνόλου των ασθενών με έμφραγμα του μυοκαρδίου μετά από τοποθέτηση stent, καθώς οι ασθενείς που απεβίωσαν πριν από την αγγειογραφία, υπέστησαν ένα "σιωπηλό" ΟΕΜ, ή ήταν υπό συντηρητική αγωγή, δεν συμπεριελήφθησαν, και δεν μπορούμε να σχολιάσουμε σχετικά με τους πιθανούς μηχανισμούς του ΟΕΜ που σχετίζονται με επαναστένωση DES διότι δεν αντιμετωπίσαμε τέτοιες περιπτώσεις. Για τους λόγους αυτούς, οι τιμές p σχετικά με τις OCT διαφορές μεταξύ OEM που 100

101 σχετίζονται με BMS και DES θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, και είναι μόνο ενδεικτικές. Ωστόσο, είναι προφανές ότι η υψηλή ανάλυση της OCT την καθιστά ένα εξαιρετικό εργαλείο για τη μελέτη κλινικών εκδηλώσεων που σχετίζονται με stent. Μεγαλύτερες ιστοπαθολογικές, αγγειοσκοπικές και μελέτες με OCT, ή η δημιουργία ενός σχετικού μητρώου OCT, μπορεί να ρίξουν περισσότερο φως στη σχετική συμβολή των ακάλυπτων strut, των νέων αθηρωματικών πλακών, και του επαναστενωτικού ιστού DES ή BMS στους μηχανισμούς της καθυστερημένης θρόμβωσης stent και του εμφράγματος του μυοκαρδίου μετά από εμφύτευση stent, ή / και τις πιθανές επιπτώσεις των καθιερωμένων θεραπειών της αθηροσκλήρωσης όπως οι στατίνες, σε αυτό το είδος του νέο-ενδοχιτωνικού "αθηρωματικού μετασχηματισμού» ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ Η τεχνολογία του OCT αναπτύσσεται ακολουθώντας τις εξελίξεις στη τεχνολογία των stent, όπως τα βιοαπορροφήσιμα (92). Είναι πολύ σημαντικό να αναπτυχθούν συστήματα OCT με την ικανότητα ανίχνευσης κυτταρικών ή και μοριακών συστατικών των στεφανιαίων αθηρωματικών πλακών, των ενδοθηλιακών κυττάρων και φλεγμονωδών κυττάρων, προκειμένου να παρέχουν μία λειτουργική εκτίμηση των ευάλωτων πλακών βελτιστοποιώντας τον 101

102 χαρακτηρισμό των ιδιοτήτων του ιστού που καλύπτει τα stent in vivo. Μια προσφάτως δημοσιευθείσα μελέτη κάνει λόγο για την μίκρο-oct (93), που είναι σε θέση να απεικονίσει βασικές κυτταρικές και υποκυτταρικές δομές, με πολλές από τις δυνατότητες της 3D ιστολογίας και ηλεκτρονικού μικροσκοπίου σάρωσης, φαίνεται να είναι ένα πολλά υποσχόμενο εργαλείο, για το οποίο η μελλοντική ανάπτυξη είναι ήδη σε εξέλιξη(94-99). Προηγούμενες μελέτες έχουν πειραματιστεί με λογισμικό χαρακτηρισμού ιστού για μία ημι-ποσοτική μέτρηση των συστατικών της πλάκας επί τη βάσει του συντελεστή εξασθένησης του φωτός και ιδιότητες οπισθοσκέδασης (100, 101). Τρισδιάστατη ανακατασκευή εικόνας με συστήματα FD-OCT έχει επίσης αποδειχθεί και μπορεί να αντιπροσωπεύει μια χρήσιμη εφαρμογή για την ποσοτικοποίηση και τον χαρακτηρισμό του προτύπου της κακής εναπόθεσης των strut και της κάλυψη τμημάτων αγγείων με stent(102) ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι μηχανισμοί των καθυστερημένων μη θανατηφόρων ΟΕΜ που σχετίζονται με stent που ακολουθούν εμφύτευση stent μπορεί να διαφέρουν μεταξύ DES και BMS. Κυρίαρχος μηχανισμός μπορεί να είναι η καθυστερημένη επούλωση που συνδέεται με ΟΕΜ σχετιζόμενο με DES, ενώ η ανάπτυξη νέο-εσωτερικού χιτώνα 102

103 με αθηροσκληρωτικό μετασχηματισμό και την επακόλουθη ρήξη του μπορεί να σχετίζεται συχνότερα με ΟΕΜ μετά από εμφύτευση BMS. 103

104 ΑΝΑΦΟΡΕΣ 1. D. Alexopoulos, I. Xanthopoulou, P. Davlouros, A. Damelou, A. Mazarakis, J. Chiladakis, G. Hahalis, Mechanisms of nonfatal acute myocardial infarction late after stent implantation: the relative impact of disease progression, stent restenosis, and stent thrombosis. American heart journal 159, (2010); published online EpubMar ( /j.ahj ). 2. S. Cook, E. Ladich, G. Nakazawa, P. Eshtehardi, M. Neidhart, R. Vogel, M. Togni, P. Wenaweser, M. Billinger, C. Seiler, S. Gay, B. Meier, W. J. Pichler, P. Juni, R. Virmani, S. Windecker, Correlation of intravascular ultrasound findings with histopathological analysis of thrombus aspirates in patients with very late drug-eluting stent thrombosis. Circulation 120, (2009); published online EpubAug 4 ( /CIRCULATIONAHA ). 3. J. Shite, Delayed neointimalization on drug-eluting stents--speculation from optical coherence tomography. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society 73, (2009); published online EpubDec ( 4. A. V. Finn, M. Joner, G. Nakazawa, F. Kolodgie, J. Newell, M. C. John, H. K. Gold, R. Virmani, Pathological correlates of late drug-eluting stent thrombosis: strut coverage as a marker of endothelialization. Circulation 115, (2007); published online EpubMay 8 ( /CIRCULATIONAHA ). 5. A. V. Finn, G. Nakazawa, M. Joner, F. D. Kolodgie, E. K. Mont, H. K. Gold, R. Virmani, Vascular responses to drug eluting stents: importance of delayed healing. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 27, (2007); published online EpubJul ( /ATVBAHA ). 6. T. Higo, Y. Ueda, J. Oyabu, K. Okada, M. Nishio, A. Hirata, K. Kashiwase, N. Ogasawara, S. Hirotani, K. Kodama, Atherosclerotic and thrombogenic neointima formed over sirolimus drug-eluting 104

105 stent: an angioscopic study. JACC. Cardiovascular imaging 2, (2009); published online EpubMay ( /j.jcmg ). 7. P. A. Davlouros, G. Nikokiris, V. Karantalis, E. Mavronasiou, I. Xanthopoulou, A. Damelou, G. Tsigkas, D. Alexopoulos, Neointimal coverage and stent strut apposition six months after implantation of a paclitaxel eluting stent in acute coronary syndromes: an optical coherence tomography study. International journal of cardiology 151, (2011); published online EpubSep 1 ( /j.ijcard ). 8. K. Ishigami, S. Uemura, Y. Morikawa, T. Soeda, S. Okayama, T. Nishida, Y. Takemoto, K. Onoue, S. Somekawa, Y. Takeda, H. Kawata, M. Horii, Y. Saito, Long-term follow-up of neointimal coverage of sirolimus-eluting stents--evaluation with optical coherence tomography. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society 73, (2009); published online EpubDec ( 9. H. Katoh, J. Shite, T. Shinke, D. Matsumoto, Y. Tanino, D. Ogasawara, T. Sawada, N. Miyoshi, H. Kawamori, N. Yoshino, K. Hirata, Delayed neointimalization on sirolimus-eluting stents: 6-month and 12-month follow up by optical coherence tomography. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society 73, (2009); published online EpubJun ( 10. J. S. Kim, J. S. Kim, T. H. Kim, C. Fan, J. M. Lee, W. Kim, Y. G. Ko, D. Choi, M. K. Hong, Y. Jang, Comparison of neointimal coverage of sirolimus-eluting stents and paclitaxel-eluting stents using optical coherence tomography at 9 months after implantation. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society 74, (2010); published online EpubFeb ( 11. P. W. Serruys, J. Daemen, Are drug-eluting stents associated with a higher rate of late thrombosis than bare metal stents? Late stent thrombosis: a nuisance in both bare metal and drug-eluting stents. Circulation 115, ; discussion 1439 (2007); published online EpubMar 20 ( /CIRCULATIONAHA ). 105

106 12. G. Nakazawa, M. Vorpahl, A. V. Finn, J. Narula, R. Virmani, One step forward and two steps back with drug-eluting-stents: from preventing restenosis to causing late thrombosis and nouveau atherosclerosis. JACC. Cardiovascular imaging 2, (2009); published online EpubMay ( /j.jcmg ). 13. S. Ramcharitar, H. M. Garcia-Garcia, G. Nakazawa, N. Kukreja, J. Ligthart, R. Virmani, P. W. Serruys, Ultrasonic and pathological evidence of a neo-intimal plaque rupture in patients with bare metal stents. EuroIntervention : journal of EuroPCR in collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology 3, (2007); published online EpubAug ( 14. M. Kashiwagi, H. Kitabata, A. Tanaka, K. Okochi, K. Ishibashi, K. Komukai, T. Tanimoto, Y. Ino, S. Takarada, T. Kubo, K. Hirata, M. Mizukoshi, T. Imanishi, T. Akasaka, Very late clinical cardiac event after BMS implantation: in vivo optical coherence tomography examination. JACC. Cardiovascular imaging 3, (2010); published online EpubMay ( /j.jcmg ). 15. J. Hou, H. Qi, M. Zhang, L. Ma, H. Liu, Z. Han, L. Meng, S. Yang, S. Zhang, B. Yu, I. K. Jang, Development of lipid-rich plaque inside bare metal stent: possible mechanism of late stent thrombosis? An optical coherence tomography study. Heart 96, (2010); published online EpubAug ( /hrt ). 16. P. A. Davlouros, V. Karantalis, E. Mavronassiou, D. Alexopoulos, Neointimal tissue rupture as a mechanism of myocardial infarction very late following implantation of bare metal stents. Insights from optical coherence tomography. International journal of cardiology 148, (2011); published online EpubMay 5 ( /j.ijcard ). 17. N. Gonzalo, P. W. Serruys, T. Okamura, H. M. van Beusekom, H. M. Garcia-Garcia, G. van Soest, W. van der Giessen, E. Regar, Optical coherence tomography patterns of stent restenosis. 106

107 American heart journal 158, (2009); published online EpubAug ( /j.ahj ). 18. D. Huang, E. A. Swanson, C. P. Lin, J. S. Schuman, W. G. Stinson, W. Chang, M. R. Hee, T. Flotte, K. Gregory, C. A. Puliafito, et al., Optical coherence tomography. Science 254, (1991); published online EpubNov 22 ( 19. M. E. Brezinski, G. J. Tearney, B. E. Bouma, S. A. Boppart, M. R. Hee, E. A. Swanson, J. F. Southern, J. G. Fujimoto, Imaging of coronary artery microstructure (in vitro) with optical coherence tomography. The American journal of cardiology 77, (1996); published online EpubJan 1 ( 20. J. M. Schmitt, A. Knuttel, M. Yadlowsky, M. A. Eckhaus, Optical-coherence tomography of a dense tissue: statistics of attenuation and backscattering. Physics in medicine and biology 39, (1994); published online EpubOct ( 21. J. M. Schmitt, S. H. Xiang, K. M. Yung, Speckle in optical coherence tomography. Journal of biomedical optics 4, (1999); published online EpubJan ( / ). 22. S. Yun, G. Tearney, J. de Boer, N. Iftimia, B. Bouma, High-speed optical frequency-domain imaging. Optics express 11, (2003); published online EpubNov 3 ( 23. S. R. Chinn, E. A. Swanson, J. G. Fujimoto, Optical coherence tomography using a frequencytunable optical source. Optics letters 22, (1997); published online EpubMar 1 ( 24. A. Rollins, S. Yazdanfar, M. Kulkarni, R. Ung-Arunyawee, J. Izatt, In vivo video rate optical coherence tomography. Optics express 3, (1998); published online EpubSep 14 ( 25. R. Leitgeb, C. Hitzenberger, A. Fercher, Performance of fourier domain vs. time domain optical coherence tomography. Optics express 11, (2003); published online EpubApr 21 ( 26. M. Choma, M. Sarunic, C. Yang, J. Izatt, Sensitivity advantage of swept source and Fourier domain optical coherence tomography. Optics express 11, (2003); published online EpubSep 8 ( 107

108 27. J. F. de Boer, B. Cense, B. H. Park, M. C. Pierce, G. J. Tearney, B. E. Bouma, Improved signal-tonoise ratio in spectral-domain compared with time-domain optical coherence tomography. Optics letters 28, (2003); published online EpubNov 1 ( 28. S. H. Yun, G. J. Tearney, B. J. Vakoc, M. Shishkov, W. Y. Oh, A. E. Desjardins, M. J. Suter, R. C. Chan, J. A. Evans, I. K. Jang, N. S. Nishioka, J. F. de Boer, B. E. Bouma, Comprehensive volumetric optical microscopy in vivo. Nature medicine 12, (2006); published online EpubDec ( /nm1450). 29. H. Lim, M. Mujat, C. Kerbage, E. C. Lee, Y. Chen, T. C. Chen, J. F. de Boer, High-speed imaging of human retina in vivo with swept-source optical coherence tomography. Optics express 14, (2006); published online EpubDec 25 ( 30. E. Regar, J. A. Schaar, E. Mont, R. Virmani, P. W. Serruys, Optical coherence tomography. Cardiovascular radiation medicine 4, (2003); published online EpubOct-Dec ( /j.carrad ). 31. F. Prati, M. Cera, V. Ramazzotti, F. Imola, R. Giudice, M. Giudice, S. D. Propris, M. Albertucci, From bench to bedside: a novel technique of acquiring OCT images. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society 72, (2008); published online EpubMay ( 32. T. Yamaguchi, M. Terashima, T. Akasaka, T. Hayashi, K. Mizuno, T. Muramatsu, M. Nakamura, S. Nakamura, S. Saito, M. Takano, T. Takayama, J. Yoshikawa, T. Suzuki, Safety and feasibility of an intravascular optical coherence tomography image wire system in the clinical setting. The American journal of cardiology 101, (2008); published online EpubMar 1 ( /j.amjcard ). 33. H. Kataiwa, A. Tanaka, H. Kitabata, T. Imanishi, T. Akasaka, Safety and usefulness of non-occlusion image acquisition technique for optical coherence tomography. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society 72, (2008); published online EpubSep ( 108

109 34. O. Manfrini, E. Mont, O. Leone, E. Arbustini, V. Eusebi, R. Virmani, R. Bugiardini, Sources of error and interpretation of plaque morphology by optical coherence tomography. The American journal of cardiology 98, (2006); published online EpubJul 15 ( /j.amjcard ). 35. N. J. Weissman, I. F. Palacios, A. E. Weyman, Dynamic expansion of the coronary arteries: implications for intravascular ultrasound measurements. American heart journal 130, (1995); published online EpubJul ( 36. T. Kume, T. Akasaka, T. Kawamoto, N. Watanabe, E. Toyota, Y. Neishi, R. Sukmawan, Y. Sadahira, K. Yoshida, Assessment of coronary intima--media thickness by optical coherence tomography: comparison with intravascular ultrasound. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society 69, (2005); published online EpubAug ( 37. S. Tanimoto, G. Rodriguez-Granillo, P. Barlis, S. de Winter, N. Bruining, R. Hamers, M. Knappen, S. Verheye, P. W. Serruys, E. Regar, A novel approach for quantitative analysis of intracoronary optical coherence tomography: high inter-observer agreement with computer-assisted contour detection. Catheterization and cardiovascular interventions : official journal of the Society for Cardiac Angiography & Interventions 72, (2008); published online EpubAug 1 ( /ccd.21482). 38. M. K. Hong, G. S. Mintz, C. W. Lee, D. W. Park, K. M. Park, B. K. Lee, Y. H. Kim, J. M. Song, K. H. Han, D. H. Kang, S. S. Cheong, J. K. Song, J. J. Kim, S. W. Park, S. J. Park, Late stent malapposition after drug-eluting stent implantation: an intravascular ultrasound analysis with long-term followup. Circulation 113, (2006); published online EpubJan 24 ( /CIRCULATIONAHA ). 39. K. Tanabe, P. W. Serruys, M. Degertekin, E. Grube, G. Guagliumi, W. Urbaszek, J. Bonnier, J. M. Lablanche, T. Siminiak, J. Nordrehaug, H. Figulla, J. Drzewiecki, A. Banning, K. Hauptmann, D. Dudek, N. Bruining, R. Hamers, A. Hoye, J. M. Ligthart, C. Disco, J. Koglin, M. E. Russell, A. 109

110 Colombo, T. I. S. Group, Incomplete stent apposition after implantation of paclitaxel-eluting stents or bare metal stents: insights from the randomized TAXUS II trial. Circulation 111, (2005); published online EpubFeb 22 ( /01.CIR ). 40. B. E. Bouma, G. J. Tearney, H. Yabushita, M. Shishkov, C. R. Kauffman, D. DeJoseph Gauthier, B. D. MacNeill, S. L. Houser, H. T. Aretz, E. F. Halpern, I. K. Jang, Evaluation of intracoronary stenting by intravascular optical coherence tomography. Heart 89, (2003); published online EpubMar ( 41. J. Tanigawa, P. Barlis, K. Dimopoulos, C. Di Mario, Optical coherence tomography to assess malapposition in overlapping drug-eluting stents. EuroIntervention : journal of EuroPCR in collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology 3, (2008); published online EpubMar ( 42. J. Tanigawa, P. Barlis, C. Di Mario, Intravascular optical coherence tomography: optimisation of image acquisition and quantitative assessment of stent strut apposition. EuroIntervention : journal of EuroPCR in collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology 3, (2007); published online EpubMay ( 43. E. Regar, J. Schaar, P. W. Serruys, Images in cardiology. Acute recoil in sirolimus eluting stent: real time, in vivo assessment with optical coherence tomography. Heart 92, 123 (2006); published online EpubJan ( /hrt ). 44. D. Matsumoto, J. Shite, T. Shinke, H. Otake, Y. Tanino, D. Ogasawara, T. Sawada, O. L. Paredes, K. Hirata, M. Yokoyama, Neointimal coverage of sirolimus-eluting stents at 6-month follow-up: evaluated by optical coherence tomography. European heart journal 28, (2007); published online EpubApr ( /eurheartj/ehl413). 45. M. Takano, S. Inami, I. K. Jang, M. Yamamoto, D. Murakami, K. Seimiya, T. Ohba, K. Mizuno, Evaluation by optical coherence tomography of neointimal coverage of sirolimus-eluting stent 110

111 three months after implantation. The American journal of cardiology 99, (2007); published online EpubApr 15 ( /j.amjcard ). 46. M. Takano, M. Yamamoto, S. Inami, D. Murakami, K. Seimiya, T. Ohba, Y. Seino, K. Mizuno, Longterm follow-up evaluation after sirolimus-eluting stent implantation by optical coherence tomography: do uncovered struts persist? Journal of the American College of Cardiology 51, (2008); published online EpubMar 4 ( /j.jacc ). 47. B. X. Chen, F. Y. Ma, W. Luo, J. H. Ruan, W. L. Xie, X. Z. Zhao, S. H. Sun, X. M. Guo, F. Wang, T. Tian, X. W. Chu, Neointimal coverage of bare-metal and sirolimus-eluting stents evaluated with optical coherence tomography. Heart 94, (2008); published online EpubMay ( /hrt ). 48. M. Zimarino, F. Prati, E. Stabile, J. Pizzicannella, T. Fouad, A. Filippini, R. Rabozzi, O. Trubiani, G. Pizzicannella, R. De Caterina, Optical coherence tomography accurately identifies intermediate atherosclerotic lesions--an in vivo evaluation in the rabbit carotid artery. Atherosclerosis 193, (2007); published online EpubJul ( /j.atherosclerosis ). 49. E. Regar, H. M. van Beusekom, W. J. van der Giessen, P. W. Serruys, Images in cardiovascular medicine. Optical coherence tomography findings at 5-year follow-up after coronary stent implantation. Circulation 112, e (2005); published online EpubDec 6 ( /CIRCULATIONAHA ). 50. S. Tanimoto, J. Aoki, P. W. Serruys, E. Regar, Paclitaxel-eluting stent restenosis shows three-layer appearance by optical coherence tomography. EuroIntervention : journal of EuroPCR in collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology 1, 484 (2006); published online EpubFeb ( 51. H. M. van Beusekom, F. Saia, J. D. Zindler, P. A. Lemos, S. L. Swager-Ten Hoor, M. A. van Leeuwen, P. J. de Feijter, P. W. Serruys, W. J. van der Giessen, Drug-eluting stents show delayed healing: 111

112 paclitaxel more pronounced than sirolimus. European heart journal 28, (2007); published online EpubApr ( /eurheartj/ehm064). 52. F. J. van der Meer, D. J. Faber, I. Cilesiz, M. J. van Gemert, T. G. van Leeuwen, Temperaturedependent optical properties of individual vascular wall components measured by optical coherence tomography. Journal of biomedical optics 11, (2006); published online EpubJul-Aug ( / ). 53. J. Ormiston, M. Webster, J. Stewart, M. Vrolix, R. Whitbourn, D. Donohoe, C. Knape, A. Lansky, G. F. Attizzani, P. Fitzgerald, D. E. Kandzari, W. Wijns, First-in-human evaluation of a bioabsorbable polymer-coated sirolimus-eluting stent: imaging and clinical results of the DESSOLVE I Trial (DES with sirolimus and a bioabsorbable polymer for the treatment of patients with de novo lesion in the native coronary arteries). JACC. Cardiovascular interventions 6, (2013); published online EpubOct ( /j.jcin ). 54. H. Yabushita, B. E. Bouma, S. L. Houser, H. T. Aretz, I. K. Jang, K. H. Schlendorf, C. R. Kauffman, M. Shishkov, D. H. Kang, E. F. Halpern, G. J. Tearney, Characterization of human atherosclerosis by optical coherence tomography. Circulation 106, (2002); published online EpubSep 24 ( 55. J. Rieber, O. Meissner, G. Babaryka, S. Reim, M. Oswald, A. Koenig, T. M. Schiele, M. Shapiro, K. Theisen, M. F. Reiser, V. Klauss, U. Hoffmann, Diagnostic accuracy of optical coherence tomography and intravascular ultrasound for the detection and characterization of atherosclerotic plaque composition in ex-vivo coronary specimens: a comparison with histology. Coronary artery disease 17, (2006); published online EpubAug ( 56. M. Kawasaki, B. E. Bouma, J. Bressner, S. L. Houser, S. K. Nadkarni, B. D. MacNeill, I. K. Jang, H. Fujiwara, G. J. Tearney, Diagnostic accuracy of optical coherence tomography and integrated backscatter intravascular ultrasound images for tissue characterization of human coronary 112

113 plaques. Journal of the American College of Cardiology 48, (2006); published online EpubJul 4 ( /j.jacc ). 57. P. Patwari, N. J. Weissman, S. A. Boppart, C. Jesser, D. Stamper, J. G. Fujimoto, M. E. Brezinski, Assessment of coronary plaque with optical coherence tomography and high-frequency ultrasound. The American journal of cardiology 85, (2000); published online EpubMar 1 ( 58. T. Kume, T. Akasaka, T. Kawamoto, N. Watanabe, E. Toyota, Y. Neishi, R. Sukmawan, Y. Sadahira, K. Yoshida, Assessment of coronary arterial plaque by optical coherence tomography. The American journal of cardiology 97, (2006); published online EpubApr 15 ( /j.amjcard ). 59. I. K. Jang, B. E. Bouma, D. H. Kang, S. J. Park, S. W. Park, K. B. Seung, K. B. Choi, M. Shishkov, K. Schlendorf, E. Pomerantsev, S. L. Houser, H. T. Aretz, G. J. Tearney, Visualization of coronary atherosclerotic plaques in patients using optical coherence tomography: comparison with intravascular ultrasound. Journal of the American College of Cardiology 39, (2002); published online EpubFeb 20 ( 60. I. K. Jang, G. J. Tearney, B. MacNeill, M. Takano, F. Moselewski, N. Iftima, M. Shishkov, S. Houser, H. T. Aretz, E. F. Halpern, B. E. Bouma, In vivo characterization of coronary atherosclerotic plaque by use of optical coherence tomography. Circulation 111, (2005); published online EpubMar 29 ( /01.CIR ). 61. S. Chia, O. C. Raffel, M. Takano, G. J. Tearney, B. E. Bouma, I. K. Jang, Comparison of coronary plaque characteristics between diabetic and non-diabetic subjects: An in vivo optical coherence tomography study. Diabetes research and clinical practice 81, (2008); published online EpubAug ( /j.diabres ). 62. S. Chia, O. Christopher Raffel, M. Takano, G. J. Tearney, B. E. Bouma, I. K. Jang, In-vivo comparison of coronary plaque characteristics using optical coherence tomography in women vs. men with 113

114 acute coronary syndrome. Coronary artery disease 18, (2007); published online EpubSep ( /MCA.0b013e be8). 63. T. Kume, H. Okura, T. Kawamoto, T. Akasaka, E. Toyota, N. Watanabe, Y. Neishi, R. Sukmawan, Y. Sadahira, K. Yoshida, Relationship between coronary remodeling and plaque characterization in patients without clinical evidence of coronary artery disease. Atherosclerosis 197, (2008); published online EpubApr ( /j.atherosclerosis ). 64. T. Kume, T. Akasaka, T. Kawamoto, H. Okura, N. Watanabe, E. Toyota, Y. Neishi, R. Sukmawan, Y. Sadahira, K. Yoshida, Measurement of the thickness of the fibrous cap by optical coherence tomography. American heart journal 152, 755 e (2006); published online EpubOct ( /j.ahj ). 65. M. Cilingiroglu, J. H. Oh, B. Sugunan, N. J. Kemp, J. Kim, S. Lee, H. N. Zaatari, D. Escobedo, S. Thomsen, T. E. Milner, M. D. Feldman, Detection of vulnerable plaque in a murine model of atherosclerosis with optical coherence tomography. Catheterization and cardiovascular interventions : official journal of the Society for Cardiac Angiography & Interventions 67, (2006); published online EpubJun ( /ccd.20717). 66. M. Takano, I. K. Jang, S. Inami, M. Yamamoto, D. Murakami, K. Okamatsu, K. Seimiya, T. Ohba, K. Mizuno, In vivo comparison of optical coherence tomography and angioscopy for the evaluation of coronary plaque characteristics. The American journal of cardiology 101, (2008); published online EpubFeb 15 ( /j.amjcard ). 67. T. Kubo, T. Imanishi, S. Takarada, A. Kuroi, S. Ueno, T. Yamano, T. Tanimoto, Y. Matsuo, T. Masho, H. Kitabata, A. Tanaka, N. Nakamura, M. Mizukoshi, Y. Tomobuchi, T. Akasaka, Implication of plaque color classification for assessing plaque vulnerability: a coronary angioscopy and optical coherence tomography investigation. JACC. Cardiovascular interventions 1, (2008); published online EpubFeb ( /j.jcin ). 114

115 68. S. K. Nadkarni, M. C. Pierce, B. H. Park, J. F. de Boer, P. Whittaker, B. E. Bouma, J. E. Bressner, E. Halpern, S. L. Houser, G. J. Tearney, Measurement of collagen and smooth muscle cell content in atherosclerotic plaques using polarization-sensitive optical coherence tomography. Journal of the American College of Cardiology 49, (2007); published online EpubApr 3 ( /j.jacc ). 69. S. K. Nadkarni, B. E. Bouma, J. de Boer, G. J. Tearney, Evaluation of collagen in atherosclerotic plaques: the use of two coherent laser-based imaging methods. Lasers in medical science 24, (2009); published online EpubMay ( /s x). 70. W. Y. Oh, S. H. Yun, B. J. Vakoc, M. Shishkov, A. E. Desjardins, B. H. Park, J. F. de Boer, G. J. Tearney, B. E. Bouma, High-speed polarization sensitive optical frequency domain imaging with frequency multiplexing. Optics express 16, (2008); published online EpubJan 21 ( 71. S. Chia, O. C. Raffel, M. Takano, G. J. Tearney, B. E. Bouma, I. K. Jang, Association of statin therapy with reduced coronary plaque rupture: an optical coherence tomography study. Coronary artery disease 19, (2008); published online EpubJun ( /MCA.0b013e a8). 72. T. Kubo, T. Imanishi, S. Takarada, A. Kuroi, S. Ueno, T. Yamano, T. Tanimoto, Y. Matsuo, T. Masho, H. Kitabata, K. Tsuda, Y. Tomobuchi, T. Akasaka, Assessment of culprit lesion morphology in acute myocardial infarction: ability of optical coherence tomography compared with intravascular ultrasound and coronary angioscopy. Journal of the American College of Cardiology 50, (2007); published online EpubSep 4 ( /j.jacc ). 73. A. F. Fercher, K. Mengedoht, W. Werner, Eye-length measurement by interferometry with partially coherent light. Optics letters 13, (1988); published online EpubMar 1 ( 74. T. Kume, T. Akasaka, T. Kawamoto, Y. Ogasawara, N. Watanabe, E. Toyota, Y. Neishi, R. Sukmawan, Y. Sadahira, K. Yoshida, Assessment of coronary arterial thrombus by optical 115

116 coherence tomography. The American journal of cardiology 97, (2006); published online EpubJun 15 ( /j.amjcard ). 75. G. J. Tearney, H. Yabushita, S. L. Houser, H. T. Aretz, I. K. Jang, K. H. Schlendorf, C. R. Kauffman, M. Shishkov, E. F. Halpern, B. E. Bouma, Quantification of macrophage content in atherosclerotic plaques by optical coherence tomography. Circulation 107, (2003); published online EpubJan 7 ( 76. B. D. MacNeill, I. K. Jang, B. E. Bouma, N. Iftimia, M. Takano, H. Yabushita, M. Shishkov, C. R. Kauffman, S. L. Houser, H. T. Aretz, D. DeJoseph, E. F. Halpern, G. J. Tearney, Focal and multi-focal plaque macrophage distributions in patients with acute and stable presentations of coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology 44, (2004); published online EpubSep 1 ( /j.jacc ). 77. O. C. Raffel, G. J. Tearney, D. D. Gauthier, E. F. Halpern, B. E. Bouma, I. K. Jang, Relationship between a systemic inflammatory marker, plaque inflammation, and plaque characteristics determined by intravascular optical coherence tomography. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 27, (2007); published online EpubAug ( /ATVBAHA ). 78. C. Indolfi, M. Pavia, I. F. Angelillo, Drug-eluting stents versus bare metal stents in percutaneous coronary interventions (a meta-analysis). The American journal of cardiology 95, (2005); published online EpubMay 15 ( /j.amjcard ). 79. C. Roiron, P. Sanchez, A. Bouzamondo, P. Lechat, G. Montalescot, Drug eluting stents: an updated meta-analysis of randomised controlled trials. Heart 92, (2006); published online EpubMay ( /hrt ). 116

117 80. M. Takano, D. Murakami, K. Mizuno, Overlapping hybrid stenting with a sirolimus-eluting stent and a bare metal stent. International journal of cardiology 118, e8-10 (2007); published online EpubMay 16 ( /j.ijcard ). 81. J. S. Kim, C. Fan, D. Choi, I. K. Jang, J. M. Lee, T. H. Kim, S. M. Park, S. I. Paik, Y. G. Ko, M. K. Hong, Y. Jang, N. Chung, Different patterns of neointimal coverage between acute coronary syndrome and stable angina after various types of drug-eluting stents implantation; 9-month follow-up optical coherence tomography study. International journal of cardiology 146, (2011); published online EpubFeb 3 ( /j.ijcard ). 82. H. Otake, J. Shite, J. Ako, T. Shinke, Y. Tanino, D. Ogasawara, T. Sawada, N. Miyoshi, H. Kato, B. K. Koo, Y. Honda, P. J. Fitzgerald, K. Hirata, Local determinants of thrombus formation following sirolimus-eluting stent implantation assessed by optical coherence tomography. JACC. Cardiovascular interventions 2, (2009); published online EpubMay ( /j.jcin ). 83. M. Takano, M. Yamamoto, S. Inami, D. Murakami, T. Ohba, Y. Seino, K. Mizuno, Appearance of lipid-laden intima and neovascularization after implantation of bare-metal stents extended latephase observation by intracoronary optical coherence tomography. Journal of the American College of Cardiology 55, (2009); published online EpubDec 29 ( /j.jacc ). 84. V. Karantalis, P. Davlouros, D. Alexopoulos, Intimal hyperplasia by optical coherence tomography after BMS and DES implantation in the same artery. International journal of cardiology 148, e66-67 (2011); published online EpubMay 5 ( /j.ijcard ). 85. B. Doyle, C. S. Rihal, C. J. O'Sullivan, R. J. Lennon, H. J. Wiste, M. Bell, J. Bresnahan, D. R. Holmes, Jr., Outcomes of stent thrombosis and restenosis during extended follow-up of patients treated 117

118 with bare-metal coronary stents. Circulation 116, (2007); published online EpubNov 20 ( /CIRCULATIONAHA ). 86. A. Farb, F. D. Kolodgie, J. Y. Hwang, A. P. Burke, K. Tefera, D. K. Weber, T. N. Wight, R. Virmani, Extracellular matrix changes in stented human coronary arteries. Circulation 110, (2004); published online EpubAug 24 ( /01.CIR ). 87. K. Inoue, K. Abe, K. Ando, S. Shirai, K. Nishiyama, M. Nakanishi, T. Yamada, K. Sakai, Y. Nakagawa, N. Hamasaki, T. Kimura, M. Nobuyoshi, T. A. Miyamoto, Pathological analyses of long-term intracoronary Palmaz-Schatz stenting; Is its efficacy permanent? Cardiovascular pathology : the official journal of the Society for Cardiovascular Pathology 13, (2004); published online EpubMar-Apr ( /S (03) ). 88. K. Hasegawa, H. Tamai, E. Kyo, K. Kosuga, S. Ikeguchi, T. Hata, M. Okada, S. Fujita, T. Tsuji, S. Takeda, R. Fukuhara, Y. Kikuta, S. Motohara, K. Ono, E. Takeuchi, Histopathological findings of new in-stent lesions developed beyond five years. Catheterization and cardiovascular interventions : official journal of the Society for Cardiac Angiography & Interventions 68, (2006); published online EpubOct ( /ccd.20787). 89. M. Joner, A. V. Finn, A. Farb, E. K. Mont, F. D. Kolodgie, E. Ladich, R. Kutys, K. Skorija, H. K. Gold, R. Virmani, Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. Journal of the American College of Cardiology 48, (2006); published online EpubJul 4 ( /j.jacc ). 90. I. Iakovou, T. Schmidt, E. Bonizzoni, L. Ge, G. M. Sangiorgi, G. Stankovic, F. Airoldi, A. Chieffo, M. Montorfano, M. Carlino, I. Michev, N. Corvaja, C. Briguori, U. Gerckens, E. Grube, A. Colombo, Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. Jama 293, (2005); published online EpubMay 4 ( /jama ). 118

119 91. T. Nishiguchi, H. Kitabata, A. Tanaka, H. Kataiwa, K. Ishibashi, K. Komukai, T. Tanimoto, Y. Ino, S. Takarada, T. Kubo, N. Nakamura, M. Mizukoshi, T. Imanishi, T. Akasaka, Very late stent thrombosis after drug-eluting stent in segment with neointimal tissue coverage. JACC. Cardiovascular imaging 3, (2010); published online EpubApr ( /j.jcmg ). 92. P. W. Serruys, J. A. Ormiston, Y. Onuma, E. Regar, N. Gonzalo, H. M. Garcia-Garcia, K. Nieman, N. Bruining, C. Dorange, K. Miquel-Hebert, S. Veldhof, M. Webster, L. Thuesen, D. Dudek, A bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system (ABSORB): 2-year outcomes and results from multiple imaging methods. Lancet 373, (2009); published online EpubMar 14 ( /S (09) ). 93. L. Liu, J. A. Gardecki, S. K. Nadkarni, J. D. Toussaint, Y. Yagi, B. E. Bouma, G. J. Tearney, Imaging the subcellular structure of human coronary atherosclerosis using micro-optical coherence tomography. Nature medicine 17, (2011); published online EpubAug ( /nm.2409). 94. G. J. Tearney, B. E. Bouma, Shedding light on bioabsorbable stent struts seen by optical coherence tomography in the ABSORB trial. Circulation 122, (2010); published online EpubNov 30 ( /CIRCULATIONAHA ). 95. T. S. Ralston, D. L. Marks, P. S. Carney, S. A. Boppart, Interferometric synthetic aperture microscopy. Nature physics 3, (2007); published online EpubFeb 1 ( /nphys514). 96. L. Liu, C. Liu, W. C. Howe, C. J. Sheppard, N. Chen, Binary-phase spatial filter for real-time sweptsource optical coherence microscopy. Optics letters 32, (2007); published online EpubAug 15 ( 119

120 97. Z. Ding, H. Ren, Y. Zhao, J. S. Nelson, Z. Chen, High-resolution optical coherence tomography over a large depth range with an axicon lens. Optics letters 27, (2002); published online EpubFeb 15 ( 98. K. S. Lee, J. P. Rolland, Bessel beam spectral-domain high-resolution optical coherence tomography with micro-optic axicon providing extended focusing range. Optics letters 33, (2008); published online EpubAug 1 ( 99. R. A. Leitgeb, M. Villiger, A. H. Bachmann, L. Steinmann, T. Lasser, Extended focus depth for Fourier domain optical coherence microscopy. Optics letters 31, (2006); published online EpubAug 15 ( 100. C. Xu, J. M. Schmitt, S. G. Carlier, R. Virmani, Characterization of atherosclerosis plaques by measuring both backscattering and attenuation coefficients in optical coherence tomography. Journal of biomedical optics 13, (2008); published online EpubMay-Jun ( / ) G. van Soest, T. Goderie, E. Regar, S. Koljenovic, G. L. van Leenders, N. Gonzalo, S. van Noorden, T. Okamura, B. E. Bouma, G. J. Tearney, J. W. Oosterhuis, P. W. Serruys, A. F. van der Steen, Atherosclerotic tissue characterization in vivo by optical coherence tomography attenuation imaging. Journal of biomedical optics 15, (2010); published online EpubJan-Feb ( / ) G. J. Tearney, S. Waxman, M. Shishkov, B. J. Vakoc, M. J. Suter, M. I. Freilich, A. E. Desjardins, W. Y. Oh, L. A. Bartlett, M. Rosenberg, B. E. Bouma, Three-dimensional coronary artery microscopy by intracoronary optical frequency domain imaging. JACC. Cardiovascular imaging 1, (2008); published online EpubNov ( /j.jcmg ). 120

121 121

122 ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ 122

123 123

124 124

125 125

126 126

127 127

128 128

129 129

130 130

131 131

132 132

133 133