6 Summary

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΝΕΥΡΟΕΠΙΣΤΗΜΩΝ Β ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΧΕΠΑ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΝΟΥΣΑΚΗΣ ΚΑΡΑΚΩΣΤΑΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθµ. ιδ. ιατριβής: 2953 ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΚΑΙ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΑΝΟΙΚΤΟΥ ΩΟΕΙ ΟΥΣ ΤΡΗΜΑΤΟΣ ΜΕ ΤΗ ΜΕΘΟ Ο ΤΟΥ ΙΑΚΡΑΝΙΑΚΟΥ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑΤΟΣ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΜΑΜΑΛΟΥΚΑΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΟΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΓΙΑ ΚΡΙΣΗ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ

2 Η Tριµελής Eπιτροπή Αρτέµης Νικόλαος, Οµότιµος Καθηγητής Νευρολογίας Καρακώστας - Μανουσάκης ηµήτριος, Τακτικός Καθηγητής Νευρολογίας Χαριτάντη Αφροδίτη, Τακτική Καθηγήτρια Ακτινολογίας ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Στο κείµενο που ακολουθεί θα ήθελα να αναφερθώ σε όλους εκείνους που µε βοήθησαν να φέρω εις πέρας την παρούσα διατριβή. Πρωτίστως, θα ήθελα να εκφράσω την βαθιά µου εκτίµηση και τις ευχαριστίες µου στον επιβλέποντα µου Οµότιµο Καθηγητή Νευρολογίας κ. Αρτέµη Νικόλαο, για την ανάθεση του θέµατος και την αµέριστη συµπαράσταση του σε όλο το διάστηµα της εκτέλεσης. Υπήρξε πράγµατι, ο ακούραστος καθοδηγητής µου καθ όλη τη διάρκεια της εκπόνησης της διατριβής υποδεικνύοντας µου όχι µόνο την επιστηµονική αλλά και τη δεοντολογική υφή της έρευνας. Ευχαριστώ τον κ. Καρακώστα - Μανουσάκη ηµήτριο Τακτικό Καθηγητή Νευρολογίας και ιευθυντή της Β Νευρολογικής Κλινικής του Πανεπιστηµιακού Νοσοκοµείου ΑΧΕΠΑ και την κ. Χαριτάντη Αφροδίτη Τακτική Καθηγήτρια Ακτινολογίας στο Ακτινολογικό Τµήµα του Πανεπιστηµιακού Νοσοκοµείου ΑΧΕΠΑ, οι οποίοι µετέχουν στην τριµελή συµβουλευτική επιτροπή, για το ειλικρινές 2

3 ενδιαφέρον τους, τις επιστηµονικές γνώσεις και τις επoικοδοµητικές παρατηρήσεις και παρεµβάσεις τους. Ευχαριστώ επίσης τα λοιπά µέλη της επταµελούς εξεταστικής επιτροπής για την παρουσία τους στην αξιολόγηση της διατριβής µου. Επιπλέον θα ήθελα να αναφερθώ στη νοσηλεύτρια κ. Σταυρίδου Ελένη για την πολύτιµη βοήθειά της στη διακίνηση των ασθενών για την εκτέλεση της υπερηχογραφικής εξέτασης. Κλείνοντας θα ήθελα να αναφερθώ στους γονείς µου και τη σύζυγό µου χωρίς την συµπαράσταση των οποίων θα ήταν αδύνατο να ανταπεξέλθω. Τους ευχαριστώ εκ βάθους ψυχής. «Η έγκριση της ιδακτορικής ιατριβής υπό του Τµήµατος Ιατρικής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωµών του συγγραφέως» (Νόµος 5343/32, αρθρ και ν 1268/82, αρθρ. 50 8) 3

4 Περιεχόµενα Περίληψη 6 Summary 8 Σύντοµη περιγραφή 10 Πρόλογος 16 Γενικό Μέρος 20 Ι. Ανοιχτό Ωοειδές τρήµα (ΑΩΤ) Εµβρυολογία ΑΩΤ Ιστολογία ΑΩΤ Παθολογικές καταστάσεις κίνδυνοι υγείας που σχετίζονται µε το ΑΩΤ ιάγνωση του ΑΩΤ Εργαστηριακή διερεύνηση Θεραπεία του ΑΩΤ 39 ΙΙ. H χρήση της υπερηχογραφίας Doppler στη µελέτη καρδιαγγειακών νοσηµάτων Η εξίσωση Doppler και οι εφαρµογές της Τεχνικές εξέτασης διακρανιακής υπερηχογραφίας Παράµετροι DOPPLER Ανίχνευση εµβολικών σωµατιδίων µε υπερηχογράφο Doppler ιοισοφάγειος Υπερηχοκαρδιογραφία 78 Ειδικό Μέρος 84 Ι. Σκοπός και πρωτοτυπία της µελέτης 84 ΙΙ. Πρωτόκολλο µελέτης Υλικό και Μέθοδοι Κριτήρια Εισαγωγής (Συµµετοχής) Κριτήρια αποκλεισµού Υλικό 88 4

5 5. Μέθοδος ιενέργεια διακρανιακού υπερηχογραφήµατος ιενέργεια διοισοφαγείου υπερηχοκαρδιογραφήµατος 100 ΙΙΙ. Στατιστική ανάλυση δεδοµένων 102 IV. Αποτελέσµατα 105 V. Συζήτηση 133 VI. Συµπεράσµατα 143 Βιβλιογραφία 144 Παραρτήµατα 163 5

6 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η µελέτη του ανοικτού ωοειδούς τρήµατος (ΑΩΤ) µε τη µέθοδο του διακρανιακού υπερηχογραφήµατος µε σκιαγραφικό. Πρωτίστως έγινε προσπάθεια να διερευνηθεί η πιθανή συσχέτιση των επιµέρους υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών της αιµατικής ροής των ενδοκρανιακών αρτηριών µε την παρουσία και το µέγεθος του ΑΩΤ, σε συνάρτηση µε διάφορες δηµογραφικές παραµέτρους. ευτερευόντως εκτιµήθηκε η ευαισθησία, η ειδικότητα και η προγνωστική αξία του διακρανιακού υπερηχογραφήµατος, το οποίο και προτείνω στην παρούσα διατριβή ως παρακλινική µέθοδο πρώτης επιλογής στην αρχική διερεύνηση ύπαρξης ΑΩΤ, εφ όσον υφίστανται κλινικές ενδείξεις. Η τεχνική που χρησιµοποιήθηκε περιλαµβάνει τη διενέργεια διακρανιακού υπερηχογραφήµατος ( ΚΥ) αµφοτερόπλευρης συνεχούς καταγραφής των µέσων εγκεφαλικών αρτηριών για την ανίχνευση εµβολικών σηµάτων (HITS) µε την ταυτόχρονη ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού (αναδευθέντος φυσιολογικού ορού), σε άτοµα στα οποία ήταν γνωστή µε βεβαιότητα η ύπαρξη ΑΩΤ. Η επιβεβαίωση της παρουσίας ή απουσίας ΑΩΤ στους ασθενείς της διατριβής έγινε µε την χρήση διοισοφαγείου υπερηχοκαρδιογραφήµατος, η οποία είναι η πλέον ενδεδειγµένη τεχνική για τον σκοπό αυτό και περιγράφεται 6

7 εκτενώς στο γενικό µέρος της παρούσας διατριβής. Επιπροσθέτως, χάρη στην υπερηχογραφική απεικόνισης της καρδιάς, στην περίπτωση της παρουσίας ΑΩΤ, ήταν δυνατός ο υπολογισµός της µέγιστης τιµής της διαµέτρου του τρήµατος. Τα άτοµα στα οποία ήταν γνωστή η ύπαρξη ΑΩΤ, αλλά δεν υπήρχε µέτρηση του µεγέθους του, χρησιµοποιήθηκαν µόνο για τις αναλύσεις που σχετίζονταν µε την παρουσία ή απουσία του. Τα αποτελέσµατα αυτής της διατριβής επιβεβαιώνουν την εξαιρετική ευαισθησία του ΚΥ στην ανίχνευση του ΑΩΤ, καθώς και τη συσχέτιση του πλήθους και της έντασης των καταγραφοµένων HITS µε το µέγεθος του ΑΩΤ, κυρίως στους άνδρες. 7

8 SUMMARY The aim of the present dissertation is the study of the patent foramen ovale (PFO) with the use of contrast transcranial doppler (ctcd). The primary goal was to investigate whether there is any correlation between the findings on the intracranial arterial blood flow and the size of the PFO. The secondary goal was to re-assess the sensitivity, specificity and prognostic value of ctcd, which I consider to be a first line screening method for ruling out the existence of a PFO in patients with relevant clinical indications. The technique used consisted of carrying out bilateral monitoring of the middle cerebral arteries by the TCD for the detection of high intensity transient signals (HITS) and the simultaneous intravenous infusion of normal saline with microbubbles on patients with a known history of PFO. The existence of PFO was verified by transesophageal echocardiogram (TEE), which is the gold standard for the detection of this condition and is described in detail in the general part of my thesis. TEE also provided us with a measurement of the PFO s actual size, whereas patients with known PFO and no size measurement were used only in estimating the sensitivity of ctcd. The results of my thesis verify the excellent sensitivity of ctcd in detecting PFO as well as a strong correlation 8

9 between HITS characteristics and actual PFO size, especially in males. 9

10 Σύντοµη περιγραφή της παρούσας διατριβής Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η µελέτη του µικροεµβολικού υπερηχογραφικού φαινοµένου µε τη χρήση του διακρανιακού υπερηχογραφήµατος σε ασθενείς µε Ανοικτό Ωοειδές Τρήµα (ΑΩΤ). ιερευνήθηκαν οι συσχετίσεις των επιµέρους υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών, µε την παρουσία και το µέγεθος του ΑΩΤ, σε συνάρτηση µε διάφορες δηµογραφικές παραµέτρους. Επίσης εκτιµήθηκε η ευαισθησία, η ειδικότητα και η προγνωστική αξία του διακρανιακού υπερηχογραφήµατος, το οποίο και προτείνω στην παρούσα διατριβή ως µία εύκολη στην εκτέλεση και ελάχιστα παρεµβατική για τον ασθενή διαγνωστική µέθοδο για τη διάγνωση του ΑΩΤ στο στάδιο της αρχικής διερεύνησης. Η τεχνική που χρησιµοποιήθηκε περιλαµβάνει τη διενέργεια ιακρανιακού Υπερηχογραφήµατος ( ΚΥ) αµφοτερόπλευρης συνεχούς καταγραφής της µέσης εγκεφαλικής αρτηρίας (ΜΕΑ) για την ανίχνευση εµβολικών σηµάτων (High Intensity Transient Signals - HITS) και την ταυτόχρονη ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού (αναδευθέντος φυσιολογικού ορού), ο οποίος είχε το ρόλο του φορέα των µικροφυσαλίδων. Χωρίς τη χρήση του σκιαγραφικού, γίνεται η συνήθης ανίχνευση και καταγραφή θροµβωτικών εµβόλων της ενδοκρανιακής κυκλοφορίας που µπορεί να προέρχονται από οποιαδήποτε πηγή. Στην 10

11 περίπτωση ανίχνευσης ΑΩΤ όµως, πρέπει να αποδειχθεί µε την εξέταση ότι ρέει αίµα διαµέσου του πιθανού µεσοκολπικού διαφραγµατικού ελλείµατος από τον δεξιό προς τον αριστερό κόλπο. Αυτό σηµαίνει ότι αν υπάρχει κάποιο εµβολικό υλικό στο φλεβικό αίµα που εισέρχεται στο δεξιό κόλπο θα παρασυρθεί και θα περάσει στον αριστερό κόλπο και από εκεί στη συστηµατική κυκλοφορία. Στόχος λοιπόν αυτής της διατριβής είναι να µπορέσουµε να ανιχνεύσουµε την ύπαρξη ενδοκαρδιακής επικοινωνίας δεξιά-προς-αριστερά (right-to-left shunt) δια του εντοπισµού µικροφυσαλίδων (HITS) στην ενδοκρανιακή αρτηριακή κυκλοφορία, τις οποίες χορηγήσαµε ενδοφλεβίως κατά την έναρξη της εξέτασης και κατόπιν µελετώντας τα χαρακτηριστικά των καταγραφέντων HITS να προσπαθήσουµε να διατυπώσουµε εκτιµήσεις για το µέγεθος του ΑΩΤ. Στην περίπτωση ατόµων χωρίς µεσοκολπική επικοινωνία ή οποιουδήποτε άλλου τύπου ενδοκαρδιακής ή εξωκαρδιακής δεξιά-προς-αριστερά επικοινωνίας δεν ανιχνεύονται HITS στην ενδοκρανιακή κυκλοφορία διότι εξουδετερώνονται κατά τη διέλευσή τους από τους πνεύµονες. Όταν όµως υπάρχει µεσοκολπική επικοινωνία, οι µικροφυσαλίδες περνούν απ ευθείας στη συστηµατική κυκλοφορία και επιβιώνουν για αρκετό χρονικό διάστηµα, ούτως ώστε να ανιχνεύεται η διέλευσή τους από τις ενδοκράνιες αρτηρίες κατά την υπερηχογραφική καταγραφή µε ΚΥ. Από τα παραπάνω καθίσταται σαφές ότι στο απλό ερώτηµα αν υπάρχει ή όχι 11

12 δεξιά-προς-αριστερά επικοινωνία (και εν προκειµένω ΑΩΤ) το ΚΥ δίνει άµεσα και εύκολα την απάντηση. Οι εξεταζόµενοι υποβλήθηκαν σε υπερηχογραφικό έλεγχο στο εργαστήριο υπερήχων της Β Πανεπιστηµιακής Νευρολογικής Κλινικής στο νοσοκοµείο ΑΧΕΠΑ. Η συσκευή που χρησιµοποιήθηκε ήταν η Multi-Dop T της εταιρείας DWL µε ηχοβόλο κεφαλή 2 MHz. Το λογισµικό της συσκευής ήταν το MF v για λειτουργικό σύστηµα MS- DOS, το οποίο έχει τη δυνατότητα αποθήκευσης των ηχητικών καταγραφών σε σκληρό δίσκο και την επεξεργασία τους µετά την ολοκλήρωση της εξέτασης. Οι εξεταζόµενοι τοποθετούνταν σε ύπτια θέση. Αρχικά εντοπίζονταν και εξετάζονταν υπερηχογραφικά όλοι οι βασικοί κλάδοι του κύκλου του Willis (πρόσθιες, µέσες, οπίσθιες εγκεφαλικές αρτηρίες και βασική αρτηρία) καθώς και τα µεγάλα εξωκρανιακά στελέχη (καρωτίδες και σπονδυλικές αρτηρίες). Κατόπιν ετοποθετείτο ειδική στεφάνη στην κεφαλή κάθε εξεταζόµενου, όπου σταθεροποιούνταν δύο κεφαλές των 2 MHz στο κροταφικό παράθυρο αµφoτερόπλευρα και σε τέτοια θέση, ώστε να ανιχνεύονται συγχρόνως και οι 2 µέσες εγκεφαλικές αρτηρίες (ΜΕΑ). Η παραµετροποίηση της δέσµης των υπερήχων γινόταν κάθε φορά µε τέτοιον τρόπο ώστε να δίνει την καλύτερη δυνατή απεικόνιση φασµάτων ροών, αλλά και να µην αποκλίνει υπερβολικά από κάποιες ευρέως αποδεκτές από τους ειδικούς ερευνητές βέλτιστες τιµές. 12

13 Η χορήγηση του σκιαστικού γινόταν από φλέβα του βραχίονα όπου ετοποθετείτο φλεβοκαθετήρας. Το υλικό για την παραγωγή των µικροφυσαλίδων παραγόταν από φυσιολογικό ορό και αέρα, τα οποία αναδεύονταν και χορηγούνταν ενδοφλεβίως εφ άπαξ (bolus). Η χορήγηση αυτή γινόταν 2 φορές. Την πρώτη φορά µε τον εξεταζόµενο σε ηρεµία, ενώ τη δεύτερη αυτός προέβαινε σε δοκιµασία Valsalva διαρκείας 5 δευτερολέπτων που ξεκινούσε 5 δευτερόλεπτα µετά την έναρξη της ένεσης του φυσιολογικού ορού. Για τη δεύτερη αυτή φάση ο ασθενής εκπαιδευόταν πριν από την εξέταση, ώστε να εκτελεί τη δοκιµασία Valsalva µε τον καλύτερο δυνατό τρόπο. Ο χρόνος καταγραφής της ύπαρξης των µικροφυσαλίδων και στις δύο περιπτώσεις ξεκινούσε 5 δευτερόλεπτα µετά την χορήγηση του ορού. Η εξέταση εθεωρείτο θετική (ανίχνευση µικροφυσαλίδων στην ενδοκράνια κυκλοφορία) αν ανιχνευόταν µία έστω µικροφυσαλίδα υπό µορφή HITS - µέσα στα πρώτα 15 δευτερόλεπτα µετά την έναρξη της καταγραφής. Μεταξύ των δύο φάσεων µεσολαβούσε ελάχιστος χρόνος 2 λεπτών χωρίς την καταγραφή φυσαλίδων. Στην περίπτωση που τόσο η πρώτη όσο και η δεύτερη φάση ήταν αρνητική (δεν ανιχνεύονταν δηλαδή µικροφυσαλίδες µέσα στα πρώτα 15 δευτερόλεπτα), τότε η δεύτερη φάση επαναλαµβανόταν µία ακόµη φορά. Μετά την ολοκλήρωση της εξέτασης το αρχείο καταγραφής της συσκευής doppler αποθηκευόταν για 13

14 περαιτέρω στατιστική µελέτη. Τα HITS µε ένταση µικρότερη από 12 db θεωρήθηκαν τεχνητά σήµατα (artifacts) καθώς εµφανίζονταν και σε άτοµα µε βεβαιωµένη την απουσία µεσοκολπικής επικοινωνίας. Από την ανάλυση των πειραµατικών δεδοµένων υπολογίστηκε ο αριθµός των HITS, η µέση ένταση των ΗΙTS σε db, καθώς και ο χρόνος που µεσολάβησε από την έναρξη της καταγραφής µέχρι την εµφάνιση του πρώτου HITS. Τα δεδοµένα για κάθε άτοµο που συµµετείχε στην έρευνα καταχωρήθηκαν στο στατιστικό λογισµικό SPSS v.18 της εταιρίας IBM. Για τη σύγκριση των µέσων τιµών χρησιµοποιήθηκε η στατιστική δοκιµασία Student s t-test, ενώ για τη σύγκριση αναλογιών οµάδων χρησιµοποιήθηκε το µη παραµετρικό κριτήριο X 2. Για τον έλεγχο της ύπαρξης συσχετίσεων µεταξύ των µεγεθών που µελετήθηκαν χρησιµοποιήθηκαν οι συντελεστές συσχέτισης του Pearson (r), και του Spearmann (rs). Για τη ποσοτικοποίηση των συσχετίσεων χρησιµοποιήθηκε το µοντέλο απλής γραµµικής παλινδρόµησης και πολλαπλής γραµµικής παλινδρόµησης. Σε όλες τις περιπτώσεις ως επίπεδο σηµαντικότητας ορίστηκε βαθµός εµπιστοσύνης 95% (p<0,05). Με τους στατιστικούς ελέγχους ερευνήθηκε αν υπάρχει στατιστική συσχέτιση µεταξύ των παραµέτρων που καταγράφηκαν από το διακρανιακό υπερηχογράφηµα µε την παρουσία και το µέγεθος του ΑΩΤ του κάθε εξεταζόµενου. 14

15 Η επιβεβαίωση της παρουσίας ή απουσίας ΑΩΤ στους ασθενείς της διατριβής έγινε µε τη χρήση διοισοφαγείου υπερηχοκαρδιογραφήµατος, η οποία είναι και η πιο ενδεδειγµένη τεχνική για τον σκοπό αυτό και περιγράφεται εκτενώς στο γενικό µέρος της παρούσας διατριβής. Επιπροσθέτως, χάρη στην υπερηχογραφική απεικόνιση της καρδιάς, στην περίπτωση της παρουσίας ΑΩΤ, ήταν δυνατός ο υπολογισµός της µέγιστης τιµής της διαµέτρου του τρήµατος. Τα άτοµα στα οποία ήταν γνωστή η παρουσία ΑΩΤ (είχε διαγνωστεί παλαιότερα µε διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφηµα), αλλά δε µετρήθηκε η διάµετρος του (δε θεωρείται απαραίτητη, ούτε µέτρηση ρουτίνας από τους καρδιολόγους), αλλά δεν ήταν εφικτή η πραγµατοποίηση διοισοφαγείου υπερηχοκαρδιογραφήµατος για την καταγραφή του µεγέθους του, χρησιµοποιήθηκαν µόνο για τις αναλύσεις που σχετίζονταν µε την ευαισθησία και την ειδικότητα της µεθόδου του ΚΥ. 15

16 Πρόλογος Η φυσιολογική καρδιά Η φυσιολογική καρδιά είναι µία αντλία φτιαγµένη από µυϊκό ιστό, που λειτουργεί εντατικά και συνεχώς. Έχει περίπου τις διαστάσεις µίας ανθρώπινης γροθιάς. Η καρδιά χωρίζεται σε τέσσερις κοιλότητες. Το επάνω τµήµα της καρδιάς αποτελείται από δύο κοιλότητες, τους κόλπους, ενώ το κάτω τµήµα από άλλες δύο, τις κοιλίες. Το αίµα ρέει - προωθείται στο εσωτερικό της καρδιάς από τους κόλπους στις κοιλίες και από εκεί στα αγγεία. Οι βαλβίδες ανοίγουν και κλείνουν για να επιτρέψουν στο αίµα να κινείται προς µία µόνο κατεύθυνση. Γαλάζιο απεικονίζεται το φλεβικό µη οξυγονωµένο αίµα και κόκκινο το αρτηριακό οξυγονωµένο αίµα. Το φλεβικό (γαλάζιο) αίµα ρέει από τις δύο µεγάλες φλέβες (την άνω και κάτω κοίλη φλέβα) προς τον δεξιό κόλπο και από τον δεξιό κόλπο προς τη δεξιά κοιλία. Μεταξύ δεξιάς κοιλίας και δεξιού κόλπου, βρίσκεται η τριγλώχιν βαλβίδα. Η δεξιά κοιλία συστέλλεται και προωθεί το αίµα προς την πνευµονική αρτηρία µέσω της πνευµονικής βαλβίδας. Στους πνεύµονες ανταλλάσσεται οξυγόνο και διοξείδιο του άνθρακα και το οξυγονωµένο (κόκκινο) αίµα επιστρέφει στην καρδιά, στον αριστερό κόλπο. Από τον αριστερό κόλπο µέσω της µιτροειδούς βαλβίδας ρέει προς την αριστερή κοιλία. Η αριστερή κοιλία προωθεί το πλούσιο σε οξυγόνο αίµα µέσω 16

17 της αορτικής βαλβίδας στην αορτή. Η αορτή διοχετεύει το αίµα σε όλο το σώµα. Εικόνα 1. Σχηµατική απεικόνιση της καρδιάς και του µεσοκολπικού διαφράγµατος ( 17

18 Η µεσοκολπική επικοινωνία Το ανοικτό ωοειδές τρήµα (ΑΩΤ), γνωστό και σαν PFO (patent foramen ovale) είναι στην ουσία µία πολύ µικρή µεσοκολπική επικοινωνία, δηλαδή µια µικρή οπή ανάµεσα στον αριστερό και δεξιό κόλπο. Όλοι ανεξαιρέτως οι άνθρωποι στην εµβρυϊκή ζωή έχουν ένα ΑΩΤ, δηλαδή µία µεσοκολπική επικοινωνία, η οποία είναι απαραίτητη για την εµβρυϊκή κυκλοφορία και την επιβίωση του εµβρύου. Η εν λόγω οπή, βρίσκεται στο τοίχωµα που χωρίζει τους δύο ανώτερους θαλάµους της καρδιάς και είναι πολύτιµη για τα έµβρυα, καθώς επιτρέπει στο αίµα να κυκλοφορεί σε όλο το σώµα δίχως να περνά από τους πνεύµονες, οι οποίοι στα έµβρυα είναι πρακτικά ανενεργοί. Μετά τη γέννηση, χάρις στον τρόπο της ανατοµικής κατασκευής του ωοειδούς τρήµατος και στην αλλαγή των πιέσεων της καρδιάς, η µεσοκολπική αυτή επικοινωνία κανονικά κλείνει αυτοµάτως. Σε πολλά άτοµα όµως, σχεδόν στο 20-25% του πληθυσµού, η µεσοκολπική επικοινωνία δεν κλείνει εντελώς, αλλά παραµένει ένα µικρό άνοιγµα. Αυτό το ΑΩΤ είναι τόσο µικρό, ώστε η ποσότητα αίµατος που περνά µέσα απ αυτό είναι ελάχιστη και δεν δηµιουργεί καµµία επιβάρυνση της κυκλοφορίας και της καρδιάς, είναι δηλαδή αιµοδυναµικά ασήµαντο. Υπάρχουν όµως κάποιες περιπτώσεις, στις οποίες το ωοειδές τρήµα θα µπορούσε θεωρητικώς να ευθύνεται για 18

19 ισχαιµικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, συνήθως µάλιστα σε νεαρούς ενήλικες ή σε παιδιά, πού δεν έχουν κανένα άλλο προφανή λόγο να πάθουν ισχαιµικό επεισόδιο (όπως αθηρωµάτωση των εξω- ή ενδοκράνιων αρτηριών, νόσο µικρών αγγείων, σοβαρές αρρυθµίες, ενδοκαρδίτιδα, ή σύνδροµα υπερπηκτικότητας). Τα ισχαιµικά αυτά επεισόδια, που µπορεί να είναι άλλοτε άλλης σοβαρότητας και να προκαλέσουν µέχρι και µόνιµες βλάβες (ηµιπληγία, αφασία, κλπ) ή ακόµη και το θάνατο, ονοµάζονται κρυπτογενή ισχαιµικά εγκεφαλικά επεισόδια (cryptogenic strokes) και θεωρείται ότι οφείλονται σε παράδοξη θροµβοεµβολή. Αυτό σηµαίνει ότι κάποιος θρόµβος που δηµιουργείται στο περιφερικό φλεβικό σύστηµα, όπως για παράδειγµα µετά από τραυµατισµό στα πόδια ή ακόµα από φλεβική στάση λόγω παρατεταµένης ακινησίας, ορθοστασίας ή εγκυµοσύνης, ιδίως αν υπάρχει και προθροµβωτική προδιάθεση, περνάει µέσα από το ΑΩΤ από τον δεξιό προς τον αριστερό κόλπο και παρασυρόµενος από τη ροή του αρτηριακού αίµατος εµβολίζει µια αρτηρία στον εγκέφαλο, δηµιουργώντας ισχαιµικό επεισόδιο. Αν ο θρόµβος δεν διαλυθεί αυτοµάτως σε λίγα λεπτά, τότε δηµιουργείται εγκεφαλικό «έµφραγµα», δηλαδή µόνιµη εγκεφαλική βλάβη. 19

20 Γενικό Μέρος Ι. Ανοικτό Ωοειδές τρήµα (ΑΩΤ) To ανοικτό ωοειδές τρήµα (ΑΩΤ) έχει κλινικό ενδιαφέρον καθώς αποτελεί συγγενή καρδιακή βλάβη, η οποία εµµένει στην ενηλικίωση (Wu et al., 2004, Kerut et al., 2001). Επιπροσθέτως είναι ένας παράγοντας κινδύνου για πολλά σοβαρά κλινικά σύνδροµα όπως το ισχαιµικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, το έµφραγµα του µυοκαρδίου (Agostoni et al., 2004), τη νόσο αποσυµπίεσης των δυτών (DCS Decompression Sickness) (Torti et al., 2004, Cartoni et al., 2004) καθώς και επιπλοκές της πνευµονικής εµβολής (Konstantinides et al., 1998). Πρόσφατα στοιχεία ενοχοποιούν το ΑΩΤ ως πιθανή αιτία της ηµικρανίας µέσω µηχανισµών που δεν έχουν ακόµη αποσαφηνιστεί. Η συγκεκριµένη βλάβη είναι πλέον δεκτική σε επεµβατική διαδερµική θεραπεία (Meier et al., 2003), και είναι διαθέσιµες ή υπό ανάπτυξη πολλές νέες τεχνολογίες. 1. Εµβρυολογία ΑΩΤ Το ωοειδές τρήµα είναι απαραίτητο για τη ροή του αίµατος διαµέσου του εµβρυϊκού κολπικού διαφράγµατος. Στην 4 η εβδοµάδα της κύησης, ο αρχέγονος κόλπος χωρίζεται σε δεξιά και αριστερή πλευρά από το σχηµατισµό και τη 20

21 σύντηξη δύο διαφραγµάτων: το πρωτογενές και το δευτερογενές διάφραγµα (Εικ. 1) (Moore, 1998). Το πρωτογενές διάφραγµα συνδέει τον αριστερό µε τον δεξιό κόλπο. Ακολουθεί ο σχηµατισµός του πρωτογενούς τρήµατος, το οποίο επιτρέπει τη ροή του οξυγονωµένου αίµατος από το δεξιό προς τον αριστερό κόλπο. Καθώς το πρωτογενές διάφραγµα αναπτύσσεται προς τα «ενδοκαρδιακά µαξιλάρια» (cushions), σχηµατίζονται διατρήσεις, οι οποίες αργότερα θα οδηγήσουν στο σχηµατισµό ενός µεγάλου κεντρικού ανοίγµατος µέσω του προγραµµατισµένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση), πριν συντηχθεί το πρωτογενές διάφραγµα µε τα «ενδοκαρδιακά µαξιλάρια». Το άνοιγµα που δηµιουργείται καθώς συντήκονται οι διατρήσεις, αποτελεί το δευτερογενές τρήµα, το οποίο τροφοδοτεί επίσης τη ροή του αίµατος από το δεξιό στον αριστερό κόλπο. Στη δεξιά πλευρά του πρωτογενούς διαφράγµατος, δηµιουργείται µία µεµβράνη από το κολπικό τοίχωµα, το δευτερογενές διάφραγµα, το οποίο αναπτύσσεται σταδιακά και επικαλύπτει ένα µέρος του δευτερογενούς τρήµατος, σχηµατίζοντας ένα ατελές διαφραγµατικό διαµέρισµα ωοειδούς σχήµατος. Το παραµένον πρωτογενές διάφραγµα σχηµατίζει µία βαλβίδα πάνω από το ωοειδές τρήµα, η οποία συνήθως κλείνει έπειτα από τη σύντηξη µε το αναπτυσσόµενο δευτερογενές διάφραγµα µετά τη γέννηση. Το οξυγονωµένο αίµα του πλακούντα ρέει µέσα στην κάτω κοίλη φλέβα, εισέρχεται στο δεξιό κόλπο, διασχίζει το ανοικτό ωοειδές τρήµα και γίνεται η 21

22 συστηµατική κυκλοφορία. Ο µεγαλύτερος όγκος αίµατος από την άνω κοίλη φλέβα εισέρχεται στη δεξιά κοιλία µέσω της τριγλώχινος βαλβίδας. Κατά τη γέννηση, η πίεση της δεξιάς καρδιάς και η πνευµονική αγγειακή αντίσταση µειώνονται µετά τη διάνοιξη των πνευµονικών αρτηριολίων ως απόκριση στην πλήρωση των κυψελίδων µε οξυγόνο. Η αριστερή κοιλιακή πίεση µπορεί επίσης να αυξηθεί καθώς η ποσότητα του αίµατος που επιστρέφει από τους πνεύµονες αυξάνεται. Οι µηχανισµοί αυτοί οδηγούν στη σύγκλειση του τρήµατος, η οποία ολοκληρώνεται στην ηλικία των 2 ετών στο 75% περίπου των ατόµων, αλλά παραµένουσα βατότητα συναντάται στο υπόλοιπο 25%. Εικόνα 1. Σχηµατική απεικόνιση του µεσοκολπικού διαφράγµατος. Μετά τη γέννηση, διενεργείται λειτουργική σύγκλειση του ωοειδούς τρήµατος, επειδή η πίεση του αριστερού κόλπου υπερβαίνει την πίεση του δεξιού κόλπου (αριστερά). Συνήθως δηµιουργείται µόνιµη στεγανοποίηση. Στους ασθενείς µε ανοικτό ωοειδές τρήµα, η στεγανοποίηση δεν αναπτύσσεται πλήρως, επιτρέποντας τη ροή του αίµατος από το δεξιό προς τον αριστερό κόλπο, στην περίπτωση αύξησης της πίεσης του δεξιού κόλπου (π.χ. δοκιµασία Valsalva). (LV= αριστερή κοιλία, RV= δεξιά κοιλία). 22

23 Πρόκειται για µια παραµένουσα πλάγια βλάβη παρόµοια µε µια σήραγγα. Τα αίτια παραµένουν ακόµα αδιευκρίνιστα και πιθανόν σχετίζονται µε πολυπαραγοντική κληρονοµικότητα (Clark, 1996). 2. Ιστολογία ΑΩΤ Λίγες µελέτες αναφέρονται στην ιστοπαθολογία του ΑΩΤ, η οποία είναι µείζονος σηµασίας καθώς αναπτύσσονται διαδερµικές τεχνολογίες σύγκλεισης που αλληλεπιδρούν µε αυτούς τους ιστούς σε κυτταρικό επίπεδο. Το µυϊκό κολπικό τοίχωµα αποτελείται από το ενδοκάρδιο το οποίο αποτελείται από ενδοθήλιο και παχιές υποενδοθηλιακές στιβάδες συνδετικού ιστού πλούσιου σε κολλαγόνο και ελαστίνη. Μια παχύτερη στιβάδα του µυοκαρδίου βρίσκεται κάτω από αυτές τις δοµές και οργανώνεται µε ένα χαλαρό µυϊκό σύστηµα. Το επικάρδιο καλύπτει την καρδιά και επενδύεται εξωτερικά από µία µεσοθηλιακή στιβάδα. 23

24 3. Παθολογικές καταστάσεις κίνδυνοι που σχετίζονται µε το ΑΩΤ 3.1 Συσχέτιση του ΑΩΤ µε το κολπικό διαφραγµατικό ανεύρυσµα και το δίκτυο Chiari Το ΑΩΤ σχετίζεται µε αρκετές ανατοµικές ανωµαλίες. Συνήθη συσχέτιση αποτελεί το ανεύρυσµα του µεσοκολπικού διαφράγµατος, µία συγγενής δυσπλασία, η οποία χαρακτηρίζεται από προεκβολή του µεσοκολπικού διαφράγµατος στο δεξιό ή αριστερό κόλπο. Ο επιπολασµός του ανευρύσµατος του µεσοκολπικού διαφράγµατος είναι περίπου 1% σε µελέτες που βασίζονται στην αυτοψία (Hara et al., 2005), ποσοστό το οποίο διαφέρει σε υπερηχοκαρδιογραφικές µελέτες. Σε υπερηχοκαρδιογραφικές µελέτες ασθενών µε εγκεφαλικό επεισόδιο, ο επιπολασµός είναι σηµαντικά αυξηµένος. Το δίκτυο Chiari είναι ένα κατάλοιπο της δεξιάς βαλβίδας του φλεβώδους κόλπου και ο ρόλος του είναι ελάχιστα κατανοητός. Προέρχεται από την ευσταχιανή βαλβίδα και κατευθύνει τη ροή του αίµατος από την κάτω κοίλη φλέβα προς το µεσοκολπικό διάφραγµα. Ο επιπολασµός του δικτύου Chiari βρέθηκε 2%-3% σε µία µελέτη αυτοψίας (Hara et al., 2005). 24

25 Εικόνα 2. Ιστοπαθολογία των ιστικών µεµβρανών του ανοικτού ωοειδούς τρήµατος. α) Απεικόνιση του ανοικτού ωοειδούς τρήµατος σε κατά µήκος τοµή του κολπικού διαφράγµατος. Απεικόνιση της ανώτερης επιφάνειας του επικαρδίου (Ε) και µέρους της µιτροειδούς βαλβίδας (MV). Το τοίχωµα του διαφράγµατος αποτελείται κυρίως από το µυοκάρδιο και το λιπώδη ιστό (RA= δεξιός κόλπος). β) Μεγέθυνση της υποδεικνυόµενης περιοχής της εικόνας α, η οποία απεικονίζει τη βαλβίδα µε την ινώδη επιφάνεια του ενδοκαρδίου. Το κολπικό διάφραγµα (*) στην περιοχή αυτή αποτελείται από το µυοκάρδιο. γ) Μεγέθυνση της βαλβίδας από την αριστερή πλευρά, υποδεικνύοντας µία σχετικά αραιή επιφάνεια του ενδοκαρδίου. Το υποκείµενο µυοκάρδιο αποτελείται από δέσµες καρδιακών µυοκυττάρων. δ) Η µεγαλύτερη µεγέθυνση της βαλβίδας από την αντίθετη πλευρά (δεξιά πλευρά), απεικονίζει την επιφάνεια του ενδοκαρδίου, το οποίο αποτελείται από ένα παχύ στρώµα κολλαγόνου και ελαστικών ινών. 25

26 3.2 Συσχέτιση του ΑΩΤ µε συγγενή καρδιοπάθεια Μιαν άλλη συχνή συσχέτιση αποτελεί η ανωµαλία του Ebstein, η οποία σχετίζεται µε την διάταση του δεξιού κόλπου που προκαλείται από την ανεπάρκεια της τριγλώχινος βαλβίδας (Drighil et al., 2007). Στην πνευµονική στένωση, η επικοινωνία εξασφαλίζεται σε πολλές περιπτώσεις µέσω του ΑΩΤ. Στην ατρησία της τριγλώχινος, το ΑΩΤ επιτρέπει τη διέλευση του αίµατος από τον δεξιό προς τον αριστερό κόλπο και την αριστερή κοιλία στο 75% των περιπτώσεων (Drighil et al., 2007). Η υψηλή πίεση του αριστερού κόλπου που παρατηρείται στη στένωση της µιτροειδούς, στην ανεπάρκεια της µιτροειδούς και στον ανοιχτό αρτηριακό πόρο (PDA- Patent Ductus Arteriosus), προκαλεί διάταση του ΑΩΤ που ευθύνεται για τη διαφυγή αίµατος από αριστερά προς δεξιά. Στην στένωση της τριγλώχινος βαλβίδας, στην υποπλασία της δεξιάς κοιλίας, στην πνευµονική αρτηριακή υπέρταση, και στο ανεπτυγµένο δίκτυο Chiari στον δεξιό κόλπο, η αύξηση της πίεσης του δεξιού κόλπου µπορεί να διευκολύνει το άνοιγµα του µεσοκολπικού βαλβιδικού µηχανισµού, προάγοντας έτσι την διαφυγή του αίµατος προς τις αριστερές κοιλότητες της καρδιάς, η οποία συµβάλει στην περαιτέρω µείωση του κορεσµού του αρτηριακού αίµατος (Drighil et al., 2007). 26

27 3.3 Συσχέτιση του ΑΩΤ µε το ισχαιµικό εγκεφαλικό επεισόδιο Τα τελευταία χρόνια, πολλές µελέτες ενοχοποιούν το ΑΩΤ για ισχαιµικά εγκεφαλικά επεισόδια, όπως το εγκατεστηµένο ισχαιµικό επεισόδιο, τα παροδικά ισχαιµικά επεισόδια, τα υποτροπιάζοντα ισχαιµικά εγκεφαλικά επεισόδια και το εγκεφαλικό απόστηµα (Drighil et al., 2007, Mas et al., 2001, Homma et al., 2002, Kawamata et al., 2001). Η συσχέτιση µεταξύ της παράδοξης (από δεξιά προς τα αριστερά) εµβολής µέσω του ΑΩΤ και του ισχαιµικού επεισοδίου παραµένει αµφιλεγόµενη εξαιτίας της µεταβλητότητας του κινδύνου για ισχαιµικό επεισόδιο από το ΑΩΤ (Albers et al., 1994). Επίσης, η αξιολόγηση του ρόλου του ΑΩΤ σε ασθενείς µε ισχαιµικά επεισόδια είναι πολύπλοκη, επειδή µπορεί να είναι είτε τυχαίως ευρεθείσα συνοδός βλάβη είτε να αποτελεί τον παθοφυσιολογικό µηχανισµό που προκαλεί την παράδοξη εµβολή, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας µικρότερης των 55 ετών (Overall et al., 2000). Η κλινική διάγνωση της παράδοξης εµβολής βασίζεται στα εξής: στην απουσία άλλου αιτίου θροµβοεµβολής στη συστηµατική κυκλοφορία. στη διαφυγή αίµατος ενδοκαρδιακά από τις δεξιές προς τις αριστερές κοιλότητες. 27

28 στην ανίχνευση θρόµβου στο περιφερικό φλεβικό σύστηµα ή στις δεξιές κοιλότητες της καρδιάς. Σε ασθενείς µε ισχαιµικό εγκεφαλικό επεισόδιο, ο επιπολασµός του ΑΩΤ είναι περίπου 40-54% (Yeung et al., 1996). Σε ασθενείς µε κρυπτογενές ισχαιµικό εγκεφαλικό επεισόδιο το ποσοστό κυµαίνεται στο 47-77% (Cujec et al., 1999). Οι µηχανισµοί που ευθύνονται για τις εγκεφαλικές αγγειακές βλάβες είναι οι εξής: παράδοξη εµβολή, µε τη µεταφορά θρόµβων από το περιφερικό φλεβικό σύστηµα προς τις αριστερές καρδιακές κοιλότητες µέσω διαφραγµατικού ελλείµµατος µετά από χειρισµό Valsalva. Ο σχηµατισµός θρόµβων στους κόλπους, ως συνέπεια πιθανών κολπικών αρρυθµιών που συχνά συσχετίζονται µε το ΑΩΤ (Berthet et al., 2000). Ο σχηµατισµός θρόµβων στη σήραγγα του ΑΩΤ δευτερογενώς µετά τη µειωµένη ροή του αίµατος στο εσωτερικό της (Drighil et al., 2007). Το µεσοκολπικό ανεύρυσµα (Atrial Septal Aneurysm - ASA) είναι µια άλλη ανωµαλία που συνδέεται µε το ΑΩΤ στο 50% έως 89% των περιπτώσεων (Agmon et al., 1999). Πρόκειται για µια συγγενή ανωµαλία του ιστού του µεσοκολπικού διαφράγµατος στην περιοχή του ωοειδούς 28

29 βοθρίου µε επακόλουθη διόγκωση προς τον δεξιό ή αριστερό κόλπο κατά την αναπνοή. Ο επιπολασµός του ASA κυµαίνεται από 1% σε αυτοψία µέχρι 2,2% σε διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφηµα (Agmon et al., 1999). Αρκετές µελέτες αναφέρονται στη συσχέτιση του ASA και του εγκεφαλικού επεισοδίου ως και στο 40% των περιπτώσεων και ασθενείς µε ASA και ΑΩΤ αποτελούν πληθυσµό υψηλότερου κινδύνου µέχρι και πέντε φορές σε σύγκριση µε τους ασθενείς µε ΑΩΤ µόνο (Overall et al., 2000). Το ASA δρά ως καταλύτης για την παράδοξη εµβολή µε τους παρακάτω µηχανισµούς: Μπορεί να αυξήσει τη διάµετρο του ΑΩΤ λόγω του εξαιρετικά κινητού µεσοκολπικού ιστού, που οδηγεί σε ευρύτερο άνοιγµα της σήραγγας (Schuchlenz et al., 2000). Προωθεί τη διαφυγή του αίµατος από τα δεξιά προς τα αριστερά µέσω αναστροφής της ροής από την κάτω κοίλη φλέβα προς το ΑΩΤ. Θεωρείται υπόστρωµα για τον τοπικό σχηµατισµό θρόµβου µε επακόλουθο εµβολισµό. Ωστόσο, ο πιο σηµαντικός µηχανισµός παραµένει η παράδοξη εµβολή µέσω της διαφυγής του αίµατος από δεξιά προς τα αριστερά (Wahl et al., 2005). Η κατ επανάληψη 29

30 συσχέτιση του ΑΩΤ µε το κρυπτογενές εγκεφαλικό επεισόδιο (Chant et al., 2001) προκάλεσε µια ατέρµονη συζήτηση σχετικά µε τα χαρακτηριστικά του ΑΩΤ που θεωρούνται κρίσιµα για την εµφάνιση του εγκεφαλικού επεισοδίου. 3.4 Συσχέτιση του ΑΩΤ και της ηµικρανίας Ένα ενδιαφέρον και σχετικά πρόσφατο εύρηµα, ήταν η συσχέτιση του ΑΩΤ και της ηµικρανίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς µε ηµικρανία και αύρα (Anzola et al., 1999). Ο επιπολασµός της ηµικρανίας στο γενικό πληθυσµό είναι 12% (Mathew et al., 2001) και 3,5 φορές υψηλότερος (42%) σε ασθενείς µε µεσοκολπικές επικοινωνίες (Azarbal et al., 2005). Σε άλλη µελέτη συσχέτισης του ΑΩΤ και της ηµικρανίας ο επιπολασµός ήταν 48% σε ασθενείς που παρουσίαζαν ηµικρανία µε αύρα, 23% στους ασθενείς µε ηµικρανία χωρίς αύρα και 20% στην οµάδα ελέγχου. Μια πρόσφατη µελέτη (Reisman et al., 2005) αναφέρει ότι η σύγκλειση µε διαδερµικό καθετηριασµό του ΑΩΤ προκάλεσε πλήρη ίαση ή σηµαντική µείωση της συχνότητας της ηµικρανίας. Μελετήθηκαν 162 ασθενείς µε ηµικρανία και παράδοξη εγκεφαλική εµβολή, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε σύγκλειση του ΑΩΤ µε διαδερµικό καθετηριασµό. Η πλήρης ίαση της ηµικρανίας παρουσιάστηκε στο 56% των ασθενών, ενώ το 14% των ασθενών ανέφερε σηµαντική µείωση της συχνότητας της ηµικρανίας. Ωστόσο, η συσχέτιση της 30

31 σύγκλεισης της µεσοκολπικής επικοινωνίας και της θεραπείας της κεφαλαλγίας φαίνεται να είναι ισχυρότερη στην ηµικρανία µε αύρα σε σχέση µε την ηµικρανία χωρίς αύρα (75% των ασθενών µε ηµικρανία µε αύρα είχε πλήρη ίαση της κεφαλαλγίας µετά την επιτυχή σύγκλειση της µεσοκολπικής επικοινωνίας σε σύγκριση µε το 31% των ασθενών µε ηµικρανία χωρίς αύρα). Αρκετές υποθέσεις έχουν προταθεί για την αιτιολογία της ηµικρανίας µε αύρα. Έχει τεκµηριωθεί ότι η ηµικρανία µε αύρα µπορεί να οφείλεται σε µικρό φλεβικό έµβολο, το οποίο παραδόξως διαπερνά το ΑΩΤ και εισέρχεται στην εγκεφαλική κυκλοφορία. Αντί της πρόκλησης εγκεφαλικού επεισοδίου, η επακόλουθη εµβολή επιταχύνει την εξάπλωση του κύµατος εκπόλωσης, η οποία αναγνωρίζεται ως το νευρολογικό φαινόµενο της ηµικρανίας (Leao s spreading depression). Ένας άλλος µηχανισµός που µπορεί να εµπλέκεται στην ηµικρανία, είναι ο πιθανός ρόλος των πνευµόνων και η ιδιότητά τους να µεταβολίζουν ουσίες (π.χ. αµίνες και άλλες χηµικές ουσίες), αλλά και να συγκρατούν ένα µέρος των κυκλοφορούντων αιµοπεταλίων. Σε αυτήν την περίπτωση η ηµικρανία προκαλείται από αυτές τις χηµικές ουσίες ή τα έµµορφα συστατικά του αίµατος, τα οποία εισέρχονται άµεσα στην εγκεφαλική κυκλοφορία µέσω της κολπικής επικοινωνίας πριν εξουδετερωθούν ή εγκλωβιστούν στους πνεύµονες µε αποτέλεσµα την πρόκληση ηµικρανικής κρίσης (Drighil et al., 2007). Οι παραπάνω παράγοντες σε αυξηµένη 31

32 συγκέντρωση, µπορούν να προκαλέσουν ηµικρανία σε ευαίσθητα άτοµα χωρίς ΑΩΤ. Ακριβώς αυτό πιθανώς συµβαίνει µε την παρουσία του ελλείµµατος, µέσω του οποίου µπορούν αυτοί οι παράγοντες να διαφύγουν από το φλεβικό προς το αρτηριακό σύστηµα και να φτάσουν στον εγκέφαλο σε µεγαλύτερη συγκέντρωση (Wilmshurst et al., 2000). Η ηµικρανία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για κρυπτογενές εγκεφαλικό επεισόδιο, ιδιαίτερα σε νέους ασθενείς, χωρίς παράγοντες κινδύνου αθηροσκλήρωσης (Hara et al., 2005). Το "ηµικρανικό εγκεφαλικό επεισόδιο" πιθανόν να µην προκαλείται από τον έντονο αγγειόσπασµο, αλλά µπορεί να είναι εκδήλωση µιας παράδοξης εµβολής µέσω του ΑΩΤ. Σε µία µελέτη ο επιπολασµός των υποκλινικών βλαβών στην παρεγκεφαλίδα ασθενών µε ηµικρανία µε αύρα, ιδιαίτερα των γυναικών, είναι ως και 15 φορές υψηλότερος σε σύγκριση µε τους µάρτυρες (Kruit et al., 2004). Ωστόσο, πριν τη σύγκλειση του ΑΩΤ κρίνεται απαραίτητη η πραγµατοποίηση επιπλέον τυχαιοποιηµένων ελεγχόµενων δοκιµών για τον καθορισµό των κατάλληλων κλινικών ενδείξεων (Tsimikas et al., 2005). 3.5 Συσχέτιση ΑΩΤ και της νόσου αποσυµπίεσης (DCS) ή νόσου των δυτών Πληθώρα µελετών επιβεβαιώνουν ότι ο επιπολασµός του ΑΩΤ είναι αρκετά υψηλός σε άτοµα που υπέστησαν τη νόσο των δυτών (Wilmshurst et al., 2000). Η νόσος ορίζεται ως η 32

33 παράδοξη διαφυγή φυσαλίδων αέρα σε κατάσταση ηρεµίας από τη φλεβική προς την αρτηριακή κυκλοφορία µε πολλαπλές βλάβες της υποφλοιώδους λευκής ουσίας (Drighil et al., 2007). Παρά τις αρχικές διαφωνίες, υπάρχουν τελικά ισχυρές αποδείξεις που υποστηρίζουν ότι το ΑΩΤ αυξάνει τον κίνδυνο εµφάνισης της νόσου αποσυµπίεσης από 2,5 έως 5 φορές (Schwerzmann et al., 2001). Οι συγκεκριµένοι ασθενείς εµφανίζουν συµπτώµατα µετά την ανάδυση και κλινική εικόνα που υποδηλώνει την ισχαιµική εµπλοκή του εγκεφάλου ή του ανώτερου αυχενικού νωτιαίου µυελού (Wilmshurst et al., 2000). Το ΑΩΤ αυξάνει τον κίνδυνο της νόσου αποσυµπίεσης δια του σχηµατισµού φυσαλίδων στα υγρά του σώµατος, καθώς η ατµοσφαιρική πίεση µειώνεται. Η αρτηριακή εµβολή φυσαλίδων αέρα συνήθως προκαλείται από βαροµετρικά τραύµατα των πνευµόνων ή από φυσαλίδες στην συστηµατική φλεβική κυκλοφορία που εισέρχονται στο αρτηριακό σύστηµα (Kerut et al., 2001). Ο προληπτικός ρόλος της σύγκλεισης του ΑΩΤ στους δύτες αποτελεί ενδιαφέρον πεδίο, αλλά δεν έχει ακόµη καθοριστεί. Σε ασυµπτωµατικούς δύτες, η παρουσία του ΑΩΤ πιθανώς να αποτελεί κίνδυνο όταν σε κατάσταση ηρεµίας παρατηρείται υψηλή κινητικότητα της µεµβράνης του ΑΩΤ, αλλά χρειάζονται περισσότερες µελέτες επ' αυτού (Cartoni et al., 2004). 33

34 3.6 Συσχέτιση του ΑΩΤ και της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας Η αποφρακτική υπνική άπνοια δεν αποτελεί σπάνια πάθηση στον γενικό πληθυσµό. Ο επιπολασµός της κυµαίνεται από 0,3 έως 8,5% (Young et al., 1993). Ο επιπολασµός του ΑΩΤ στην αποφρακτική υπνική άπνοια είναι σηµαντικά υψηλότερος σε σύγκριση µε την οµάδα ελέγχου (Shanoudy et al., 1998). Κατά τη διάρκεια των επεισοδίων άπνοιας συχνά παρουσιάζεται παροδική αύξηση της πίεσης στις δεξιές καρδιακές κοιλότητες µε αποτέλεσµα σε άτοµα µε ΑΩΤ να εγκαθίσταται εκείνη τη χρονική στιγµή διαφυγή δεξιά-προς-αριστερά (right-to-left shunt) (Beelke et al., 2002). Επιπρόσθετως, από επιδηµιολογική άποψη, οι ασθενείς µε αποφρακτική υπνική άπνοια εµφανίζουν υψηλότερο κίνδυνο για ισχαιµικά εγκεφαλικά επεισόδια σε σύγκριση µε τον φυσιολογικό πληθυσµό (Bassetti et al., 1997). Ωστόσο, προηγούµενες µελέτες απέτυχαν να συσχετίσουν τον υψηλότερο επιπολασµό του ισχαιµικού εγκεφαλικού επεισοδίου στην άπνοια µε την παρουσία ΑΩΤ, ενώ αντίθετα βρέθηκε συσχέτιση µε αιµορρεολογικά χαρακτηριστικά, η κοινή συνισταµένη των οποίων φαίνεται να οδηγεί στην αύξηση του ιξώδους του αίµατος (Beelke et al., 2003). Οι συγκεκριµένες αιµατολογικές µεταβολές προάγουν αντιδραστική πολυκυτταραιµία σε ασθενείς µε αποφρακτική 34

35 υπνική άπνοια, αυξάνοντας την πιθανότητα µικροεµβολής. Ως εκ τούτου, η παρουσία του ΑΩΤ θα µπορούσε θεωρητικά να αυξήσει την πιθανότητα µικροεµβολών κατά τη διάρκεια του νυχτερινού ύπνου µε επεισόδια άπνοιας, όπου εµφανίζονται συνθήκες παρόµοιες µε το χειρισµό Valsalva. 3.7 Συσχέτιση του ΑΩΤ και της πνευµονικής εµβολής Η συχνότητα του ΑΩΤ σε ασθενείς µε πνευµονική εµβολή, υπολογίστηκε στο 35%, βάσει µελέτης που συνίσταται από 139 περιστατικά (Konstantinides et al., 1998). Η παρουσία ΑΩΤ και διαφυγής δεξιά-προς-αριστερά (rightto-left shunt) σε ασθενείς µε πνευµονική εµβολή αποτελεί ένα ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου αύξησης της θνητότητας. Το γεγονός αυτό συσχετίζεται µε την προκαλούµενη, από το ΑΩΤ, διαφυγή του αίµατος από τα δεξιά προς τα αριστερά, παρουσία αυξηµένης πνευµονικής αρτηριακής πίεσης, η οποία προδιαθέτει για αρτηριακή υποξαιµία και παράδοξη εµβολή. Η επιθετική θεραπεία της υποκείµενης νόσου (θροµβόλυση ή εµβολεκτοµή) και η πρόληψη της διαφυγής του αίµατος από τα δεξιά προς τα αριστερά, αποτελούν σηµαντικούς παράγοντες για την σωστή διαχείρηση αυτών των ασθενών. Επί του παρόντος η διαδερµική σύγκλειση του ΑΩΤ αποτελεί την καλύτερη θεραπεία (Konstantinides et al., 1998). 35

36 3.8 Συσχέτιση του ΑΩΤ και του συνδρόµου πλατύπνοιας και ορθοϋποξίας Το σύνδροµο της πλατύπνοιας και ορθοϋποξίας αποτελεί ένα σπάνιο σύνδροµο εµφάνισης υποξαιµίας που συνοδεύεται από δύσπνοια στην όρθια θέση. Τα συµπτώµατα βελτιώνονται όταν ο ασθενής έλθει σε ύπτια θέση. Η ακριβής αιτία του συνδρόµου είναι ασαφής, αλλά οι ασθενείς παρουσιάζουν ενδοκαρδιακή διαφυγή αίµατος από δεξιά προς τα αριστερά παρουσία φυσιολογικής πίεσης στις δεξιές καρδιακές κοιλότητες (Kubler et al., 2000). Συνήθως παρουσιάζεται έπειτα από πνευµονεκτοµή. Οι ανατοµικές παραµορφώσεις που δηµιουργούνται κατά τη χειρουργική επέµβαση µπορεί να οδηγήσουν σε µεταβολή της ανατοµικής συσχέτισης του ωοειδούς βοθρίου και του στόµιου της κάτω κοίλης φλέβας. Όταν ο ασθενής παραµείνει όρθιος για ικανό χρονικό διάστηµα, η ροή του αίµατος της κάτω κοίλης φλέβας ευθυγραµµίζεται µε τη νοητή γραµµή της σήραγγας του ΑΩΤ και καταλήγει απευθείας στον αριστερό κόλπο. Η διάγνωση του ΑΩΤ µε πλατύπνοια και ορθοϋποξία διενεργείται µε διαθωρακικό και διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφηµα. Θεραπεία του συνδρόµου αποτελεί η σύγκλειση του ΑΩΤ (Cheng, 2000). 36

37 3.9 ΑΩΤ και χειρουργική επέµβαση Η φλεβική εµβολή αέρα, αναφέρεται ότι συµβαίνει στο 23-45% των ασθενών που υποβάλλονται σε νευροχειρουργικές επεµβάσεις σε καθεστηκυία θέση, η οποία θέτει τον εγκέφαλο σε κίνδυνο για την παράδοξη εµβολή αέρα στις περιπτώσεις ΑΩΤ. 4. ιάγνωση του ΑΩΤ Εργαστηριακή διερεύνηση Η εργαστηριακή τεχνική εκλογής για τη διερεύνηση και τελική διάγνωση του ΑΩΤ είναι η χρήση των υπερήχων. Σε µερικές περιπτώσεις το ΑΩΤ ανιχνεύεται µε τη χρήση του έγχρωµου Doppler ροής, κατά το οποίο εµφανίζεται φλογοειδές χρωµατικό σήµα στη µεσότητα του µεσοκολπικού διαφράγµατος. Αποτελεσµατικότερος όµως είναι ο συνδυασµός της υπερηχοκαρδιογραφίας µε τη χρήση σκιαγραφικού υλικού, ειδικά αν πρόκειται για τρήµα µικρής διαµέτρου. Όταν επιτευχθεί ικανοποιητική εικόνα του µεσοκολπικού διαφράγµατος, είτε κατά τη διαθωρακική είτε κατά τη διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογραφία, ενίεται ποσότητα αναδευθέντος φυσιολογικού ορού σε φλέβα της έσω επιφάνειας του αγκώνα. Κατόπιν τούτου εµφανίζονται 37

38 µικροφυσαλίδες στο δεξιό κόλπο. Η εξέταση είναι θετική για ΑΩΤ όταν εµφανιστούν µικροφυσαλίδες και στον αριστερό κόλπο µέσα σε χρονικό διάστηµα 3 καρδιακών κύκλων. Η χρήση της δοκιµασίας Valsalva, µε την αύξηση της πίεσης που προκαλεί εντός των καρδιακών κοιλοτήτων, διευκολύνει αυτήν την δεξιά-προς-αριστερά επικοινωνία (right-to-left shunt). Η δισδιάστατη διοισοφάγειος υπερηχοκαρδιογραφία µε τη χρήση σκιαγραφικού είναι πιο αξιόπιστη από την αντίστοιχη διαθωρακική στη διάγνωση του ΑΩΤ, γι αυτό και συστήνεται η διενέργειά της στην περίπτωση που υπάρχουν ικανές κλινικές ενδείξεις και η διαθωρακική υπερηχοκαρδιογραφία απέβη αρνητική. Η τρισδιάστατη διοισοφάγειος υπερηχογραφία µε σκιαγραφικό προσφέρει άµεση οπτικοποίηση ολόκληρης της ανατοµίας του ΑΩΤ και θέτει µε µεγαλύτερη ακρίβεια τη διάγνωση απεικονίζοντας τις µικροφυσαλίδες να διαπερνούν το ωοειδές τρήµα. Μία µικρή µελέτη διερεύνησε τη χρήση του διαµιτροειδικού doppler µε τη σύγχρονη χρήση αναδευθέντος φυσιολογικού ορού σε 44 ασθενείς. Η ευαισθησία και η ειδικότητα της µεθόδου ήταν 100% και 96% όταν συγκρίθηκε µε τη διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογραφία. Σύµφωνα µε τα αποτελέσµατα αυτής της µελέτης η καταγραφή >10 µικροφυσαλίδων σε έναν καρδιακό κύκλο κατά την ηρεµία αντιστοιχεί σε µία µέγιστη διάµετρο ΑΩΤ όπως αυτή 38

39 υπολογίζεται µε το διοισοφάγειο υπερηχόγραφηµα σε ηρεµία µεγαλύτερη από 2 mm µε 78% ευαισθησία και 100% ειδικότητα. Στην πράξη όµως η εµπειρία µε αυτήν τη µέθοδο είναι ακόµα πολύ φτωχή και χρειάζονται περαιτέρω µελέτες. Το ΚΥ µε έγχυση µικροφυσαλίδων είναι µια εναλλακτική, µη επεµβατική µέθοδος, που µπορεί να γίνει εύκολα, άµεσα, ακίνδυνα και γρήγορα επί της κλίνης του ασθενούς. Η ευαισθησία της µεθόδου είναι σχεδόν ίση µε την ευαισθησία του διοισοφάγειου υπερηκαρδιογραφήµατος στην ανίχνευση της δεξιά-προς-αριστερά επικοινωνίας, υστερεί όµως λόγω του γεγονότος ότι δεν µπορεί να διαχωρίσει την ενδοκαρδιακή από την εξωκαρδιακή εντόπιση του αιτίου. 5. Θεραπεία του ΑΩΤ Οι θεραπευτικές επιλογές ποικίλλουν και περιλαµβάνουν τη φαρµακευτική συντηρητική αγωγή µε: 1. αντιαιµοπεταλιακά φάρµακα (π.χ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ, κλοπιδογρέλη). 2. αντιπηκτικά (π.χ. βαρφαρίνη, παράγωγα κουµαρίνης). και τις επεµβατικές µεθόδους: 1. χειρουργική επιλογή στο παρελθόν. 39

40 2. επεµβατική - διαδερµική αντιµετώπιση µε συσκευές σύγκλεισης τα τελευταία χρόνια. Καµιά θεραπεία δεν έχει αξιολογηθεί οριστικά ως η καταλληλότερη µέχρι σήµερα. Επιπλέον, πρέπει να λαµβάνονται υπ όψη πολλοί παράγοντες όπως η ηλικία και η γενική κατάσταση του αρρώστου, το µέγεθος του ΑΩΤ, ο αριθµός των διερχοµένων φυσαλίδων, το εάν είναι συµπτωµατικός ή ασυµπτωµατικός ασθενής, η διερεύνηση του ισχαιµικού επεισοδίου και οι κίνδυνοι της κάθε θεραπευτικής επιλογής. 5.1 Φαρµακευτική θεραπεία Οι στόχοι της φαρµακευτικής θεραπείας είναι να αποτραπεί η επανάληψη ενός ισχαιµικού επεισοδίου όταν έχει ήδη εκδηλωθεί µια φορά στο παρελθόν (συµπτωµατικός ασθενής) ή να αποφευχθεί η πρώτη εµφάνιση ενός ισχαιµικού επεισοδίου (ασυµπτωµατικός ασθενής). Η αξιολόγηση των αποτελεσµάτων της φαρµακευτικής θεραπείας είναι περίπλοκη για διάφορους λόγους: 1. Η συσχέτιση µεταξύ του ΑΩΤ και του ισχαιµικού επεισοδίου του κεντρικού νευρικού συστήµατος είναι ο πιο σηµαντικός λόγος. Εάν το επεισόδιο έχει άλλη αιτία, όπως π.χ. αθηρωµατική βλάβη της ανιούσας 40

41 αορτής ή των καρωτίδων ή παροξυντική κολπική µαρµαρυγή, τότε η φαρµακευτική θεραπεία ή η σύγκλειση ενός ΑΩΤ, χειρουργικά ή διαδερµικά, προφανώς δεν θα είναι αποτελεσµατικές µεθόδοι. 2. Η ειδική ανατοµική παθολογία που εµπλέκεται, π.χ. η παρουσία ενός ΑΩΤ ή ενός µεσοκολπικού ανευρύσµατος ή ακόµα και συνδυασµού των δύο. Επιπρόσθετο σηµαντικό στοιχείο είναι το µέγεθος του ΑΩΤ και η παρουσία διαφυγής δεξιά-προς-αριστερά (right-to-left shunt) σε κατάσταση ηρεµίας. Ενδεχοµένως να έχει σηµασία και το πλήθος των φυσαλίδων που ανιχνεύονται στην ενδοεγκεφαλική κυκλοφορία (µέσω της διενέργειας ΚΥ) κατά τη δοκιµασία Valsalva. 3. Η συγκεκριµένη φαρµακευτική αγωγή που χρησιµοποιείται. Για παράδειγµα, η ασπιρίνη έναντι της βαρφαρίνης. Τα θέµατα αυτά έχουν κάνει την αξιολόγηση των αποτελεσµάτων της φαρµακευτικής θεραπείας δύσκολη. ιάφορες µελέτες εξέτασαν την αποτελεσµατικότητα της ασπιρίνης έναντι των αντιπηκτικών (βαρφαρίνης) [Mas et al. 2001, Mohr et al. 2001, Homma et al. 2002, Holmes et al. 2004], δίχως όµως να υπάρξει σαφής ένδειξη ως προς την ανωτερότητα της µιας ή της άλλης θεραπείας. Ο ρόλος άλλων αντιαιµοπεταλιακών παραγόντων, όπως η κλοπιδογρέλη, 41

42 παραµένει αµφιλεγόµενος επί του παρόντος και χρήζει περαιτέρω κλινικών µελετών. 5.2 ιαδερµική επεµβατική αντιµετώπιση µε συσκευές σύγκλεισης Οι στόχοι της σύγκλεισης του ΑΩΤ είναι η πρόληψη ισχαιµικών εγκεφαλικών επεισοδίων και η αποφυγή της ανάγκης για µακροχρόνια αντιπηκτική θεραπεία. Η διαδερµική επεµβατική αντιµετώπιση αρχικά υποστηρίχτηκε για την πρόληψη υποτροπιάζοντος εγκεφαλικού επεισοδίου το 1992 (Bridges et al., 1992). Αποτελεί µια ελάχιστα επεµβατική τεχνική µε καθετήρα που χρησιµοποιεί ειδικές συσκευές µεσοκολπικής απόφραξης. Το πλεονέκτηµα είναι ότι υπάρχει η δυνατότητα να σταµατήσει οποιαδήποτε φαρµακευτική θεραπεία περίπου 6 µήνες µετά την επιτυχή ολοκλήρωση της σύγκλεισης. Πρόκειται για µια επέµβαση που γενικά είναι ασφαλής (κίνδυνος επιπλοκής <1%) µε αποτελεσµατικότητα που κυµαίνεται από 86% έως 100% (Meier et al., 2005). 42

43 Εικόνα 3. (Α) Απεικόνιση εµφυτεύµατος για τη σύγκλειση του ανοικτού ωοειδούς τρήµατος. (B) ιοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφηµα των κολπικών κοιλοτήτων. ύο είδη επιπλοκών µπορεί να συµβούν αν και είναι σπάνιες, όταν η διαδικασία εκτελείται από έµπειρους χειρουργούς και επεµβατικούς καρδιολόγους: 1. Επιπλοκές που έχουν σχέση µε την εφαρµοζόµενη τεχνική και οφείλονται σε πιθανή διάτρηση που µπορεί να οδηγήσει σε επιπωµατισµό, υπερκοιλιακές αρρυθµίες από χειρισµούς εντός των κόλπων, εµβολισµό από αέρα ή θρόµβους, και επιπλοκές των φλεβών που χρησιµοποιούνται για την πρόσβαση. 2. Επιπλοκές που σχετίζονται µε τις µικροσυσκευές και περιλαµβάνουν την πιθανότητα εµβολής αέρος. Οι µικροσυσκευές προωθούνται στην περιοχή τοποθέτησής τους µε καθετήρα. Μέσω του καθετήρα αυτού είναι δυνατόν να διαφύγει µικρή ποσότητα αέρος, η οποία µπορεί να οδηγήσει σε εµβολή αέρος 43

44 σε κάποια περιοχή της συστηµατικής ή πολύ σπάνια της πνευµονικής κυκλοφορίας ή ακόµα και σε στεφανιαίο αγγείο µε αποτέλεσµα το έµφραγµα του µυοκαρδίου. Μια άλλη επιπλοκή είναι ο εµβολισµός της ίδιας της συσκευής, ο οποίος παρατηρείται όταν η συσκευή δεν έχει το ιδεώδες µέγεθος, θέση και σταθερότητα, οδηγώντας σε εµβολισµό στην πνευµονική ή συστηµατική κυκλοφορία ανάλογα µε τις συγκεκριµένες συνθήκες. Πρόκειται για µια κατάσταση επικίνδυνη για τη ζωή και χρήζει επείγουσας αφαίρεσης της συσκευής 5.3 Χειρουργική σύγκλειση του ΑΩΤ Λόγω της χρήσης των διαδερµικών µεθόδων σύγκλεισης του ΑΩΤ, η χειρουργική σύγκλειση (άµεση σύγκλειση µε ράµµα σε ανοικτή θωρακοτοµή) είναι πλέον σπάνια. Αρκετές µελέτες αναφέρουν ότι η δεξιοπλευρική µικροθωρακοτοµή είναι εξίσου αποτελεσµατική µε τη διαδερµική προσέγγιση. Το µειονέκτηµα αυτής της µεθόδου είναι ο επεµβατικός της χαρακτήρας και το αυξηµένο ποσοστό επιπλοκών (Dearani et al., 1999). 44

45 ΙΙ. H χρήση της υπερηχογραφίας Doppler στη µελέτη καρδιαγγειακών νοσηµάτων Η µέθοδος της υπερηχογραφίας βασίζεται στην αρχή Doppler, όπως την γνωρίζουµε από τη Φυσική, που αποτελεί µια θεωρία κυµάτων που περιγράφει τη συσχέτιση µεταξύ της ταχύτητας των αντικειµένων και των συχνοτήτων των εκπεµπόµενων ή λαµβανοµένων κυµάτων και µπορεί να χρησιµοποιηθεί για τη µέτρηση της ταχύτητας κινούµενων αντικειµένων. O Christian Andreas Doppler γεννήθηκε το 1803 και µεγάλωσε στο Salzburg. Σε ηλικία 19 ετών φοίτησε στο Πολυτεχνείο της Βιέννης. Το 1841 έγινε καθηγητής µαθηµατικών και πρακτικής γεωµετρίας στο Πολυτεχνείο της Βιέννης. Από αυτή τη θέση εµπνεύστηκε από τις παρατηρήσεις του άγγλου αστρονόµου James Bradly ( ) και δηµοσίευσε την εργασία του «περί του εγχρώµου φωτός των διπλών αστέρων και ορισµένων άλλων αστέρων του ουρανού». Τοποθετήθηκε στην έδρα της πειραµατικής φυσικής στο πανεπιστήµιο της Βιέννης το 1850, ενώ το 1853, µόλις 49 ετών, πέθανε στη διάρκεια των διακοπών του στη Βενετία από φυµατίωση. Η θεωρία του Doppler επιβεβαιώθηκε το 1845 από τον Ολλανδό µαθηµατικό Buy Ballot, µε τα πειράµατα που έκανε χρησιµοποιώντας τις σφυρίκτρες των τρένων ως πηγή ήχων. Το 1918 ο Langvin κατόρθωσε να παράγει υπερηχητικά 45

46 κύµατα χρησιµοποιώντας ηλεκτρικές ταλαντώσεις σε έναν κρύσταλλο χαλαζία. Ο Satomura το 1959 και ο Franklin το 1961 εφάρµοσαν αυτές τις αρχές για να µετρήσουν τις ταχύτητες ροής αίµατος σε περιφερειακά και εξωκρανιακά αγγεία που παρείχαν αίµα στον εγκέφαλο. Από τότε η υπερηχογραφία Doppler χρησιµοποιείται ως κύρια µέθοδος στην αγγειολογία, την αγγειοχειρουργική και τη νευρολογία. Αργότερα χρησιµοποιήθηκε επίσης στην καρδιολογία και τη γυναικολογία. 1. Η εξίσωση Doppler και οι εφαρµογές της Το φαινόµενο Doppler, που είναι η αλλαγή στην παρατηρούµενη συχνότητα ενός κύµατος λόγω της σχετικής κίνησης παρατηρητή πηγής, στους ιστούς για τη µέτρηση της ροής του αίµατος, µπορεί να εκφραστεί ως µια εξίσωση, όπως φαίνεται στην εικόνα 4. Με απλά λόγια η µετατόπιση Doppler (F d ) των υπερήχων εξαρτάται τόσο από την εκπεµπόµενη συχνότητα (f o ) όσο και από την ταχύτητα (V) του κινούµενου αίµατος. Η συχνότητα των υπερήχων που επιστρέφουν ονοµάζεται «µετατόπιση συχνότητας» ή «µετατόπιση Doppler» και για να µπορεί να εφαρµόζεται σε κάθε περίπτωση εξαρτάται κατά πολύ από το συνηµίτονο (cos) της γωνίας (θ) µεταξύ της δέσµης των υπερήχων που εκπέµπονται από την κεφαλή και τα κινούµενα ερυθρά αιµοσφαίρια. Η ταχύτητα του ήχου στο αίµα είναι σταθερή (c) 46

47 και είναι ένα σηµαντικό µέρος της εξίσωσης Doppler. Από την σχέση λοιπόν αυτή είναι φανερό ότι µπορούµε να προσδιορίσουµε την ταχύτητα V των ερυθρών αιµοσφαιρίων και εποµένως την ταχύτητα ροής του αίµατος στα αιµοφόρα αγγεία, αφού όλοι οι άλλοι όροι στην εξίσωση είναι γνωστοί ή υπολογίζονται. Εικόνα 4. Η εξίσωση Doppler επιλυµένη ως προς τη µεταβολή συχνότητας ( 47

48 1.1 Προσδιορισµός της κατεύθυνσης και της ταχύτητας ροής του αίµατος από την εξίσωση Doppler Το γεγονός που κάνει τη συχνότητα του φαινοµένου Doppler κάτι περισσότερο από ένα απλά ενδιαφέρον φαινόµενο είναι ότι στην πραγµατικότητα παρέχει µια µέθοδο που χρησιµοποιείται για να µετρήσει την κατεύθυνση και την ταχύτητα των κινούµενων ερυθρών αιµοσφαιρίων. Κλινικά, η µέτρηση της ταχύτητας παρουσιάζει µεγαλύτερο ενδιαφέρον, καθώς µεταβάλλεται σε παθολογικές καταστάσεις. Το σύστηµα Doppler τότε, συγκρίνει την εκπεµπόµενη µε την προσλαµβανόµενη κυµατοµορφή ως µια αλλαγή στη συχνότητα όπως φαίνεται από την εικόνα 5. Αυτό ονοµάζεται «µετατόπιση φάσης» και υπολογίζεται αυτόµατα από τη συσκευή Doppler. 48

49 Εικόνα 5. Η µετατόπιση φάσης των ανακλώµενων συχνοτήτων συγκρίνονται µε τις εκπεµπόµενες συχνότητες µε ένα σύστηµα Doppler. Οι θετικές µετατοπίσεις (πάνω) προκύπτουν από την κίνηση αποµάκρυνσης του αίµατος από την κεφαλή και οι αρνητικές µετατοπίσεις (κάτω) προκύπτουν από την κίνηση του αίµατος προς την κεφαλή της συσκευής. Αν η προσλαµβανόµενη συχνότητα είναι υψηλότερη (+ P) τότε η ροή ονοµάζεται «θετική µετατόπιση Doppler» και αντιπροσωπεύει κίνηση προς τη συσκευή. Αντίθετα, αν η προσλαµβανόµενη συχνότητα είναι χαµηλότερη (- P), τότε ονοµάζεται «αρνητική µετατόπιση Doppler» και αντιπροσωπεύει κίνηση αποµάκρυνσης από τη συσκευή. Όλα τα µέρη της εξίσωσης Doppler, εκτός από την ταχύτητα, καταγράφονται άµεσα από τη συσκευή Doppler. Η εξίσωση Doppler µπορεί να επιλυθεί ως προς την ταχύτητα της κίνησης 49

50 του αίµατος όπως φαίνεται στην εικόνα 6. Η συσκευή Doppler µπορεί να θεωρηθεί ως ένα πολύπλοκο ταχύµετρο που έχει σχεδιαστεί για να ανιχνεύει την κίνηση των ερυθρών αιµοσφαιρίων (δηλαδή τη ροή του αίµατος) και να µετράει την ταχύτητά τους. Το σηµαντικό είναι η κατανόηση, ότι µέσω της εξίσωσης Doppler, η µετατόπιση συχνότητας µπορεί να µετατραπεί σε δεδοµένα ταχύτητας. Εικόνα 6. Η εξίσωση Doppler επιλυµένη ως προς την ταχύτητα. Η ταχύτητα είναι αυτό που απεικονίζεται από µια συσκευή Doppler. 1.2 Η συσκευή απεικόνισης Doppler Η συσκευή απεικόνισης Doppler, αποτελείται από τον ηχοβολέα (κεφαλή) που αποτελεί την (ακίνητη) πηγή και το 50

51 αίµα (ερυθρά αιµοσφαίρια) που είναι το αντικείµενο σε κίνηση και ανακλά τα υπερηχητικά κύµατα. Το χαρακτηριστικό γεγονός είναι ότι σε αυτή την περίπτωση συµβαίνουν δύο διαδοχικές µετατοπίσεις Doppler. Αρχικά ο στόχος (κινούµενο αίµα) συµπεριφέρεται σαν κινούµενος δέκτης που δέχεται τα µετατοπισµένα κατά Doppler υπερηχητικά κύµατα. Αυτός ο στόχος στη συνέχεια συµπεριφέρεται σαν κινούµενη (δευτερεύουσα) πηγή, εκπέµποντας νέα κύµατα τα οποία τελικά ανιχνεύονται από τον ακίνητο ηχοβολέα (κεφαλή). Όλα τα συστήµατα Doppler έχουν ηχητική έξοδο και η ακρόαση του ήχου µπορεί να είναι πολύ χρήσιµη κατά την εξέταση. Οι µεταβαλλόµενες ταχύτητες (σε m/sec) µετατρέπονται σε ηχητικές συχνότητες (σε Mhz) και µετά από κάποια επεξεργασία εκπέµπονται από ηχεία που διαθέτει το µηχάνηµα. Οι ήχοι υψηλής συχνότητας προκύπτουν από µεγάλες µετατοπίσεις Doppler και αντιστοιχούν σε υψηλές ταχύτητες, ενώ οι ήχοι χαµηλής συχνότητας είναι αποτέλεσµα µικρότερων µετατοπίσεων Doppler. Οι πληροφορίες για την κατεύθυνση της ροής (σε σχέση µε την κεφαλή) παρέχονται από µια στερεοφωνική ηχητική έξοδο στην οποία η ροή προς και από την κεφαλή, σχετίζεται µε το ηχείο µέσω του οποίου ακούγεται ο ήχος. Η ηχητική έξοδος επιτρέπει επίσης στον χειριστή να αναγνωρίσει εύκολα την νηµατοειδή από τη στροβιλώδη ροή. 51

52 Η νηµατοειδής ροή παράγει έναν οµαλό, ευχάριστο ήχο εξαιτίας των οµοιόµορφων ταχυτήτων. Η στροβιλώδης ροή αντίθετα προκαλεί έναν πολύ οξύ και συριστικό ή τραχύ ήχο, επειδή υπάρχουν πολλές διαφορετικές ταχύτητες. Η ηχητική έξοδος είναι ένας αναντικατάστατος οδηγός για τον έµπειρο χειριστή ώστε να πετύχει το σωστό προσανατολισµό της δέσµης των υπερήχων, όταν η συσκευή Doppler χρησιµοποιείται µε µια απεικονιστική τεχνική υπερήχων στην υπερηχοκαρδιογραφία. Το εκπαιδευµένο αυτί µπορεί να αντιληφθεί µικρές αλλαγές στην φασµατική σύνθεση πιο άµεσα από ότι το µάτι, που βλέπει την ίδια πληροφορία να παρουσιάζεται γραφικά. Ο κύριος περιορισµός των ηχητικών εξόδων του Doppler είναι οι απαιτήσεις για υποκειµενική ερµηνεία και η απουσία µιας µόνιµης αντικειµενικής καταγραφής. Όµως όλες οι σύγχρονες συσκευές Doppler που χρησιµοποιούνται σήµερα περιέχουν εξειδικευµένους αναλυτές φάσµατος συχνότητας ή ταχύτητας του ήχου για καταγραφή των δεδοµένων σε ψηφιακή µορφή. Τα περισσότερα διαθέσιµα εµπορικά συστήµατα Doppler διαθέτουν µια οθόνη απεικόνισης του φάσµατος των διαφόρων ταχυτήτων που παρουσιάζονται κάθε στιγµή και αυτό τα καθιστά «καταγραφείς φασµατικής ταχύτητας». Η ψηφιακή καταγραφή του σήµατος δίνει τη δυνατότητα απεικόνισης επιπρόσθετων πληροφοριών που προκύπτουν από τα φασµατικά δεδοµένα. Αυτές περιλαµβάνουν την µέση και την µέγιστη ταχύτητα, την µέση µετατόπιση Doppler, και την 52

53 φωτεινότητα ή «ένταση». Για τυπικές κλινικές χρήσεις χρησιµοποιείται όλο το φάσµα. 1.3 Η χρήση του υπερηχογραφήµατος Doppler στην Ιατρική Η υπερηχογραφία Doppler έχει χρησιµοποιηθεί στην ιατρική για πολλά χρόνια. Σε ιατρικές εφαρµογές χρησιµοποιούµε υπέρηχους µε συχνότητα µεταξύ 1 και 20 MHz, οι οποίοι εκπέµπονται από έναν ηχοβολέα (probe). Τα ανακλώµενα κύµατα που έχουν αλλαγµένη συχνότητα λαµβάνονται από τον ίδιο ηχοβολέα. Οι σηµαντικότερες παρατεταµένης χρονικής διάρκειας εφαρµογές περιλαµβάνουν την παρακολούθηση του καρδιακού ρυθµού του εµβρύου κατά τις οδύνες και τον τοκετό, και την αξιολόγηση της ροής του αίµατος στην καρωτίδα αρτηρία. Εφαρµογές που έχουν αναπτυχθεί πάρα πολύ τις δύο τελευταίες δεκαετίες έχουν επεκτείνει τη χρήση του σε σχεδόν όλες τις ιατρικές ειδικότητες, όπως την καρδιολογία, νευρολογία, ακτινολογία, γυναικολογία, παιδιατρική και χειρουργική. Η τεχνική Doppler επιτρέπει σήµερα την ανίχνευση της ροής ακόµη και σε αγγεία που είναι πολύ µικρά για να απεικονιστούν. Αν και οι τεχνικές Doppler εφαρµόζονται σε περιφερικές αρτηρίες των άκρων και του τραχήλου για πολλά χρόνια, οι µελετητές µόλις πρόσφατα µέτρησαν την ταχύτητα ροής του αίµατος στις ενδοκρανιακές αρτηρίες. Εφόσον τα οστά του κρανίου απορροφούν αλλά και ανακλούν τους υπέρηχους στο 53

54 εύρος συχνοτήτων 4-9 MHz, η υπερηχογραφία των ενδοκρανιακών αγγείων είχε περιοριστεί αρχικά σε βρέφη µε ανοιχτές πηγές στα οστά του κρανίου. Για να µπορέσει να εφαρµοστεί και σε άτοµα µεγαλύτερης ηλικίας, χωρίς ανοιχτές πηγές, η τεχνική αυτή τροποποιήθηκε. Οι µελετητές περιόρισαν την θέση της εφαρµογής του ηχοβολέα του υπερηχογράφου µόνο στις περιοχές του κρανίου όπου τα οστά είναι σχετικά λεπτά, π.χ. στο κροταφικό οστό (κροταφικό παράθυρο). Για να αυξήσουν περισσότερο την µετάδοση των υπέρηχων µέσα από το κρανίο, η συχνότητα του σήµατος Doppler µειώθηκε από τα 4-9 MHz στα 1-2 MHz. Μια επιπρόσθετη τροποποίηση ήταν η χρήση παλµικών κυµάτων αντί για συνεχή σήµατα υπερηχητικών κυµάτων. Τα παλµικά συστήµατα Doppler παρέχουν πληροφορίες για το βάθος στο οποίο στοχεύουν, αλλά δίνουν και τη δυνατότητα να επιλέγεται κατά βούληση το βάθος από το οποίο λαµβάνονται οι πληροφορίες. Όλες αυτές οι τροποποιήσεις έχουν βελτιώσει κατά πολύ την ποιότητα των µετρήσεων Doppler της ταχύτητας ροής του αίµατος µέσα στις µεγάλες βασικές ενδοκρανιακές αρτηρίες, κυρίως αυτές του κύκλου του Willis. 1.4 Φυσικές αρχές και φυσιολογικοί παράµετροι της αιµοδυναµικής Το πρόβληµα της ροής του αίµατος είναι υψίστης σηµασίας για την φυσιοπαθολογία και ερευνάται εδώ και πολύ καιρό. Το αγγειακό σύστηµα το οποίο µεταφέρει το 54

55 αίµα, αποτελείται από ένα σύστηµα διανοµής µεγάλων και µικρών αρτηριών στα όργανα, όπως επίσης και από ένα σύστηµα διάχυσης πολύ λεπτών τριχοειδών αγγείων, τα οποία βρίσκονται σε επαφή µε τα κύτταρα του σώµατος. Η λειτουργία της καρδιάς εστιάζεται στην προώθηση του αίµατος µέσω του αγγειακού συστήµατος. Έχει πια γίνει αντιληπτό (Quemada, 1983), ότι η αντίσταση ροής επιδρά στην απόδοση της καρδιάς, όχι µόνο διαµέσου των χαρακτηριστικών ιδιοτήτων των αιµοφόρων αγγείων, αλλά και διαµέσου των ιδιοτήτων του αίµατος ως ρευστό. Για παράδειγµα, τα ρεολογικά χαρακτηριστικά του αίµατος και οι φυσικοχηµικές ιδιότητες του πλάσµατος, παίζουν σηµαντικό ρόλο στην ρύθµιση της ροής, είτε σε υγιείς ανθρώπους είτε σε ασθενείς. Το αίµα µπορεί να θεωρηθεί σαν συνεχές και οµοιογενές µέσο στη ροή του µέσα από τα αιµοφόρα αγγεία. Παρόλο που φαίνεται ότι υπάρχουν µεγάλες οµοιότητες ανάµεσα στο αρτηριακό σύστηµα και σε ένα κοινό σύστηµα σωληνώσεων, το οποίο µεταφέρει ένα κοινό υγρό όπως το νερό (νευτωνικό υγρό), υπάρχουν χαρακτηριστικά του αρτηριακού συστήµατος που το κάνουν να ξεχωρίζει από ένα απλό σύστηµα σωληνώσεων. Το σπουδαιότερο από αυτά τα χαρακτηριστικά είναι η ικανότητα που έχουν τα αγγεία του συστήµατος να τεντώνονται, όπως επίσης και η ιδιότητα της ροής να πάλλεται. Στην περίπτωση της ροής στο καρδιαγγειακό σύστηµα, η επίδραση του ιξώδους είναι τέτοια 55

56 ώστε, κάτω από προϋποθέσεις µη ολισθηρών συνθηκών στο τοίχωµα, να επιβραδύνει την κίνηση του ρευστού εξαιτίας της τριβής λόγω του ιξώδους επάνω στο τοίχωµα. Στην αιµοδυναµική, µπορούµε να δεχτούµε ότι η πυκνότητα του ρευστού είναι σταθερή και το ρευστό είναι ασυµπίεστο. Το αίµα, είναι µεν ένα ρευστό µε ιξώδες αλλά δεν είναι οµοιογενές, εφόσον το 45% του όγκου του καταλαµβάνεται από στοιχεία που αιωρούνται, τα ερυθρά και τα λευκά αιµοσφαίρια όπως και άλλα κύτταρα του αίµατος (µη νευτωνικό υγρό). Αυτά τα στοιχεία, παίζουν ένα πολύ σηµαντικό ρόλο στην ροή του αίµατος, ειδικά στα πολύ στενά τριχοειδή αγγεία, όπου παρατηρείται µία ανώµαλη επίδραση του ιξώδους. Παρά το γεγονός, ότι το αίµα αναγνωρίζεται σαν ένα µη νευτωνικό ρευστό, µπορεί να θεωρηθεί σαν ένα νευτωνικό ρευστό όταν ρέει µέσα από κανάλι µεγάλης διαµέτρου (Rodkiewicz, 1983). Μία από τις απλούστερες αλλά παρόλα αυτά βασικές ροές, είναι η σταθερή οµαλή νευτωνική ροή σε ευθύ σωλήνα. Αυτή η ροή ορίζεται µε την εξίσωση Hagen Poiseuille (H P) και εφαρµόζεται σε προβλήµατα ροών αίµατος. Στην ροή αυτή το ρευστό θεωρείται ότι έχει οµοιογενές ιξώδες και ότι το ιξώδες παραµένει το ίδιο σε όλους τους ρυθµούς διάτµησης. εν υπάρχουν εσωτερικές δυνάµεις και η ροή βρίσκεται υπό µία οµοιόµορφη δύναµη. Η ταχύτητα του ρευστού στο τοίχωµα είναι µηδέν. 56

57 Ο µηχανισµός της ροής µέσα σε ένα αγγείο συνήθως απλοποιείται µε τρεις έννοιες: α) η πίεση άρδευσης (P perfusion pressure), που είναι η διαφορά πίεσης µεταξύ της πλευράς εισόδου και της πλευράς εξόδου, β) η αντίσταση στη ροή (R) λόγω του ιξώδους του αίµατος και γ) ο προκύπτων όγκος ροής (F). Στην εγκεφαλική κυκλοφορία, εγκεφαλική πίεση άρδευσης (CPP cerebral perfusion pressure) είναι η διαφορά µεταξύ της µέσης αρτηριακής πίεσης αίµατος (MABP middle arterial blood pressure) και της ενδοκρανιακής πίεσης (ICP intracranial pressure) επειδή η φλεβική πίεση µέσα στη σκληρή µήνιγγα δεν µπορεί να είναι µικρότερη από την ενδοκρανιακή πίεση, εξαιτίας της ευενδοτότητας του φλεβικού τοιχώµατος. Η έννοια της εγκεφαλικής αγγειακής αντίστασης (CVR cerebral vascular resistance) ορισµένες φορές θεωρείται ότι 57

58 είναι δανεική από την ηλεκτρική θεωρία (νόµος του Ohm), αλλά η βάση για αυτή την έννοια είναι ο νόµος των Hagen- Poiseuille για σταθερή νηµατοειδή (laminar) ροή νευτωνικών υγρών σε µακρούς κυλινδρικούς σωλήνες και δίνεται από τη σχέση: οπότε R=8*µ*l/π*r 4 (ν. Poiseuille) F=P/((8*µ*l) / (π*r 4 )) = P/R όπου µ=ιξώδες ή γλοιότητα (viscosity) αίµατος, l = µήκος αγγείου, r = ακτίνα αγγείου, R = αντίσταση (αν και το αίµα είναι µη νευτωνικό υγρό, τις περισσότερες φορές χρησιµοποιείται η ίδια εξίσωση κατά προσέγγιση). Η ενδοκρανιακή πίεση (ICP) σχετίζεται µε τον ενδοκρανιακό όγκο, ο οποίος περικλείεται στην κρανιακή κοιλότητα. Η εγκεφαλική αγγειακή ροή (CBF cerebral blood flow), σε συνάρτηση µε την ενδοκρανιακή πίεση (ICP), την εγκεφαλική αγγειακή αντίσταση (CVR), την µέση αρτηριακή πίεση αίµατος (MABP) και την εγκεφαλική πίεση άρδευσης (CPP), µπορεί να δοθεί από τη σχέση: CBF = (MABP - ICP) / CVR = CPP / CVR Η εξίσωση Hagen-Poiseuille προβλέπει ότι η συνάρτηση πίεσης άρδευσης ροής περνάει από την αρχή των αξόνων. Θεωρώντας σταθερές τις CVR και CBF και η CPP να είναι ευθέως ανάλογη, µηδενίζεται για τιµή CPP µηδέν (εικόνα 7). 58

59 Για αλλαγές στη CPP τόσο σύντοµες η σχέση µεταξύ CPP και CBF θα πρέπει να είναι γραµµική και απεικονίζεται από τις ευθείες γραµµές R 1 και R 2 στην εικόνα 7. Αυτό µπορεί να περιγραφεί ως η δυναµική συνάρτηση πίεσης άρδευσης ροής. Σε αντίθεση, η στατική συνάρτηση πίεσης άρδευσης ροής είναι η γνωστή καµπύλη αυτορρύθµισης που απεικονίζεται µε την έντονη γραµµή στην εικόνα 7, δηλαδή το οριζόντιο τµήµα της καµπύλης πίεσης άρδευσης ροής. Εικόνα 7. Γράφηµα πίεσης άρδευσης αντίστασης ροής: θεωρώντας CBF1 (αιµατική ροή) και CPP1 (πίεση άρδευσης), χρησιµοποιούµε τη δυναµική γραµµική καµπύλη R1 έτσι ώστε αν η πίεση πέσει στην τιµή CPP2, η ροή θα πρέπει να πέσει κατά το ίδιο ποσοστό στην τιµή CBF2 που απεικονίζεται µε την ευθεία γραµµή R2. Ύστερα από κάποια υστέρηση η απορρύθµιση ενεργοποιείται και µεταβάλλει την αντίσταση στην καµπύλη R2, ενώ η ροή αποκαθίσταται πολύ κοντά στην αρχική της τιµή. Η έντονη γραµµή δείχνει τη στατική σχέση πίεσης άρδευσης-ροής που είναι αποτελεσµατική µέσα στο οριζόντιο τµήµα. (προσαρµοσµένο από R Aaslid. Cerebral Hemodynamics. In Newell DW, Aaslid R: Transcranial Doppler, Raven Press, New York, 1992) 59

60 Η πραγµατική φυσιολογία των αγγείων προφανώς είναι πιο πολύπλοκη από αυτά τα υδροµηχανικά ανάλογα που χρησιµοποιούνται για τη δηµιουργία της συνάρτησης πίεσης άρδευσης ροής των άκαµπτων σωλήνων. Οι περισσότερες γνώσεις µας για την κυκλοφορία πηγάζει από µελέτες που χρησιµοποιούν µεθόδους µε δείκτες. Όµως αυτές οι τεχνικές, όπως περιγράφηκαν προηγουµένως, δεν είναι ικανές να ανιχνεύσουν και να παρακολουθήσουν τα δυναµικά χαρακτηριστικά των συναρτήσεων πίεσης άρδευσης ροής. Ένας παράγοντας που περιπλέκει τα πράγµατα είναι η προσαρµογή του όγκου του αυλού του αγγείου: η βασική αντίφαση ότι οι γραµµές πίεσης άρδευσης ροής δεν τέµνουν την αρχή των αξόνων αλλά τέµνουν τον άξονα της πίεσης σε µια κυµαινόµενη πίεση σηµαντικά πάνω από το µηδέν (εικόνα 8). 60

61 Εικόνα 8. Γράφηµα πίεσης άρδευσης-ροής: Η έντονη γραµµή δείχνει την στατική σχέση πίεσης άρδευσης-ροής και είναι αποτελεσµατική µέσα στα όριά της. Οι ευθείες γραµµές που δείχνουν τη δυναµική σχέση πίεσης άρδευσης-ροής τέµνουν τον άξονα της πίεσης άρδευσης σε διάφορα επίπεδα «κρίσιµης πίεσης αποκλεισµού» (προσαρµοσµένο από R Aaslid. Cerebral Hemodynamics. In Newell DW, Aaslid R: Transcranial Doppler, Raven Press, New York, 1992). Η αιτία για το ότι η ροή σταµατάει σε πίεση άρδευσης σηµαντικά υψηλότερη από το µηδέν δεν είναι γνωστή. Τα τοιχώµατα των αγγείων µε µικρή αντίσταση που ελέγχουν την ροή αποτελούνται κυρίως από λείες µυϊκές ίνες. Αυτές οι ίνες έχουν τη δική τους µάλλον πολύπλοκη δυναµική που µπορεί να προκαλέσει διακοπή της ροής σε χαµηλές διατοιχωµατικές πιέσεις. Επιπρόσθετα, η σχέση ροής διαµέτρου είναι ισχυρά µη γραµµική επειδή τα ερυθρά αιµοσφαίρια που ρέουν έχουν πρακτικά το ίδιο µέγεθος µε τον αυλό των αγγείων στην µικροκυκλοφορία. 61

62 Η ρύθµιση της CBF είναι ένα από τα πιο συχνά συζητούµενα θέµατα στη νευροβιοχηµική και νευροαγγειακή βιβλιογραφία. Παρά τις διαφορετικές τεχνικές για την ποσοτικοποίηση του βαθµού στον οποίο οι διάφοροι φυσιολογικοί παράγοντες ελέγχουν ή επηρεάζουν την CBF, παραµένουν ακόµα πολλές αντιφάσεις. Γενικά είναι αποδεκτό ότι τουλάχιστον 4 µηχανισµοί ρυθµίζουν την CBF, ωστόσο η ακριβής σηµασία του καθενός µηχανισµού και η συσχέτιση µεταξύ τους σε υγιείς ανθρώπους και νευρολογικούς ασθενείς δεν έχουν πλήρως διαλευκανθεί. Οι 4 αυτοί µηχανισµοί είναι: 1. Η µεταβολική ρύθµιση: ένας σηµαντικός αριθµός στοιχείων υποδηλώνει ότι η CBF υπαγορεύεται από την τοπική εγκεφαλική µεταβολική δραστηριότητα. Καθώς αυξάνεται η ζήτηση, αυξάνεται η ροή και αντιστρόφως. Ο πραγµατικός συζευκτικός µηχανισµός είναι άγνωστος. Ένας προτεινόµενος µηχανισµός ελέγχου περιλαµβάνει συγκεκριµένα αγγειοδραστικά συστατικά όπως είναι οι βιοχηµικοί τροποποιητές που µπορεί να χρησιµοποιούνται σε απόκριση της µεταβολικής δραστηριότητας, π.χ. αδενοσίνη, Κ +, προσταγλαδίνες κτλ. 2. Η εξωτερική χηµική ρύθµιση: η µερική πίεση CO 2 θεωρείται ο πιο σηµαντικός αγγειακός τροποποιητής στην CBF. Κανένας άλλος φυσιολογικός ή φαρµακολογικός παράγοντας δεν είναι ικανός να 62

63 προκαλέσει αλλαγές αυτού του µεγέθους. Η µερική πίεση Ο 2 επίσης έχει σηµαντικές επιδράσεις, αλλά αυτές είναι κατά πολλές τάξεις µεγέθους µικρότερες από αυτές της µερικής πίεσης CO 2. Η υπεροξυγόνωση παράγει ήπια αγγειοσυστολή, ενώ η υποξία παράγει έντονη αγγειοδιαστολή και αυξάνει την CBF. 3. Η ρύθµιση της πίεσης άρδευσης: η στατική σχέση ροής πίεσης άρδευσης ορίζεται ως η διατήρηση της CPP για ένα µεγάλο εύρος τιµών της MABP. Στους φυσιολογικούς ενήλικες η CPP διατηρείται σταθερή για ένα εύρος τιµών της MABP από 60 µέχρι 160 mmhg και µειώνεται ή αυξάνεται γραµµικά ανάλογα µε τις αλλαγές στην MABP. 4. Η νευρογενής ρύθµιση: η επίδραση του συµπαθητικού νευρικού συστήµατος στην CBF συχνά αγνοείται. Εντούτοις, έντονη δραστηριότητα του συµπαθητικού οδηγεί σε αγγειοσυστολή που µπορεί να µετατοπίσει την καµπύλη εγκεφαλικής αυτορύθµισης προς τα δεξιά, ενώ αντιστοίχως έντονη δραστηριότητα του παρασυµπαθητικού µπορεί να µετατοπίσει την καµπύλη αριστερά. 63

64 2. Τεχνικές εξέτασης διακρανιακής υπερηχογραφίας ( ΚΥ) Είναι πολύ εύκολο να εγκατασταθεί ένα µηχάνηµα για ΚΥ και να βαθµονοµηθεί. Είναι επίσης εύκολο να εφαρµοστεί στην κεφαλή του ασθενούς. Όµως το ποσοστό επιτυχίας καταγραφής ενός συγκεκριµένου αγγείου ποικίλει. Μπορεί να είναι δύσκολο, ειδικά σε γυναίκες µεγάλης ηλικίας οι οποίες έχουν παχύτερα κρανία, να ληφθεί µια καλή κυµατοµορφή ταχύτητας. Σε περίπου 30% του πληθυσµού αυτού, ακόµα και ένας έµπειρος χειριστής του υπερηχογράφου δεν θα µπορέσει να πάρει µια αποδεκτή καταγραφή της ταχύτητας. 2.1 Εντοπισµός του «υπερηχογραφικού παραθύρου» Το πρώτο βήµα στην εξέταση µε διακρανιακό υπερηχογράφηµα είναι ο προσδιορισµός ενός κρανιακού «υπερηχογραφικού παραθύρου» όπου η υπερηχητική δέσµη µπορεί να εισδύσει χωρίς να εξασθενίσει σηµαντικά. Το επόµενο βήµα είναι αυτό της ταυτοποίησης των σηµάτων από τα διαφορετικά τµήµατα του αρτηριακού δικτύου στη βάση του κρανίου. Τρεις κύριοι οδοί (εικόνα 9) για να αποκτήσουµε πρόσβαση στις ενδοκρανιακές αρτηρίες έχουν περιγραφεί: α) η διακροταφική, β) η διακογχική και γ) η διατρηµατική οδός. 64

65 Η υπερηχογραφία από την κροταφική περιοχή πρέπει να πραγµατοποιηθεί µέσω ενός συµπαγούς οστού. Αυτό µπορεί να γίνει µόνο αν το οστό είναι λεπτό. Σε νεαρούς ενήλικες είναι συνήθως δυνατόν να πάρουµε καλά σήµατα από µια σχετικά µεγάλη περιοχή, αλλά σε κάποιους ασθενείς µεγαλύτερης ηλικίας µπορεί µετά βίας να είναι δυνατό να αποκτήσουµε σήµατα µέσω ενός µικρού µόνο παραθύρου. Τα κροταφικά παράθυρα βρίσκονται πάνω από το ζυγωµατικό τόξο. Είναι χρήσιµο να γίνει διαχωρισµός µεταξύ των τεσσάρων κροταφικών παραθύρων (εικόνα 10): α) το µετωπιαίο, β) το πρόσθιο, γ) το µεσαίο και δ) το οπίσθιο παράθυρο. Το µεσαίο κροταφικό παράθυρο διευκολύνει µια περίπου ευθεία µέση υπερηχογραφία, ενώ η κεφαλή πρέπει να στοχεύει λοξά σε µια ελαφρώς οπίσθια κατεύθυνση από το πρόσθιο κροταφικό παράθυρο και ελαφρώς πρόσθια από το οπίσθιο κροταφικό παράθυρο για να φτάσει τις αρτηρίες του κύκλου του Willis. 65

66 Εικόνα 9. Τα τρία φυσικά ακουστικά παράθυρα που επιτρέπουν την διείσδυση της δέσµης υπερήχων µέσα στο κρανίο και τη µελέτη των κύριων ενδοκρανιακών αρτηριών. ΤΟ = διακογχικό, ΤΤ = διακροταφικό, TF = διατρηµατικό. 66

67 Εικόνα 10. α) Το διακροταφικό παράθυρο χωρίζεται σε τέσσερεις διακριτές περιοχές: το οπίσθιο (Ρ), το µέσο (Μ), το πρόσθιο (Α) και το µετωπιαίο (F) παράθυρο. β)η γωνία επαφής της κεφαλής ποικίλει ανάλογα µε το διακροταφικό παράθυρο που χρησιµοποιείται. (προσαρµοσµένο από KA Fujioka, Douville CM. Anatomy and freehand examination. In Newell DW, Aaslid R: Transcranial Doppler, Raven Press, New York, 1992). 2.2 Ταυτοποίηση αρτηριών Υπάρχουν τρεις κύριες πηγές πληροφορίας για την ταυτοποίηση των αρτηριών: α) Η χωρική ανάλυση του σήµατος σε σχέση µε άλλα ενδοκρανιακά σήµατα (λαµβάνοντας υπόψη πληροφορίες για το βάθος και τη γωνία της κεφαλής). β) Η κατεύθυνση της ροής (προς ή από την κεφαλή) και η χωρική διανοµή. γ) Η ανταπόκριση του σήµατος σε χειρισµούς συµπίεσης ή δόνησης (πινάκας 1). Χρησιµοποιώντας κατάλληλες τεχνικές εξέτασης, είναι γενικά δυνατό να επιτευχθεί ένας σχετικά υψηλός βαθµός ακρίβειας 67

68 στην ταυτοποίηση της αρτηρίας ακόµη και χωρίς χειρισµούς συµπίεσης. Το κύριο σηµείο για προσανατολισµό είναι η διακλάδωση της έσω καρωτίδας µε την πρόσθια εγκεφαλική αρτηρία και την µέση εγκεφαλική αρτηρία. Για την παρατήρηση φυσιολογικών (π.χ. αντιδραστικότητα CO 2, εγκεφαλική αυτορύθµιση) ή φαρµακολογικών αλλαγών στην CBFV µόνο η µέση εγκεφαλική αρτηρία παρουσιάζει ενδιαφέρον. Η µέση εγκεφαλική αρτηρία διατρέχει προς τα έξω και ελαφρώς προς τα εµπρος ως συνέχεια της ενδοκρανιακής µοίρας της έσω καρωτίδας. Έχει το µεγαλύτερο όγκο ροής από τους κλάδους του κύκλου του Willis, µεταφέροντας περίπου το 80% της ροής στο ηµισφαίριο. Συνήθως δεν είναι δυνατό να καταγραφεί από το πρόσθιο κροταφικό παράθυρο, ενώ από το οπίσθιο κροταφικό παράθυρο µπορεί να εντοπιστεί τοποθετώντας την κεφαλή υπερήχων σε µια πιο αµβλεία γωνία. Η µέση εγκεφαλική αρτηρία (µαζί µε τους κλάδους της) είναι φυσιολογικά η µόνη αρτηρία που µπορεί να παρατηρηθεί σε βάθος µεταξύ 50 και 25 mm από το κροταφικό παράθυρο. Τα κριτήρια για την ταυτοποίηση της µέσης εγκεφαλικής αρτηρίας είναι: α) Το σήµα Doppler µπορεί να ακολουθηθεί πλευρικά µε µόνο ελαφρές κινήσεις της κεφαλής από το τέλος της έσω καρωτίδας µέχρι βάθος περίπου 30 mm. β) Η ροή κατευθύνεται προς τον ηχοβολέα (probe). 68

69 γ) Το σήµα αποκρίνεται σε σύστοιχη δόνηση ή συµπίεση της κατώτερης κοινής καρωτίδας, από τον χειριστή. 2.3 Φυσιολογικές τιµές Παραδοσιακά, η συστολική, η διαστολική και η µέση τιµή χρησιµοποιούνται για να περιγράψουν την ταχύτητα ροής στο αρτηριακό σύστηµα (m/sec). Από αυτές τις τιµές, η µέση έχει και την υψηλότερη φυσιολογική σηµασία επειδή εξαρτάται λιγότερο από κεντρικούς καρδιαγγειακούς παράγοντες, όπως ο καρδιακός ρυθµός, η συσταλτικότητα (mmhg/s), η συνολική περιφερική αντίσταση (περιφερική αγγειοσύσπαση) και η αορτική ευενδοτότητα, από ότι η συστολική και η διαστολική τιµή. Επιπροσθέτως η µέση ταχύτητα συσχετίζεται καλύτερα µε την πίεση άρδευσης, από ότι η µέγιστη και η ελάχιστη τιµή. Οι τιµές ταχύτητας του διακρανιακού Doppler, δηλαδή οι µέσες τιµές ταχύτητας από τις διάφορες κύριες εγκεφαλικές αρτηρίες σε υγιή άτοµα παρουσιάζονται στον πίνακα 1. Οι αναφερόµενες τιµές µπορεί να διακυµαίνονται ευρέως από άνθρωπο σε άνθρωπο, λόγω της διαφοράς στην διατοµή του αυλού των αρτηριών και όχι σε διακυµάνσεις της γωνίας τοποθέτησης της κεφαλής. 69

70 Πίνακας 1. Σύνοψη των κριτήριων ταυτοποίησης εγκεφαλικών αγγείων χρησιµοποιώντας τεχνικές Doppler. MCA= µέση εγκεφαλική αρτηρία, ACA= πρόσθια εγκεφαλική αρτηρία, PCA= οπίσθια εγκεφαλική αρτηρία, ICA=έσω καρωτίδα, OA= οφθαλµική αρτηρία, VA= σπονδυλική αρτηρία, BA= βασική αρτηρία (προσαρµοσµένο από KA Fujioka, Douville CM. Anatomy and freehand examination. In Newell DW, Aaslid R: Transcranial Doppler, Raven Press, New York, 1992). Αρτηρία Θέση ηχοβόλου κεφαλής παράθυρο Βάθος του εύρους δέσµης (mm) Κατεύθυνση ροής MCA (M1) διακροταφική σε προσέγγιση προς την ηχοβόλο κεφαλή Χωρική συσχέτιση µε τη διακλάδωση ACA/MCA Μέση ταχύτητα (cm/sec) Οµόπλευρη απόκριση στην καρωτιδική συµπίεση Ίδια 55±12 εξάλειψη, µείωση διακλάδωση ACA/MCA διακροταφική αµφίδροµη - - ίδια µε την ACA/MCA ACA (Α1) διακροταφική σε αποµάκρυνση από την ηχοβόλο κεφαλή Πρόσθια και άνω 50±11 εξάλειψη, µείωση, αντίστροφη PCA (P1) διακροταφική σε προσέγγιση Οπίσθια και κάτω 39±10 καµιά αλλαγή, αύξηση PCA (P2) διακροταφική σε αποµάκρυνση Οπίσθια και κάτω 40±10 καµιά αλλαγή, µείωση ICA διακροταφική σε προσέγγιση κάτω 39±9 εξάλειψη, µείωση OA διακογχική σε προσέγγιση - 21±5 εξάλειψη VA διατρηµατική σε αποµάκρυνση - 38±10 - BA διατρηµατική σε αποµάκρυνση - 41±10 -

71 3. Παράµετροι DOPPLER Η διακρανιακή υπερηχογραφία Doppler µετράει την ταχύτητα ροής (cm/sec ή KHz) στις εγκεφαλικές αρτηρίες, η οποία αλλάζει ανάλογα µε την καρδιακή φάση. Η ταχύτητα υπολογίζεται µε την καταγραφή των µεταβολών της συχνότητας των υπερήχων που ανακλώνται στα έµµορφα συστατικά του ρέοντος αίµατος. Εν συνεχεία οι µεταβολές της συχνότητας κωδικοποιούνται σε φασµατική ανάλυση. Κάτω από κανονικές συνθήκες σε µια σχετικά ευθεία αρτηρία, καταγράφονται ποικίλου µεγέθους µεταβολές συχνότητας κατά τη νηµατοειδή ροή, λόγω του παραβολικού προφίλ της. Αυτές οι διαφορετικού µεγέθους µεταβολές συχνότητας παρουσιάζονται στο φασµατικό αναλυτή ως διαφορετικές ταχύτητες. Οι περισσότερες συσκευές Doppler παρουσιάζουν την κυµατοειδή καµπύλη της ταχύτητας της αιµατικής ροής ως προς τον χρόνο, που αντανακλά µόνο τις µέγιστες ταχύτητες που εµφανίζονται σε ένα κεντρικό τµήµα της αρτηρίας (Εικόνα 11α). 71

72 Εικόνα 11α. Παράµετροι των σηµάτων Doppler. D= ιαστολική ταχύτητα ροής, S=Συστολική ταχύτητα ροής, V=Φλεβική ταχύτητα ροής. Από την κυµατοειδή αυτή καµπύλη του φάσµατος συχνοτήτων Doppler, µπορούν να προκύψουν η µέγιστη συστολική ταχύτητα ροής (psv), η µέγιστη µέση ταχύτητα ροής (pvm) και η µέγιστη τελοδιαστολική ταχύτητα ροής (pedv). Η «πραγµατική έννοια» της ταχύτητας προέρχεται από µια µέση αντιστάθµιση όλων των σηµάτων φάσµατος σε µια τοµή της αρτηρίας από την οποία καταγράφονται. Ο πραγµατικός µέσος περιλαµβάνει τα υψηλής ταχύτητας σήµατα στο κέντρο της αρτηρίας και τα χαµηλής ταχύτητας σήµατα κοντά στα τοιχώµατα της αρτηρίας. Από όλες αυτές τις καταγεγραµµένες συχνότητες Doppler µπορεί να προκύψει ο µέσος όρος της συστολικής ταχύτητας ροής (msv), ο µέσος όρος της µέσης ταχύτητας ροής (mmv) και ο µέσος όρος της 72

73 τελοδιαστολικής ταχύτητα ροής (medv). Για πρακτική χρήση χρησιµοποιούνται και αναφέρονται η µέγιστη ταχύτητα ροής και οι παράµετροι που προκύπτουν από αυτήν. Οι παράµετροι της αιµατικής ροής ανιχνεύσιµες µε το Doppler, είναι δύο και είναι ο δείκτης αντίστασης, σύµφωνα µε τον νόµο του Pourcelot (Resistive Index RI) και µπορεί να υπολογιστεί µε τον τύπο (RI = (psv - pedv) / psv), καθώς και ο δείκτης παλµικότητας του Gosling και µπορεί να υπολογιστεί µε τον τύπο (PI = (psv - pedv) / mmv) όπως φαίνονται στην εικόνα 11β. Ο δείκτης RI θεωρείται ότι είναι ανάλογος της αντίστασης της αιµατικής ροής του αγγείου. Ο δείκτης PI χρησιµοποιείται συχνά για την εκτίµηση περιφερειακών αγγειακών παθήσεων. Μια µειωµένη τιµή του δείκτη PI πιθανότατα υποδηλώνει στένωση του υπό µελέτη αγγείου. Ένας επιπλέον λόγος που χρησιµοποιούνται οι δείκτες RI, PI, αντί των απολύτων τιµών των ταχυτήτων, είναι ότι δεν εξαρτώνται από την γωνία Doppler. 73

74 Εικόνα 11β: Κυµατοµορφή αρτηρίας όπου φαίνονται οι συνηθέστεροι δείκτες που χρησιµοποιούνται για την περιγραφή της. 4. Ανίχνευση εµβολικών σωµατιδίων µε υπερηχογράφο Doppler Οι πληροφορίες που συλλέγονται από τον ηχοβολέα των συσκευών υπερήχων Doppler µπορούν να χρησιµοποιηθούν και για τον προσδιορισµό της έντασης ισχύος των ανακλώµενων υπερήχων. Η ένταση του σήµατος µπορεί να δώσει πληροφορίες σχετικές µε τη φύση του υλικού στο οποίο ανακλώνται οι υπέρηχοι, και έτσι µπορούν να χρησιµοποιηθούν για τον εντοπισµό σωµατιδίων διαφορετικής σύστασης από τα αιµοσφαίρια που υπάρχουν φυσιολογικά µέσα στο αίµα, όπως αέρας, θρόµβοι, κλπ. Όταν οι υπέρηχοι συναντούν ένα αντικείµενο, τότε αν αυτό έχει διάµετρο µεγαλύτερη από το µήκος κύµατός τους, η 74

75 δέσµη ανακλάται µερικώς προς την ηχητική πηγή, ενώ αν έχει διάµετρο µικρότερη από το µήκος κύµατός τους η δέσµη διασπείρεται προς όλες τις κατευθύνσεις. Το ποσοστό των υπερήχων που ανακλώνται στη διαχωριστική επιφάνεια δύο µέσων εξαρτάται από τη µεταβολή της ακουστικής αντίστασης από το ένα προς το άλλο µέσο. Η ακουστική αντίσταση (z) αποτελεί µέτρο της αντίστασης στη διέλευση του ήχου από ένα µέσο και δίνεται από τη σχέση Z=ρ*c όπου ρ είναι η πυκνότητα του µέσου και c η ταχύτητα του ήχου στο συγκεκριµένο ακουστικό µέσο. Ακουστικά µέσα µε υψηλή πυκνότητα χαρακτηρίζονται και από υψηλές ταχύτητες µεταφοράς του ήχου και άρα υψηλή ακουστική αντίσταση, ενώ µέσα µε χαµηλή πυκνότητα χαρακτηρίζονται από χαµηλή ακουστική αντίσταση. Όσο µεγαλύτερη είναι η διαφορά των ακουστικών αντιστάσεων δύο µέσων, τόσο µεγαλύτερο είναι το ποσοστό της δέσµης των υπερήχων που θα ανακλαστεί όταν αυτή περάσει από το πρώτο στο δεύτερο µέσο. Για παράδειγµα όταν τα δύο µέσα είναι το αίµα και ο αέρας, λόγω της µεγάλης διαφοράς στην ακουστική αντίσταση τους, το 99,9% της δέσµης των υπερήχων που κινείται µέσα στο αίµα θα ανακλαστεί όταν συναντήσει αέριο µέσο. Από τα παραπάνω γίνεται κατανοητό ότι η ένταση-ισχύς του σήµατος που λαµβάνει η κεφαλή του υπερηχογράφου µπορεί να δώσει σηµαντικές πληροφορίες για την φύση των µέσων που συναντάει στη διαδροµή της και έτσι είναι 75

76 δυνατόν να ανιχνευτούν κινούµενα σωµατίδια (έµβολα) µέσα στο αίµα καθώς ένα έµβολο έχει διαφορετική ακουστική αντίσταση από το περιβάλλον αίµα, όταν συναντά τη δέσµη των υπερήχων αντανακλά ή διασπείρει περισσότερη ηχητική ενέργεια (στην περίπτωση αέριου εµβόλου) από το αίµα, η οποία µπορεί να καταγραφεί ως έντονη µεταβολή στον ήχο που παράγεται από τον υπερηχογράφο και γίνεται αµέσως αντιληπτή από τον χειριστή - ιατρό. 4.1 Συσχέτιση των παραµέτρων του υπερηχητικού σήµατος µε τα φυσικά χαρακτηριστικά των εµβολικών σωµατιδίων Η ένταση και η διάρκεια ενός υπερηχητικού σήµατος που οφείλεται σε αντανάκλαση - διάχυση εξαιτίας ενός εµβόλου σχετίζεται άµεσα µε τη φύση του εµβόλου, δηλαδή το µέγεθός του και τις ηχητικές ιδιότητες του υλικού του. Μέγεθος εµβόλου: Θεωρητικά, όσο µεγαλύτερο είναι το µέγεθος του εµβόλου, τόσο περισσότερο θα ανακλάται η δέσµη των υπερήχων και τόσο πιο µεγάλης έντασης θα είναι το καταγραφόµενο σήµα. Πειραµατικές µελέτες έχουν επιβεβαιώσει τη σχέση αυτή όταν χρησιµοποιήθηκαν µικροσφαιρίδια διαφόρων διαµέτρων ως έµβολα, αν και για πολύ µεγάλα έµβολα φαίνεται να εµφανίζεται ένα πλατώ στη σχέση, η οποία µεταπίπτει σε λογαριθµική. Το µέγεθος του 76

77 εµβόλου επηρεάζει επίσης και τη διάρκεια του παροδικού σήµατος υψηλής έντασης που οφείλεται στην πρόσκρουση των υπέρηχων σε αυτό. Φαίνεται ότι υπάρχει µια γραµµική σχέση που συνδέει τα δύο αυτά µεγέθη, µε τα έµβολα µεγάλου µεγέθους να αντιστοιχούν σε σήµατα µεγαλύτερης διάρκειας, αν και το φαινόµενο αυτό δεν έχει ερµηνευτεί ακόµα επαρκώς. Η σχέση µεταξύ του µεγέθους του εµβόλου και της διάρκειας του εµβολικού σήµατος εξαρτάται και από το είδος της ροής µέσα στο αγγείο σε σχέση µε τη θέση του εµβόλου. Αν δεχτούµε ότι η ροή µέσα στο αγγείο είναι νηµατοειδής, τότε τα έµβολα στο κέντρο του αγγείου κινούνται µε µεγαλύτερη ταχύτητα από εκείνα που βρίσκονται κοντά στα τοιχώµατα του αγγείου οπότε µπορούν να ανιχνευτούν για µικρότερη χρονική διάρκεια. Φύση του υλικού του εµβόλου: Θεωρητικά, τα έµβολα από υλικά µε υψηλή ηχογένεια αναµένεται να προκαλέσουν σήµατα υψηλότερης έντασης από ότι υλικά χαµηλότερης ηχογένειας για το ίδιο µέγεθος εµβόλου. Τα αέρια έµβολα προκαλούν σήµατα πολύ υψηλότερης έντασης από αυτά που οφείλονται σε συµπαγή έµβολα. Οι διαφορές αυτές όµως δεν είναι αρκετά έντονες ώστε να µπορέσουν να χρησιµοποιηθούν για την ταυτοποίηση της φύσης των εµβόλων. Για παράδειγµα, δεν µπορεί να γίνει διάκριση µεταξύ ενός αιµοπεταλιακού θρόµβου στο αίµα από έναν θρόµβο αθηρωµατικού υλικού. 77

78 5. ιοισοφάγειος Υπερηχοκαρδιογραφία Η καρδιαγγειακή υπερηχογραφία είναι µια καθιερωµένη απεικονιστική µέθοδος στη διαγνωστική πρακτική των καρδιαγγειακών παθήσεων. Η διαθωρακική απεικόνιση, όπου η κεφαλή του υπερηχογράφου τοποθετείται στο πρόσθιο τοίχωµα του θώρακα έχει κάποιους περιορισµούς. Αυτοί περιλαµβάνουν την ανεπαρκή ποιότητα των εικόνων, που έχει ως αποτέλεσµα την περιορισµένη παροχή πληροφοριών (περίπου για το 5% των ασθενών που υπόκεινται σε διαθωρακική υπερηχογραφία η ποιότητα των εικόνων δεν είναι επαρκής). Η ανεπαρκής απεικόνιση µε τη διαθωρακική υπερηχογραφία δοµών όπως το αορτικό τόξο, η κατιούσα θωρακική αορτή, και ο αριστερός κόλπος, εξαιτίας της θέσης των δοµών αυτών µέσα στο θώρακα, οδήγησε στην δηµιουργία νέων τεχνικών όπως η διοισοφάγειος υπερηχοκαρδιογραφία ( ΟΥ). Τις τελευταίες 3 δεκαετίες η διοισοφάγειος υπερηχοκαρδιογραφία εξελίχθηκε ως µια σηµαντική υπερηχογραφική τεχνική για την ταχεία τοµογραφική αξιολόγηση του καρδιαγγειακού συστήµατος. Η λήψη εικόνων µέσω της γαστροοισοφαγικής οδού µειώνει την εξασθένιση του σήµατος και επιτρέπει τη χρήση µεγαλύτερων συχνοτήτων υπερήχων, παρέχοντας έτσι υψηλότερη ανάλυση. Αν και η ερµηνεία των δοµικών και αιµοδυναµικών πληροφοριών από τη διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογραφία 78

79 χρειάζεται επιπλέον εκπαίδευση, η τεχνική πλέον αποτελεί βασική πρακτική της αγγειοκαρδιακής υπερηχογραφίας, ιδιαίτερα εκείνων που απαιτούν άµεσες αποφάσεις για την λήψη αγωγής. Η διοισοφάγειος υπερηχοκαρδιογραφία χρησιµοποιείται ακόµα και στο χειρουργείο για διαδερµικές επεµβάσεις όπως η σύγκλειση ενδοκαρδιακών ανωµαλιών, για διαδερµικές αντικαταστάσεις βαλβίδων και χειρουργικών επεµβάσεων που πραγµατοποιούνται µε καθετηριασµό ή στο ηλεκτροφυσιολογικό εργαστήριο. Η διοισοφάγειος υπερηχοκαρδιογραφία για την καταγραφή των ταχυτήτων συνεχών κυµάτων Doppler ή καρδιακών ροών, περιγράφηκε αρχικά από τους Side και Josling το Το 1977 οι Hisanaga et al παρουσίασαν την χρήση µιας συσκευής απεικόνισης διατοµής σε πραγµατικό χρόνο χρησιµοποιώντας µια συσκευή ανίχνευσης που αποτελείτο από ένα περιστρεφόµενο στοιχείο µέσα σε σάκο γεµάτο µε έλαιο τοποθετηµένο στην άκρη ενός γαστροσκοπίου. Η εµφάνιση εύκαµπτων ενδοσκοπίων, η ελάττωση του µεγέθους της κεφαλής και η βελτίωση της ικανότητας απεικόνισης από µονο-επίπεδη σε δι-επίπεδη και πολύ-επίπεδη όψη, καθώς και η προσθήκη φασµατικών και έγχρωµων απεικονίσεων Doppler, έφεραν την χρήση της διοισοφαγείου υπερηχοκαρδιογραφίας στη σηµερινή της µεγάλη κλινική διαγνωστική αξία. Σήµερα χρησιµοποιείται είτε ως συµπληρωµατική στο διαθωρακικό υπέρηχο είτε ως µοναδική διαγνωστική µέθοδος στους ασθενείς µε 79

80 καρδιαγγειακά προβλήµατα που υποβάλλονται σε υπερηχητικό απεικονιστικό έλεγχο. 5.1 ιαδικασία εξέτασης και επιπλοκές Η διοισοφάγειος υπερηχοκαρδιογραφία µπορεί να πραγµατοποιηθεί σε νοσηλευόµενους ή εξωτερικούς ασθενείς της κλινικής. Προαπαιτούµενα για την εξέταση είναι η νηστεία, η κατάλληλη ενδοφλέβια πρόσβαση για την νάρκωση, η προσεκτική λήψη ιστορικού για αποκλεισµό παρουσίας ασθενειών του λάρυγγα ή του οισοφάγου, και η αποµάκρυνση της τεχνητής οδοντοστοιχίας. Απόλυτες αντενδείξεις για την εξέταση είναι η στένωση οισοφάγου, τα εκκολπώµατα, η παρουσία όγκου και πρόσφατες χειρουργικές επεµβάσεις στον οισοφάγο και το στόµαχο. Η χρήση τοπικής ή ενδοφλέβιας νάρκωσης, ένα µέσο για την µείωση των στοµατικών εκκρίσεων και η χρήση κατάλληλου λιπαντικού διευκολύνουν την εξέταση. Μόλις τοποθετηθεί στον οισοφάγο ο ηχοβολέας (κεφαλή) κατευθύνεται µε ήπιο τρόπο (ο χειριστής δεν πρέπει ποτέ να ασκήσει δύναµη αν συναντήσει αντίσταση). Αν και ο κίνδυνος για βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα είναι πολύ µικρός, σε ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου µε ιστορικό µολυσµατικής ενδοκαρδίτιδας, η χρήση αντιβιοτικής προφύλαξης συνιστάται. Αν και κατά τη διαδικασία απαιτείται ο έλεγχος όλων των περιοχών της καρδιάς και των µεγάλων αγγείων, η εξέταση µπορεί αρχικά να στοχεύσει στον εντοπισµό της βασικής 80

81 αιτίας για την οποία πραγµατοποιείται η διοισοφάγειος υπερηχοκαρδιογραφία. Κάθε χειριστής πρέπει να καθιερώσει µια τυπική προσέγγιση για την λήψη όλων των όψεων όταν πραγµατοποιεί την εξέταση (Seward et al., 1993). Η σύγχρονη καλύτερη πρακτική απαιτεί τη χρήση µιας πολυεπίπεδης κεφαλής. Η εξέταση θα πρέπει να πραγµατοποιείται µόνο από κατάλληλα εκπαιδευµένα άτοµα (Pearlman et al., 1992). Οι κίνδυνοι κατά τη διάρκεια της εξέτασης, αν και είναι λίγοι εφόσον πραγµατοποιηθεί από έµπειρο χειριστή, συνήθως ιατρό, περιλαµβάνουν παροδικούς πόνους στο θώρακα, λαρυγγόσπασµο, εισρόφηση, υπόταση, υπέρταση, ταχυκαρδία, αιµορραγία του βλεννογόνου, ρήξη οισοφάγου, και σπανιότατα θάνατο. Το τοπικό σπρέι ξυλοκαΐνης που χρησιµοποιείται για την αναισθησία, µπορεί να προκαλέσει τοξική µεθαιµοσφαιριναιµία. 81

82 5.2 Κλινικές εφαρµογές Η διοισοφάγειος υπερηχοκαρδιογραφία έχει το µοναδικό πλεονέκτηµα της φορητότητας και την ικανότητα απόκτησης εικόνων υψηλής ανάλυσης των φυσιολογικών και µη φυσιολογικών καρδιαγγειακών δοµών. Κάθε κατάσταση όπου η υπερηχοκαρδιογραφική αξιολόγηση ενδείκνυται κλινικά και στην οποία η διαθωρακική προσέγγιση δεν δίνει εικόνες διαγνωστικής αξίας, είναι µια πιθανή ένδειξη για την πραγµατοποίηση της εξέτασης. Ορισµένες περιπτώσεις για τις οποίες ενδείκνυται η χρήση της διοισοφαγείου υπερηχοκαρδιογραφίας είναι: Μολυσµατική Ενδοκαρδίτιδα (Bayers et al., 1998 Heidenreich et al., 1999 Vilacosta et al., 2002). Αξιολόγηση ασθενών µε προσθετικές βαλβίδες (Khandheria et al., 1991). Κολπική µαρµαρυγή (Leung et al., 1994 Klein et al., 2001). Αορτικές νόσοι (Russo et al., 1999 Agmon et al. 2002). Παρουσία µαζών µέσα στην καρδιά. Συγγενείς καρδιακές νόσοι και ενδοκαρδιακές επικοινωνίες (shunts) (Randolph et al., 2002). Εµβολικά περιστατικά. 82

83 Ειδικά, όσον αφορά τα εµβολικά περιστατικά, η διοισοφάγειος υπερηχοκαρδιογραφία φαίνεται να έχει την µεγαλύτερη ακρίβεια στον προσδιορισµό βλαβών όπως θρόµβους στους κόλπους, στα ωτία, βλάβες στην αορτή, και το ΑΩΤ σε ασθενείς µε καρδιο-εµβολικά εγκεφαλικά επεισόδια (Palazzuoli et al., 2000). Η διαγνωστική αξία της εξέτασης στην αναζήτηση καρδιακής πηγής εµβόλων σε ασθενείς που παρουσιάζουν ανεξήγητα εγκεφαλικά ή παροδικά ισχαιµικά επεισόδια είναι υψηλή µε την αιτία να ταυτοποιείται σε περισσότερο από το 50% των περιπτώσεων. Όµως, ένα τρίτο των ασθενών που πάσχουν από καρδιοεµβολικό εγκεφαλικό επεισόδιο έχουν επίσης συνοδό ενδο- ή εξωκρανιακή αθηροµάτωση και αυτό µπορεί να ανατρέψει τη διάγνωση σε κάποιες περιπτώσεις, οπότε δεν υπάρχει κάποιος χρυσός κανόνας για την κλινική ή εργαστηριακή διάγνωση µιας πιθανής καρδιοεµβολικής βλάβης. 83

84 Β. Ειδικό µέρος Ι. Σκοπός και πρωτοτυπία της µελέτης Στην παρούσα διατριβή ο σκοπός µας είναι να σχεδιάσουµε µια προοπτική µελέτη του µικροεµβολικού υπερηχογραφικού φαινοµένου µε τη χρήση του ΚΥ σε τρεις οµάδες ασθενών µε ΑΩΤ. ιερευνήθηκαν διεξοδικά οι συσχετίσεις των επιµέρους υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών µε την παρουσία και το µέγεθος του ΑΩΤ, σε συνάρτηση µε διάφορες δηµογραφικές παραµέτρους, πράγµα το οποίο αποτελεί το πρωτότυπο της παρούσας διατριβής. Στη συνέχεια εκτιµήθηκε η ειδικότητα, η ευαισθησία και η προγνωστική αξία του ΚΥ. Τα αποτελέσµατα και τα συµπεράσµατα που θα εξάγονταν από την παρούσα διατριβή ίσως µας οδηγούσαν στο να προτείνουµε το ΚΥ µε χρήση σκιαγραφικού ως πρώτη µέθοδο εκλογής για τη διάγνωση του ΑΩΤ. ΙΙ. Πρωτόκολλο µελέτης 1. Υλικό και Μέθοδοι Σύµφωνα µε τις ανάγκες του πρωτοκόλλου αλλά και την κάλυψη µεγαλύτερου εύρους δεδοµένων τα άτοµα που έλαβαν µέρος στην παρούσα διατριβή προέρχονταν από τρεις πηγές: 84

85 1. Νοσηλευόµενοι στη Β' Νευρολογική Κλινική του Πανεπιστηµιακού Νοσοκοµείου ΑΧΕΠΑ στη διαφορική διάγνωση των οποίων περιλαµβανόταν και το ΑΕΕ, αλλά και νοσηλευόµενοι για οποιαδήποτε άλλη αιτία, οι οποίοι τύγχανε να είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε διοισοφάγειο υπερηχογράφηµα. 2. Εξωτερικοί ασθενείς που προσέρχονταν για προγραµµατισµένο διοισοφάγειο υπερηχογράφηµα στην Καρδιολογική Κλινική του Νοσοκοµείου ΑΧΕΠΑ και βρίσκονταν θετικοί σε ΑΩΤ. 3. Ασθενείς οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε διοισοφάγειο υπερηχογράφηµα στο υπερηχογραφικό εργαστήριο της Β' Καρδιολογικής Κλινικής του νοσοκοµείου Παπαγεωργίου και είχαν βρεθεί θετικοί σε ΑΩΤ. Το σύνολο των ατόµων του δείγµατος χωρίστηκε σε 3 οµάδες: Οµάδα Α Ασθενείς o Για τις ανάγκες της µελέτης µας, ως «ασθενείς» χαρακτηρίζονται όλοι οι συµµετέχοντες, οι οποίοι παρουσιάζουν ΑΩΤ διαγνωσµένο µε ΟΥ, ανεξαρτήτως του πρωτεύοντος προβλήµατος υγείας για το οποίο προσήλθαν στο νοσοκοµείο. Από τα αποτελέσµατα αυτής της οµάδας έγινε προσπάθεια να εξαχθεί το πρωτεύον τελικό σηµείο της µελέτης, δηλαδή να συσχετιστεί το 85

86 µέγεθος του ΑΩΤ, όπως αυτό ανευρίσκετο στο ΟΥ, µε τα ευρήµατα του ΚΥ. Επίσης εξήχθησαν δευτερεύοντα τελικά σηµεία σχετικά µε την ευαισθησία και ειδικότητα του ΚΥ στη διάγνωση του ΑΩΤ. Οµάδα Β Μάρτυρες o Ως «µάρτυρες» χαρακτηρίζονται όλοι οι συµµετέχοντες που υποβλήθηκαν σε ΟΥ, το οποίο δεν ανέδειξε ΑΩΤ. Τα αποτελέσµατα αυτής της οµάδας χρησιµοποιήθηκαν για την εξαγωγή δευτερευόντων συµπερασµάτων (ευαισθησία και ειδικότητα ΚΥ). Οµάδα Γ - Τυποποίησης o Σε αυτήν την οµάδα συµπεριλήφθηκαν εκείνοι οι συµµετέχοντες, οι οποίοι δεν ήταν γνωστό αν είχαν ΑΩΤ και δεν υποβλήθηκαν ποτέ σε ΟΥ. Η συµµετοχή των ατόµων αυτής της οµάδας βοήθησε στην τυποποίηση της εξέτασης και στην επιλογή των βέλτιστων συνθηκών διενέργειάς της. 2. Κριτήρια Εισαγωγής (Συµµετοχής) Όλοι οι εξεταζόµενοι έπρεπε να έχουν ηλικία >14 ετών. 86

87 Να µην υπήρχε διαταραχή επιπέδου συνείδησης και η γενική κατάσταση του εξεταζοµένου να επιτρέπει τη συνεργασία του κατά την εκτέλεση του ΚΥ. Να µη παρουσίαζαν άλλου είδους επικοινωνία (π.χ. µεσοκοιλιακή επικοινωνία, πνευµονικό shunt κλπ). Να µη συνυπήρχε καρδιοπάθεια που να σχετίζεται µε παραγωγή εµβόλων (π.χ. κολπική µαρµαρυγή, µύξωµα κόλπων, ενδοκαρδιακοί θρόµβοι κλπ). Να µην υπήρχε στένωση στις καρωτίδες. Να έχουν επαρκές υπερηχογραφικό παράθυρο στο ΚΥ. Να έχουν υπογράψει το έντυπο συγκατάθεσης. Η ένταξη των ασθενών που πληρούσαν τα παραπάνω κριτήρια εισαγωγής δεν ήταν επιλεκτική αλλά τυχαία αν επρόκειτο για νοσηλευόµενους, ή στηριζόταν στον τυχαίο τρόπο προσέλευσης τους για εξετάσεις αν επρόκειτο για εξωτερικούς ασθενείς. Από όλα τα άτοµα του δείγµατος λαµβανόταν ατοµικό αναµνηστικό µε ιδιαίτερη έµφαση στην ύπαρξη οποιουδήποτε είδους καρδιοπάθειας, καθώς επίσης και το ιστορικό της παρούσας νόσου. Από τους 140 ασθενείς που αρχικά κρίθηκαν ως πιθανοί συµµετέχοντες στη µελέτη και αφού πέρασαν από µια πρώτη συνέντευξη, καθώς και µια δοκιµαστική εξέταση µε ΚΥ 87

88 χωρίς τη χρήση σκιαγραφικού για να διαπιστωθεί αν πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής µε βάση το υπάρχον πρωτόκολλο µελέτης, οι 104 τελικά το ολοκλήρωσαν και συµπεριλήφθησαν στην µελέτη. Οι λόγοι που απορρίφθησαν οι 36 συµπεριλαµβάνονταν στα κριτήρια αποκλεισµού, όπως αυτά παρατίθενται στη συνέχεια. 3. Κριτήρια αποκλεισµού Ανεπαρκές υπερηχογραφικό παράθυρο για ΚΥ. ιαταραχή του επιπέδου συνείδησης ή αδυναµία συνεργασίας. Στην πορεία της νοσηλείας τους αποκαλύπτονταν καρδιοπάθειες σχετιζόµενες µε παραγωγή εµβόλων. Παρουσίαζαν στένωση καρωτίδων. Ύπαρξη βλαβών στην ανιούσα αορτή και στο αορτικό τόξο. ιαταραχή του πηκτικού µηχανισµού. 4. Υλικό Συνολικά λοιπόν συµπεριελήφθησαν για συµµετοχή και µελέτη 104 άτοµα, 61 άντρες (58,65%) και 43 (41,35%) γυναίκες όπως φαίνεται και στην εικόνα

89 43 (41,35%) 61 (58,65%) Άνδρες Γυναίκες Εικόνα 17. Αναλογία φύλου στα άτοµα της µελέτης. Η ηλικία των ανδρών κυµαινόταν από 15 µέχρι 81 έτη, µε µέση ηλικία τα 50,9 (±2,1) έτη, ενώ η ηλικία των γυναικών κυµαινόταν από 19 µέχρι 80 έτη, µε µέση ηλικία τα 48,7 (±2,3) έτη. Η κατανοµή συχνοτήτων ηλικίας για τα δύο φύλα παρουσιάζεται στην εικόνα 18. Η στατιστική δοκιµασία t-test έδειξε ότι η µέση ηλικία για τα δύο φύλα δεν διαφοροποιείται στατιστικώς σηµαντικά (t=0,756, p=0,451), ενώ η στατιστική δοκιµασία Kolmogorov-Smirnov έδειξε ότι η διανοµή των ηλικιών ανάµεσα στα φύλα δεν διαφέρει στατιστικώς σηµαντικά (p=0,204). 89

90 Συχντότητα Άνδρες Γυναίκες Ηλικία (έτη) Εικόνα 18. Κατανοµή συχνοτήτων ηλικίας για τους άντρες και τις γυναίκες που συµµετείχαν στη µελέτη. Η καταχώριση των ασθενών στις 3 προαναφερθείσες οµάδες έγινε ως εξής: Οµάδα Α Ασθενείς Η ομάδα Α απαρτίστηκε από 44 συμμετέχοντες, το ιστορικό των οποίων περιγράφεται παρακάτω: o 9 περιστατικά ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου o 6 περιστατικά προς διερεύνηση καρδιακού φυσήματος o 3 περιστατικά παρουσίασαν δύσπνοια κατά την ήπια κόπωση o 4 περιστατικό με πολλαπλή σκλήρυνση o 4 περιστατικά με καρδιακή ανεπάρκεια 90

91 o 3 περιστατικά με κυάνωση o 7 περιστατικά με ΑΩΤ o 4 περιστατικά με επεισόδια απώλειας συνείδησης o 4 περιστατικά με παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο Από τους παραπάνω συμμετέχοντες τελικά 36 παρουσίασαν θετικό ΔΚΥ και ταυτόχρονα ήταν εφικτή η μέτρηση της μέγιστης διαμέτρου του ΑΩΤ στο ΔΟΥ. Σε αυτό το δείγμα έγιναν οι υπολογισμοί για το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης. Οµάδα Β - Μάρτυρες Η ομάδα Β απαρτίστηκε τελικά από 55 συμμετέχοντες, το ιστορικό των οποίων περιγράφεται παρακάτω: o 19 περιστατικά με ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο o 7 περιστατικά με κολπική μαρμαρυγή o 5 περιστατικά με ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας o 7 περιστατικά με ΑΩΤ o 1 περιστατικό με θρόμβωση βραχιονίου αρτηρίας o 1 περιστατικό με φλεβική θρόμβωση κάτω άκρου 91

92 o 7 περιστατικά με ισχαιμικές αλλοιώσεις σε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου o 8 περιστατικά με παροδικά ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια Οµάδα Γ - Τυποποίησης Απαρτίστηκε από 5 συµµετέχοντες. 5. Μέθοδος Σε όλα τα άτοµα του δείγµατος πραγµατοποιήθηκε ΚΥ, ενώ η παρουσία και το µέγεθος του ΑΩΤ εκτιµήθηκε µε ΟΥ. Το πρωτόκολλο εγκρίθηκε για τη σκοπιµότητά του και την τήρηση της ηθικής δεοντολογίας που διέπει τις κλινικές µελέτες από την επιτροπή βιοηθικής του ΑΠΘ. Οι ασθενείς µετά από ενηµέρωση των ίδιων ή των οικείων τους αν οι ίδιοι δεν µπορούσαν, έδιναν γραπτή συγκατάθεση συµµετοχής στη µελέτη και αποδοχή των όρων του πρωτοκόλλου ιενέργεια διακρανιακού υπερηχογραφήµατος Η τεχνική που χρησιµοποιήθηκε περιλάµβανε τη διενέργεια ιακρανιακού Υπερηχογραφήµατος ( ΚΥ) αµφοτερόπλευρης συνεχούς καταγραφής της µέσης εγκεφαλικής αρτηρίας για την ανίχνευση εµβόλων (HITS) µε την ταυτόχρονη ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού (αναδευθέντος φυσιολογικού ορού), ο οποίος είχε το ρόλο του 92

93 φορέα των µικροφυσαλίδων. Χωρίς τη χρήση του σκιαγραφικού, γίνεται η συνήθης ανίχνευση και καταγραφή θροµβωτικών εµβόλων της ενδοκρανιακής κυκλοφορίας που µπορεί να προέρχονται από οποιαδήποτε πηγή. Στην περίπτωση ανίχνευσης ανοιχτού ωοειδούς τρήµατος (ΑΩΤ) όµως, πρέπει να αποδειχθεί µε την εξέταση ότι αίµα ρέει διαµέσου του πιθανού µεσοκολπικού διαφραγµατικού ελλείµµατος από τον δεξιό προς τον αριστερό κόλπο. Αυτό σηµαίνει ότι αν υπάρχει κάποιο εµβολικό υλικό στο φλεβικό αίµα που εισέρχεται στον δεξιό κόλπο θα παρασυρθεί και θα περάσει και αυτό στον αριστερό κόλπο και από εκεί στη συστηµατική κυκλοφορία. Ένα από τα δευτερεύοντα τελικά σηµεία της παρούσας διατριβής είναι να µπορέσουµε να ανιχνεύσουµε εµβολικό υλικό στην ενδοκράνια κυκλοφορία, το οποίο είχαµε χορηγήσει ενδοφλεβίως λίγο πριν, οπότε ουσιαστικά θα έχουµε διαπιστώσει την ύπαρξη ενός ΑΩΤ για την προκειµένη περίπτωση. Σε άτοµα χωρίς µεσοκολπική επικοινωνία οι µικροφυσαλίδες δεν ανιχνεύονται στην ενδοκράνια κυκλοφορία διότι εξουδετερώνονται κατά τη διέλευσή τους από τους πνεύµονες. Όταν όµως υπάρχει µεσοκολπική επικοινωνία οι µικροφυσαλίδες περνούν απ ευθείας στη συστηµατική κυκλοφορία και επιβιώνουν για αρκετό χρονικό διάστηµα, ουτώς ώστε να ανιχνεύεται η διέλευσή τους από τις ενδοκράνιες αρτηρίες κατά την υπερηχογραφική καταγραφή µε ΚΥ. Το πρωτότυπο της διατριβής και συνεπώς και το πρωτεύον τελικό σηµείο είναι, 93

94 µελετώντας τις παραµέτρους των HITS που καταγράφονται από τη συσκευή Doppler ενδοκρανιακά, να εκτιµήσουµε κατά προσέγγιση τη διάµετρο του ΑΩΤ. Οι εξεταζόµενοι υποβλήθηκαν στον υπερηχογραφικό έλεγχο στο εργαστήριο υπερήχων της Β Νευρολογικής Κλινικής του Πανεπιστηµιακού Νοσοκοµείου ΑΧΕΠΑ. Για τους ασθενείς της κλινικής, στους οποίους ενδείκνυτο ούτως ή άλλως αυτή η εξέταση για τη διερεύνηση της παθολογικής τους κατάστασης, ζητήθηκε απλά η συγκατάθεσή τους για χρήση των στοιχείων του φακέλου τους στη µελέτη εκ των υστέρων. Για τους εθελοντές ασθενείς ή υγιείς η εξέταση διενεργήθηκε µόνον αφού τους εξηγήθηκε η διαδικασία και υπέγραψαν το ειδικό έντυπο συγκατάθεσης (παράρτηµα Α). Η συσκευή που χρησιµοποιήθηκε ήταν η ήδη υπάρχουσα στο εργαστήριο της Β Νευρολογικής Κλινικής του Νοσοκοµείου ΑΧΕΠΑ, Multi-Dop T της εταιρείας DWL µε ηχοβόλο κεφαλή 2 MHz που φαίνεται στην εικόνα 12. Το λογισµικό της συσκευής ήταν το MF v για λειτουργικό σύστηµα MS-DOS, το οποίο έχει τη δυνατότητα αποθήκευσης των ηχητικών καταγραφών σε σκληρό δίσκο και την επεξεργασία τους µετά την ολοκλήρωση της εξέτασης. 94

95 Εικόνα 12. Ο υπερηχογράφος Doppler Multi-Dop T της εταιρείας DWL. Οι εξεταζόµενοι τοποθετούνταν σε ύπτια θέση. Αρχικά εντοπίζονταν και εξετάζονταν υπερηχογραφικά όλοι οι βασικοί κλάδοι του κύκλου του Willis (πρόσθιες, µέσες, οπίσθιες εγκεφαλικές αρτηρίες και βασική αρτηρία) καθώς και τα µεγάλα εξωκράνια στελέχη (καρωτίδες και σπονδυλικές αρτηρίες). Κατόπιν ετοποθετείτο ειδική στεφάνη στην κεφαλή του εξεταζόµενου, στην οποία σταθεροποιούνταν δύο κεφαλές των 2 MHz στο κροταφικό παράθυρο αµφoτερόπλευρα και σε τέτοια θέση, ώστε να ανιχνεύονται συγχρόνως και οι 2 µέσες εγκεφαλικές αρτηρίες 95

96 (εικ. 13, 14). Η παραµετροποίηση της δέσµης των υπερήχων γινόταν προσπάθεια κάθε φορά να είναι τέτοια που να δίνει την καλύτερη δυνατή απεικόνιση φασµάτων ροών, αλλά και να µην αποκλίνει υπερβολικά από κάποιες, ευρέως αποδεκτές από τους ειδικούς ερευνητές, βέλτιστες τιµές. Συγκεκριµένα, το εύρος της δέσµης (sample volume) ήταν περίπου 10 mm, η ενίσχυση του σήµατος (gain) δε ξεπερνούσε το 30%, ενώ ο ουδός της ηχητικής ευαισθησίας κυµαίνονταν από 9 db ως 12 db. Εικόνα 13. Απεικόνιση της εξέτασης διακρανιακού υπερηχογραφήµατος όπου φαίνονται η θέση του εξεταζοµένου, η συσκευή Doppler στα δεξιά του, καθώς και η ειδική στεφάνη για την τοποθέτηση και συγκράτηση των κεφαλών στη αµφικροταφική θέση. 96

97 Εικόνα 14. Άποψη της στεφάνης συγκράτησης των κεφαλών αµφικροταφικά. Η χορήγηση του σκιαστικού γινόταν από φλέβα του βραχίονα όπου ετοποθετείτο φλεβοκαθετήρας µεγέθους 21G. Το υλικό για την παραγωγή των µικροφυσαλίδων παραγόταν από 9 ml φυσιολογικού ορού και 1 ml αέρα, τα οποία αναδεύονταν µέσα σε ένα σύστηµα από 2 σύριγγες των 10 ml που συνδέονταν µεταξύ τους µε κονέκτορα τριών δρόµων (3- way). Μετά τη διαδικασία της ανάδευσης το υλικό χορηγούνταν ενδοφλεβίως εφ άπαξ (bolus). Η χορήγηση αυτή γινόταν 2 φορές. Την πρώτη φορά µε τον εξεταζόµενο σε ηρεµία, ενώ τη δεύτερη αυτός προέβαινε σε δοκιµασία Valsalva διαρκείας 5 δευτερολέπτων που ξεκινούσε 5 97

98 δευτερόλεπτα µετά την έναρξη της ένεσης του φυσιολογικού ορού. Για τη δεύτερη αυτή φάση ο ασθενής εκπαιδευόταν προ της εξέτασης, ώστε να εκτελεί τη δοκιµασία Valsalva µε τον καλύτερο δυνατό τρόπο. Η εξέταση θεωρείτο θετική (ανίχνευση µικροφυσαλίδων στην ενδοκράνια κυκλοφορία) αν ανιχνευόταν µία έστω µικροφυσαλίδα υπό µορφή HITS - µέσα στα πρώτα 15 δευτερόλεπτα από την έγχυση του σκιαγραφικού. Μεταξύ των δύο φάσεων µεσολαβούσε ελάχιστος χρόνος 2 λεπτών χωρίς την καταγραφή φυσαλίδων. Στην περίπτωση που τόσο η πρώτη όσο και η δεύτερη φάση ήταν αρνητική (δεν ανιχνεύονταν µικροφυσαλίδες µέσα στα πρώτα 15 δευτερόλεπτα), τότε η δεύτερη φάση επαναλαµβανόταν µία ακόµη φορά. Μετά την ολοκλήρωση της εξέτασης το αρχείο καταγραφής της συσκευής doppler αποθηκεύονταν για περαιτέρω µελέτη. Τα HITS µε ένταση µικρότερη από 12 db θεωρήθηκαν τεχνητά σήµατα (artifacts) καθώς εµφανίζονταν και σε άτοµα µε βεβαιωµένη την απουσία µεσοκολπικής επικοινωνίας. Από την ανάλυση των δεδοµένων (εικόνα 15) υπολογιζόταν ο αριθµός των HITS, η µέση ένταση των ΗΙTS σε db, καθώς και ο χρόνος που µεσολάβησε από την έναρξη της καταγραφής µέχρι την εµφάνιση του πρώτου HITS. Στη συνέχεια ερευνήθηκε το κατά πόσο υπάρχει στατιστική συσχέτιση µεταξύ των παραµέτρων που καταγράφηκαν από το διακρανιακό υπερηχογράφηµα µε την παρουσία και το 98

99 µέγεθος του ΑΩΤ του συγκεκριµένου εξεταζόµενου, έτσι όπως περιγράφηκαν από τη µέθοδο µε την οποία έγινε η διάγνωση της ύπαρξης ΑΩΤ. Εικόνα 15. Αποτύπωση στιγµιότυπου της οθόνης του λογισµικού MF στην οποία φαίνονται τα καταγεγραµµένα HITS (επάνω), η ένταση των HITS σε db µε τα τεχνητά σήµατα να συµβολίζονται µε ΧΧ (κάτω) και τα ιστογράµµατα κατανοµής των διαφορετικής έντασης HITS για τη δεξιά και την αριστερή µέση εγκεφαλική αρτηρία χωριστά (δεξιά). 99

100 5.2. ιενέργεια ιοισοφαγείου υπερηχοκαρδιογραφήµατος Η επιβεβαίωση της παρουσίας ΑΩΤ στους ασθενείς της µελέτης έγινε µε την χρήση διοισοφαγείου υπερηχοκαρδιογραφήµατος η οποία είναι και η πιο ενδεδειγµένη τεχνική για τον σκοπό αυτό, όπως περιγράφηκε στο γενικό µέρος. Επιπροσθέτως, από την υπερηχογραφική απεικόνιση της καρδιάς, στην περίπτωση της παρουσίας ΑΩΤ, ήταν δυνατός ο υπολογισµός της µέγιστης διαµέτρου του τρήµατος (εικόνα 16). Τα άτοµα στα οποία ήταν γνωστή η παρουσία ΑΩΤ από παλαιότερες εργαστηριακές εξετάσεις (π.χ. διαθωρακικό υπερηχοκαρδιογράφηµα ή ΟΥ δίχως όµως µέτρηση της διαµέτρου του ΑΩΤ), αλλά δεν ήταν εφικτή η πραγµατοποίηση ΟΥ για την καταγραφή του µεγέθους του, χρησιµοποιήθηκαν µόνο για τις αναλύσεις που σχετίζονταν µε την παρουσία ή απουσία ΑΩΤ. Η εξέταση πραγµατοποιήθηκε σε συνεργασία µε τις καρδιολογικές κλινικές των νοσοκοµείων ΑΧΕΠΑ και Παπαγεωργίου. Η συσκευή που χρησιµοποιήθηκε ήταν ο Υπερηχοκαρδιογράφος, ie33 xmatrix, Echocardiography System, 3D/2D της εταιρίας Philips. Η µελέτη των καταγραφών και η τελική τους ερµηνεία γινόταν από τον εκάστοτε υπερηχογραφιστή καρδιολόγο. Σε κάθε εξεταζόµενο γινόταν: 1. Η δοκιµασία χορήγησης σκιαγραφικού µε ταυτόχρονη εκτέλεση χειρισµού Valsalva από αυτόν. 100

101 2. Έλεγχος στον αριστερό καρδιακό κόλπο για την παρουσία µικροφυσαλίδων. 3. Τέλος µέτρηση και καταγραφή της µέγιστης διαµέτρου του διαγνωσθέντος ΑΩΤ. Εικόνα 16. ισδιάστατη απεικόνιση της καρδιάς κατά την εκτέλεση του διοισοφαγείου υπερηχοκαρδιογραφήµατος, µε ψευδοχρωµατική αποτύπωση της ταχύτητας ροής του αίµατος (δεδοµένα Doppler). Το κόκκινο βέλος υποδηλώνει τη θέση του ανοικτού ωοειδούς τρήµατος µήκους 1,6 mm. 101