Θπομβοθιλία ζηιρ καθέξιν αποβολέρ

Transcript

1 ΣΔΥΝΟΛΟΓΗΚΟ ΔΚΠΑΗΓΔΤΣΗΚΟ ΗΓΡΤΜΑ ΑΘΖΝΑ ΥΟΛΖ ΔΠΑΓΓΔΛΜΑΣΩΝ ΤΓΔΗΑ & ΠΡΟΝΟΗΑ ΣΜΖΜΑ ΗΑΣΡΗΚΩΝ ΔΡΓΑΣΖΡΗΩΝ ΠΣΤΥΗΑΚΖ ΔΡΓΑΗΑ Θπομβοθιλία ζηιρ καθέξιν αποβολέρ πνπδάζηξηα Κνπθνπιάξε Διέλε Δπηβιέπσλ θαζεγεηήο Καξθαινχζνο Πέηξνο Αηγάιεσ

2 2

3 Πεξηερόκελα Πεξίιεςε... 4 Abstract... 5 Δηζαγσγή... 6 MEΡΟ Α ΚΔΦΑΛΑΗΟ 1 ΑΘΔΝΔΗΑ GAUCHER 1.1.Ζ ηζηνξία ηεο αζζέλεηαο Gaucher Αζξνηζηηθά Λπζνζσκηθά Ννζήκαηα Ση είλαη ε λφζνο Gaucher; Πφζνη άλζξσπνη πάζρνπλ απφ ηε λφζν Gaucher; Αζζελείο ή θνξείο, ηεο λφζνπ Gaucher Οη ηξεηο ηχπνη ηεο λφζνπ Gaucher Σχπνο Η Σχπνο ΗΗ Σχπνο ΗΗΗ Nεπξνπαζεηηθή κνξθή ηεο λφζνπ Gaucher Πσο ε λφζνο Gaucher επεξεάδεη ην αλζξψπηλν ζψκα α) Σα θχηηαξα Gaucher ζην ζπιήλα β) Σα θχηηαξα Gaucher ζην ήπαξ γ) Σα θχηηαξα Gaucher ζηα νζηά δ) Οζηηθέο θξίζεηο ε) Άιια πηζαλά ζπκπηψκαηα ζη). Ζ έληαζε ηνπ πφλνπ ζηε λφζν Gaucher δ) Κφπσζε ε) Δμσηεξηθή εκθάληζε Σα θχηηαξα Gaucher ΚΔΦΑΛΑΗΟ 2 ΓΗΑΓΝΩΖ - ΠΑΡΑΚΟΛΟΤΘΖΖ 2.1.Νφζνο Gaucher θαη θιεξνλνκηθφηεηα Ο θαζνξηζκφο ηνπ ηξφπνπ θιεξνλνκηθφηεηαο ηεο λφζνπ Gaucher Οη κεηαιιάμεηο Gaucher ζηνλ ειιεληθφ πιεζπζκφ Πεξηγξαθή πεξηπηψζεσλ H ελδπκηθή αλάιπζε σο δηαγλσζηηθή κέζνδνο γηα ηε λφζν Gaucher Βηνρεκηθνί δείθηεο Όμηλε θσζθαηάζε (ACP) Ζ πξσηεΐλε PARC

4 2.5.3.απνζίλε C β-γιπθνζηδάζε (GC) Υηηνηξηνζηδάζε (CT) Ζ δηάγλσζε ηεο λφζνπ Gaucher ΚΔΦΑΛΑΗΟ 3 ΘΔΡΑΠΔΗΑ 3.1.Ζ αληηκεηψπηζε ηεο λφζνπ Gaucher Ζ ζεξαπεία ηεο ελδπκηθήο ππνθαηάζηαζεο ζηα νζηά θαη ζηα δηάθνξα ζπζηήκαηα Νέεο θαηεπζχλζεηο ζηελ ζεξαπεία ηεο λφζνπ Gaucher Οζηηθή λφζνο πκκεηνρή ζπιάγρλσλ Aηκαηνινγηθέο δηαηαξαρέο Πνηφηεηα δσήο Δλαιιαθηηθέο κνξθέο ζεξαπείαο Ζ έξεπλα γηα ηελ νξηζηηθή ζεξαπεία Φαξκαθνινγία εξεδχκε Zavesca MEΡΟ Β ΚΔΦΑΛΑΗΟ 4 Ζ ΝΟΟ GAUCHER ΣΖΝ ΔΛΛΑΓΑ 4.1.Δηζαγσγηθά Οη ηξεηο ηχπνη ηεο λφζνπ Gaucher ζηελ Διιάδα Ζ πνξεία ησλ βηνρεκηθψλ δεηθηψλ ζε Έιιελεο αζζελείο πκπεξάζκαηα πξνηάζεηο Βηβιηνγξαθία

5 Πεξίιεςε Ζ λφζνο ηνπ Gaucher είλαη κηα ζπάληα θιεξνλνκηθή γελεηηθή δηαηαξαρή πνπ νθείιεηαη ζηελ έιιεηςε ηνπ ελδχκνπ γιπθνζεξεβξνζηδάζε απφ ηνλ νξγαληζκφ ηνπ αλζξψπνπ. Μέρξη πξφζθαηα πνιινί γηαηξνί ήμεξαλ ειάρηζηα γη' απηήλ. Απηφ είρε ζαλ απνηέιεζκα ηελ αλεζπρία ησλ αζζελψλ πνπ είραλ πξνζβιεζεί απφ ηε λφζν 1. Ζ λφζνο νθείιεηαη ζηελ απνζήθεπζε ιηπηδίσλ θαη πεξηγξάθεθε αξρηθά απφ ηνλ Philippe Charles Ernest Gaucher 2 ν νπνίνο δεκνζίεπζε ηνλ φξν «αζζέλεηα Gaucher» θαη ήηαλ ν πξψηνο πνπ αλαγλψξηζε ηελ γελεηηθή δηάζηαζε ηεο έιιεηςεο ελδπκηθήο δξαζηηθφηεηαο 3.Ο ηχπνο ηεο αζζέλεηαο ζηα παηδηά αλαθέξζεθε ζηε ζπλέρεηα. 4 Ζ λφζνο δηαθξίλεηαη ζε ηξεηο ηχπνπο. Ο ηύπνο Η πνπ είλαη θαη ν πην ζπλεζηζκέλνο θαη ραξαθηεξίδεηαη απφ επαηνζπιελνκεγαιία αλαηκία, ν ηύπνο ΗΗ πνπ πξνζβάιεη ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα θαη ζηνλ ηύπν ΗΗΗ κε πνιχ πεξηνξηζκέλν πξνζδφθηκν δσήο. Ζ δηάγλσζε ηεο λφζνπ θαη ε παξαθνινχζεζε ηεο γίλεηαη κε ηνλ πξνζδηνξηζκφ επαίζζεησλ βηνρεκηθψλ δεηθηψλ φπσο είλαη ε φμηλε θσζθαηάζε, ε πξσηείλε parc, ε ζαπνζίλε, ε β-γιπθνζηδάζε, ε ρηηνηξηνζηδάζε θ.η.ι. Ζ ζεξαπεία ζηεξίδεηαη ζε ζχγρξνλα θάξκαθα πνπ απφ ηελ κία ζηνρεχνπλ ζηελ ελδπκηθή ππνθαηάζηαζε θαη απφ ηελ άιιε ζηε κείσζε ηνπ ππνζηξψκαηνο θαη ηελ θαξκαθεπηηθή νπζία λα κεηψλεη ην ππφζηξσκα ζην νπνίν δξα ην έλδπκν. Δπίζεο ππάξρνπλ λεφηεξεο ζεξαπείεο φπσο ε γνληδηαθή ζεξαπεία πνπ ππφζρεηαη πιήξε ίαζε ησλ αηφκσλ πνπ πάζρνπλ. 5

6 Abstract Gaucher disease is a rare hereditary genetic disorder caused by the lack of the enzyme glycocerebrisidase by the human body. Until recently doctors knew very few things about it. This has led to concern of patients who were infected by the disease. The disease is due to the storage of lipids and described initially by Philippe Charles Ernest Gaucher who published the term «Gaucher disease» and was the first who recognize the genetic origin of the lack of enzyme activity. The type II of the disease in children was reported after years. The disease is divided into three types. The type I which is the most common and is characterized by hepatosplenomegaly, any anemia, the type II which affect the central nervous system and the type III with a very limited life expectancy. The diagnosis of the disease and monitoring is done by determining sensitive biochemical markers such as acid phosphatase, the protein parc, the saposin, the beta-glucosidase, the chitotriosidase etc. The treatment is based on modern medicines which are based on enzyme replacement and the substrate reduction. There are also newer treatments such as gene therapy promise full cure of people suffering. 6

7 Δηζαγσγή Ζ λφζνο Gaucher ζεσξείηαη ζρεηηθά ζπάληα λφζνο θαη είλαη ε πην ζπλεζηζκέλε απφ ηελ νκάδα ησλ ιπζνζσκηθώλ δηαηαξαρώλ. Οη ιπζνζσκηθέο δηαηαξαρέο είλαη αζζέλεηεο ζηηο νπνίεο παξαηεξείηαη ελαπφζεζε ζπγθεθξηκέλσλ ιηπηδίσλ ή πδξνγνλαλζξάθσλ ζε θπηηαξηθά δηακεξίζκαηα πνπ νλνκάδνληαη ιπζνζώκαηα. Σν έλδπκν γιπθνζεξεβξνζηδάζε αλεπξίζθεηαη κέζα ζηα ιπζνζψκαηα θαη είλαη ππεχζπλν γηα ηελ δηάζπαζε ηνπ γιπθνζεξεβξνζηδίνπ. Σα άηνκα πνπ πάζρνπλ απφ ηελ λφζν Gaucher δελ έρνπλ επαξθή δξαζηηθφηεηα ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ ελδχκνπ θαη θαηά ζπλέπεηα δελ κπνξνχλ λα απνζπλζέζνπλ αξθεηφ γιπθνζεξεβξνζίδην. Σα δηνγθσκέλα καθξνθάγα πνπ πεξηέρνπλ ηελ πεξίζζεηα ηνπ γιπθνζεξεβξνζηδίνπ νλνκάδνληαη θύηηαξα Gaucher. H λφζνο Gaucher ινηπφλ είλαη πνιπζπζηεκαηηθή λφζνο θαη ραξαθηεξίδεηαη απφ πξννδεπηηθά απμαλφκελε επαηνζπιεληθή δηφγθσζε θαη ζηαδηαθή αληηθαηάζηαζε ηνπ κπεινχ ησλ νζηψλ απφ καθξνθάγα,ζηα νπνία έρνπλ ζπζζσξεπζεί ιηπνεηδή. Ζ λφζνο εθδειψλεηαη κε ηξεηο δηαθνξεηηθέο θιηληθέο εηθφλεο, ηνπο ηχπνπο Η - ΗΗ θαη ΗΗΗ. Ο ηύπνο Η είλαη ε ρξφληα κνξθή ηεο λφζνπ. Σα ζπκπηψκαηα εκθαλίδνληαη ζε νπνηαδήπνηε ειηθία, θαη πεξηιακβάλνπλ επαηνζπιεληθή δηφγθσζε, αηκαηνινγηθέο δηαηαξαρέο θαη νζηηθέο εθδειψζεηο. Γελ ππάξρεη ζπκκεηνρή ηνπ θεληξηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο. Ο ηύπνο ΗΗ είλαη ε νμεία κνξθή ηεο λφζνπ. Δθδειψλεηαη ζηε βξεθηθή ειηθία, κε ηαρέσο εμειηζζφκελε λεπξνινγηθή ζπλδξνκή θαη επαηνζπιεληθή δηφγθσζε. Ο ηχπνο ΗΗΗ είλαη ε ππνμεία κνξθή ηεο λφζνπ, παξνπζηάδεη βξαδχηεξν ξπζκφ επηδείλσζεο απφ ηνλ ηχπν ΗΗ θαη ζρεηηθψο επηφηεξα ζπκπηψκαηα απφ ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα. Ο θιαζηθφο ηχπνο ηεο λφζνπ Gaucher παξαηεξείηαη ζηνλ πιεζπζκφ ησλ Δβξαίσλ Ashkenasi θαη δελ πξνζβάιεη ην Κ.Ν.. Ζ αλεχξεζε ζπιελνκεγαιίαο κε ζπλνδφ ήπηα αλαηκία, πνπ δελ κπνξεί λα αηηηνινγεζεί, ζέηεη ππνςίεο γηα ηελ λφζν Gaucher, ε αλεχξεζε θπηηάξσλ Gaucher ζηηο βηνςίεο κπεινχ, ελδπλακψλνπλ ηηο ππνςίεο απηέο. Ζ ζεξαπεία εθινγήο ηεο λφζνπ είλαη ε ζεξαπεία ελδπκηθήο ππνθαηάζηαζεο. Μέζσ απηήο ηεο ζεξαπείαο επηηπγράλεηαη δξακαηηθή 7

8 κείσζε ηνπ κεγέζνπο ηνπ ζπιελφο, βειηηψλεηαη ν απφιπηνο αξηζκφο ησλ θπηηάξσλ ηνπ αίκαηνο θαη αληηζηξέθνληαη νη νζηηθέο αιινηψζεηο πνπ πξνθαιεί ε λφζνο. Δξεπλεηέο εξγάδνληαη γηα ηελ ξηδηθή ζεξαπεπηηθή αληηκεηψπηζε ηεο λφζνπ Gaucher.Ζ γνληδηαθή ζεξαπεία έρεη ήδε δξνκνινγεζεί. Θα πεξάζεη φκσο αξθεηφο θαηξφο κέρξη απηή λα απνηειέζεη ελαιιαθηηθή κνξθή ζεξαπείαο γηα ηελ θνηλφηεηα ησλ αζζελψλ κε λφζν Gaucher 8

9 ΚΔΦΑΛΑΗΟ Ζ ηζηνξία ηεο αζζέλεηαο Gaucher Ζ αζζέλεηα Gaucher νλνκάζηεθε έηζη απφ ηνλ γάιιν παζνιφγν Philippe Charles Ernest Gaucher 5, ν νπνίνο πεξηέγξαςε αξρηθά απηήλ ηελ αζζέλεηα ην 1882 ζε έλα αζζελή ηνπ νπνίνπ ην ζπθψηη θαη o ζπιήλαο δηεπξχλζεθε 6. To 1882 o Phillipe C.E. Gaucher πεξηέγξαςε, ζηελ δηδαθηνξηθή ηνπ δηαηξηβή κία πεξίπησζε ιεκθψκαηνο ζε κία γπλαίθα 32 ρξνλψλ, κε ππεξκεγέζε ζπιήλα ηεο νπνίαο ε ηζηνινγηθή εμέηαζε απνθάιπςε αζπλήζηζηα κεγάια θχηηαξα. Σα θχηηαξα απηά αλήθνπλ ζηελ θαηεγνξία ησλ καθξνθάγσλ θαη νλνκάδνληαη ζήκεξα θχηηαξα Gaucher. Ζ νλνκαζία Gaucher δφζεθε ζηελ λφζν φρη απφ ηνλ ίδην ηνλ P. Gaucher αιιά απφ ηνλ Ακεξηθαλφ παζνιφγν Nathan Brill o νπνίνο άιισζηε ήηαλ θαη ν πξψηνο πνπ δηεπθξίλεζε φηη ε λφζνο ήηαλ θιεξνλνκηθή. Ο Nathan Brill καδί κε ηνπο ζπλαδέιθνπο ηνπ Mandelbaum θαη Libman πεξηέγξαςε δηεμνδηθά ηελ αλαηνκηθή θαη κνξθνινγηθή παζνινγία ηεο λφζνπ. Σν 1924, ν γεξκαλφο παζνιφγνο Υ. Lieb απνκφλσζε κηα ηδηαίηεξε ιηπαξή έλσζε απφ ηηο ζπιήλεο ησλ αλζξψπσλ κε ηελ αζζέλεηα Gaucher 7. Γέθα έηε αξγφηεξα, ν γάιινο παζνιφγνο Α. Aghion πξνζδηφξηζε απηήλ ηελ έλσζε σο (glucocerebroside) γιπθνζεξεβξνζηδάζε 8. Σν έλδπκν γιπθνζεξεβξνζηδάζε είλαη έλα ζπζηαηηθφ ησλ εξπζξψλ θαη ιεπθψλ αηκνζθαηξίσλ. To 1927 απνδείρζεθε φηη ε θαηλνχξηα απηή λφζνο κπνξεί λα πξνζβάιεη θαη ην λεπξηθφ ζχζηεκα. ηε δεθαεηία ηνπ 1920, δεκνζηεχηεθαλ νη πξψηεο εθζέζεηο ζε παηδηά αζζελείο κε ηε λεπξνινγηθή ζπκκεηνρή. Ζ πξννδεπηηθή λεπξηθή εθθχιηζε ηα νδήγεζε ζην ζάλαην πξηλ απφ ηελ ειηθία ηξηψλ εηψλ. Σν 1965, ν ακεξηθαληθφο παζνιφγνο Roscoe Ο. Brady θαη νη ζπλάδειθνη ηνπ έδεημαλ φηη ε ζπζζψξεπζε ηεο γιπθνζεξεβξνζηδάζεο πξνθχπηεη απφ κηα αλεπάξθεηα ηεο ελδπκηθήο ηεο παξαγσγήο 9. Ζ έξεπλα ηνπ Γξ Brady's παξείρε ηε βάζε γηα ηε ζεξαπεία ελδπκηθήο αληηθαηάζηαζεο, ρξεζηκνπνηψληαο ηελ γιπθνζεξεβξνζηδάζε γηα λα αληηθαηαζηήζεη ην ειιείπνλ έλδπκν ζηνπο αζζελείο Gaucher 10. Σν έλδπκν β-γιπθνζεξεβξνζηδάζε, απνκνλψζεθε απφ ηνλ αλζξψπηλν πιαθνχληα γηα πξψηε θνξά ην Γηα ηελ απνηειεζκαηηθή ιήςε ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ ελδχκνπ ζηα καθξφθαγα, κηα βηνρεκηθή ηξνπνπνίεζε είλαη ππνρξεσηηθή. Μεηά απφ ην ρσξηζκφ απφ ηηο πιεπξηθέο αιπζίδεο πδαηαλζξάθσλ, ην έλδπκν ιακβάλεηαη απφ ηα θχηηαξα απνζήθεπζεο. Έηζη 9

10 κηα θιηληθή κειέηε κε δψδεθα αζζελείο παξείρε ηα πξψηα ζηνηρεία θαξκαθεπηηθήο αληηκεηψπηζεο ηεο λφζνπ. Αξγφηεξα, ην έλδπκν αιγπθεξάζε (aglucerase) απφ ηνπο πιαθνχληεο αληηθαηαζηάζεθε απφ έλα γελεηηθά θαηαζθεπαζκέλν έλδπκν, ηελ ηκηγιπθεξάζε (imiglucerase). Ζ ζεξαπεία ελδπκηθήο αληηθαηάζηαζεο (ERT Enzyme Replacement Therapy) είλαη ηψξα ε ηππνπνηεκέλε ζεξαπεία γηα ηηο κελεπξνλνπαζεηηθέο θαη ρξφληνπο ηχπνπο ηεο αζζέλεηαο Gaucher 11. Ήηαλ γλσζηφ γηα πνιχ φηη ζηνπο αζζελείο κε ηε λφζν Gaucher κεξηθά έλδπκα νξψλ επηδεηθλχνπλ κηα απμαλφκελε δξαζηεξηφηεηα σο απνηέιεζκα ηεο ρξφληαο ελεξγνπνίεζεο ησλ καθξφθαγσλ θαη κπνξνχλ έηζη λα ελεξγήζνπλ σο βηνρεκηθνί δείθηεο 12. Σν 1994,νη Aerts, Hollak θαη νη ζπλάδειθνη ηνπο αλαθάιπςαλ φηη ην έλδπκν ρηηνηξηνζηδάζε (chitotriosidase), ε θπζηνινγηθή ιεηηνπξγία ηνπ νπνίνπ δελ είλαη απηήλ ηελ πεξίνδν γλσζηή, είλαη απμεκέλν κέρξη ρίιηεο θνξέο ζηνπο αζζελείο κε ηελ αζζέλεηα Gaucher θαη είλαη έλαο πνιχ επαίζζεηνο δείθηεο. Ζ ζπγθέληξσζε ηεο ρηηνηξηνζηδάζεο ζρεηίδεηαη κε ηε ζπλνιηθή πνζφηεηα ηεο απνζεθεπκέλεο γιπθνζεξεβξνζηδάζεο. Απηφ απνηειεί κηα επαίζζεηε παξάκεηξν γηα ηνλ έιεγρν θαη ηε ξχζκηζε ηεο δνζνινγίαο ηνπ ελδχκνπ ην νπνίν απνηειεί ηε ζεξαπεία Αζξνηζηηθά Λπζνζσκηθά Ννζήκαηα. Ζ λφζνο Gaucher είλαη κία απφ ηηο 12 λφζνπο πνπ ραξαθηεξίδνληαη απφ ηελ ζπζζψξεπζε ζθηγγνιηπηδίσλ ζε θχηηαξα ηνπ νξγαληζκνχ (νη ππφινηπεο λφζνη είλαη νη Fabry, Fabrer, GM1-Gangliosidosis, Krabbe, Metachromaticleucodystrophy, Niemann-Pick ηχπσλ Α θαη Β, Sandhoff, Tay Sachs) 14. Σα λνζήκαηα απηά νλνκάδνληαη «Αζξνηζηηθά Λπζνζσκηθά Ννζήκαηα». Ζ λφζνο Gaucher είλαη ε πην ζπλεζηζκέλε απφ ηελ νκάδα ησλ ιπζνζσκηθψλ δηαηαξαρψλ 15. Οη ιπζνζσκηθέο δηαηαξαρέο είλαη αζζέλεηεο ζηηο νπνίεο παξαηεξείηαη ελαπφζεζε ζπγθεθξηκέλσλ ιηπηδίσλ ή πδξνγνλαλζξάθσλ ζε θπηηαξηθά δηακεξίζκαηα πνπ νλνκάδνληαη ιπζνζψκαηα. Ζ θπζηνινγηθή ιεηηνπξγία ησλ ιπζνζσκάηησλ βαζίδεηαη ζηε ζπληνληζκέλε δξάζε κηαο νιφθιεξεο νκάδαο πδξνιπηηθψλ ελδχκσλ, πξσηετλψλ ελεξγνπνηεηψλ θαη ζπζηεκάησλ κεηαθνξάο ηεο ιπζνζσκηαθήο κεκβξάλεο. Ζ δπζιεηηνπξγία ελφο θαη κφλν απφ ηα παξαπάλσ νδεγεί ζηελ ελδνιπζνζσκηαθή άζξνηζε καθξνκνξίσλ πνπ δελ κπνξνχλ λα 10

11 κεηαβνιηζζνχλ ή ησλ πξνηφλησλ ηνπ θαηαβνιηζκνχ ηνπο πνπ δελ κπνξνχλ λα κεηαθεξζνχλ εμσιπζνζσκηαθά. Άιια παξαδείγκαηα ιπζνζσκηθψλ δηαηαξαρψλ είλαη ην χλδξνκν Hunter, ε λφζνο ηνπ Fabry, ε λφζνο ηνπ Niemann Pick, ε λφζνο ηνπ Tay Sachs θιπ 16. Με ηελ εμαίξεζε ησλ λφζσλ ηνπ Hunter θαη ηνπ fabry πνπ είλαη θπινζχλδεηνη, θιεξνλνκνχληαη κε ηνλ ππνιεηπφκελν ζσκαηηθφ ραξαθηήξα. Σα αζξνηζηηθά ιπζνζσκηθά λνζήκαηα (ΑΛΝ) είλαη ζρεηηθά ζπάληα (<1: ) ζε κεκνλσκέλνπο φκσο πιεζπζκνχο έρνπλ βξεζεί πνιχ πςειέο ζπρλφηεηεο γηα ζπγθεθξηκέλα λνζήκαηα Tay-Sachs θαη Gaucher ζηνπο Αζθελάδπ Δβξαίνπο θαη ε λφζνο άιια ζηνπο Φηιαλδνχο. Υαξαθηεξηζηηθά ησλ ιπζνζσκηαθψλ λνζεκάησλ είλαη ε βηνρεκηθή θαη θιηληθή εηεξνγέλεηά ηνπο. Ζ βαξχηεηα ηεο θιηληθήο εηθφλαο ησλ (αζξνηζηηθψλ ιπζνζσκηαθψλ λνζεκάησλ) εμαξηάηαη αθελφο απφ ην βαζκφ ηεο έιιεηςεο θαη ηεο εμεηδίθεπζεο ηνπ ελδχκνπ θαη αθεηέξνπ απφ ην ρξφλν δσήο ηνπ καθξνκνξηαθνχ ππνζηξψκαηνο θαη ην ξπζκφ επαλαρξεζηκνπνίεζεο ησλ πξνηφλησλ ηεο απνδφκεζήο ηνπο. Οπζηαζηηθά φια έρνπλ ήπηεο θαη βαξχηεξεο θιηληθέο κνξθέο κε δηαθνξεηηθή ειηθία έλαξμεο ησλ ζπκπησκάησλ (λενγληθέο, βξεθηθέο, παηδηθέο θαη κνξθέο ελειίθσλ) θαη δηαθνξεηηθή ηαρχηεηα εμέιημεο. Παξά ηελ εληππσζηαθή θιηληθή εηεξνγέλεηα ηνπο θνηλφ ραξαθηεξηζηηθφ φισλ ησλ ΑΛΝ (αζξνηζηηθά ιπζνζσκηαθά λνζήκαηα) είλαη φηη πξφθεηηαη γηα εμειηθηηθά λνζήκαηα. Ο ραξαθηεξηζηηθφο δε γηα θάζε νκάδα, θαηλφηππνο θαζνξίδεηαη ζε κεγάιν βαζκφ απφ ην είδνο θαη ηελ θαηαλνκή ηνπ αζξνηδφκελνπ κεηαβνιίηε Ση είλαη ε λόζνο Gaucher; Ζ λφζνο Gaucher είλαη κηα θιεξνλνκηθή γελεηηθή δηαηαξαρή. Σα άηνκα πνπ πάζρνπλ απφ ηε ζπγθεθξηκέλε δηαηαξαρή παξνπζηάδνπλ έιιεηςε επαξθψλ δξαζηηθψλ πνζνηήησλ ελφο ελδχκνπ πνπ νλνκάδεηαη γιπθνθεθαινζηδάζε ή αιιηψο γιπθνζεξεβξνζηδάζε. H λφζνο Gaucher πξνθαιείηαη απφ ηελ έιιεηςε ηνπ ιπζνζσκηθνχ ελδχκνπ β-γιπθνζεξεβξνζηδάζε (β-glucosylcereramidase). Σν έλδπκν απηφ (νλνκάδεηαη αιιηψο θαη φμηλε β-γιπθνζηδάζε) είλαη ππεχζπλν γηα ηελ πδξφιπζε-δηάζπαζε ηνπ γιπθνζεξεβξνζηδίνπ πξνο έλα ιηπίδην ην ζεξακίδην θαη έλα κφξην γιπθφδεο

12 Πηζηεχεηαη φηη ππάξρνπλ δχν ηζνέλδπκα GC ζηα ιεπθνθχηηαξα αιιά κφλν ζε έλα απφ απηά νθείιεηαη ε ελεξγφηεηα ηεο GC ε νπνία θαη ελψλεηαη κε ην γιπθνζεξεβξνζίδην θαη ην MUG. To δεχηεξν ηζνέλδπκν ελψλεηαη κφλν κε ην MUG θαη θαηά ζπλέπεηα δελ ζρεηίδεηαη κε ηελ λφζν Gaucher. Ζ β- γιπθνζεξεβξνζηδάζε θαηαιχεη έλα κεγάιν αξηζκφ ππνζηξσκάησλ ε νπνία πεξηιακβάλεη ηελ 4-methylumbelliferyl ηεο β-d γιπθφδεο, β-d γαιαθηφδεο, β- D μπιφδεο, α-l αξαβηλφδεο θαη β-d θνπθφδεο 19. Ο πξνζδηνξηζκφο ηεο ελεξγφηεηαο ηεο φμηλεο β-γιπθνζεξεβξνζηδάζεο είλαη πξσηαξρηθήο ζεκαζίαο γηα λα ηεζεί ε δηάγλσζε ηεο λφζνπ Gaucher. ηνπο αζζελείο Gaucher ε ηηκή ηεο β-γιπθνζεξεβξνζηδάζεο είλαη ην 0-15% ηεο θπζηνινγηθήο ελεξγφηεηαο. πγθεθξηκέλα νη αζζελείο κε ηελ λφζν Gaucher ηχπνπ I έρνπλ ην 10-15% ησλ θπζηνινγηθψλ ηηκψλ ελψ νη αζζελείο ηχπνπ II έρνπλ ιηγφηεξν απφ ην 10%. Τπάξρνπλ ηξεηο κέζνδνη γηα ηνλ πξνζδηνξηζκφ ηεο ελεξγφηεηαο ηεο β- γιπθνζεξεβξνζηδάζεο GC. Έηζη ζαλ απνηέιεζκα απηήο ηεο ελδπκηθήο έιιεηςεο κηα ιηπαξή νπζία, ην θεθαινζίδην ή αιιηψο γιπθνζεξεβξνζίδην, ζπζζσξεχεηαη ζην ζψκα. Ζ ελαπφζεζε ηνπ ιηπηδίνπ απηνχ ζε ζπιάρλα θαη νζηά θαηαιήγεη ζε ζπκπησκαηηθή λφζν, ε ζνβαξφηεηα ηεο νπνίαο δηαθέξεη απφ αζζελή ζε αζζελή. Ζ λφζνο γίλεηαη αληηιεπηή ζε δηάθνξεο ειηθίεο, απφ ηε βξεθηθή έσο ηελ ελήιηθν δσή 20. Ζ εμσηεξηθή εκθάληζε αιιάδεη απφ ηνλ θχξην ζσκαηφηππν, γηα ηα άηνκα πνπ πάζρνπλ θαη έρνπλ απμεκέλεο δηαζηάζεηο ζπιήλα θαη ήπαηνο ή είλαη κηθξφηεξα ζε αλάζηεκα απφ ηα άιια 21. Παηδηά θαη ελήιηθεο κπνξεί λα γίλνληαη αληηθείκελν πεξίγεινπ ή άιισλ ζπδεηήζεσλ επεηδή κνηάδνπλ ππέξβαξα ή ηα θνξίηζηα κνηάδνπλ λα είλαη έγθπεο ή επεηδή έρνπλ κηθξφηεξν αλάζηεκα ή απιψο επεηδή είλαη «δηαθνξεηηθά» 22. Απηή ε θαηάζηαζε είλαη εμαηξεηηθά δχζθνιε γηα έλα παηδί αθνχ ηνπ πξνθαιεί αξλεηηθά ζπλαηζζήκαηα θαη άζρεκε εηθφλα γηα ηνλ εαπηφ ηνπ, ζε κηα ειηθία πνιχ ζεκαληηθή γηα ηε δηάπιαζε ηεο πξνζσπηθφηεηάο ηνπ 23. Οη άλζξσπνη νπνηαζδήπνηε ειηθίαο πνπ πάζρνπλ απφ ηε λφζν Gaucher ίζσο έρνπλ πξφβιεκα λα απνδερζνχλ ηε ρξνληφηεηα ηεο θαηάζηαζεο ηνπο. Μεξηθνί κάιηζηα αξλνχληαη λα απνδερζνχλ ηε ζνβαξφηεηα ηεο θαηάζηαζήο ηνπο. Άιινη, αξλνχληαη λα πηζηέςνπλ φηη ε παξαθνινχζεζε θαη ε ζεξαπεία κπνξνχλ λα θέξνπλ απνηειέζκαηα. 12

13 Ζ βξαρππξφζεζκε άξλεζε είλαη κηα θπζηνινγηθή αληίδξαζε απέλαληη ζηελ έθπιεμε, ην θφβν, θαη ηελ αβεβαηφηεηα πνπ ζπλνδεχεη ηε λέα δηάγλσζε. Ζ άξλεζε κπνξεί ζε θάπνηεο πεξηπηψζεηο λα βνεζήζεη ηα άηνκα πνπ πάζρνπλ επηηξέπνληάο ηνπο λα ζπλερίδνπλ ηηο θαζεκεξηλέο ηνπο δξαζηεξηφηεηεο. Παξ φια απηά ε καθξνπξφζεζκε άξλεζε κπνξεί λα απνβεί επηθίλδπλε, αθνχ ελδέρεηαη λα απνηξέςεη ή λα θαζπζηεξήζεη έλαλ αζζελή απφ ην λα δεηήζεη θαηάιιειε ηαηξηθή θξνληίδα. Σέηνηνπ είδνπο θαζπζηεξήζεηο κπνξεί λα θαηαιήμνπλ ζε πεξαηηέξσ εμέιημε ηεο λφζνπ, επηδείλσζε ζπκπησκαηνινγίαο θαη δπλεηηθή εγθαηάζηαζε κε αλαζηξέςηκσλ βιαβψλ ηνπ ζψκαηνο. Οη άλζξσπνη πνπ πάζρνπλ απφ λφζν Gaucher θαη νη νηθνγέλεηέο ηνπο κπνξνχλ λα δεηήζνπλ ςπρνινγηθή βνήζεηα θαη ππνζηήξημε απφ πνιιέο πεγέο ην ζχιινγν ηεο λφζνπ Gaucher, εηδηθνχο πνπ παξέρνπλ πξνζσπηθή θαη νκαδηθή-νηθνγελεηαθή ζεξαπεία, επηζηεκνληθή ελεκέξσζε απφ ηνπο ζεξάπνληεο ηαηξνχο, ηαηξηθέο αλαθνηλψζεηο θαη άξζξα ζην δηαδίθηπν θαη άιιεο πεγέο πνπ αλαθέξνληαη ζηηο γελεηηθέο, θιεξνλνκηθέο λφζνπο. Ζ πνηφηεηα δσήο είλαη ην θχξην κέιεκα γηα ηα άηνκα πνπ πάζρνπλ απφ λφζν Gaucher. Oη ζεξάπνληεο ηαηξνί νθείινπλ λα είλαη ελήκεξνη γη απηφ θαη λα εθηηκνχλ ηελ πνηφηεηα δσήο ησλ αζζελψλ ηνπο ζε ηαθηηθή βάζε ρξεζηκνπνηψληαο ηεθκεξησκέλεο κεζφδνπο. Μία απ απηέο είλαη έλα ζχληνκν εξσηεκαηνιφγην (θαιείηαη SF-36), πνπ απεηθνλίδεη ηελ επίδξαζε ηεο λφζνπ Gaucher ζηε δσή ελφο αηφκνπ. 1.4.Πόζνη άλζξσπνη πάζρνπλ από ηε λόζν Gaucher; Ληγφηεξνη απφ έλαο ζηνπο αλζξψπνπο ζην γεληθφ πιεζπζκφ πάζρνπλ απφ ηε λφζν Gaucher. Απηφ ην πνζνζηφ κεηαθξάδεηαη ζε ιηγφηεξν απφ αλζξψπνπο παγθνζκίσο 24. ηνπο Δβξαίνπο φκσο ηεο θπιήο Ashkenazi (θαηαγσγή απφ Αλαηνιηθή Δπξψπε), ε επίπησζε είλαη κεγαιχηεξε, πεξηζζφηεξν απφ έλαο ζηνπο 450 αλζξψπνπο 25. Ζ πςειφηεξε, ζε ζρέζε κε ηηο ππφινηπεο νκάδεο πιεζπζκνχ, ζπρλφηεηα ηεο λφζνπ ζηνλ Δβξατθφ πιεζπζκφ νδήγεζε ζηε ιαλζαζκέλε αληίιεςε φηη ε λφζνο Gaucher είλαη κία "Δβξατθή γελεηηθή αζζέλεηα". ηελ πξαγκαηηθφηεηα 13

14 φκσο κπνξεί λα λνζήζεη νπνηνζδήπνηε απφ νπνηαδήπνηε εζληθφηεηα ή θπιή θαη αλ πξνέξρεηαη. Αλ θαη ε λφζνο Gaucher ζεσξείηαη ζρεηηθά ζπάληα είλαη ηφζν ζπρλή ζην γεληθφ πιεζπζκφ φζν θαη ε αηκνξξνθηιία 26. Ζ αζζέλεηα Gaucher βξίζθεηαη ζε φιεο ηηο εζληθέο νκάδεο, αιιά είλαη ηδηαίηεξα επηθξαηνχζα κεηαμχ ησλ ashkenazi Δβξαίσλ. Μέζα ζε απηφλ ηνλ πιεζπζκφ, νη κνξθέο αζζέλεηαο Gaucher εκθαλίδνληαη κε ζπρλφηεηα πεξίπνπ 1:400. ηνπο Δβξαίνπο ashkenazi, ε λφζνο Gaucher κπνξεί λα κελ γίλεη αληηιεπηή έσο ηελ 2 ή 3ε δεθαεηία ηεο δσήο ησλ αζζελψλ. ηηο Κάησ Υψξεο θαη ζηελ Απζηξαιία, εκθαλίδεηαη ε λφζνο ζε πνζνζηφ 1: Αθξηβείο αξηζκνί γηα ηε Γεξκαλία θαη άιιεο ρψξεο δελ είλαη γλσζηνί. Τπάξρνπλ ζίγνπξα πνιινί αζζελείο πνπ δελ έρνπλ εληνπηζηεί, είηε επεηδή έρνπλ ιίγα (άηππα) ζπκπηψκαηα, είηε επεηδή δελ έρνπλ δηάγλσζε. ηνπο δηαθνξεηηθνχο πιεζπζκνχο, ην θαηλνηππηθφ πνζνζηφ ησλ δηαθνξεηηθψλ ραξαθηεξηζηηθψλ επίδεημεο αζζελεηψλ Gaucher είλαη άγλσζην. Δλ κέξεη, απηφ νθείιεηαη ζην γεγνλφο φηη νξηζκέλα ζηνηρεία ηεο αζζέλεηαο, ελδερνκέλσο πνπ πξνθαινχλ ηνπο ραξαθηεξηζηηθνχο ηχπνπο, εκθαλίδνληαη ζε δηαθνξεηηθέο ζπρλφηεηεο ζηνπο δηαθνξεηηθνχο πιεζπζκνχο. Άιινη επηγελεηηθνί παξάγνληεο ππνηίζεηαη φηη δηαδξακαηίδνπλ έλαλ πξφζζεην ξφιν. Ζ κεηάιιαμε πνπ αλεπξίζθεηαη ζπρλά ζηελ ήπηα κνξθή ηεο λφζνπ Gaucher εληνπίδεηαη ζηελ πεξηνρή 1226 θαη αθνξά ζηελ αληηθαηάζηαζε ηεο βάζεο Α απφ ηελ G. Μηα άιιε ζπρλή κεηάιιαμε εληνπίδεηαη ζηελ πεξηνρή 1448 θαη αθνξά ζηελ εηζαγσγή κηαο δεχηεξεο γνπαλίλεο ζηελ ζέζε 84 ηνπ θπθιηθνχ DNA θαη νλνκάδεηαη 84GG. 27 ηνπο ashkenazi Δβξαίνπο, νη ζπρλφηεξεο κεηαιιαγέο είλαη N370S (πεξίπνπ %) θαη 84GG (πεξίπνπ 10%). Πεξηζζφηεξν απφ 95% ησλ επεξεαζζέλησλ αηφκσλ έρνπλ ηε κεηαιιαγή N370S ηνπιάρηζηνλ ζε έλα αιιειφκνξθν γνλίδην. Οη νκνδπγψηεο γηα ηε κεηαιιαγή N370S επεξεάδνληαη πνιχ ιίγν. Ο ζπλδπαζκφο ηνπ N370S κε 84GG πξνθαιεί κηα δχζθνιε κνξθή αζζέλεηαο Gaucher. Οη κεηαιιαγέο N370S θαη L444P είλαη νη πην θνηλέο ζην Καπθάζην, κε- Δβξατθφ πιεζπζκφ. ηε βφξεηα νπεδία, ζε κεγαιχηεξν πνζνζηφ εκθαλίδεηαη ε κεηαιιαγή L444P. Πην ζπγθεθξηκέλα ε πην ζπρλή κεηάιιαμε γηα ηνλ ηχπν 1, είλαη ε Ν 370S, ελψ γηα ηνπο ηχπνπο 2 θαη 3 ε L444P. Φαίλεηαη φηη αζζελείο νκνδπγψηεο γηα ηελ κεηάιιαμε Ν370S παξνπζηάδνπλ, ζπλήζσο, ήπηα ζπκπησκαηνινγία, ελψ, αληίζεηα, νη νκνδπγψηεο ηεο κεηάιιαμεο L444P 14

15 εθδειψλνπλ ζπρλά ζνβαξέο-ζαλαηεθφξεο παξαιιαγέο. Γελ έρεη σζηφζν δηαπηζησζεί απφιπηε ζπζρέηηζε ηνπ γνλφηππνπ κε ηνλ θαηλφηππν.28 Απηφο ν γελφηππνο εκθαλίδεηαη ζπρλά ζε ρψξεο κε πςεινχο αξηζκνχο γάκσλ κεηαμχ ζπγγελψλ (Σνπξθία, Αίγππηνο) θαη είλαη ραξαθηήξαο απφ κηα απζηεξή ζπιαγρληθή θαη ρξφληα λεπξνπαζεηηθή εθδήισζε. ε πνιινχο αζζελείο νη πλεχκνλεο επεξεάδνληαη επίζεο. Αληίζεηα, ζηελ αλαηνιηθή Αζία νη ρξφληεο λεπξνπαζεηηθέο κνξθέο κε ηελ ήπηα ζπιαγρληθή ζπκκεηνρή είλαη πνιχ θνηλέο. Οη επηιεςίεο επίζεο είλαη θνηλέο. Οη λεπξνινγηθνί θαηλφηππνη πνπ θαίλνληαη ζε πεξηζζφηεξν απφ 50 % ησλ αζζελψλ Gaucher κπνξνχλ λα εμεγεζνχλ απφ ην γεγνλφο φηη ε κεηάιιαμε N370S - πνπ πξνζηαηεχεη ηελ παζεηηθή ζπκκεηνρή - είλαη απψλ ζε απηφλ ηνλ πιεζπζκφ. Δπηπιένλ, ζηε κεηαιιαγή F2311 δίλεηαη έλαο επηπξφζζεηνο παζνγελεηηθφο ξφινο. Έλαο άιινο ραξαθηεξηζηηθφο θαηλφηππνο έρεη θαλεί ζε δηάθνξεο κεζνγεηαθέο ρψξεο θαη ζπζρεηίδεηαη κε ηε κεηαιιαγή D409H. Ζ εθδήισζε πνπ θαηαδεηθλχεηαη απφ απηνχο ηνπο αζζελείο είλαη κηα έλαξμε φισλ ησλ ζπκπησκάησλ ηαπηφρξνλα. Σα πξφζζεηα λεπξνινγηθά ζπκπηψκαηα δελ αλαπηχζζνληαη Αζζελείο ή θνξείο, ηεο λόζνπ Gaucher. Όπνηνο έρεη έλα ειαηησκαηηθφ γνλίδην θαη έλα θπζηνινγηθφ γηα ηε γιπθνζεξεβξνζηδάζε είλαη θνξέαο ηεο λφζνπ 29. Οη θνξείο δελ εθδειψλνπλ ηε λφζν γηαηί φηαλ έλα απφ ηα δχν γνλίδηα γηα ηελ παξαγσγή ηνπ ελδχκνπ είλαη θπζηνινγηθφ, παξάγεηαη πνζφηεηα ελδχκνπ ηθαλή ψζηε λα απνηξέςεη ηελ ελαπφζεζε ηνπ γιπθνζεξεβξνζηδίνπ ζηα δηάθνξα φξγαλα. 30. Αλ θαη νη θνξείο, φπσο πξναλαθέξακε, δελ έρνπλ ζπκπηψκαηα, νη πηζαλφηεηεο λα κεηαβηβάζνπλ ην γνλίδην ηεο λφζνπ Gaucher 31 ζην θαζέλα απφ ηα παηδηά ηνπο είλαη Οη ηξεηο ηύπνη ηεο λόζνπ Gaucher. Οη εηδηθνί πνπ αζρνινχληαη κε ηε κειέηε ηεο λφζνπ ηε ρσξίδνπλ ζε ηξεηο ηχπνπο: ηνλ ηχπν Η, ηνλ ηχπν ΗΗ θαη ηνλ ηχπν ΗΗΗ. ν δηαρσξηζκφο απηφο γίλεηαη βάζε ζπγθεθξηκέλσλ ζπκπησκάησλ θαη ηεο πνξείαο ηεο λφζνπ 33. Καη νη ηξεηο ηχπνη έρνπλ έλα θνηλφ ραξαθηεξηζηηθφ: κπνξεί λα επηδεηλσζνχλ κε ηελ πάξνδν ηνπ ρξφλνπ (ε λφζνο είλαη ρξφληα)

16 Οη ηξεηο ηχπνη ηεο αζζέλεηαο Gaucher βξίζθεη ηξεηο ηχπνπο, νη νπνίνη δηαθέξνπλ απφ ηελ άπνςε ηνπ ρξφλνπ ηεο πξψηεο εθδήισζεο, ηεο ζπκκεηνρήο ηνπ θεληξηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηεο ππνινγηδφκελεο δηάξθεηαο δσήο. Απηή ε ηαμηλφκεζε έρεη εγθαηαιεηθζεί επεηδή κεξηθνί αζζελείο κε ηνπο ελδηάκεζνπο ηχπνπο δελ κπνξνχλ λα ηαμηλνκεζνχλ αθξηβψο σο ηχπνη ηζνηηκίαο. Απηήλ ηελ πεξίνδν, ε αζζέλεηα Gaucher δηαηξείηαη ζε κελεπξνπαζεηηθή κνξθή (ζην παξειζφλ ηχπνο Η) θαη κηα λεπξνπαζεηηθή κνξθή, είηε νμεία ή ρξφληα (ζην παξειζφλ ηχπνο ΗΗ ή ηχπνο ΗΗΗ αληίζηνηρα). Ζ νμεία κνξθή αζζέλεηαο Gaucher ραξαθηεξίδεηαη απφ απζηεξφ λεπξνινγηθφ πξφβιεκα, ην νπνίν πξνθαιεί γεληθά ην ζάλαην πξηλ απφ ηελ ειηθία δχν εηψλ. Ο ρξφληνο ηχπνο ραξαθηεξίδεηαη απφ επηφηεξα λεπξνινγηθά ζπκπηψκαηα θαη κηα πην αξγή πξφνδν θαη ζπλδέεηαη γεληθά κε έληνλν πφλν θαη ζπρλά ζνβαξά πξνβιήκαηα νζηψλ. Ζ νμεία κνξθή αζζέλεηαο Gaucher αξρίδεη ζπρλά φηαλ ην λήπην είλαη δχν έσο ηξηψλ κελψλ. Οη αζζελείο έρνπλ δπζθνιίεο ζίηηζεο θαη αλαπηχζζνπλ δηαλνεηηθά πξνβιήκαηα. Ζ θνηιία είλαη ηδηαίηεξα πξεζκέλε. ηα λεπξηθά ζπκπηψκαηα εκθαλίδεηαη ζπαζηηθφηεηα θαη δπζθαγία, παξάιπζε κπψλ θαη καηηψλ. Ζ εγθεθαιηθή επηδείλσζε πξνρσξεί θαη ην ηειηθφ ζηάδην ραξαθηεξίδεηαη απφ βαξηά κνξθή θαρεμίαο, ηηο θνηλέο ζπζπάζεηο θαη ηηο κνιχλζεηο. Σν λήπην πεζαίλεη ζπλήζσο ζηελ ειηθία δχν ή ηξηψλ εηψλ 35. πρλόηεηα ζην γεληθό Πιεζπζκό Νεπξνινγηθά ζπκπηώκαηα Έλαξμε ζπκπησκάησλ Πνξεία ηεο ηεο λόζνπ Σύπνο 1 Σύπνο 2 Σύπνο 3 1 ζε <1 ζε <1 ζε έσο <1 ζε όρη ζνβαξά Μέηξηα έσο ζνβαξά Οπνηαδήπνηε ειηθία Πξώην ρξόλν δσήο Παηδηθή ειηθία Υξόληα Ραγδαία εμέιημε ρξόληα 16

17 Σύπνο Η Σύπνο ΗΗ Σύπνο ΗΗΗ Έλαξμε ηεο λόζνπ Παηδί Έκβξπν Παηδί Ζπαηνζπιελνκεγαιία Αηκαηνινγηθέο δηαηαξαρέο θειεηηθέο δηαηαξαρέο Νεπξνινγηθέο δηαηαξαρέο Γηάξθεηα επηβίσζεο Πνηθίιεη < 2 ρξόληα 2 ε κε 4 ε δεθαεηία Κύξηεο εζλόηεηεο πνπ πξνζβάιινληαη Δβξαίνη Δζθελάδη Παλεζληθή Βόξεηνη νπεδνί Ο ηύπνο Η είλαη ν πιένλ ζπλεζηζκέλνο θαη δελ πξνζβάιεη ην λεπξηθφ ζχζηεκα. Ζ πνξεία ηνπ δηαθέξεη απφ άηνκν ζε άηνκν. Μεξηθνί αζζελείο δελ έρνπλ ζπκπηψκαηα θαη δνπλ θαζ φια θπζηνινγηθή δσή, ελψ άιινη παξνπζηάδνπλ κεγάιε δπζαλεμία θαη εκθαλίδνπλ απεηιεηηθά γηα ηε δσή ζπκπηψκαηα 36. Πην ζπγθεθξηκέλα ν ηχπνο απηφο παξαηεξείηαη ζε ελήιηθεο θαη ραξαθηεξίδεηαη απφ επαηνζπιελνκεγαιία αλαηκία, ζξνκβνθπηηαξνπελία, πξνζβνιή ηνπ ζθειεηνχ, ησλ πλεπκφλσλ θαη ησλ λεθξψλ, ελψ ην θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα δελ πξνζβάιιεηαη. 37 Οη ηύπνο ΗΗ εθδειψλεηαη ζηε βξεθηθή ειηθία θαη ραξαθηεξίδεηαη απφ επαηνζπιελνκεγαιία θαη πξνζβνιή ηνπ ΚΝ ε νπνία εθδειψλεηαη κε ππξακηδηθά ζεκεία, δηαηαξαρή ησλ νξηδφληησλ ζπδπγψλ θηλήζεσλ, ζηξαβηζκφ, ζπαζκνχο θαη ζηειερηαία ζπλδξνκή. Οη αζζελείο θαηαιήγνπλ ζπλήζσο ζε ειηθία 1-2 εηψλ ιφγσ αλαπλεπζηηθψλ πξνβιεκάησλ. 38 Σα ζπκπηψκαηα απφ ην λεπξηθφ ζχζηεκα ζηνλ ηχπν ΗΗΗ είλαη κηθξφηεξεο βαξχηεηαο απφ απηά ηνπ ηχπνπ ΗΗ. Οη αζζελείο επηδεηλψλνληαη κε ηελ πάξνδν ηνπ ρξφλνπ θαη ην πξνζδφθηκν ηεο επηβίσζεο πνηθίιιεη πνιχ 39. ηνπο αζζελείο κε ηύπν ΗΗΗ, ηα ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα εκθαλίδνληαη απφ ηε λεπηαθή έσο θαη ηελ παηδηθή ειηθία. Δθηφο φκσο απφ ηνπο ηξεηο απηνχο κείδνλεο ηχπνπο, ζπκπησκαηνινγία νμείαο λεπξνπαζεηηθήο κνξθήο ηεο λφζνπ ηνπ Gaucher είλαη δπλαηφλ λα εκθαληζζεί ήδε απφ ηε γέλλεζε ή θαη 17

18 ελδνκήηξηα. ηελ πεξίπησζε απηή ε θιηληθή εηθφλα είλαη πνιχ βαξηά, ε εμέιημε εμαηξεηηθά ηαρεία κε θαηάιεμε ην ζάλαην είηε ελδνκήηξηα είηε ηνπο πξψηνπο κήλεο δσήο Nεπξνλνπαζεηηθή κνξθή ηεο λόζνπ Gaucher Ζ λεπξνλνπαζεηηθή κνξθή ηεο λφζνπ Gaucher (NGD) είλαη κηα ζπάληα θαηάζηαζε πνπ έρεη επίπησζε 1 πξνο γελλήζεηο. Κχξηα θιηληθά ραξαθηεξηζηηθά είλαη ε δηφγθσζε ήπαηνο θαη ζπιελφο θαη ηα ζπκπηψκαηα απφ ην ΚΝ (θεληξηθφ λεπξηθφ ζχζηεκα). ηαζεξφ ραξαθηεξηζηηθφ είλαη ε πξψηκε έλαξμε θαη ε βαξχηεηα ηεο λεπξνινγηθήο ζπλδξνκήο 41. πλεζέζηεξα λεπξνινγηθά ζπκπηψκαηα είλαη ε έληνλε ζχζπαζε ησλ καζεηήξσλ, ν ζηξαβηζκφο, ε πξννδεπηηθά απμαλφκελε ππεξηνλία θαη αχμεζε ησλ ηελνληίσλ αληαλαθιαζηηθψλ θαη νη ζπαζκνί. Σα εξγαζηεξηαθά επξήκαηα είλαη αλάινγα ηνπ αξηζκνχ ησλ πξνζβεβιεκέλσλ νξγάλσλ θαη ηεο βαξχηεηαο ηεο λφζνπ. πλήζε επξήκαηα είλαη ε άκεζε ππεξρνιεξπζξηλαηκία θαη ε αχμεζε ηεο γgt,ε αλαηκία θαη ε ζξνκβνπελία. Ζ ελδπκηθή ζεξαπεία ππνθαηάζηαζεο έρεη βειηηψζεη ηελ πξφγλσζε γηα ηα παηδηά κε λεπξνλνπαζεηηθή λφζν Gaucher. Παξφια απηά ηα παηδηά ζπλερίδνπλ λα ππνθέξνπλ απφ θάπνηνπ βαζκνχ λεπξνινγηθή δπζπξαγία ε νπνία επεξεάδεη ηηο καζεζηαθέο δπλαηφηεηεο θαη αλάγθεο ησλ παηδηψλ απηψλ 42. Σα ζρνιεία θαη νη εθπαηδεπηηθνί θνξείο δελ έρνπλ εκπεηξία κε ηελ αληηκεηψπηζε ηεο λεπξνλνπαζεηηθήο κνξθήο ηεο λφζνπ Gaucher (NGD). Δπνκέλσο, επηβάιιεηαη νη γνλείο λα είλαη φζν ην δπλαηφ πεξηζζφηεξν ελεκεξσκέλνη. Γπζηπρψο φκσο δε γλσξίδνπκε πνιιά γηα ηε κνξθή απηή ηεο λφζνπ Πσο ε λόζνο Gaucher επεξεάδεη ην αλζξώπηλν ζώκα. Σα ζεκεία θαη ηα ζπκπηψκαηα ηεο λφζνπ είλαη απνηέιεζκα ηεο δεκηνπξγίαο ησλ θπηηάξσλ Gaucher ζην ζψκα. Σα ζπγθεθξηκέλα θχηηαξα ππάξρνπλ ζπρλφηεξα ζην ζπιήλα, ην ζπθψηη θαη ην κπειφ ησλ νζηψλ 44. Δπίζεο κπνξεί λα βξίζθνληαη ζην ιεκθαδεληθφ ζχζηεκα, ηνπο πλεχκνλεο, ην δέξκα, ηα κάηηα, ηνπο λεθξνχο, ηελ θαξδηά θαη ην λεπξηθφ ζχζηεκα. Ζ ρξφληα κνξθή δηαθέξεη απφ ηελ νμεία κνξθή απφ ηελ πην πξφζθαηε αξρή θαη ηα πην αξγά ζηνηρεία ζεξαπείαο. Ζ επξεία παξαιιαγή ζηνπο θιηληθνχο θαηλφηππνπο ρεηξίδεηαη ηελ ηδηαίηεξε εηεξνγέλεηα κέζα ζε απηήλ ηελ παξαιιαγή αζζελεηψλ. 18

19 ηελ ειηθία δχν ή ηξηψλ εηψλ, ηα πξνθαλή θιηληθά ζπκπηψκαηα είλαη νη αζαθείο πεξίνδνη ηνπ ππξεηνχ, θαη κηαο δηεχξπλζεο ηνπ ήπαηνο θαη ηνπ ζπιήλα πνπ πξνθαινχλ ηα πξφζζεηα θνηιηαθά ζπκπηψκαηα. Άιια ζπκπηψκαηα είλαη ε δηαλνεηηθή θαζπζηέξεζε, νη ζπκπεξηθνξηζηηθέο δπζθνιίεο, θαη πεξίπινθεο επηζέζεηο. Ζ ρξφληα κνξθή αζζέλεηαο Gaucher έρεη παξαηεξεζεί ηδηαίηεξα ζηε βφξεηα νπεδία (ηχπνο Norrbottnian). Πξφζθαηα έρνπλ ππάξμεη απνκνλσκέλεο εθζέζεηο ησλ ελήιηθσλ αζζελψλ Gaucher κε ζπκπηψκαηα ηεο αζζέλεηαο parkinson 45. α) Σα θύηηαξα Gaucher ζην ζπιήλα. Ζ χπαξμε ησλ θπηηάξσλ Gaucher ζην ζπιήλα πξνθαιεί αχμεζε ησλ δηαζηάζεσλ ηνπ νξγάλνπ (ζπιελνκεγαιία) θαη θαηά ζπλέπεηα ππεξδξαζηεξηφηεηα ηνπ νξγάλνπ. Ο ζπιήλαο κπνξεί λα απνθηήζεη κέγεζνο σο θαη 25 θνξέο κεγαιχηεξν ηνπ θπζηνινγηθνχ πξνθαιψληαο «θνχζθσκα» ηεο θνηιηαθήο ρψξαο, θάλνληαο ην άηνκν πνπ πάζρεη λα θαίλεηαη ππέξβαξν ή εγθπκνλψλ 46. Αθφκε θαη ε νγθψδεο δηήζεζε απφ ηα θχηηαξα Gaucher δελ κπνξεί απιψο λα εμεγήζεη ηα πνιχπιεπξα ραξαθηεξηζηηθά ηεο αζζέλεηαο. Σα απνηειέζκαηα δηάθνξσλ κειεηψλ ππνλννχλ φηη ε ζπζζψξεπζε νδεγεί ζε κηα δεπηεξνβάζκηα ελεξγνπνίεζε ησλ καθξφθαγσλ, πνπ πξνθαινχλ ηελ απειεπζέξσζε ησλ δηάθνξσλ ιπζζνζσκηθψλ πξσηετλψλ. Σν πξφβιεκα θαίλεηαη λα είλαη ε απμαλφκελε έθθξαζε ηνπ ελδχκνπ ρηηξνηξηνζηδάζε ε νπνία κπνξεί λα είλαη απμεκέλε κέρξη θαη 1000 θνξέο ζηνπο αζζελείο πνπ λνζνχλ. Οη έξεπλεο απνδεηθλχνπλ φηη ην έλδπκν παξάγεηαη ζηα θχηηαξα Gaucher. Ζ ζπγθέληξσζε ηεο ρηηνηξηνζηδάζεο ζην πιάζκα ζρεηίδεηαη έληνλα κε ηε ζπζζψξεπζε ησλ θπηηάξσλ Gaucher ζην ζψκα

20 Όηαλ ν ζπιήλαο δξαζηεξηνπνηείηαη πεξηζζφηεξν ηνπ θπζηνινγηθνχ, έρεη ηελ ηάζε λα θαηαζηξέθεη ηα εξπζξνθχηηαξα κε γξεγνξφηεξν ξπζκφ απ απηφλ πνπ παξάγνληαη κε απνηέιεζκα λα ππάξρεη έιιεηςε εξπζξνθπηηάξσλ θαη άξα αλαηκία. Σα εξπζξνθχηηαξα κεηαθέξνπλ νμπγφλν απφ ηνπο πλεχκνλεο ζε φια ηα θχηηαξα ηνπ αλζξψπηλνπ ζψκαηνο. Δπεηδή ινηπφλ νη αζζελείο κε αλαηκία έρνπλ έιιεηςε εξπζξνθπηηάξσλ έρνπλ θαη θαηά ζπλέπεηα έιιεηςε νμπγφλνπ, γεγνλφο πνπ νδεγεί ζε εχθνιε θφπσζε. Γηα ην ιφγν απηφ νη αζζελείο κε λφζν Gaucher πνπ παξνπζηάδνπλ ζπιελνκεγαιία κπνξεί λα παξαηεξήζνπλ κείσζε ηεο δσηηθφηεηαο, ηεο ελέξγεηαο θαη ηεο αληνρήο ηνπο 48. Ζ ππεξδξαζηεξηφηεηα ηνπ ζπιήλα θαηαιήγεη επίζεο θαη ζηε κείσζε ησλ αηκνπεηαιίσλ ηνπ αίκαηνο (ζξνκβνπελία). Όηαλ ππάξρεη ζξνκβνπελία ε ηθαλφηεηα ηνπ αλζξψπηλνπ ζψκαηνο λα ζρεκαηίδεη ζξφκβνπο κεηψλεηαη θαη επνκέλσο απμάλεη ε αηκνξξαγηθή δηάζεζε θαη ε ζπρλφηεηα ησλ εθρπκψζεσλ. Σα άηνκα πνπ πάζρνπλ απφ λφζν Gaucher κπνξεί λα παξνπζηάδνπλ ζπρλφηεξα θαη ζνβαξφηεξα επεηζφδηα αηκνξξαγηψλ (ξηλνξξαγίεο θαη νπινξξαγίεο) απφ ηνπο άιινπο αλζξψπνπο. Δπίζεο ε δηάξθεηα ηεο εκκήλνπ ξήζεσο κπνξεί λα είλαη κεγαιχηεξε θαη κε πεξηζζφηεξε πνζφηεηα αίκαηνο 49. Δπηπξφζζεηα, ε ππεξδξαζηεξηφηεηα ηνπ ζπιήλα πξνθαιεί θαη κείσζε ηνπ αξηζκνχ ησλ ιεπθψλ αηκνζθαηξίσλ ιφγσ ηεο ππεξβνιηθήο δηήζεζήο ηνπο απφ ηνλ ζπιήλα. Δίλαη αλακελφκελν, ζε θπζηνινγηθά άηνκα, λα απμάλεη ν αξηζκφο ησλ ιεπθψλ αηκνζθαηξίσλ φηαλ ν νξγαληζκφο απεηιείηαη, γηα παξάδεηγκα απφ ηνχο ή βαθηήξηα. Ο ειαηησκέλνο φκσο αξηζκφο ησλ ιεπθνθπηηάξσλ ζηνπο αζζελείο κε λφζν Gaucher έρεη ζαλ απνηέιεζκα λα είλαη πεξηζζφηεξν επηξξεπείο ζε ινηκψμεηο απφ ηνλ ππφινηπν πιεζπζκφ 50. Πξηλ ηελ εθαξκνγή ηεο ελδπκηθήο ζεξαπείαο ππνθαηάζηαζεο ε αθαίξεζε ηνπ ζπιήλα (ζπιελεθηνκή), ζε αζζελείο κε λφζν Gaucher, ήηαλ ζπρλφ θαηλφκελν. ε αζζελείο πνπ είραλ ππνζηεί ζπιελεθηνκή παξαηεξήζεθε απμεκέλε ελαπφζεζε θπηηάξσλ Gaucher ζην ζπθψηη. Έηζη, ε ζπιελεθηνκή δελ ζπλίζηαηαη πιένλ ζαλ ζπκπιεξσκαηηθή κέζνδνο ζεξαπείαο ζηε λφζν Gaucher 51. β) Σα θύηηαξα Gaucher ζην ήπαξ. Σα θχηηαξα Gaucher κπνξνχλ λα αληρλεπζνχλ ζηε ζπιήλα, ζπλήζσο ζην ζπθψηη, ην κπειφ ησλ νζηψλ θαη ηνπο ιεκθαδέλεο θαη πεξηζηαζηαθά ζηνπο πλεχκνλεο. Καηά ζπλέπεηα, απηά ηα φξγαλα επεξεάδνληαη πξψηηζηα ζηελ αζζέλεηα Gaucher. Ζ πεξηεθηηθφηεηα ζε γιπθνζεξεβξνζηδάζε, κπνξεί λα 20

21 απμεζεί κέρξη 10 θνξέο, ηδηαίηεξα ζηνλ ζπιήλα, πνπ αληηπξνζσπεχεη ιηγφηεξν απφ ην 2% ηνπ βάξνπο ηνπ ζψκαηνο. Ζ αχμεζε ζηε ζπγθέληξσζε πιάζκαηνο είλαη ιηγφηεξν έληνλε. Σα θχηηαξα Gaucher, φπσο πξναλαθέξακε, ελαπνηίζεληαη θαη ζην ζπθψηη. Έηζη ην ζπθψηη απμάλεη ζε κέγεζνο (επαηνκεγαιία) 52. Ζ ελαπφζεζε ησλ θπηηάξσλ Gaucher ζην ζπθψηη κπνξεί λα θαηαιήμεη ζε θίξξσζε 53, αλάπηπμε νπιψδνπο ηζηνχ ή άιινπ είδνπο επαηηθήο δπζιεηηνπξγίαο. Οη αζζελείο επίζεο εκθαλίδνπλ πξνδηάζεζε γηα αλάπηπμε ρνινιίζσλ 54. Αλάπηπμε ηεο αλεπάξθεηαο ήπαηνο είλαη ζπάληα. ε γεληθέο γξακκέο ε αζζέλεηα κπνξεί λα εκθαληζηεί ζε νπνηνδήπνηε φξγαλν. Οη ηνπηθέο ζπζζσξεχζεηο ησλ θπηηάξσλ Gaucher, βξίζθνληαη ζπλήζσο ζηα παξεγρπκαηψδε φξγαλα φπσο ην ζπθψηη, αιιά θαη ζηα νζηά. Ζ πλεπκνληθή θίξξσζε ππέξηαζεο ή ζπθσηηνχ είλαη ιηγφηεξν θνηλή ζηε δπηηθή Δπξψπε. Ωο απνηέιεζκα ηεο ζπζζψξεπζεο ηνπ ελδχκνπ γιπθνζεξεβξνζηδάζε, πνιινί αζζελείο κε ηελ αζζέλεηα Gaucher πθίζηαληαη ηε ζπιελνκεγαιία λσξίο ζηε δσή, ε νπνία είλαη ζπλήζσο αλψδπλε ζηελ αξρή. Ο ζπιήλαο κπνξεί ζηε ζπλέρεηα λα κεγαιψζεη κέρξη είθνζη θνξέο ζην θαλνληθφ κέγεζφο ηνπ. Απηφ νδεγεί ζε θνηιηαθά ζπκπηψκαηα θαη έλα ζπλαίζζεκα πίεζεο 55. γ) Σα θύηηαξα Gaucher ζηα νζηά. Οη πεξηζζφηεξνη αζζελείο κε λφζν Gaucher παξνπζηάδνπλ νζηηθή ζπκκεηνρή πνπ εμειίζζεηαη κε ηελ πάξνδν ηνπ ρξφλνπ θαη κπνξεί λα ηνπο απαζρνιήζεη ζνβαξά. Σα ζπκπηψκαηα ζηα νζηά είλαη έλα ζεκαληηθφ πξφβιεκα ζηελ αζζέλεηα Gaucher θαη ε πνηφηεηα ηεο δσήο ησλ αζζελψλ κε ηε κε- λεπξνπαζεηηθή κνξθή επεξεάδεη ζεκαληηθά ην εξεηζηηθφ ζχζηεκα. Σα ζπκπηψκαηα ζηα νζηά εκθαλίδνπλ: α. ήπην πφλν, β. ηνλ θνηλφ πφλν θαη, γ. ηηο θξίζεηο νζηψλ επζξαπζηφηεηα νζηψλ. Ο πφλνο ησλ νζηψλ είλαη έλα απφ ηα πην πνιχ ζπρλά απζφξκεηα αλαθεξφκελα ζπκπηψκαηα. 21

22 Ζ ζπζζψξεπζε ησλ θπηηάξσλ Gaucher ζην κπειφ ησλ νζηψλ κπνξεί, κε πνιινχο ηξφπνπο, λα πξνθαιέζεη νζηηθή βιάβε 56. Δκπνδίδεη ηε ξνή αίκαηνο θαηαζηξέθνληαο ηνλ νζηίηε ηζηφ (άζεπηε λέθξσζε) θαη θαηά ζπλέπεηα νδεγεί ζε πξνβιήκαηα θηλεηηθφηεηαο 57. Ζ ελαπφζεζε θπηηάξσλ Gaucher ζην κπειφ κπνξεί επίζεο λα κεηψζεη ηελ νζηηθή κάδα (νζηενπελία). Σα κέηαιια αζβέζηην θαη θψζθνξνο, πνπ ζπκβάινπλ ζηε δηαηήξεζε ηεο αληνρήο θαη ηνπ ζρήκαηνο ησλ νζηψλ παχνπλ λα είλαη πιένλ ηφζν απνηειεζκαηηθά. πλεπψο, ηα νζηά είλαη επηξξεπή ζε ινηκψμεηο ή αδπλαηίδνπλ, είλαη πεξηζζφηεξν αδχλακα θαη κπνξνχλ λα ππνζηνχλ εχθνια θάηαγκα 58. Ζ νζηηθή ζπκκεηνρή ζηε λφζν Gaucher κπνξεί επίζεο λα ζεκαίλεη ηε δεκηνπξγία κε θπζηνινγηθψλ, ζθιεξπληηθψλ πεξηνρψλ (νζηενζθιήξπλζε) θαηά κήθνο ησλ δηαθχζεσλ ησλ νζηψλ ή αιιαγέο ζηελ αξρηηεθηνληθή ηνπο, φπσο επηπέδσζε ηεο επηθάλεηαο ηνπ κεξηαίνπ νζηνχ 59. δ) Οζηηθέο θξίζεηο. Οη νζηηθέο θξίζεηο εκθαλίδνληαη φηαλ ζε κηα πεξηνρή ηνπ νζηνχ κε κεησκέλε ήδε παξνρή αίκαηνο, ιφγσ χπαξμεο θπηηάξσλ Gaucher, παξνπζηαζηεί έιιεηςε νμπγφλνπ 60. Οη θξίζεηο ραξαθηεξίδνληαη απφ έληνλν, νμχ πφλν (απφ θάπνηνπο πεξηγξάθεηαη ζαλ αίζζεκα «εκθξάγκαηνο ηνπ νζηνχ») πνπ δηαξθεί απφ κεξηθέο ψξεο έσο θαη κέξεο. Οη θξίζεηο απηέο είλαη απνηέιεζκα νηδήκαηνο (πξήμηκν) ζην εζσηεξηθφ θαη γχξσ απφ ηα νζηά θαη κεησκέλεο παξνρήο αίκαηνο ζε απηά (αγγεηαθφο απνθιεηζκφο) 61. Σα ζθειεηηθά πξνβιήκαηα έρνπλ έλα ηδηαίηεξν ραξαθηεξηζηηθφ ζηε λνζεξφηεηα ησλ αζζελψλ Gaucher. Τπάξρεη κηα πςειή επηθξάηεζε ηεο ζθειεηηθήο παζνινγίαο ζηνπο αζζελείο κε ηελ αζζέλεηα Gaucher θαη απηφ ζπλδέεηαη ζπρλά κε ηνλ ηδηαίηεξν πφλν, πεξηνξηζκνχο ζηελ θηλεηηθφηεηα θαη έλαλ εμαηξεηηθά αξλεηηθφ αληίθηππν ζηελ πνηφηεηα ηεο δσήο. Μέρξη πξηλ ιίγα 22

23 ρξφληα, κφλν ε ζεξαπεία ελδπκηθήο απνθαηάζηαζεο (ERT enzyme replacement therapy κε ην έλδπκν ηκηγινπθεξάζε (imiglucerase) (Cerezyme) ή ν πξνθάηνρφο ηνπ ζεξεδάζε (Ceredase) έρεη απνδεηρηεί φηη είλαη απνηειεζκαηηθά ζηηο ζθειεηηθέο επηπινθέο ησλ αζζελψλ κε ηελ αζζέλεηα Gaucher. Ο αθξηβήο κεραληζκφο ηεο δηήζεζεο ησλ νζηψλ απφ ηα θχηηαξα Gaucher δελ έρεη δηεπθξηληζηεί αθφκα. Οη αιιαγέο ζηα νζηά εκθαλίδνληαη σο απνηέιεζκα ηεο δηήζεζεο κπεινχ ησλ νζηψλ απφ Gaucher θχηηαξα. θειεηηθέο εθδειψζεηο ηεο αζζέλεηαο Gaucher: Oζηενπελία παξακφξθσζε νζηενλέθξσζε θξίζεηο νζηψλ πφλνο νζηψλ θαηάγκαηα νζηψλ θαζπζηέξεζε αλάπηπμεο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο παηδηθήο ειηθίαο ηνπο πεξηζζφηεξνπο αζζελείο ν αθξηβήο θαηλφηππνο ηεο ζθειεηηθήο αζζέλεηαο δελ κπνξεί λα πξνβιεθζεί κέζσ ηεο αλάιπζεο. Οη ζθειεηηθέο εθδειψζεηο ηεο αζζέλεηαο Gaucher ζπλδένληαη ζπρλά κε ηελ λνζεξφηεηα θαη κπνξνχλ ζνβαξά λα πεξηνξίζνπλ ηελ πνηφηεηα ηεο δσήο. Οη αζζελείο ηεο λφζνπ κε ηε ζθειεηηθή ζπκκεηνρή κπνξνχλ λα ππνζηνχλ δηάθνξεο ζπκπησκαηηθέο θαη αζπκπησκαηηθέο επηπινθέο. Ζ δηήζεζε ηνπ κπεινχ ησλ νζηψλ θαίλεηαη ζπρλά ζηνπο αζζελείο κε ηελ αζζέλεηα Gaucher, αθφκε θαη ειιείςεη άιιεο ζθειεηηθήο απεηθφληζεο ή ηνκνγξαθίαο καγλεηηθήο αληήρεζεο (MRΗ). Δίλαη ε πην επαίζζεηε δηαγλσζηηθή δηαδηθαζία γηα ηνλ εληνπηζκφ ησλ αιιαγψλ κπειψλ ησλ νζηψλ. ε) Άιια πηζαλά ζπκπηώκαηα. Άιια ζπκπηψκαηα ηεο λφζνπ Gaucher κπνξεί λα είλαη : Καζπζηέξεζε ηεο αλάπηπμεο. Παηδηά πνπ πάζρνπλ απφ ηε λφζν θαη δελ ππνβάιινληαη ζε ελδπκηθή ζεξαπεία, αλαπηχζζνληαη κε βξαδχηεξνπο ξπζκνχο απφ ηνπο ζπλνκήιηθνχο ηνπο. Δηδηθφηεξα, ζε θνξίηζηα πνπ λνζνχλ ε θαζπζηέξεζε ηεο εκθάληζεο ηεο ήβεο είλαη πνιχ ζπλεζηζκέλν θαηλφκελν θαη δελ έρνπλ έκκελν ξχζε κέρξη ην ηέινο ηεο εθεβείαο ηνπο. Ζ θαηάζηαζε απηή αληηζηξέθεηαη γξήγνξα κε ηελ έλαξμε ηεο ελδπκηθήο ζεξαπείαο

24 Καθέ θίηξηλν ρξσκαηηζκφ δέξκαηνο ή επίπεδα, ζηξνγγπιά κσβ θφθθηλα ζεκάδηα, θπξίσο γχξσ απφ ηα κάηηα 63. Απψιεηα φξεμεο ιφγσ αχμεζεο ησλ δηαζηάζεσλ ηνπ ζπιήλα θαη ηνπ ήπαηνο, πνπ κπνξεί λα πηέδνπλ ην ζηνκάρη κε απνηέιεζκα λα δίλνπλ ζηνλ αζζελή ςεπδή αίζζεζε πιήξσζήο ηνπ, κε ηε ιήςε κηθξήο κφλν πνζφηεηαο θαγεηνχ. 64 Δλνριήζεηο απφ ην παρχ έληεξν. Ο πφλνο ζηα νζηά παξνπζηάδεηαη κε δηάθνξνπο ηξφπνπο, πνπ θπκαίλεηαη απφ ηνλ ήπην θαη κε ζπγθεθξηκέλν πφλν σο ηνλ αηρκεξφ, εληνπηζκέλν πφλν κε ηα θαηάγκαηα ή ηηο θξίζεηο νζηψλ. Ο ζρεηηθφο πφλνο κε κηα νζηηθή θξίζε εκθαλίδεηαη πνιχ γξήγνξα ζηελ αζζέλεηα Gaucher θαη είλαη ζπγθξίζηκνο κε κηα αληίζηνηρε ζηνπο αζζελείο κε ηελ δξεπαλνθπηηαξηθή αλαηκία 65. Οη θξίζεηο απηέο εμαζζελίδνπλ ηδηαίηεξα επεηδή ν πφλνο θαη ν ππξεηφο (38-39 C) πεξηνξίδνπλ ηνπο αζζελείο ζην θξεβάηη ηνπο. Ζ ζεξαπεία απνηειείηαη απφ αληηππξεηηθά. Σα θιηληθά ζεκάδηα θαη ηα ζπκπηψκαηα κπνξνχλ λα εκκείλνπλ γηα αξθεηέο εκέξεο ή εβδνκάδεο θαη λα έρνπλ κηα ηάζε λα επαλαιεθζνχλ. Οη θξίζεηο κπνξνχλ λα εκθαληζηνχλ ζε νπνηαδήπνηε ειηθία, αιιά είλαη πην θνηλέο ζηα παηδηά απφ ηνπο ελειίθνπο. Λφγσ ηεο δηαζεζηκφηεηαο ηνπ ελδχκνπ ζρεηηθά κε ηε ζεξαπεία ηνπνζέηεζεο, νη θξίζεηο είλαη πνιχ ζπαληφηεξεο ζήκεξα αιιά κπνξνχλ αθφκα λα εκθαληζηνχλ, αθφκε θαη ζηνπο αζζελείο πνπ ζεξαπεχνληαη απνηειεζκαηηθά 66. Ζ νζηενλέθξσζε αληηκεησπίδεηαη σο ζθειεηηθή επηπινθή εμαζζέληζεο ζηελ αζζέλεηα Gaucher. Ληγφηεξεο πεξηπηψζεηο ζπλδένληαη κε ηελ αξζξαιγία θαη ηελ πεξηνξηζκέλε θνηλή θηλεηηθφηεηα, ελψ άιιεο πεξηπηψζεηο πξνθαινχλ ηε ζπλνιηθή απνζχλζεζε θαη ηελ παξακφξθσζε ηεο θνηλήο έλσζεο. Οη πεξηνρέο πνπ επεξεάδνληαη ζπρλά απφ ηε λέθξσζε νζηψλ πεξηιακβάλνπλ ην θεθάιη ηνπ κεξνχ, ην αθξαίν ηνπ κεξνχ, ην θεληξηθφ ηεο θλήκεο θαη ηνπο ζπνλδχινπο 67. Σα θαηάγκαηα αζζελψλ κε ηελ αζζέλεηα Gaucher ρξεηάδνληαη πεξηζζφηεξν ρξφλν γηα λα ζεξαπεπηνχλ θαη ζε κεξηθέο πεξηπηψζεηο ε απνθαηάζηαζε κπνξεί λα πάξεη κέρξη 2 έηε ζεξαπείαο. Σα θαηάγκαηα επεξεάδνληαη επίζεο απφ κηα απμαλφκελε ηάζε αηκνξξαγίαο θαη έλα θίλδπλν κφιπλζεο ηνπ ζπνλδχινπ φζν άιια ζπαζίκαηα. Ζ ρεηξνπξγηθή αληηθαηάζηαζε ηεο έλσζεο εθηειείηαη ζπρλά γηα λα κεηαρεηξηζηεί ηελ θνηλή 24

25 θαηάξξεπζε, αιιά κπνξεί λα κελ είλαη κηα κφληκε ιχζε ιφγσ ησλ παζνινγηθψλ αιιαγψλ ζηηο νζηηθέο πεξηνρέο 68. ζη). Ζ έληαζε ηνπ πόλνπ ζηε λόζν Gaucher Ζ έληαζε ηνπ πφλνπ ζηε λφζν Gaucher (φηαλ ππάξρεη) είλαη κέηξηα έσο κεγάιε. Ζ αληηκεηψπηζή ηνπ ζεσξείηαη πξφθιεζε. Γηα παξάδεηγκα, ζηε ρεηξφηεξε ησλ πεξηπηψζεσλ πνπ είλαη νη νζηηθέο θξίζεηο νη ζπλεζηζκέλεο θαζεκεξηλέο δξαζηεξηφηεηεο πεξηνξίδνληαη, αθφκα θαη νη ήπηεο, κηθξέο θηλήζεηο είλαη επψδπλεο, ν χπλνο επέξρεηαη δχζθνια θαη πνιιέο θνξέο ν αζζελήο αλαγθάδεηαη λα λνζειεπηεί ζε λνζνθνκείν, γηα λα απαιιαγεί απφ ηνλ πφλν 69. Τπάξρεη κηα πςειή επηθξάηεζε ηεο ζθειεηηθήο παζνινγίαο ζηνπο αζζελείο κε ηελ αζζέλεηα Gaucher θαη απηφ ζπλδέεηαη ζπρλά κε ηνλ ηδηαίηεξν πφλν, πεξηνξηζκνί ζηελ θηλεηηθφηεηα θαη έλαλ εμαηξεηηθά αξλεηηθφ αληίθηππν ζηελ πνηφηεηα ηεο δσήο. Γελ μέξνπκε ηνπο κεραληζκνχο κέζσ ησλ νπνίσλ ν κπειφο ησλ νζηψλ νδεγεί ζηηο παζνινγηθέο ζθειεηηθέο αιιαγέο. Τπνηίζεηαη φηη ε δηήζεζε απφ ηα θχηηαξα Gaucher απμάλεη ηελ ελδνζηηθή πίεζε, ε νπνία πξνθαιεί ην επίπνλν ζρεκαηηζκφ νηδεκάησλ θαη ηζραηκίαο θαη κπνξεί λα νδεγήζεη ζηηο θξίζεηο θαη ηα εκθξάγκαηα ζηα νζηά. Ζ κεηαηφπηζε ηνπ κπειψλ ησλ νζηψλ κπνξεί λα κεηψζεη ηε δπλαηφηεηα λα παξαρζεί ην λέν νζηνχλ. Δπηπιένλ, έλα θχηηαξν Gaucher είλαη ελδερνκέλσο ιηγφηεξν ηθαλφ απφ έλα θχηηαξν κίζρσλ γηα ηελ αλάπηπμε ηνπ λένπ νζηνχ 70. Οη γνλείο ησλ παηδηψλ κε λφζν Gaucher αιιά θαη νη ελήιηθεο πάζρνληεο κπνξνχλ λα ζπλεξγαζηνχλ κε ηνπο γηαηξνχο ηνπο πξνθεηκέλνπ λα θαζνξίζνπλ πνηεο αλαθνπθηζηηθέο κέζνδνη απνδίδνπλ θαιχηεξα γηα ηε δηθή ηνπο πεξίπησζε. Δπηπξφζζεηα ζα πξέπεη λα πξνζαξκφζνπλ ηνλ ηξφπν δσήο ηνπο αλάινγα κε ηε λφζν, γηα παξάδεηγκα πξέπεη λα πξνγξακκαηίδνπλ ηηο θαζεκεξηλέο ηνπο δξαζηεξηφηεηεο ψζηε λα είλαη εθηθηή ε δηεθπεξαίσζή ηνπο, φπσο επίζεο θαη πξέπεη λα ειαρηζηνπνηνχλ ην αίζζεκα ηνπ πφλνπ (φηαλ ππάξρεη) θαη φρη ηελ αλεμαξηεζία ηνπο 71. δ) Κόπσζε Άιιε πξφθιεζε πνπ αληηκεησπίδνπλ ηα άηνκα πνπ πάζρνπλ απφ ηε λφζν Gaucher είλαη ε εχθνιε θφπσζε ζαλ απνηέιεζκα ηεο αλαηκίαο θαη ηεο κεγέλζπζεο ηνπ ήπαηνο θαη ηνπ ζπιήλα. Οη αζζελείο πνπ έρνπλ ζνβαξή 25

26 αλαηκία κπνξεί λα αηζζάλνληαη θφπσζε αθφκα θαη κεηά απφ πνιιψλ σξψλ λπθηεξηλφ χπλν 72. Πνιιά παηδηά δελ έρνπλ ηελ ελέξγεηα θαη αληνρή λα παίμνπλ κε άιια ηεο ειηθίαο ηνπο. Δπίζεο, κπνξεί λα παξνπζηάδνπλ θαη πξνβιήκαηα ζπγθέληξσζεο θαηά ηελ παξαθνινχζεζε ηνπ καζήκαηνο ζην ζρνιείν ή θαηά ηελ ψξα ηνπ δηαβάζκαηνο ζην ζπίηη 73. Οη ζπλεζηζκέλεο, γηα θάπνην άιιν άηνκν, δξαζηεξηφηεηεο απαηηνχλ κεγαιχηεξε πξνζπάζεηα απφ έλαλ αζζελή κε λφζν Gaucher. Ωζηφζν, νη πεξηζζφηεξνη αζζελείο πηζηεχνπλ φηη κπνξνχλ λα αζρνιεζνχλ κε θαζεκεξηλέο δξαζηεξηφηεηεο, αλ ην θάλνπλ βήκα βήκα θαη αλ πξνγξακκαηίδνπλ ηε δσή ηνπο ζε ζπλεξγαζία κε ηελ νηθνγέλεηα, ηνπο θίινπο, ηνπο δαζθάινπο θαη ηνπο άιινπο γλσζηνχο ηνπο 74. ε) Δμσηεξηθή εκθάληζε Ζ εμσηεξηθή εκθάληζε είλαη άιιε κηα πξφθιεζε γηα ηα άηνκα πνπ πάζρνπλ θαη έρνπλ απμεκέλεο δηαζηάζεηο ζπιήλα θαη ήπαηνο ή είλαη κηθξφηεξα ζε αλάζηεκα απφ ηα άιια. Απηή ε θαηάζηαζε είλαη εμαηξεηηθά δχζθνιε γηα έλα παηδί αθνχ ηνπ πξνθαιεί αξλεηηθά ζπλαηζζήκαηα θαη άζρεκε εηθφλα γηα ηνλ εαπηφ ηνπ, ζε κηα ειηθία πνιχ ζεκαληηθή γηα ηε δηάπιαζε ηεο πξνζσπηθφηεηάο ηνπ 75. Γηα λα επηιπζνχλ ηέηνηα δεηήκαηα ε ζπκβνπιή απφ ηνλ εηδηθφ θξίλεηαη απαξαίηεηε. 1.8.Σα θύηηαξα Gaucher Σν αλζξψπηλν ζψκα απνηειείηαη απφ πνιιά είδε θπηηάξσλ αλάκεζα ζηα νπνία ππάξρνπλ θαη ηα καθξνθάγα, πνπ εθηφο ησλ άιισλ ιεηηνπξγηψλ ηνπο δηαζπνχλ θαη ηα ππνιεηκκαηηθά ζπζηαηηθά ησλ θπηηάξσλ ζε κηθξφηεξεο νπζίεο έηζη ψζηε νη ηειεπηαίεο λα επαλαρξεζηκνπνηεζνχλ. Απηή ε δηαδηθαζία αλαθχθισζεο πξαγκαηνπνηείηαη ζην εζσηεξηθφ ησλ θπηηάξσλ 76. Οπζηαζηηθά ηα θχηηαξα Gaucher είλαη καθξνθάγα, ζηα νπνία έρεη ζπζζσξεπζεί γιπθνζεξεβξνζίδε. Έρνπλ κέγεζνο 20 έσο 100κ. Παξφκνηα επκεγέζε θχηηαξα βξίζθνληαη θαη ζε άιιεο ζθηγγνιηπηδψζεηο, ζε ιεπραηκίεο, ζηε ζαιαζζαηκία, ζε ζπγγελείο δπζεξπζξνπνηεηηθέο αλαηκίεο θαη ζην πνιιαπινχλ κπέισκα. Σν έλδπκν γιπθνζεξεβξνζηδάζε βξίζθεηαη κέζα ζηα ιπζνζψκαηα θαη είλαη ππεχζπλν γηα ηε δηάζπαζε ηνπ γιπθνζεξεβξνζηδίνπ ζε έλα ζάθραξν, ηε γιπθφδε θαη έλα ιηπίδην, ην ζεξακίδην. 26

27 Σα άηνκα πνπ πάζρνπλ απφ ηε λφζν Gaucher δελ έρνπλ επαξθή δξαζηεξηφηεηα ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ ελδχκνπ θαη θαηά ζπλέπεηα δελ κπνξνχλ λα απνζπλζέζνπλ αξθεηφ γιπθνζεξεβξνζίδην. Έηζη ην ηειεπηαίν παξακέλεη απνζεθεπκέλν ζηα ιπζνζψκαηα δηνγθψλνληαο ηαπηφρξνλα θαη ηα καθξνθάγα θαη απνηξέπνληάο ηα απφ ην λα ιεηηνπξγνχλ θπζηνινγηθά

28 ΚΔΦΑΛΑΗΟ 2 ΓΗΑΓΝΩΖ - ΠΑΡΑΚΟΛΟΤΘΖΖ 2.1. Νόζνο Gaucher θαη θιεξνλνκηθόηεηα. Ζ λφζνο Gaucher είλαη θιεξνλνκηθφ κεηαδνηηθφ λφζnκα ηnο νκάδαο ησλ αζξνηζηηθψλ ιπζνζσκηαθψλ λνζnκάησλ. Οθείιεηαη ζηnλ ππνιεηηνπξγία ηnο φμηλnο β- γιπθνδηδάζnο θαη ραξαθηnξίδεηαη απφ ηnλ ελδνιπζνζσκηαθή άζξνηζn ηνπ γιπθνζεξακηδίνπ (ceramide). Σν γιπθνιηπίδην απηφ θπζηνινγηθά αλεπξίζθεηαη ζε κηθξέο πνζφηεtεο ζε πνιινχο δηαθνξεηηθνχο ηζηνχο, σο ελδηάκεζνο κεηαδφηεο ηnο ζχλζεζnο θαη ηνπ θαηαβνιηζκνχ ζπκπιφθσλ γιπθνζθηγγνιηπηδίσλ. ηn λφζν Gaucher, ην γιπθνζεξακίδην αζξνίδεηαη ζηα θχηηαξα ηνπ δηθηπνελδνζnιηαθνχ ζπζηήκαηνο, δίλνληαο ζηα καθξνθάγα ηn ραξαθηnξηζηηθή κνξθνινγία ησλ θπηηάξσλ Gaucher 78. Σν αλζξψπηλν είδνο έρεη 46 ρξσκνζψκαηα ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ θαη ησλ ππεχζπλσλ γηα ηνλ θαζαξηζκφ ηνπ θχινπ ρξσκνζσκάησλ. Σα 22 δεπγάξηα ησλ ρξσκνζσκάησλ πνπ δελ ζπλδένληαη κε ην θχιν ιέγνληαη απηνζσκηθά. Κάζε ρξσκφζσκα απνηειείηαη απφ ρηιηάδεο γνλίδηα. Όινη νη άλζξσπνη θιεξνλνκνχλ 2 αληίγξαθα γνληδίσλ, έλα απφ θάζε γνλέα. Σα γνλίδηα νξίδνπλ ηα θπζηθά γελεηηθά ραξαθηεξηζηηθά καο π.ρ. ην ρξψκα ησλ καηηψλ ή ην χςνο 79. Κάζε αλζξψπηλνο νξγαληζκφο έρεη 8 έσο 10 κεηαιιαγκέλα γνλίδηα. Κάπνηα απφ απηά δελ έρνπλ κεγάιε επίπησζε ζηελ πγεία ή ηα ραξαθηεξηζηηθά ελφο αηφκνπ, ελψ άιια πξνθαινχλ λφζν. Όπσο αθξηβψο ηα θπζηνινγηθά γνλίδηα έηζη θαη ηα κεηαιιαγκέλα κεηαβηβάδνληαη απφ γεληά ζε γεληά. Ζ λφζνο Gaucher νθείιεηαη θαη απηή ζε δχν κεηαιιαγκέλα γνλίδηα θαη είλαη κηα θιεξνλνκηθή αζζέλεηα. Γηα λα εθδειψζεη θάπνηνο ηε λφζν πξέπεη λα έρεη θιεξνλνκήζεη δχν κεηαιιαγκέλα γνλίδηα, έλα απφ θάζε γνλέα (ππνιεηπφκελνο ραξαθηήξαο). Σα αληίγξαθα ηνπ ππεχζπλνπ γηα ηελ παξαγσγή ηεο γιπθνζεξεβξνζηδάζεο κεηαθέξνληαη ζε έλα ρξσκφζσκα πνπ δελ ζπκκεηέρεη ζηνλ θαζνξηζκφ ηνπ θχινπ (απηνζσκηθφ). Βάζε ησλ παξαπάλσ θαη επεηδή ηα ππεχζπλα γηα ηε λφζν γνλίδηα κεηαθέξνληαη ζε απηνζσκηθφ ρξσκφζσκα νη άλδξεο θαη νη γπλαίθεο έρνπλ ηελ ίδηα πηζαλφηεηα λα λνζήζνπλ 80. Ζ λφζνο Gaucher ινηπφλ ραξαθηεξίδεηαη ζαλ απηνζσκηθή ππνιεηπφκελε γελεηηθή δηαηαξαρή. 28

29 2.2. Ο θαζνξηζκόο ηνπ ηξόπνπ θιεξνλνκηθόηεηαο ηεο λόζνπ Gaucher Ζ λφζνο Gaucher είλαη κηα γελεηηθά θαζνξηδφκελε δηαηαξαρή, φινη νη ζηελνί ζπγγελείο ησλ αηφκσλ πνπ πάζρνπλ, αλήθνπλ ζηελ νκάδα πςεινχ θηλδχλνπ απηψλ πνπ δπλεηηθά κπνξεί λα εκθαλίζνπλ ηε λφζν ή είλαη πηζαλνί θνξείο ησλ «γνληδίσλ Gaucher». Οη νηθνγέλεηεο πνπ έρνπλ ηζηνξηθφ ηεο λφζνπ θάπνηα ζηηγκή ίζσο ζειήζνπλ λα ζπδεηήζνπλ κε ηνπο γηαηξνχο ηνπο ηελ πηζαλφηεηα ηνπ γελεηηθνχ ειέγρνπ. Μηα εμεηδηθεπκέλε εμέηαζε αίκαηνο κπνξεί λα θαζνξίζεη αλ θάπνηνο πάζρεη ή είλαη θνξέαο 81. Δπίζεο ν πξνγελλεηηθφο έιεγρνο ηεο λφζνπ είλαη εθηθηφο θαηά ηνπο πξψηνπο κήλεο ηεο εγθπκνζχλεο. Πην ζπγθεθξηκέλα ε πξνγελεηηθή δηάγλσζε γίλεηαη κεηά απφ ακληνπαξαθέληεζε ζην κέζνλ ηνπ 2νπ ηξηκήλνπ ηεο θχεζεσο θαη θαιιηέξγεηα ησλ θπηηάξσλ φπνπ ειέγρεηαη ε δξαζηεθφηεηα ηεο γιπθνεγθεθαινζηδάζεο. Έρεη δνθηκαζηεί ε βηνςία ακληαθήο ιάρλεο κεηαμχ 8εο θαη 10εο εβδνκάδαο ηεο θπήζεσο. Αλάιπζε ηνπ DNA κπνξεί λα γίλεη εθ φζνλ είλαη γλσζηέο νη κεηαιιάμεηο ηνπ πάζρνληνο. Ζ γελεηηθή ζπκβνπιή είλαη απαξαίηεηε ζε δεπγάξηα πνπ είλαη θνξείο ή έρνπλ νηθνγελεηαθφ ηζηνξηθφ ηεο λφζνπ, κε ζθνπφ ηε γέλλεζε πγηψλ παηδηψλ 82. Όηαλ θαη νη δχν γνλείο έρνπλ θπζηνινγηθά γηα ην έλδπκν γνλίδηα ηφηε ηα παηδηά ηνπο θιεξνλνκνχλ δχν θπζηνινγηθά γνλίδηα, έλα απφ θάζε γνλέα θαη άξα δελ απνθηνχλ παηδηά νχηε θνξείο νχηε θαη αζζελείο 83. Όηαλ θαη νη δχν έρνπλ λφζν Gaucher φια ηνπο ηα παηδηά θιεξνλνκνχλ ηα «γνλίδηα Gaucher» θαη άξα απνθηνχλ παηδηά αζζελείο

30 Όηαλ έλαο γνλέαο είλαη θνξέαο ηεο λφζνπ θαη ν άιινο θπζηνινγηθφο ηφηε ηα παηδηά πνπ ζα απνθηήζνπλ έρνπλ 50% πηζαλφηεηα λα γίλνπλ θαη ηα ίδηα θνξείο. Όηαλ θαη νη δχν γνλείο είλαη θνξείο ηεο λφζνπ, ζε θάζε εγθπκνζχλε ππάξρεη 50% πηζαλφηεηα γηα θάζε παηδί λα θιεξνλνκήζεη έλα γνλίδην Gaucher απφ ηνλ έλα γνλέα (κεηέξα ή παηέξα) θαη άξα λα γίλεη θνξέαο θαη 25% πηζαλφηεηα λα θιεξνλνκήζεη ηε λφζν θαη λα λνζήζεη. Απηφ ζεκαίλεη φηη κε θάζε εγθπκνζχλε, νη γνλείο πνπ είλαη θνξείο, έρνπλ 75% πηζαλφηεηα λα απνθηήζνπλ παηδί πνπ δελ πάζρεη. Γηα θάζε εγθπκνζχλε φκσο νη πηζαλφηεηεο ηεο κεηαβίβαζεο ηεο λφζνπ είλαη αλεμάξηεηεο ηνπ αλ ην πξνεγνχκελν παηδί ζηελ νηθνγέλεηα έρεη ή φρη ηε λφζν Gaucher. Δάλ ππάξρεη ζηελ νηθνγέλεηα έλα παηδί πνπ πάζρεη δελ ζεκαίλεη φηη ην επφκελν παηδί δελ κπνξεί λα θιεξνλνκήζεη ηε λφζν. Δπίζεο δελ ζεκαίλεη απαξαίηεηα φηη ην επφκελν παηδί ζα πάζρεη απ απηή

31 Όηαλ κφλν ν έλαο γνλέαο πάζρεη απφ ηε λφζν θαη ν άιινο γνλέαο είλαη θπζηνινγηθφο, φια ηα παηδηά ζα θιεξνλνκήζνπλ ην γνλίδην απφ ηνλ γνλέα πνπ πάζρεη θαη επνκέλσο ζα είλαη θνξείο. Ωζηφζν θαλέλα απφ ηα παηδηά δε ζα έρεη ηε λφζν. Όηαλ ν έλαο γνλέαο λνζεί θαη ν άιινο είλαη θνξέαο ππάξρεη 50% πηζαλφηεηα γηα ην θάζε παηδί λα θιεξνλνκήζεη έλα ειαηησκαηηθφ γνλίδην απφ θάζε γνλέα θαη έηζη λα λνζήζεη θαη απηφ. Δπίζεο, ππάξρεη 50% πηζαλφηεηα γηα θάζε παηδί λα θιεξνλνκήζεη ειαηησκαηηθφ γνλίδην κφλν απφ ηνλ έλα γνλέα θαη άξα λα γίλεη θνξέαο

32 2.3. Οη κεηαιιάμεηο Gaucher ζηνλ ειιεληθό πιεζπζκό Ζ λφζνο Gaucher φπσο έρνπκε πξναλαθέξεη είλαη ην ζπρλφηεξν αζξνηζηηθφ ιπζνζσκηαθφ λφζnκα ζηnλ Διιάδα. Αθνξά 31,3% ησλ αζζελψλ πνπ δηαγλψζηnθαλ κε θάπνην λφζnκα απηήο ηnο νκάδαο ηnλ ηειεπηαία εηθνζαεηία 87. Ζ κέηξnζn ηnο β-γιπθνδηδάζnο ζε ιεπθνθχηηαξα ή θαη ηλνβιάζηεο δέξκαηνο ηεθκnξηψλεη ηn δηάγλσζn ηnο λφζνπ. Ο πξνζδηνξηζκφο ηνπ ελδχκνπ ζε ηλνβιάζηεο δέξκαηνο θξίλεηαη απαξαίηnηνο ζε αζζελείο κε πςnιή ππνιεηπφκελn ελδπκηθή δξαζηηθφηnηα ζηα ιεπθνθχηηαξα. Ζ αχμnζn ηnο ρηηνηξηνδηδάζnο ζην πιάζκα απνηειεί εμαηξεηηθφ παζνγλσκνληθφ θξηηήξην. Σέινο, 4 κεηαιιάμεηο θαιχπηνπλ ην 80,8% ησλ αιιnινκφξθσλ ησλ αζζελψλ. Σα ηειεπηαία 20 ρξφληα δηαγλψζηεθαλ ζηελ Διιάδα 67 αζζελείο κε ηε λφζν, 55 ηχπνπ Η, 8 ηχπνπ ΗΗ θαη 4 ηχπνπ ΗΗΗ. Ζ κέηξεζε ηεο β-γιπθνδηδάζεο ζηα ιεπθνθχηηαξα ήηαλ δηαγλσζηηθή ζηελ πιεηνςεθία ησλ αζζελψλ, αιιά δελ δηαθνξνπνίεζε ηνπο πάζρνληεο απφ ηνπο θνξείο νχηε ηνπο θνξείο απφ ηνπο θπζηνινγηθνχο κάξηπξεο. Αληίζεηα, ζαθήο δηαθνξνπνίεζε παξαηεξήζεθε κε ηε κέηξεζε ζε ηλνβιάζηεο δέξκαηνο. Γελ παξαηεξήζεθε ζπζρέηηζε ελδπκηθήο δξαζηηθφηεηαο θαη ηχπνπ ηεο λφζνπ Gaucher. Αχμεζε ηεο ρηηνηξηνδηδάζεο παξαηεξήζεθε κφλν ζηνπο αζζελείο. Αληρλεχηεθαλ 4 κεηαιιάμεηο, πνπ ήηαλ κε ζεηξά ζπρλφηεηαο νη N370S, D409H, L444P, IVS10-1 G A Πεξηγξαθή πεξηπηώζεσλ 89 Μειεηήζεθαλ θιηληθά χπνπηνη αζζελείο απφ φιε ηελ Διιάδα. Ο βηνρεκηθφο έιεγρνο πεξηειάκβαλε ηε κέηξεζε ηεο ρηηνηξηνδηδάζεο ζην πιάζκα θαη ηεο β- γιπθνδηδάζεο ζε ιεπθνθχηηαξα ή θαη θαιιηέξγεηεο ηλνβιαζηψλ δέξκαηνο. Όινη νη αζζελείο ειέγρζεθαλ γηα ηηο κεηαιιάμεηο Ν370S, D409H, L444P, R463C θαη IVS10-1 G A κε αιπζηδσηή αληίδξαζε πνιπκεξάζεο(pcr) θαη ηε ρξήζε θαηάιιεισλ πεξηνξηζηηθψλ ελδχκσλ. Πρώτος ασθενής Πξφθεηηαη γηα θνξίηζη ειηθίαο 4 εηψλ ην νπνίν παξαπέκθζεθε ιφγσ επαηνζπιελνκεγαιίαο θαη θνηιηαθήο δηάηαζεο. Σν ηζηνξηθφ μεθηλάεη κεξηθνχο κήλεο πξηλ φηαλ ζε θιηληθή εμέηαζε ιφγσ επεηζνδίνπ γαζηξεληεξίηηδαο δηαπηζηψζεθε επαηνζπιελνκεγαιία. Λφγσ εκκνλήο ηεο ζπκπησκαηνινγίαο παξαπέκθζεθε γηα πεξαηηέξσ έιεγρν. Καηά ηελ εηζαγσγή, απφ ηελ θιηληθή εμέηαζε δηαπηζηψζεθε επηζθνπηθά ήπηα σρξφηεηα θαη ήπηα δηάηαζε ηεο θνηιίαο ελψ ςειαθεηηθά ήπαξ 2 cm θαη ζπιήλαο 5-6 cm. Ζ ινηπή θιηληθή εμέηαζε ήηαλ 32

33 εληφο θπζηνινγηθψλ νξίσλ. Ο εξγαζηεξηαθφο έιεγρνο έδεημε Hb 11 gr/dl, Ht 34%, ιεπθά 6300/ mm 3, PLT (c/κl) , SGOT 42U/L, SGPT 20U/ L, γ-gt 8U/L, LDH 394 mg/ml, φμηλε θσζθαηάζε νξνχ 28 (ΦΣ<7 ng/ml). ην echo θνηιίαο δηαπηζηψζεθε ήπηα ιηπψδεο δηήζεζε ηνλ ήπαηνο θαη δηφγθσζε ηνπ ζπιελφο. Λφγσ απηψλ ησλ εξγαζηεξηαθψλ επξεκάησλ δηελεξγήζεθε κπειφγξακκα φπνπ βξέζεθαλ ηππηθά θχηηαξα Gaucher (καθξνθάγα ζηα νπνία έρνπλ ζπζζσξεπηεί ιηπνεηδή θχηηαξα) (Δηθ. 1). Δηθ. 1. Βηνςία κπεινχ ησλ νζηψλ φπνπ θαίλνληαη ηα ηππηθά θχηηαξα Gaucher. Ζ δηάγλσζε ηεο λφζνπ επηβεβαηψζεθε ζην Ηλζηηηνχην Τγείαο ηνλ Παηδηνχ κε πξνζδηνξηζκφ ησλ επηπέδσλ ηεο γιλθνζεξεβξνζηδάζεο ζηα ιεπθνθχηηαξα [1,74 nmoles/mg ξ/h (ΦΣ 6-23 nmoles/ mg p/h)] θαη ζηνπο ηλνβιάζηεο δέξκαηνο [2,5 nmoles/ mg p/h (ΦΣ nmoles/mg p/h)]. Αθνινχζεζε πξνζδηνξηζκφο ηεο ρηηνηξηνζηδάζεο ζηνπο ηλνβιάζηεο, πνπ είλαη έλδπκν-δείθηεο ηεο εμέιημεο ηεο λφζνπ κε ηηκή εμαηξεηηθά πςειή nmoles/ml/h (ΦΣ<150/nmo les/ml/h). Ζ DNA αλάιπζε γηα ηελ αλεχξεζε εηδηθψλ κεηαιιάμεσλ ηεο λφζνπ θαηέηαμε ηνλ αζζελή ζην γνλφηππν N370S/L444P. Αθνχ ηέζεθε ε δηάγλσζε, ζπκπιεξψζεθε ν εηδηθφο εξγαζηεξηαθφο θαη απεηθνληζηηθφο έιεγρνο γηα ηελ χπαξμε πηζαλψλ επηπινθψλ ηεο λφζνπ Gaucher. Ζ αθηηλνγξαθία ζψξαθνο, ε αθηηλνγξαθία καθξψλ νζηψλ, ε νθζαικνινγηθή εμέηαζε, ην ζπηλζεξνγξάθεκα νζηψλ, ε καγλεηηθή ηνκνγξαθία (MRI) κεξηαίσλ νζηψλ, ε MRI εγθεθάινπ, ην ειεθηξνεγθεθαινγξάθεκα (ΖΔΓ) θαζψο θαη ηα νπηηθά θαη αθνπζηηθά πξνθιεηά δπλακηθά (VΔΡ θαη ΒΑΔΡ) ήηαλ φια εληφο θπζηνινγηθψλ νξίσλ. Δεύτερος ασθενής Πξφθεηηαη γηα αγφξη ειηθίαο 9 εηψλ πνπ παξαπέκθζεθε γηα έιεγρν επαηνζπιελνκεγαιίαο, ήπηαο αλαηκίαο θαη ζξνκβνπελίαο. Σν ηζηνξηθφ μεθηλάεη 33

34 ιίγνπο κήλεο πξηλ φηαλ λνζειεχηεθε ζε Πεξηθεξεηαθφ Ννζνθνκείν γηα δηεξεχλεζε ζπιελνκεγαιίαο απφ 8κελνπ. Απφ ηνλ εξγαζηεξηαθφ έιεγρν απνθιείζηεθαλ ε ρξφληα αηκνιπηηθή αλαηκία, ηα απηνάλνζα λνζήκαηα θαη νη ινηκψμεηο θαη παξαπέκθζεθε γηα πεξαηηέξσ έιεγρν. Καηά ηελ εηζαγσγή, απφ ηελ θιηληθή εμέηαζε δηαπηζηψζεθε επηζθνπηθά ήπηα σρξφηεηα θαη ήπηα δηάηαζε ηεο θνηιίαο ελψ ςειαθεηηθά ήπαξ 2 cm θαη ζπιήλαο 8 cm. H ινηπή θιηληθή εμέηαζε ήηαλ εληφο θπζηνινγηθψλ νξίσλ. O εξγαζηεξηαθφο έιεγρνο έδεημε Hb 10,7 gr/dl, Ht 31,7%, ιεπθά 5900/mm 3, PLT (c/ κi) , SGOT 33U/L, SGPT 14U/L, γ-gt 15U/L, LDH 205 mg/ml, φμηλε θσζθαηάζε νξνχ 15 (ΦΣ<7 ng/ml). ην echo θνηιίαο δηαπηζηψζεθε δηφγθσζε ήπαηνο θαη ζπιελφο νκνηνγελνχο πθήο. Λφγσ απηψλ ησλ εξγαζηεξηαθψλ επξεκάησλ έγηλε κπειφγξακκα φπνπ βξέζεθαλ ηππηθά θχηηαξα Gaucher. H δηάγλσζε ηεο λφζνχ επηβεβαηψζεθε ζην Ηλζηηηνχην Τγείαο ηνλ Παηδηνχ κε πξνζδηνξηζκφ ηεο γιπθνζεξεβξνζηδάζεο ζηα ιεπθνθχηηαξα [0,67 nmoles/mg ξ/h (ΦΣ 6-23 nmoles/mg p/h)] θαη ζηνπο ηλνβιάζηεο δέξκαηνο [1,4 nmoles/mg p/h (ΦΣ nmoles/mg p/h)]. O πξνζδηνξηζκφο ηεο ρηηνηξηνζηδάζεο ζηνπο ηλνβιάζηεο έδεημε πνιχ πςειέο ηηκέο nmoles/ml/h (ΦΣ 150 limoles/ml/h), ελψ ε DNA αλάιπζε γηα ηελ αλεχξεζε εηδηθψλ κεηαιιάμεσλ ηεο λφζνπ Gaucher θαηέηαμε ηνλ αζζελή ζην γνλφηππν N370S/N370S. H αθηηλνγξαθία ζψξαθνο, ε αθηηλνγξαθία καθξψλ νζηψλ, ε νθζαικνινγηθή εμέηαζε, ην ζπηλζεξνγξάθεκα νζηψλ, ε MRI κεξηαίσλ νζηψλ, ε MRI εγθεθάινπ, ην ΖΔΓ, ηα λδρ θαη ηα ΒΑΔΡ έδσζαλ θπζηνινγηθά επξήκαηα. Τρίτος ασθενής ηνλ έιεγρν ηεο νηθνγέλεηαο ηνπ δεχηεξνπ αζζελνχο βξέζεθε φηη έπαζρε θαη ν κηθξφηεξνο αδειθφο, ν νπνίνο ήηαλ αζπκπησκαηηθφο. Πξφθεηηαη γηα αγφξη ειηθίαο 15 ρξφλσλ ν νπνίνο αλέθεξε πεξηνδηθά νζηηθά άιγε ζηελ δεμηά θαηά γφλπ άξζξσζε. H θιηληθή εμέηαζε απνθάιπςε κέηξηα επαηνζπιελνκεγαιία (ήπαξ 2 cm θαη ζπιήλαο 3 cm). O εξγαζηεξηαθφο έιεγρνο έδεημε Hb 11,9 gr/ dl, Ht 37,6%, ιεπθά 6800/mm 3, PLT (c/κ1) , SGOT 16U/L, SGPT 9U/L, γ-gt 7U/L, LDH 200 mg/ml. ην echo θνηιίαο πνπ δηελεξγήζεθε θάλεθε κέηξηα δηφγθσζε ήπαηνο θαη ζπιελφο νκνηνγελνχο πθήο ελψ ζην κπειφγξακκα βξέζεθαλ επίζεο ηππηθά θχηηαξα Gaucher. H δηάγλσζε ηεο λφζνχ επηβεβαηψζεθε ζην Ηλζηηηνχην Τγείαο ηνλ Παηδηνχ κε πξνζδηνξηζκφ ηεο γιλθνζεξεβξνζηδάζεο ζηα ιεπθνθχηηαξα [1,4 moles/mg p/h (ΦΣ 6-23 nmoles/ mg ξ/h). O πξνζδηνξηζκφο ηνλ επηπέδνπ ηεο ρηηνηξηνζηδάζεο ζηνπο ηλνβιάζηεο έδσζε πνιχ πςειέο ηηκέο nmoles/ml/h (ΦΣ<150 nmoles/ml/h). H DNA 34

35 αλάιπζε θαηέηαμε ηνλ αζζελή ζην γνλφηππν N370S/N370S. Καη ζε απηφλ ηνλ αζζελή ε αθηηλνγξαθία ζψξαθνο, ε αθηηλνγξαθία καθξψλ νζηψλ, ε νθζαικνινγηθή εμέηαζε, ην ζπηλζεξνγξάθεκα νζηψλ, ε MRI εγθεθάινπ, ην ΖΔΓ, ηα VEP θαη ηα ΒΑΔΡ ήηαλ φια εληφο θπζηνινγηθψλ νξίσλ. H MRI γνλάησλ έδεημε παζνινγηθφ MRI ζήκα ζηηο κεηαθχζεηο ησλ νζηψλ πνπ απαξηίδνπλ ηηο θαηά γφλπ αξζξψζεηο άκθσ, εχξεκα ζπκβαηφ κε λφζν Gaucher (Δηθ. 2). Δηθ. 2. MRI γνλάησλ ηνπ ηξίηνπ αζζελή έδεημε παζνινγηθφ ζήκα ζηηο κεηαθχζεηο ησλ νζηψλ πνπ απαξηίδνπλ ηηο θαηά γφλπ αξζξψζεηο άκθσ. O ηέηαξηνο αζζελήο Πξφθεηηαη γηα θνξίηζη ειηθίαο 15 εηψλ πνπ παξαπέκθζεθε γηα έιεγρν επαηνζπιελνκεγαιίαο, ζξνκβνπελίαο θαη νζηηθψλ αιγψλ ζηηο δηαθχζεηο ησλ κεξηαίσλ νζηψλ άκθσ. ε θιηληθή εμέηαζε ιίγνπο κήλεο πξηλ δηαπηζηψζεθε ηπραία επαηνζπιελνκεγαιία ελψ πξνυπήξραλ κεξηθέο εβδνκάδεο ηα αζηηθά άιγε. Καηά ηελ εηζαγσγή ν αζζελήο είρε κέηξηα επαηνζπιελνκεγαιία (ήπαξ 2 cm θαη ζπιήλαο 4 cm) ελψ ν εξγαζηεξηαθφο έιεγρνο έδεημε Hb 11,3 gr/dl, Ht 33,8%, ιεπθά 5100/mm 3, PLT (c/κ1) , SGOT29U/L, SGPT 22U/L, γ-gt 15U/L, LDH 144 mg/ml. ην echo θνηιίαο δηαπηζηψζεθε κέηξηα δηφγθσζε ήπαηνο θαη ζπιελφο. Λφγσ ηεο επαηνζπιελνκεγαιίαο, ηεο ήπηαο αλαηκίαο θαη ηεο ζξνκβνπελίαο έγηλε κπειφγξακκα ζην νπνίν βξέζεθαλ ηππηθά θχηηαξα Gaucher. H δηάγλσζε ηεο λφζνχ επηβεβαηψζεθε ζην Ηλζηηηνχην Τγείαο ηνλ Παηδηνχ κε πξνζδηνξηζκφ ηεο γιπθνζεξεβξνζηδάζεο ζηα ιεπθνθχηηαξα [0,6 nmoles/mg ξ/h (ΦΣ 6-23 nmoles/mg ξ/h)]. H ρηηνηξηνζηδάζε ζηνπο ηλνβιάζηεο ήηαλ επίζεο πςειή 9504 nmoles/ml/h Ζ δηάγλσζε ηεο λφζνπ επηβεβαηψζεθε ζην Ηλζηηηνχην Τγείαο ηνλ Παηδηνχ κε πξνζδηνξηζκφ ηνλ ελδχκνχ ηεο γιλθνζεξεβξνζηδάζεο ζηα ιεπθνθχηηαξα [1,9 nmoles/mg ξ/h (ΦΣ 6-23 nmoles/mg ξ/h)]. Ζ ρηηνηξηνζηδάζε ζηνπο ηλνβιάζηεο 35

36 ήηαλ επίζεο απμεκέλε 9660 nmoles/ml/h (ΦΣ<150 nmoles/ml/h). Ζ DNA αλάιπζε πνπ αθνινχζεζε θαηέηαμε ηνλ αζζελή ζην γνλφηππν L444Ρ/L444Ρ, επνκέλσο ζηνλ ηχπν ΗΗΗ ηεο λφζνπ. O ππφινηπνο εηδηθφο εξγαζηεξηαθφο θαη απεηθνληζηηθφο έιεγρνο γηα ηελ χπαξμε πηζαλψλ επηπινθψλ απφ ηελ λφζν (α/α ζψξαθνο, α/α καθξψλ νζηψλ, νθζαικνινγηθή εμέηαζε, ζπηλζεξνγξάθεκα νζηψλ, MRI εγθεθάινπ, ΖΔΓ, VEP θαη ΒΑΔΡ) ήηαλ θπζηνινγηθφο. Δηθ. 3. MRI κεξηαίσλ νζηψλ ηνπ ηέηαξηνπ αζζελή απνθάιπςε παζνινγηθά ζήκα ζηνλ νζηηθφ κπειφ ηεο δηάθπζεο ησλ κεξηαίσλ νζηψλ άκθσ. Ζ DNA αλάιπζε θαηέηαμε ηνλ αζζελή ζην γνλφηππν N370S/N370S. Αθνινχζεζαλ α/α ζψξαθνο, νθζαικνινγηθή εμέηαζε, ζπηλζεξνγξάθεκα νζηψλ, MRI εγθεθάινπ, ΖΔΓ, λδρ θαη ΒΑΔΡ ηα νπνία ήηαλ φια εληφο θπζηνινγηθψλ νξίσλ, ελψ ε α/α καθξψλ νζηψλ έδεημε δηφγθσζε θαη αλσκαιία ησλ κεηαθχζεσλ ησλ κεξηαίσλ νζηψλ κε αζαθείο αξαησηηθέο εζηίεο. Ζ MRI κεξηαίσλ νζηψλ πνπ αθνινχζεζε απνθάιπςε παζνινγηθφ MRI ζήκα ζηνλ νζηηθφ κπειφ ηεο δηάθπζεο ησλ κεξηαίσλ νζηψλ άκθσ (Δηθ. 3). O πέμπτος ασθενής Πξφθεηηαη γηα θνξίηζη ειηθίαο 10 κελψλ πνπ παξαπέκθζεθε γηα έιεγρν επαηνζπιελνκεγαιίαο, αλαηκίαο, ιεπθνπελίαο θαη Θξνκβνπελίαο. Σν ηζηνξηθφ μεθηλάεη ιίγεο κέξεο πξηλ κε εκπχξεην γηα ην νπνίν λνζειεχηεθε ζε Γεληθφ Ννζνθνκείν θαη δηαπηζηψζεθε θιηληθά επαηνζπιελνκεγαιία θαη εξγαζηεξηαθά αλαηκία, ιεπθνπελία θαη Θξνκβνπελία. Καηά ηελ εηζαγσγή ηνλ ζηελ θιηληθή είρε επαηνζπιελνκεγαιία (ήπαξ 5 cm θαη ζπιήλαο 6 cm), ελψ ν εξγαζηεξηαθφο έιεγρνο έδεημε Hb 10,2 gr/dl, Ht 32,7%, ιεπθά 3000/mm 3, PLT (c/κ1) 67000, SGOT 81 U/L, SGPT 23 U/L, γ-gt 18U/L, LDH 140 mg/ml. ην echo θνηιίαο 36

37 δηαπηζηψζεθε δηφγθσζε ήπαηνο θαη ζπιελφο νκνηνγελνχο πθήο (κε κέγεζνο ζπιελφο 11 cm θαη ήπαηνο 4 cm). Δπίζεο ζε άιιε έξεπλα ην έηνο 2003 αλαθέξεηαη φηη «Οη εμσνζηηθέο εληνπίζεηο ηεο λφζνπ Gaucher 90 είλαη ζπάληεο θαη νδεγνχλ ζε δηαθνξνδηαγλσζηηθά πξνβιήκαηα επεηδή κηκνχληαη θαθνήζε λενπιάζκαηα. Πεξηγξάθεηαη ε πεξίπησζε άλδξα 65 εηψλ κε ρξφληα λφζν Gaucher, ηεθκεξησκέλε κε ρακειή δξαζηηθφηεηα γιπθνεγθεθαινζηδάζεο ιεπθψλ αηκνζθαηξίσλ, πςειή δξαζηηθφηεηα ρηηνηξηνζηδάζεο πιάζκαηνο θαη Ν370S/L444P κεηαιιάμεηο ηνπ γφλνπ ηεο γιπθνεγθεθαινζηδάζεο, ν νπνίνο είρε ππξεηφ, επψδπλεο νζηηθέο θξίζεηο, καδηθή ζπιελνκεγαιία, πνιιαπιά παζνινγηθά θαηάγκαηα, κνλνθισληθή IgG/θ γακκαπάζεηα θαη εμσνζηηθή κάδα απφ καιαθά κφξηα εληφο ηνπ ιαγνλίνπ κπφο. Σν κπειφγξακκα θαη ε νζηενκπειηθή βηνςία έδεημαλ δηήζεζε απφ θχηηαξα Gaucher θαη δηάρπηε πιαζκαηνθπηηάξσζε. Ζ ηζηνπαζνινγηθή κειέηε αλνηθηήο βηνςίαο ηεο κάδαο απφ καιαθά κφξηα απεθάιπςε επίζεο δηήζεζε απφ θχηηαξα Gaucher θαη δηάρπηε πιαζκαηνθπηηάξσζε. Έηζη, ζηνλ άξξσζην απνθιείζζεθε ε θαθνήζεο λφζνο θαη ηεθκεξηψζεθε ε δηάγλσζε ηεο εμσζθειεηηθήο επέθηαζεο ηεο ρξόληαο λόζνπ Gaucher. ε πξνεγνχκελε έξεπλα ηνπ 1995 παξαηεξνχκε φηη ε πεξίπησζε 91 κε ηε λφζν ήηαλ θνξίηζη ειηθίαο 8 κελψλ, εηζήρζε επεηδή παξνπζίαδε επεηζφδηα ζπαζκψλ ηηο ηειεπηαίεο 20 εκέξεο. Σα επεηζφδηα ραξαθηεξίδνληαλ απφ ζπαζκνχο «ελ θάκςεη», δηάξθεηα 2-3 δεπηεξνιέπησλ ην θαζέλα θαη επαλαιακβάλνληαλ πνιιέο θνξέο ηελ εκέξα. Δπξφθεηην γηα ην πξψην θαη κνλαδηθφ θαηλνηππηθά παηδί πγηψλ γνλέσλ, κε ειεχζεξν γελεηαθφ θαη αηνκηθφ ηζηνξηθφ. Οη γνλείο θαηάγνληαλ απφ ηε Μπηηιήλε θαη δελ είραλ θακηά ζπγγέλεηα. Καηά ηελ επηζθφπεζε ζεκεηψζεθε αλεζπρία, επεξεζηζηφηεηα, επίκνλν θιάκα θαη ζπγθιίλσλ ζηξαβηζκφο. Απφ ηελ αληηθεηκεληθή εμέηαζε δηαπηζηψζεθε δηφγθσζε ήπαηνο ζπιελφο, πνπ ςειαθείην 3cm θαη 5cm, θάησ απφ ηα πιεπξηθά ηφμα αληίζηνηρα. Ζ λεπξνινγηθή εμέηαζε έδεημε κεησκέλε ηθαλφηεηα πξνζήισζεο ηνπ βιέκκαηνο θαη παξαθνινχζεζεο ησλ θηλνπκέλσλ αληηθεηκέλσλ. Ζ βπζνζθφπεζε ήηαλ θπζηνινγηθή. Τπήξραλ ζεκαληηθέο δπζθνιίεο ζηελ θαηάπνζε θαη ην αληαλαθιαζηηθφ ηεο θάησ γλάζνπ εθιχεην ηδηαίηεξα δσεξφ. Απφ ην θηλεηηθφ ζχζηεκα ππήξρε γεληθεπκέλε κπτθή ππεξηνλία, πνπ αθνξνχζε ηφζν ηα άθξα, φζν θαη ηνλ θνξκφ. Αξθεηά ζπρλά ε αζζελήο παξνπζίαδε νπηζζφηνλν, κε ππεξέθηαζε ηεο θεθαιήο. Σα ηελφληηα αληαλαθιαζηηθά εθιχνλην δσεξά (+ + έσο + ++) ζπκκεηξηθά, ελψ ε αζζελήο 37

38 αδπλαηνχζε λα εθηειέζεη εθνχζηα ζχιιεςε αληηθεηκέλσλ. Ζ ςπρνθηλεηηθή ηεο εμέιημε ππνιείπνληαλ θαη αληηζηνηρνχζε ζε ειηθία 4 κελψλ. Ζ θιηληθή εηθφλα ηνπ παηδηνχ, ε εγθαηάζηαζε εμειηζζφκελεο λεπξνινγηθήο ζπλδξνκήο θαη επαηνζπιεληθήο δηφγθσζεο ζε έλα παηδί πνπ αλαθέξνληαλ φηη αλαπηχζζνληαλ θπζηνινγηθά κέρξη ηνλ 7ν κήλα δσήο ηνπ νδήγεζε θπξίσο, ζε λνζήκαηα ελαπνζέζεσο. Ο εξγαζηεξηαθφο έιεγρνο επηβεβαίσζε ηελ θιηληθή εθηίκεζε θαη έδεημε: Hb=9gr/dl, Ht=29% A=4.2007mm3, SGOT=53U/L, ygt=92 U/L. ηελ κηθξνζθνπηθή εμέηαζε ηνπ πεξηθεξηθνχ αίκαηνο βξέζεθαλ θελνηφπηα ζε ιεπθνθχηηαξα. Όμηλε θσζθαηάζε νξνχ: 36,9 U/L (θ.η.: 0,9-7,9 u/l). ηε βηνςία κπεινχ ησλ νζηψλ βξέζεθαλ θχηηαξα Gaucher. Ζ β-γιπθνζηδάζε ησλ ιεπθψλ βξέζεθε 3,5 nmoles/mg p/h (θ.η.: 6-23) θαη ησλ ηλνβιαζηψλ δέξκαηνο = 2nmoles/ mg p/h (θ.η.: ), ελψ κεηά απφ δηέγεξζε κε ηαπξνρνιηθφ: 3nmoles/mg p/h (θ.η.: ). Σα επίπεδα ησλ ππφινηπσλ ιπζνζσκηαθψλ ελδχκσλ πνπ κειεηήζεθαλ (β. εμνζακηληδάζε, ζθηγγνκπειηλάζε) ήηαλ θπζηνινγηθά. Ο έιεγρνο γηα ζπγγελείο ινηκψμεηο, ν θαξπφηππνο, ην ΔΝΤ θαη ε αμνληθή ηνκνγξαθία εγθεθάινπ ήηαλ θπζηνινγηθά. Ζ αζζελήο θαηά ηελ παξακνλή ηεο ζηελ θιηληθή αληηκεησπίζηεθε ζπκπησκαηηθά. Γηα ηελ αληηκεηψπηζε ησλ ζπαζκψλ ρνξεγήζεθε αξρηθά ACTH θαη ζηε ζπλέρεηα Κινβαδάκε, ελψ δελ δφζεθε εηδηθή ζεξαπεία ππνθαηάζηαζεο. Ζ γεληθή ηεο θαηάζηαζε ζηαδηαθά επηδεηλψλνληαλ. Δμήιζε αθνχ ελεκεξψζεθαλ νη γνλείο γηα ηελ πξφγλσζε ηνπ πάζρνληνο παηδηνχ θαη γηα ηε δπλαηφηεηα πξνγελεηηθήο δηάγλσζεο ζε κειινληηθή θχεζε. Λίγεο εκέξεο αξγφηεξα εηζήρζε ιφγσ εκπχξεηνπ ζην λνζνθνκείν Μπηηιήλεο, φπνπ θαη απεβίσζε ζε ειηθία 10 κελψλ H ελδπκηθή αλάιπζε σο δηαγλσζηηθή κέζνδνο γηα ηε λόζν Gaucher. Ζ ελδπκηθή αλάιπζε είλαη αθξηβήο θαη εηδηθή κέζνδνο γηα ηε δηάγλσζε ηεο λφζνπ. Αληρλεχεη θαη κεηξάεη ηε δξαζηεξηφηεηα νξηζκέλσλ νπζηψλ φπσο γηα παξάδεηγκα θάπνησλ ελδχκσλ ζην αίκα. Ο πξνζδηνξηζκφο ηεο πνζφηεηαο ηεο πνζφηεηαο ηεο γιπθνζεξεβξνζηδάζεο ζε ιεπθά αηκνζθαίξηα ή θχηηαξα ηλνβιαζηψλ (θχηηαξα δέξκαηνο), κεηά απφ θαιιηέξγεηα απηψλ, δίλεη ζίγνπξε δηάγλσζε 92. Παξαζέηνπκε παξαθάησ ηηο βηνρεκηθέο κεζφδνπο δηάγλσζεο ησλ αζξνηζηηθψλ ιπζνζσκηαθψλ λνζεκάησλ 93. Μειέηε αζξνηδφκελνπ πιηθνχ: Πνζνηηθή θαη πνηνηηθή (ειεθηξνθφξεζε) αλάιπζε βιελλνπνιπζαθραξηηψλ νχξσλ 38

39 Πνηνηηθή (ρξσκαηνγξαθία ιεπηήο ζηηβάδαο) αλάιπζε νιηγνζαθραξηηψλ νχξσλ Πνηνηηθή (ρξσκαηνγξαθία ιεπηήο ζηηβάδαο) θαη πνζνηηθή αλάιπζε ζηαιηθνχ νμένο νχξσλ Μέηξεζε ελδχκσλ: Πιάζκαηνο, ιεπθνθπηηάξσλ, ηλνβιαζηψλ. Αλίρλεπζε πξσηετλψλ ελεξγνπνηεηψλ κειέηε άζξνηζεο θαη ηαρχηεηαο κεηαβνιηζκνχ καθξφ- θαη κηθξνκνξίσλ ζε θαιιηέξγεηεο ηλνβιάζηεο. Πνιινί γηαηξνί πξνζπαζνχλ λα δηαγλψζνπλ ηε λφζν ςάρλνληαο γηα ηα «θχηηαξα Gaucher» ζε δείγκαηα κπεινχ ησλ νζηψλ (έρεη πξνεγεζεί βηνςία κπεινχ ησλ νζηψλ). Ζ ζπγθεθξηκέλε φκσο κέζνδνο δελ είλαη πάληα δηαγλσζηηθή 94. Μπνξεί λα θαηαιήμεη ζε ιαλζαζκέλε δηάγλσζε εμ αηηίαο, γηα παξάδεηγκα, ηεο χπαξμεο ησλ «ςεπδν Gaucher θπηηάξσλ πνπ κνηάδνπλ κε ηα θχηηαξα Gaucher θαη απαληψληαη ζε άιιεο λφζνπο. Δπηπξφζζεηα, νη αζζελείο κπνξεί λα νινθιεξψζνπλ ην δηαγλσζηηθφ ηνπο έιεγρν θάλνληαο αλάιπζε DNA έηζη ψζηε λα κάζνπλ ην δηθφ ηνπο γελεηηθφ θψδηθα Gaucher, δειαδή ηε δηθή ηνπο κεηάιιαμε. Απηή ε αλάιπζε ηνπ DNA είλαη νπζηαζηηθά κηα κέζνδνο πξνζδηνξηζκνχ ηνπ γνλφηππνπ θάζε αζζελνχο 95. Πέξα απφ ηηο δηαγλσζηηθέο δηαδηθαζίεο ν γηαηξφο κπνξεί λα ζπζηήζεη επηπιένλ εμεηάζεηο ψζηε λα εθηηκήζεη θαιχηεξα ηελ θαηάζηαζε ηνπ αζζελή 96. Δπίζεο, πέξα απφ έλα πιήξεο νηθνγελεηαθφ ηζηνξηθφ ηνπ αζζελνχο, θαζψο θαη κεηά απφ πιήξε θιηληθή εμέηαζε, ν πίλαθαο πνπ αθνινπζεί παξνπζηάδεη ηηο εμεηάζεηο νη νπνίεο ζα πξέπεη λα ζπκπεξηιεθζνχλ ζηνλ θάθειν: Απηέο είλαη : Γεληθή αίκαηνο (αλαγξάθεηαη ν αξηζκφο ησλ εξπζξψλ, ιεπθψλ αηκνζθαηξίσλ θαη αηκνπεηαιίσλ, πνπ απνθαιχπηεη παλγθπηηαξνπελία ή κεκνλσκέλε κείσζε θάπνησλ ζεηξψλ). Αηκαηνθξίηεο αηκνζθαηξίλε Οη πην θνηλέο αηκαηνινγηθέο αλσκαιίεο πνπ παξαηεξνχληαη ζε άηνκα κε ηε λφζν είλαη αλαηκία (ρακειφο αξηζκφο εξπζξψλ αηκνζθαηξίσλ) θαη ζξνκβνθπηηαξνπελία (ρακειά αηκνπεηάιιηα). Δμεηάζεηο αίκαηνο γηα πξνζδηνξηζκφ ηεο ρηηνηξηνζηδάζεο θαη ηεο όμηλεο θσζθαηάζεο πνπ είλαη απμεκέλεο θαη ησλ ελδχκσλ ηνπ ήπαηνο πνπ θαη απηά παξνπζηάδνπλ ηηκέο κεγαιχηεξεο ησλ θπζηνινγηθψλ. Αθηηλνγξαθίεο (X-rays), καγλεηηθή (MRI) ή ππνινγηζηηθή (CT) ηνκνγξαθία νζηψλ θαη νζηενππθλνκεηξία (DEXA) γηα απεηθφληζε ησλ ελδερφκελσλ νζηηθψλ αιινηψζεσλ. 39

40 MRI ή CT γηα ηελ αθξηβή κέηξεζε ησλ δηαζηάζεσλ νξηζκέλσλ, φπσο ην ζπθψηη θαη ν ζπιήλαο. Δθηίκεζε ηεο πνηόηεηαο δσήο ησλ αζζελώλ. Ζ δηεμαγσγή εηδηθψλ εμεηάζεσλ ίζσο θξηζεί απαξαίηεηε πξνθεηκέλνπ λα εθηηκεζεί ε έθηαζε ησλ λεπξνινγηθψλ αιινηψζεσλ ζηνλ ηχπν 3 ηεο λφζνπ Gaucher 2.5 Βηνρεκηθνί δείθηεο H λφζνο Gaucher πξνθαιείηαη απφ ηελ έιιεηςε ηνπ ιπζνζσκηθνχ ελδχκνπ β- γιπθνζεξεβξνζηδάζε. 97. Ζ βαζηθή βηνρεκηθή παξάκεηξνο πνπ ραξαθηεξίδεη ηνπο αζζελείο κε λφζν Gaucher είλαη ε ζπζζψξεπζε ζηα καθξνθάγα ηνπ δηθηπνελδνζπιηαθνχ ζπζηήκαηνο ελφο γιπθνζθηγνιηπηδίνπ, ηεο γιπθνζεξεβξνζηδάζεο. Με ηελ εμαίξεζε ηεο ζπάληαο πεξίπησζεο αζζελψλ κε έιιεηςε ρεζπνζίλεο C 98. Σν αλζξψπηλν ζψκα απνηειείηαη απφ πνιιά είδε θπηηάξσλ αλάκεζα ζηα νπνία ππάξρνπλ θαη ηα καθξνθάγα, πνπ εθηφο ησλ άιισλ ιεηηνπξγηψλ ηνπο δηαζπνχλ θαη ηα ππνιεηκκαηηθά ζπζηαηηθά ησλ θπηηάξσλ ζε κηθξφηεξεο νπζίεο έηζη ψζηε νη ηειεπηαίεο λα επαλαρξεζηκνπνηεζνχλ. Απηή ε δηαδηθαζία αλαθχθισζεο πξαγκαηνπνηείηαη ζην εζσηεξηθφ ησλ θπηηάξσλ 99. Ζ βηνρεκηθή δηάγλσζε βαζίδεηαη ζηελ αλάιπζε ησλ αζξνηδφκελσλ κεηαβνιηηψλ θαη ηε κέηξεζε ησλ ελδχκσλ. Ήπηεο κνξθέο βιελλνπνιπζαθραξηδψζεσλ είλαη δπλαηφλ λα δψζνπλ θπζηνινγηθέο ηηκέο ζηε κέηξεζε ησλ απεθθξηλφκελσλ βιελλνπνιπζαθραξηηψλ 100. Έηζη ζε πεξηπηψζεηο κε έληνλα χπνπην θαηλφηππν θαη θπζηνινγηθή απέθθξηζε βιελλνπνιπζαθραξηηψλ, είλαη απαξαίηεηε ε πνηνηηθή αλάιπζε ηνπο κε ειεθηξνθφξεζε γηα ηελ αλίρλεπζε παζνινγηθψλ θιαζκάησλ 101. Ζ ρξσκαηνγξαθία ιεπηήο ζηηβάδαο νιηζαθραξηηψλ νχξσλ παξφιν πνπ κπνξεί λα είλαη εμαηξεηηθήο ζεκαζίαο δίλεη ιάζνο αξλεηηθά θαη ιάζνο κε-θπζηνινγηθά απνηειέζκαηα. Σν δεχηεξν είλαη ηδηαίηεξν ζπρλφ ζηηο πεξηπηψζεηο λενγλψλ θαη εμαξηάηαη ζεκαληηθά απφ ην είδνο ηνπ γάιαθηνο πνπ ιακβάλνπλ. Με ηελ εμαίξεζε ηεο θπζηίλσζεο φπνπ ε δηάγλσζε είλαη δπλαηή κφλν κε ηε κειέηε ηνπ αζξνηδφκελνπ πιηθνχ (θπζηίλε θαη ζηαιηθφ νμχ) ε ηειηθή δηάγλσζε βαζίδεηαη ζηε κέηξεζε ησλ ιπζνζσκηαθψλ ελδχκσλ 102. Οη ηζηνί πνπ ρξεζηκνπνηνχληαη δηαγλσζηηθά είλαη ην πιάζκα, ηα ιεπθνθχηηαξα θαη νη ηλνβιάζηεο πνπ θαιιηεξγνχληαη απφ βηνςίεο δέξκαηνο. Ζ επηινγή ηνπ ηζηνχ εμαξηάηαη απφ ηελ θαηαλνκή θαη ηηο ηδηφηεηεο ηνπ θάζε ελδχκνπ. Γηα ηελ δηάγλσζε λνζεκάησλ πνπ νθείινληαη ζηελ έιιεηςε πξσηεηλψλ-ελεξγνπνηεηψλ θαη φρη ελδπκηθψλ πξσηεηλψλ, είλαη απαξαίηεηε ε κέηξεζε ησλ ελδχκσλ κε ηα θπζηνινγηθά ηνπο ππνζηξψκαηα

41 2.5.1.Όμηλε θσζθαηάζε (ACP) H λφζνο Gaucher ραξαθηεξίδεηαη απφ κηα ζεκαληηθή αχμεζε ηεο φμηλεο θσζθαηάζεο (acid phosphatase) θαη ζπγθεθξηκέλα ηνπ ηζνελδχκνπ 5. Ζ πην εηδηθή κέζνδνο γηα ηελ αλίρλεπζε ηεο αχμεζεο ηεο φμηλεο θσζθαηάζεο ηχπνπ 5 ρξεζηκνπνηεί σο ππφζηξσκα ηελ θσζθνξηθή κεζπινπκπειηθεξχιε (40 methylumbelliferyl phosphate) θαη εθηειείηαη παξνπζία 2-κεξθαπηναηζαλφιεο (3,0 mol/lt) ζε ph=6. Αληηζέησο ν πξνζδηνξηζκφο ηεο αχμεζεο ηεο ACP κε κεζφδνπο πνπ ρξεζηκνπνηνχλ σο ππνζηξψκαηα ηελ θσζθνξηθή ληηξνθαηλφιε (nitrophenyl phosphate) θαη ηελ θσζθνξηθή ζπκνθζαιείλε (thymolphtalein phosphate) κπνξεί λα παξαπιαλήζεη αθνχ ε ACP πνπ πξνζδηνξίδνπλ κπνξεί λα απμεζεί θαη ζε άιιεο θαηαζηάζεηο 104. εκαληηθά επίπεδα φμηλεο θσζθαηάζεο βξίζθνληαη ζηνλ ζπιήλα, ηα εξπζξνθχηηαξα, ηα αηκνπεηάιηα θαη ηνλ αδέλα ηνπ πξνζηάηε. Αχμεζε ηνπ πξνζηαηηθνχ θιάζκαηνο ηεο φμηλεο θσζθαηάζεο είλαη απνηέιεζκα θαξθηλψκαηνο ηνπ πξνζηάηε θαη εγρεηξεηηθνχ ηξαχκαηνο. Απμήζεηο ηεο νιηθήο φμηλεο θσζθαηάζεο ζπκβαίλεη ζε δηάθνξεο επαηηθέο θαη νζηηθέο λφζνπο, λφζν ηνπ Gaucher θαη ζε εθηεηακέλε θαηαζηξνθή ησλ αηκνπεηαιίσλ Ζ πξσηεΐλε PARC Ζ πξσηεΐλε PARC (Pulmonary and Activation-Regulated Chemokine) αλήθεη ζηελ νηθνγέλεηα ησλ C-C ρεκνθηλψλ δει. ησλ νπζηψλ πνπ πξνθαινχλ ηελ ρεκεηνηαμία ησλ ιεπθνθπηηάξσλ πξνο ην ζεκείν ηεο θιεγκνλήο. Οη ρεκνθίλεο εθηεινχλ ηελ ρεκεηνηαθηηθή ηνπο δξαζηεξηφηεηα αθνχ ελσζνχλ κε ηνπο δηπινχο ππνδνρείο ηεο πξσηεΐλεο G ζηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε ησλ ιεπθνθπηηάξσλ. Πξφθεηηαη γηα πξσηεΐλεο κηθξνχ κνξηαθνχ βάξνπο (7-12 kda) θαη ραξαθηεξίδνληαη απφ ηελ παξνπζία 4 θπζηετλψλ πνπ ζρεκαηίδνπλ δχν δηζνπιθηδηθέο γέθπξεο ή δεζκνχο. Αλάινγα κε ηελ ζέζε ησλ δηζνπιθηδηθψλ δεζκψλ παίξλνπλ θαη ην φλνκα ηνπο. Έηζη ην πιήξεο φλνκα ηνπ PARC είλαη CCL18 πξνθαλψο επεηδή ε θπζηείλε ηνπ πξψηνπ δηζνπιθηδηθνχ δεζκνχ βξίζθεηαη ζην δέθαην φγδνν ακηλνμχ 106. Oη εξγαζίεο ησλ Aerts et al απέδεημαλ φηη ην CCL18 κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί εμίζνπ θαιά σο δείθηεο παξαθνινχζεζεο ηεο λφζνπ Gaucher. Aπφ κειέηεο ηζηνρεκείαο απνδείρζεθε φηη ζεκαληηθή πεγή CCL18 ζηνλ νξγαληζκφ είλαη ηα θχηηαξα Gaucher. Έηζη απνδείρζεθε φηη ζηνπο αζζελείο Gaucher ε ζπγθέληξσζε ηνπ CCL18 είλαη 29 θνξέο απμεκέλε ζε ζρέζε κε ηελ ζπγθέληξσζε ηνπ ζηα θπζηνινγηθά άηνκα. Καηά ηελ δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο ε ζπγθέληξσζε ηνπ CCL18 κεηψλεηαη παξάιιεια κε ηελ ρηηνηξηνζηδάζε εμαζθαιίδνληαο ζπληειεζηή ζπζρέηηζεο r 2 = 1. Ζ ζπγθέληξσζε ηνπ CCL18 ζηα θπζηνινγηθά άηνκα είλαη ng/ml. Αληηζέησο ζηνπο αζζελείο ε 41

42 ζπγθέληξσζε ηνπ θηάλεη ζηα ng/ml. Σν CCL18 πιενλεθηεί έλαληη απηήο αθνχ κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί έλαληη ηεο ρηηνηξηνζηδάζεο ζηηο πεξηπηψζεηο φπνπ ν αζζελήο δελ παξάγεη ρηηνηξηζηδάζε ιφγσ έιιεηςεο ηνπ αληίζηνηρνπ γνληδίνπ. Γεδνκέλνπ φηη ην CCL18 δελ είλαη έλδπκν δελ κπνξεί λα πξνζδηνξηζηεί κε ηηο γλσζηέο ελδπκηθέο κεζφδνπο πνπ ρξεζηκνπνηνχληαη γηα ηελ ρηηνηξηνζηδάζε, α-γιπθνζεξεβξνζηδάζε, α-γαιαθηνζηδάζε θ.α.. O πξνζδηνξηζκφο ηνπ CCL18 ζην εξγαζηήξην κπνξεί λα γίλεη κε πνιιέο κεζφδνπο (SELDI-TOF, ACE, Northern blot, Αλνζνηζηνρεκεία, ELISA). H πξνζθνξφηεξε φκσο κέζνδνο είλαη ε ELISA γηα ηελ νπνία θπθινθνξεί ζην εκπφξην εηδηθφ kit απφ ηελ εηαηξεία CytoSet απνζίλε C H ζαπνζίλε C (saposin C) είλαη παξάγσγν ηεο γιπθνζεξεβξνζηδάζεο θαηά ηελ πδξφιπζε ηνπ γιπθνζεξεβξνζηδίνπ 108. ηελ λφζν Gaucher παξαηεξείηαη εθηεηακέλε ελαπφζεζε γιπθνεγθεθαινζίδεο ζηα δηάθνξα φξγαλα ιφγσ αλεπάξθεηαο ηνπ ελδχκνπ γιπθνε-γθεθαινζηδάζε 109. ηηο πεξηζζφηεξεο πεξηπηψζεηο ε λφζνο πξνθαιείηαη απφ κεηαιιάμεηο ζην γνλίδην πνπ θσδηθνπνηεί ηελ γιπθνεγθεθαινζηδάζε. ε κεξηθέο πεξηπηψζεηο πξνθαιείηαη ζπλεπεία ειιείςεσο ηεο ζαπνζίλεο C, κηαο ζπλπδξνιάζεο ε νπνία είλαη απαξαίηεηε, καδί κε ηελ γιπθνεγθεθαινζηδάζε, γηα ηνλ θαηαβνιηζκφ ηεο γιπθνεγθεθαινζίδεο 110. H ζαπνζίλε C (saposin C) απνκνλψζεθε αξρηθά σο ζηαζεξφο παξάγνληαο ζεξκφηεηαο απφ ηηο ζπιήλεο ησλ αζζελψλ αζζελεηψλ Gaucher 111. Πξφζθαηα, ε ζαπνζίλε C (saposin C) απνδείρζεθε φηη έρεη λεπξνηξνθηθά απνηειέζκαηα φηαλ ηνπνζεηείηαη ζηηο κέζεο γξακκέο ησλ λεπξνβιάζησλ θπηηάξσλ. Οη έξεπλεο παξνπζίαζαλ ην δηαρσξηζκφ ησλ ιεηηνπξγηψλ ηεο ζαπνζίλε C ζηηο ηδηαίηεξεο πεξηνρέο ηεο πξσηετ'λεο β-γιπθνζηδάζε (GC) Ζ β-γιπθνζηδάζε ή β-γιπθνζεξεβξνζηδάζε (β-glycosylceramidase ή GD) είλαη κία κεκβξαληθή ιπζνζσκηθή γιπθνπξσηείλε πνπ απνηειείηαη απφ 497 ακηλνμέα, κε ηέζζεξηο αιπζίδεο νιηγνζαθραξηδίσλ δεπγαξσκέλσλ κε ακηλνμηθά θαηάινηπα αζπαξαγίλεο 113. Ζ ηξηηνηαγήο δνκή ηνπ ελδχκνπ ζηαζεξνπνηείηαη κε ηξεηο δηζνπιθηδηθέο γέθπξεο. Ζ GC, φπσο εηπψζεθε ζηελ εηζαγσγή, είλαη ππεχζπλε γηα ηελ δηάζπαζε ηνπ γιπθνζεξεβξνζηδίνπ (glucosylceramide GL1) πξνο γιπθφδε θαη ζεξακίδην (ceramide) 114. Ζ δξαζηηθφηεηα ηεο δηεγείξεηαη απφ ηελ αιιειεπίδξαζε ηνπ ιηπηδίνπ θσζθαηηδπιζεξίλε θαη ηεο πξσηεΐλεο ζαπνζίλεο C

43 Β-γιπθνζεξεβξνζηδάζε Σηκέο αλαθνξέο ζηα ιεπθά Φπζηνινγηθέο ηηκέο 6 23 nmoles/mgr/hr Πάζρνληεο 0,3 4,6 nmoles/mgr/hr Δηεξνδπγψηεο 5 12 nmoles/mgr/hr Σηκέο αλαθνξέο ζηνπο ηλνβιάζηεο Φπζηνινγηθέο ηηκέο nmoles/mgr/hr Πάζρνληεο 0-5 nmoles/mgr/hr Δηεξνδπγψηεο nmoles/mgr/hr Υηηνηξηνζηδάζε (CT) Οη ρηηηλάζεηο είλαη έλδπκα πνπ πδξνιχνπλ ηελ ρηηίλε θαη κπνξνχλ λα βξεζνχλ ζε κηα κεγάιε πνηθηιία κε ζπνλδπισηψλ εηδψλ, πνπ πεξηιακβάλεη βαθηήξηα, ςάξηα, κχθεηεο, έληνκα αθφκα θαη θπηά. Πξφζθαηα βξέζεθε θαη ζηνλ αλζξψπηλν νξγαληζκφ έλα αλάινγν έλδπκν πνπ νλνκάζηεθε ρηηνηξηνζηδάζε (chitotriosidase). H ρηηνηξηνζηδάζε βξίζθεηαη κέζα ζηα θχηηαξα Gaucher κε απνηέιεζκα νη αζζελείο απηνί λα παξνπζηάδνπλ απμεκέλεο ζπγθεληξψζεηο δεθάδεο ή εθαηνληάδεο θνξέο. Ληγφηεξν απμεκέλα επίπεδα CT εκθαλίδνπλ αζζελείο κε θνθθησκαηψδεο (granulomatus) αλνζνινγηθέο δηαηαξαρέο φπσο είλαη ε ζαξθνείδσζε θαη ε ιεηζκαλίαζε 116. Καηά ηελ δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο ησλ αζζελψλ Gaucher ηα επίπεδα ηεο CT κεηψλνληαη ηαρχηαηα ηφζν θαηά ηελ ρνξήγεζε ππνθαηάζηαηνπ ηεο β- γιπθνζεξεβξνζηδάζεο (Enzyme Replacement Therapy) φζν θαη θαηά ηελ κεηακφζρεπζε κπεινχ ησλ νζηψλ 117. Ζ δξάζε ηεο CT έλαληη ηεο θνιινεηδνχο ρηηίλεο αλαζηέιιεηαη απφ κηα νηθνγέλεηα 18 αλαζηνιέσλ. Σν ελεξγφ ηεο θέληξν απνηειείηαη απφ κηα κεγάιε ζρηζκή ε νπνία είλαη ζπκβαηή κε ηα κεγάινπ κήθνπο πνιπκεξή ηεο ρηηίλεο. Ζ δνκή ηεο ζρηζκήο απηήο αδξαλνπνηείηαη ζηνπο αζζελείο Gaucher θαη ε θαηαιπηηθή ιεηηνπξγία ηνπ ελδχκνπ δηαθφπηεηαη. ηνπο ζπιήλεο αζζελψλ Gaucher έρνπλ βξεζεί δχν θχξηεο ηζνθνξκηθέο κνξθέο ηεο ρηηνηξηνζηδάζεο κε ηζνειεθηξηθά ζεκεία 7,2 θαη 8 θαη κνξηαθά βάξε 50 θαη 39 αληίζηνηρα. Σν Ν- ακηλνηειηθφ άθξν είλαη ην ίδην θαη ζηα δχν ηζνέλδπκα 118. Φαίλεηαη φηη ε θσδηθνπνίεζε θαη ησλ δχν ηζνελδχκσλ GT γίλεηαη απφ έλα θαη κφλν γνλίδην. ε απηφ ζπληεινχλ δχν επξήκαηα. Πξψην, αληηνξφο πνπ πξνήιζε απφ ηελ 39 kda ρηηνηξηνζηδάζε θαζηδάλεη θαη ηα ηζνέλδπκα. Γεχηεξν, ζε θάπνηνπο αζζελείο ε ρηηνηξηνζηδάζε θαίλεηαη λα ιείπεη εληειψο

44 Έρεη αλαθεξζεί φηη ηα επίπεδα ρηηνηξηνζηδάζεο (chitotriosidase) πιάζκαηνο ζηνπο αζζελείο Gaucher κεηψλνληαη γξήγνξα επάλσ ζηε ζεξαπεία ελδπκηθήο ζπκπιήξσζεο, θαη φηη ε επηηπρήο κεηακφζρεπζε κπειψλ ησλ νζηψλ ζηνπο αζζελείο Gaucher νδεγεί επίζεο ζηε δηφξζσζε ηεο δξαζηεξηφηεηαο ηεο ρηηνηξηνζηδάζεο (chitotriosidase) πιάζκαηνο Ζ δηάγλσζε ηεο λόζνπ Gaucher. Ζ δηάγλσζε ηεο λφζνπ δελ είλαη δχζθνιε. Δπεηδή φκσο ηα θχξηα ζπκπηψκαηα ζπλαληηνχληαη θαη ζε άιιεο πην ζπρλά εκθαληδφκελεο αζζέλεηεο, πνιινί απφ ηνπο αζζελείο Gaucher κπνξεί αξρηθά λα έρνπλ ιάζνο δηάγλσζε γηα ηελ θαηάζηαζή ηνπο. Γηα παξάδεηγκα, ν πφλνο ζε αξζξψζεηο κπνξεί λα απνδνζεί ζε αξζξίηηδα ή ζε πφλνπο πνπ παξνπζηάδνληαη θαηά ηελ αλάπηπμε. Δπίζεο έλαο πςειφο αξηζκφο ιεπθνθπηηάξσλ ή ν ρακειφο αξηζκφο ησλ εξπζξψλ ή ησλ αηκνπεηαιίσλ κπνξεί αξρηθά λα εθιεθζεί ζαλ ιεπραηκία 121. Αθξηβήο θαη αλακθηζβήηεηε δηάγλσζε ηεο λφζνπ Gaucher γίλεηαη κε εμέηαζε αίκαηνο θαηά ηελ νπνία πξνζδηνξίδεηαη ε ελδπκηθή δξαζηεξηφηεηα ηεο γιπθνζεξεβξνζηδάζεο ζηα ιεπθνθχηηαξα. Ζ κέζνδνο είλαη αμηφπηζηε γηα ηελ δηάγλσζε ησλ παζρφλησλ, φρη φκσο θαη γηα ηελ αλίρλεπζε ησλ θνξέσλ, δηφηη ζε πνζνζηφ πεξίπνπ 10% ππάξρεη επηθάιπςε ηηκψλ κεηαμχ εηεξνδπγσηψλ θαη πγηψλ αηφκσλ. Ζ αλάιπζε ηνπ DNA κε ηελ ηερληθή ηεο αιπζηδσηήο αληίδξαζεο ηεο πνιπκεξάζεο πξνζθέξεη δπλαηφηεηεο αθξηβέζηεξεο δηάγλσζεο φζνλ αθνξά ζηηο γλσζηέο κεηαιιάμεηο ηεο λφζνπ θαη γελεηηθήο θαζνδήγεζεο ζηηο νηθνγέλεηεο 122. Ζ εμέηαζε αίκαηνο ιακβάλεηαη κεηά απφ αίηεζε ζεξάπνληνο γηαηξνχ αιιά επηβάιιεηαη λα ζηαιεί ζε εμεηδηθεπκέλν ηαηξηθφ θέληξν γηα αλάιπζε 123 (ζηελ Διιάδα ε αλάιπζε απηή κπνξεί λα γίλεη ζην Ηλζηηηνχην Τγείαο ηνπ Παηδηνχ ζην Ννζνθνκείν Αγία νθία ηεο Αζήλαο). ε άηνκα πνπ δελ πάζρνπλ απφ ηε λφζν, ε εμέηαζε δείρλεη ηα ιεπθνθχηηαξα κε θπζηνινγηθή ελδπκηθή δξαζηεξηφηεηα. ε άηνκα πνπ πάζρνπλ απφ ηε λφζν, ε ελδπκηθή δξαζηεξηφηεηα ηεο γιπθνζεξεβξνζηδάζεο ησλ ιεπθνθπηηάξσλ ηνπο είλαη πνιχ πην ρακειή. 44

45 ΚΔΦΑΛΑΗΟ 3 ΘΔΡΑΠΔΗΑ 3.1.Ζ αληηκεηώπηζε ηεο λόζνπ Gaucher. Οη αζζελείο κε λφζν Gaucher νη νηθνγέλεηέο ηνπο θαη νη θίινη ηνπο αληηκεησπίδνπλ πιήζνο ζσκαηηθψλ, ζπλαηζζεκαηηθψλ θαη θνηλσληθψλ πξνθιήζεσλ. Μπνξεί λα κε γλσξίδνπλ φηη ππάξρνπλ ζεξαπεπηηθέο ιχζεηο. Όηαλ θάπνηνο δηαγλσζηεί φηη πάζρεη απφ ηε λφζν, ππάξρεη ζπρλά έλα αίζζεκα αβεβαηφηεηαο γηα ηε κειινληηθή πνξεία ηεο λφζνπ γηαηί ηα ζπκπηψκαηα δηαθέξνπλ πνιχ απφ αζζελή ζε αζζελή θαη κπνξνχλ λα εκθαληζηνχλ νπνηαδήπνηε ζηηγκή. Σν αίζζεκα απηφ ηεο αβεβαηφηεηαο έξρεηαη λα πξνζηεζεί ζηηο ζπλήζεηο δπζθνιίεο πνπ φινη αληηκεησπίδνπκε πξνθεηκέλνπ λα πξνγξακκαηίζνπκε βξαρππξφζεζκα ή καθξνπξφζεζκα ηε δσή καο. Οη αζζελείο θαη θνξείο ηεο λφζνπ Gaucher έρνπλ επηπιένλ δπζθνιίεο, αθνχ πξέπεη λα ιάβνπλ ζεκαληηθέο απνθάζεηο πνπ αθνξνχλ ην γάκν θαη ηελ απφθηεζε παηδηψλ. Γηα παξάδεηγκα, θάπνηνο πνπ λνζεί απφ Gaucher έρεη ηε ζσκαηηθή αληνρή λα κεγαιψζεη παηδηά; Σα παηδηά ηνπ ζα πάζρνπλ απφ ηε λφζν Gaucher ; θιπ. Ζ λφζνο Gaucher πξνζβάιιεη κε ηξεηο δηαθνξεηηθνχο ηχπνπο 124. Ο ηχπνο Η είλαη ε ρξφληα κνξθή ηεο λφζνπ. Σα ζπκπηψκαηα εκθαλίδνληαη ζε νπνηαδήπνηε ειηθία θαη πεξηιακβάλνπλ επαηνζπιεληθή δηφγθσζε, αηκαηνινγηθέο δηαηαξαρέο θαη νζηηθέο εθδειψζεηο. Γελ ππάξρεη ζπκκεηνρή απφ ην Κ.Ν.. Δίλαη ζπρλφηεξνο ζε Ashkenazi Δβξαίνπο, φπνπ ε ζπρλφηεηα θνξείαο αλέξρεηαη ζε 1:10 ελψ ε αληίζηνηρε ζπρλφηεηα ζην γεληθφ πιεζπζκφ είλαη 1:100. Ο ηχπνο II είλαη ε νμεία κνξθή-ηεο λφζνπ. Δθδειψλεηαη ζηε βξεθηθή ειηθία, κε ηαρέσο εμειηζζφκελε λεπξνινγηθή ζπλδξνκή θαη επαηνζπιεληθή δηφγθσζε. Οη αζζελείο, ζπλήζσο, θαηαιήγνπλ κέρξη ηελ ειηθία ησλ 2 εηψλ 125. Ο ηχπνο III είλαη ε ππνμεία κνξθή ηεο λφζνπ, παξνπζηάδεη βξαδχηεξν ξπζκφ επηδείλσζεο απφ ηνλ ηχπν II θαη, ζρεηηθψο, επηφηεξα ζπκπηψκαηα απφ ην ΚΝ. Ζ ζπρλφηεηα ηεο λφζνπ γηα ηνπο ηχπνπο II θαη III είλαη 1: θαη 1: γελλήζεηο, αληίζηνηρα. Ζ ππνςία ηεο λφζνπ πξέπεη λα ηίζεηαη ζε θάζε πεξίπησζε ζπιελνκεγαιίαο πνπ δελ αηηηνινγείηαη απφ άιιε λφζν. Δλδεηθηηθά ζηνηρεία γηα ηελ δηάγλσζε ηεο λφζνπ είλαη ε παξνπζία θπηηάξσλ Gaucher ζην κπειφ θαζψο θαη ε αχμεζε ηεο φμηλεο θσζθαηάζεο θαη ηνπ κεηαηξεπηηθνχ ελδχκνπ ηεο αγγεηνηελζίλεο, ζηνλ νξφ. Ζ παζνγέλεηα ηεο λφζνπ δελ έρεη δηεπθξηληζζεί, ελψ ε δηάγλσζε ηεο ηίζεηαη κφλν κε ηε δηαπίζησζε αλεπάξθεηαο ηεο β-γιπθνζεξεβξνζηδάζεο, πνπ είλαη εκθαλήο ζε φινπο ηνπο ηζηνχο. Γηαγλσζηηθά νη κεηξήζεηο γίλνληαη ζηα 45

46 ιεπθνθχηηαξα θαη ηνπο ηλνβιάζηεο δέξκαηνο θαη πξνγελλεηηθά ζηα ακληνθχηηαξα θαη ηηο ρνξηαθέο ιάρλεο. πρλά ε κέηξεζε ηνπ ελδχκνπ ζε ηλνβιάζηεο πξνζδηνξίδεη θαιχηεξα ηε δηαθνξά κεηαμχ παζρφλησλ, θνξέσλ θαη πγηψλ αηφκσλ. Τπνιεηπφκελε ελδπκηθή δξαζηηθφηεηα βξίζθεηαη ζε φινπο ηνπο αζζελείο θαη κπνξεί λα θζάζεη κέρξη θαη ην 45% ησλ θπζηνινγηθψλ ηηκψλ. Γξαζηηθφηεηα ηνπ ελδχκνπ κεγαιχηεξε απφ 30% θαη κηθξφηεξε απφ ηε θπζηνινγηθή ηηκή, βξίζθεηαη ζε εηεξνδπγψηεο. Τπάξρεη σζηφζν αιιειεπηθάιπςε ησλ ηηκψλ ηνπ ελδχκνπ αλάκεζα ζε θπζηνινγηθά άηνκα θαη θνξείο, έηζη ψζηε ην 20% ησλ θνξέσλ λα βξίζθεηαη κέζα ζηα θπζηνινγηθά φξηα. Γη' απηφ, ε αλίρλεπζε ησλ θνξέσλ κε βάζε ηε κέηξεζε ηνπ ελδχκνπ δελ είλαη πάληα αμηφπηζηε θαη δελ κπνξεί λα γίλεη ζην γεληθφ πιεζπζκφ, αιιά κφλν ζηελ νηθνγέλεηα ησλ παζρφλησλ. Αμηφπηζηε, αληίζεηα, ζεσξείηαη ε κέζνδνο αλίρλεπζεο κεηαιιάμεσλ, κε ηε βνήζεηα ηεο αιπζηδσηήο αληίδξαζεο πνιπκεξηζκνχ (PCR), αθνχ έρεη βεβαίσο θαζνξηζζεί ν γνλφηππνο ηνπ πάζρνληνο. Δίλαη, ήδε, γλσζηέο πεξηζζφηεξεο απφ 36 κεηαιιάμεηο ηνπ γνληδίνπ ηεο β-γιπθνζεξεβξνζηδάζεο, πνπ βξίζθεηαη ζην ρξσκφζσκα Ζ πξνγελλεηηθή δηάγλσζε ηεο λφζνπ βαζίδεηαη ζηε κέηξεζε ηνπ ελδχκνπ ζε ηξνθνβιάζηε (8ε-10ε εβδνκάδα θχεζεο) ή ακληνθχηηαξα (16ε εβδνκάδα θχεζεο). Αλάιπζε ηνπ DNA κπνξεί λα γίλεη εθ' φζνλ είλαη γλσζηέο νη κεηαιιάμεηο ηνπ πάζρνληνο. ηελ αλαθεξφκελε νηθνγέλεηα ν πξνγελλεηηθφο έιεγρνο πνπ έγηλε ζε επφκελε θχεζε κε κέηξεζε ηνπ ελδχκνπ ζε ηξνθνβιάζηε, έδεημε φηη επξφθεηην γηα πγηέο έκβξπν 127. Δπεηδή ραξαθηεξηζηηθφ εχξεκα ηεο λφζνπ Gaucher είλαη ε κεγάιε δηφγθσζε ηνπ ζπιελφο, ε νιηθή ζπιελεθηνκή είρε ζεσξεζεί ζαλ ε θαιχηεξε αληηκεηψπηζε γηα ηνπο αζζελείο πνπ αλήθαλ ζηνλ ηχπν Η θαη εκθάληδαλ ζεκεία ππεξζπιεληζκνχ ή κεραληθήο ζπκπίεζεο ησλ παξαθείκελσλ νξγάλσλ. Ωζηφζν, έρεη βξεζεί φηη εθηφο απφ ηνλ απμεκέλν θίλδπλν ηεο βαξηάο ζεςαηκίαο, πνπ δηαηξέρνπλ νη αζζελείο κεηά ηε ζπιελεθηνκή. έρνπλ θαη απμεκέλεο πηζαλφηεηεο λα εκθαλίζνπλ επηδείλσζε ησλ επαηηθψλ βιαβψλ θαη ησλ νζηηθψλ εθδειψζεσλ. Ο ζπιήλαο είλαη ην θχξην φξγαλν φπνπ ελαπνηίζεηαη ε γιπθνζεξεβξνζίδε θαη ε απνκάθξπλζε ηνπ ζπληειεί ζηελ αχμεζε ησλ θπηηάξσλ Gaucher ζηελ πεξηθέξεηα. εκαληηθή, επίζεο, είλαη ε ζπρλφηεηα ησλ θαθνεζεηψλ ζηα πάζρνληα απηά παηδηά κεηά ηε ζπιελεθηνκή 128. Γηα φινπο ηνπο αλσηέξσ ιφγνπο ζπδεηείηαη ε ιχζε ηεο κεξηθήο ζπιελεθηνκήο. Απφ ην 1983, ρξεζηκνπνηείηαη σο ζεξαπεία γηα ηνπο ηχπνπο Η θαη III θαη ε κεηακφζρεπζε κπεινχ ησλ νζηψλ 129. Σα καθξνθάγα ηνπ δφηε αληηθαζηζηνχλ ηα πάζρνληα θχηηαξα θαη ηα απνηειέζκαηα είλαη επεξγεηηθά. Γελ έρεη φκσο 46

47 εθηηκεζεί ε απψηεξε επίπησζε ηεο κεηακφζρεπζεο ζηελ λνεηηθή θαη λεπξνινγηθή εμέιημε ησλ αζζελψλ ηχπνπ III. To 1991 εγθξίζεθε ζηηο ΖΠΑ ε ρνξήγεζε ηνπ ηξνπνπνηεκέλνπ ελδχκνπ β- γιπθνζεξεβξνζηδάζε, πνπ θπθινθνξεί κε ην εκπνξηθφ φλνκα Ceredase θαη παξαζθεπάδεηαη απφ αλζξψπηλν πιαθνχληα 130. Δλδείμεηο ρνξήγεζεο απνηεινχλ φρη κφλν νη επηπινθέο ηεο λφζνπ (αλαηκία, ζξνκβνπελία, επαηνζπιεληθή δηφγθσζε θαη νζηηθέο αιινηψζεηο) αιιά αθφκε θαη ε εξγαζηεξηαθή ηεθκεξίσζε ηεο ζε αζπκπησκαηηθφ παηδί, πνπ ειέγρζεθε ιφγσ πάζρνληνο αδειθνχ. Υνξεγείηαη ελδνθιέβηα, ζπλήζσο 1-2 θνξέο ην κήλα. Ζ χπαξμε εθδειψζεσλ απφ ην Κ.Ν.. πεξηνξίδεη ηε ρξήζε ηνπ θαξκάθνπ, επεηδή ν αηκαηνεγθεθαιηθφο θξαγκφο δελ επηηξέπεη ηε δίνδν καθξνκνξίσλ 131 κε ζπλέπεηα λα παξεκπνδίδεηαη ε δηφξζσζε ηνπ ελδπκηθνχ ειιείκκαηνο θαη λα ειαρηζηνπνηνχληαη νη πηζαλφηεηεο δηφξζσζεο ησλ αιινηψζεσλ ζηνλ εγθέθαιν. Σν κεγάιν κεηνλέθηεκα ηνπ θαξκάθνπ είλαη ην θφζηνο ηνπ θαη ην γεγνλφο φηη ζα πξέπεη λα ρνξεγείηαη δηα βίνπ. Σα απνηειέζκαηα, φκσο, είλαη πνιχ ελζαξξπληηθά. Απφ ην πξψην ηξίκελν ηεο ζεξαπείαο βειηηψλνληαη ε αλαηκία θαη ε ζξνκβνπελία θαη κεηά ην πξψην εμάκελν ε επαηνζπιεληθή δηφγθσζε κεηψλεηαη θαηά 20-50%. Γηα ηελ δηφξζσζε, φκσο, ησλ νζηηθψλ αιινηψζεσλ απαηηείηαη καθξνρξφληα ζεξαπεία ηνπιάρηζηνλ 18 κελψλ. Σέινο, έρνπλ μεθηλήζεη πξνζπάζεηεο γνληδηαθήο ζεξαπείαο κε ηε βνήζεηα ξεηξντψλ 132 θαη έρεη ζπλδπαζζεί, πεηξακαηηθά, ε γνληδηαθή ζεξαπεία κε ηελ απηφινγε κεηακφζρεπζε ηνπ κπεινχ ησλ νζηψλ ζε πάζρνληα πεηξακαηφδσα Ζ ζεξαπεία ηεο ελδπκηθήο απνθαηάζηαζεο ζηα νζηά θαη ζηα δηάθνξα ζπζηήκαηα Ζ ελδπκηθή ππνθαηάζηαζε πξνζηέζεθε σο ζεξαπεπηηθή ζηξαηεγηθή γηα ηελ λφζν Gaucher ην Πξηλ απφ ηελ εηζαγσγή ελδπκηθήο ππνθαηάζηαζεο, ε ζεξαπεία ησλ ζπκπησκαηηθψλ αζζελψλ ήηαλ ελζαξξπληηθή, κε ηηο εγρχζεηο πξνηφλησλ αίκαηνο, κε κεξηθή θαη νιηθή ζπιελεθηνκή θαη ρξήζε αλαιγεηηθψλ 134. Ζ ζπιελεθηνκή νδεγεί ζηελ αλαθαηαλνκή ηνπ ππνζηξψκαηνο ζε άιια φξγαλα π.ρ ήπαξ, νζηά κε απνηέιεζκα φπσο έρνπκε πξναλαθέξεη ηελ αλάπηπμε πξννδεπηηθψλ επηπινθψλ ζηα νζηά. Δληνχηνηο, άιιεο κειέηεο έδεημαλ φηη ε πξνζβνιή ησλ νζηψλ παξέκεηλε ζηαζεξή ζε κεξηθνχο αζζελείο θαη φηη ε επίπησζε ζηα νζηά ζηελ απηνςία ήηαλ παξφκνηα κε εθείλε ησλ αζζελψλ πνπ ππέζηεζαλ ζπιελεθηνκή κε εθείλνπο πνπ δελ αθαίξεζαλ κε ηνκή ηνλ ζπιήλα ηνπο. Σα νμέα επεηζφδηα ηεο νζηνλέθξσζεο κπνξνχλ λα αληηκεησπηζηνχλ ρεηξνπξγηθά αιιά θαη ζπληεξηηηθά. Μεξηθνί αζζελείο ζηνπο νπνίνπο ρνξεγείηαη 47

48 ζπγθεθξηκέλε ζεξαπεία, έρνπλ παξνπζηάζεη αλαθνχθηζε απφ ηνλ πφλν ζηα νζηά θαη βειηηψζεηο ζε ζρεηηθέο εξγαζηεξηαθέο παξακέηξνπο φπσο ηα επίπεδα αιθαιηθήο θσζθαηάζεο, ηνπ αζβεζηίνπ θαη ηεο νπξηθήο πδξνμππξνιίλεο ζηνλ νξφ αίκαηνο 135. Ζ δεπηεξνβάζκηα εθθπιηζηηθή θνηλή αζζέλεηα, ζην ηζρίν, κπνξεί λα ξπζκηζηεί. Σν παζνινγηθφ θάηαγκα ζηε ζπνλδπιηθή ζηήιε κπνξεί λα νδεγήζεη ζε λεπξνινγηθά ζχλδξνκα ζπκπίεζεο. Σα ζεκάδηα ηεο ζθειεηηθήο αλαγέλλεζεο είλαη εκθαλή ζηνπο αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε ελδπκηθή ζεξαπεία. Οη ζθειεηηθέο απαληήζεηο ζηελ ελδπκηθή ζεξαπεία είλαη πην αξγέο απφ ηηο αηκαηνινγηθέο θαη ζπιαρληθέο αιιαγέο, θαη κπνξνχλ λα εμαξηεζνχλ απφ ην βαζκφ ζπκκεηνρήο ησλ νζηψλ ζηελ ρξφληα ζεξαπεία. Ζ επίδξαζε ηεο ελδπκηθήο ζεξαπείαο ζηηο ζθειεηηθέο αλσκαιίεο κπνξεί λα πεξηνξηζηεί φηαλ θαζπζηεξεί ε ιήςε απφθαζεο γηα ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο πέξα απφ ην γεγνλφο φηη ππάξρνπλ ακεηάθιεηεο αιιαγέο ζηα νζηά 136. Δπίζεο ζα πξέπεη λα ηνλίζνπκε φηη κε ηελ εηζαγσγή ηεο ζεξαπεπηηθήο ελδπκηθήο ππνθαηάζηαζεο έρεη βειηησζεί ε εηθφλα ηεο ζπιελνκεγαιίαο. Ζ ελδπκηθή ζεξαπεία θαη ε θαιχηεξε απάληεζε ηνπ ζθειεηνχ ζε απηή κπνξεί λα εκθαληζηεί πξηλ ηελ αλάπηπμε ησλ ηζραηκηθψλ αιιαγψλ θαη ηεο λέθξσζεο. Ζ έθηαζε ηεο απάληεζεο ησλ νζηψλ ζηε ζεξαπεία κπνξεί λα πεξηνξηζηεί φηαλ θαζπζηεξνχλ ηελ επεμεξγαζία θαη νη ηζραηκηθέο αιιαγέο έρνπλ αξρίζεη λα αλαπηχζζνληαη. Ζ γξήγνξε αηκαηνπνηεηηθή αλαδεκηνπξγία, ε κείσζε ηνπ κεγέζνπο ησλ νξγάλσλ θαη ε αξγή ζθειεηηθή βειηίσζε, δείρλνπλ φηη θάζε ηζηφο έρεη έλα δηαθνξεηηθφ θαηψηαην φξην δφζεο-αληίδξαζεο Νέεο θαηεπζύλζεηο ζηελ ζεξαπεία ηεο λόζνπ Gaucher. Οη ηξέρνπζεο δηαζέζηκεο ζεξαπείεο γηα ηελ λφζν Gaucher ζπκπεξηιαβάλνπλ ηελ ελδπκηθή ππνθαηάζηαζε (ERT) enzyme replacement therapy, ρξεζηκνπνηψληαο ηελ εξεδχκε (Cerezyme) θαη ηελ ζεξαπεία κείσζεο ηνπ ππνζηξψκαηνο (SRT) Substrate reduction therapy, ρξεζηκνπνηψληαο ην Zavesca 138. Ο ζθνπφο, ε επηδίσμε θαη ησλ δχν ζεξαπεηψλ ζηεξίδεηαη ζηελ ειάηησζε ηεο απνζεθεπκέλεο γιπθνζεξακίδεο (glecerase), νχησο ψζηε λα πεξηνξηζζνχλ νη βιαβεξέο επηδξάζεηο πνπ πξνθαινχληαη απφ απηήλ ηελ ζπζζψξεπζε. Ζ ελδπκηθή ππνθαηάζηαζε (ERT) ην θαηνξζψλεη απηφ ζπκπιεξψλνληαο έλα ειιηπή-αηειή έλδπκν κε έλα ελεξγεηηθφ έλδπκν. Σν ππφζηξσκα αλαγσγήο (SRT) δνπιεχεη κε ηέηνην ηξφπν ψζηε λα κεηψλεη ηηο αλαινγίεο ηεο ζχλζεζεο φισλ ησλ βαζηθψλ ιηπηδίσλ ηεο γιπθνζεξακίδεο. Με απηφλ ηνλ ηξφπν ειαηηψλεηαη ε ζπγθέληξσζε ησλ γιπθνιηπηδίσλ. Ζ ελδπκηθή ππνθαηάζηαζε (ERT) έρεη απνδεηρζεί φηη είλαη αζθαιή θαη δξαζηηθή γηα κία πεξίνδν πάλσ 12 έηε θαη είλαη έλαο παξάγνληαο πνπ κεηψλεη ηα κεγέζε ησλ 48

49 νξγάλσλ, βειηηψλεη ηηο αηκαηνινγηθέο παξακέηξνπο, βειηηψλεη ηνλ πφλν ησλ νζηψλ θαη γεληθά απμάλεη ηελ πνηφηεηα ηεο δσήο πνιιψλ αζζελψλ. Σα θχξηα ζεκεία ηεο θιηληθήο ζεξαπείαο ηνπ Zavesca (SRT) είλαη νη κεηψζεηο ζην κέγεζνο ηνπ ήπαηνο θαη ηνπ ζπιήλα. Οη αηκαηνινγηθέο αληαπνθξίζεηο είλαη ιηγφηεξν εληππσζηαθέο απφ εθείλεο ησλ αζζελψλ πνπ ιακβάλνπλ ηελ εδπκηθή ππνθαηάζηαζε (ERT). Άιιεο θιηληθέο κειέηεο πνπ έρνπλ γίλεη κε ην Zavesca έρνπλ κία αλαιπηηθή ζέζε γηα θάζε ρξήζε ζηελ ζεξαπεία ηνπ ηχπνπ Η ηεο λφζνπ Gaucher πνπ είλαη θαη ε πην πνιππιεζείο Οζηηθή λόζνο Δπεηδή αθξηβψο ε νζηηθή λφζνο είλαη πνιχ ζπρλή ζηνπο αζζελείο κε λφζν Gaucher, είλαη ζεκαληηθφ λα πξνγξακκαηίδεηαη ζε ηαθηηθή βάζε ν έιεγρνο ησλ νζηψλ ηνπο 140. Απηέο νη εμεηάζεηο πεξηιακβάλνπλ αθηηλνγξαθίεο ζθειεηνχ, MRI κεξηαίσλ θαη νζενππθλνκεηξία (DEXA) θάζε έλα ή δχν ρξφληα ζχκθσλα κε ηηο ζπζηάζεηο ηνπ ζεξάπνληνο ηαηξνχ θαη ηελ χπαξμε ή φρη ζπκπησκάησλ πκκεηνρή ζπιάγρλσλ Ζ αχμεζε ησλ δηαζηάζεσλ ηνπ ήπαηνο θαη ηνπ ζπιήλα είλαη ζχλεζεο εχξεκα. Oη δηαζηάζεηο ησλ νξγάλσλ πξέπεη λα πξνζδηνξίδνληαη θάζε έλα ή δχν ρξφληα κε MRI ή CT έηζη ψζηε λα παξαθνινπζείηαη ε πνξεία ηνπ αζζελνχο 142. Μπνξεί επίζεο λα ρξεζηκνπνηεζεί θαη ππεξερνγξάθεκα αλ θαη ε ζπγθεθξηκέλε απεηθνληζηηθή κέζνδνο δελ είλαη ηφζν αθξηβήο Aηκαηνινγηθέο δηαηαξαρέο Οη εξγαζηεξηαθέο εμεηάζεηο κέηξεζεο ηεο αηκνζθαηξίλεο θαη ηνπ αξηζκνχ ησλ αηκνπεηαιίσλ βνεζνχλ ζηελ εθηίκεζε ηεο πνξείαο ηεο λφζνπ Gaucher θαη ηεο επίδξαζεο ηεο ελδπκηθήο ζεξαπείαο. Ζ παξαθνινχζεζε ησλ αηκαηνινγηθψλ παξακέηξσλ ζπλίζηαηαη ζε ηαθηηθή κέηξεζε ηεο αηκνζθαηξίλεο, ηνπ αξηζκνχ ησλ ιεπθψλ θαη ησλ αηκνπεηαιίσλ, ηεο φμηλεο θσζθαηάζεο, ηεο ρηηνηξηνζηδάζεο θαη ησλ ελδχκσλ ηνπ ήπαηνο Πνηόηεηα δσήο Ζ πνηφηεηα δσήο είλαη ην θχξην κέιεκα γηα ηα άηνκα πνπ πάζρνπλ απφ λφζν Gaucher. Oη ζεξάπνληεο ηαηξνί νθείινπλ λα είλαη ελήκεξνη γη απηφ θαη λα εθηηκνχλ ηελ πνηφηεηα δσήο ησλ αζζελψλ ηνπο ζε ηαθηηθή βάζε ρξεζηκνπνηψληαο ηεθκεξησκέλεο κεζφδνπο. Μία απ απηέο είλαη έλα ζχληνκν εξσηεκαηνιφγην (θαιείηαη SF-36), πνπ απεηθνλίδεη ηελ επίδξαζε ηεο λφζνπ Gaucher ζηε δσή ελφο αηφκνπ

50 Ο ΚΛΗΝΗΚΟΔΡΓΑΣΖΡΗΑΚΟ ΔΛΔΓΥΟ ΟΛΟΗ ΟΗ ΑΘΔΝΔI ΑΘΔΝΔΗ ΠΟΤ ΓΔΝ ΤΠΟΒΑΛΟΝΣΑΗ Δ ΔΝΕΤΜΗΚΖ ΘΔΡΑΠΔΗΑ Κάζε 12 κήλεο Kάζε κήλεο ΑΘΔΝΔΗ ΠΟΤ ΤΠΟΒΑΛΛΟΝΣΑΗ Κάζε 3κήλεο Δ ΔΝΕΤΜΗKH ΘΔΡΑΠΔΗΑ Κάζε 12 κήλεο AIMA Aηκνζθαηξίλε Αξηζκφο αηκνπεηαιίσλ Όμηλε θσζθαηάζε ASTή ALT Γείγκα αίκαηνο γηα αληηζψκαηα ΠΛΑΓΥΝΑ Γηαζηάζεηο ζπιελφο (MRI ή CT) Γηαζηάζεηο ήπαηνο (MRIή CT) ΚΔΛΔΣΟ Ηζρία, κεξφο, γφλαην(mri) Iζρία,κεξφο, γφλαην, ζπνλδπιηθή ζηήιε ( X-ray) ΠΟΗΟΣΖΣΑ ΕΩΖ Δξσηεκαηνιφγην ε αιιαγή δνζνινγίαο 3.3.Δλαιιαθηηθέο κνξθέο ζεξαπείαο Σα άηνκα πνπ πάζρνπλ απφ λφζν Gaucher κπνξεί λα έρνπλ δνθηκάζεη πιεζψξα άιισλ ζεξαπεηψλ πξνθεηκέλνπ λα αλαθνπθηζηνχλ απφ ηα ζπκπηψκαηα ηεο λφζνπ, φπσο ζπιελεθηνκή, αξζξνπιαζηηθή ηζρίνπ θαη / ή θαξκαθεπηηθέο νπζίεο γηα ηνλ πφλν. Παξ φια απηά φκσο ε εηδηθή ζεξαπεία γηα ηε λφζν Gaucher είλαη ε ελδπκηθή ζεξαπεία ππνθαηάζηαζεο 146. Δπεηδή αθξηβψο ηα άηνκα πνπ πάζρνπλ απφ ηε λφζν έρνπλ κεησκέλε ελδπκηθή δξαζηεξηφηεηα, πιένλ θαηάιιειε ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε γηα ηελ αζζέλεηα ζεσξείηαη ε παξνρή ηνπ ελδχκνπ πνπ ιείπεη. Ζ αξρηθή θιηληθή έξεπλα θαη ζεξαπεία κε ην κε ηξνπνπνηεκέλν έλδπκν γιπθνζεξεβξνζηδάζεο - ηε θπζηθή κνξθή δειαδή ηνπ ελδχκνπ δελ είρε ηα αλακελφκελα απνηειέζκαηα φηαλ δηλφηαλ ζε ελδνθιέβηα κνξθή ζηνπο αζζελείο κε λφζν Gaucher. To 50

51 κεγαιχηεξν πνζνζηφ ηνπ ελδχκνπ δελ εηζεξρφηαλ κέζα ζηα θχηηαξα Gaucher 147. Bαζηδφκελνη ζηα πξναλαθεξφκελα ζηνηρεία, νη εξεπλεηέο ηνπ Δζληθνχ Ηλζηηηνχηνπ Τγείαο (ΝΗΖ) δεκηνχξγεζαλ κηα ηξνπνπνηεκέλε κνξθή γιπθνζεξεβξνζηδάζεο ε νπνία εηζέξρεηαη ζηα θχηηαξα πνπ είλαη απνζεθεπκέλν ην γιπθνζεξεβξνζίδην 148. Οη θιηληθέο κειέηεο έδεημαλ φηη ε ηαθηηθή έγρπζε ηνπ ηξνπνπνηεκέλνπ ελδχκνπ ζηνπο αζζελείο αληηκεησπίδεη επαξθψο ηα πεξηζζφηεξα ζπκπηψκαηα ηνπ ηχπνπ I ηεο λφζνπ Gaucher θαη επνκέλσο κπνξεί φρη κφλν λα αλαραηηίζεη ηελ εμέιημε ηεο λφζνπ, αιιά θαη λα βειηηψζεη ηελ θιηληθνεξγαζηεξηαθή εηθφλα θαη ηελ πνηφηεηα δσήο ησλ αζζελψλ Ζ έξεπλα γηα ηελ νξηζηηθή ζεξαπεία Δξεπλεηέο εξγάδνληαη γηα ηελ ξηδηθή ζεξαπεπηηθή αληηκεηψπηζε ηεο λφζνπ Gaucher ηε γνληδηαθή δειαδή ζεξαπεία. Δάλ απηή επηηεπρζεί, θπζηνινγηθά γνλίδηα πνπ παξάγνπλ γιπθνζεξεβξνζηδάζε ζα εηζάγνληαη ζε θχηηαξα αζζελψλ πνπ πάζρνπλ απφ λφζν Gaucher. Σα ηειεπηαία ζα είλαη ζε ζέζε λα παξάγνπλ επαξθείο γηα ηνλ νξγαληζκφ πνζφηεηεο δξαζηηθήο γιπθνζεξεβξνζηδάζεο. Κιηληθέο έξεπλεο γηα ηε γνληδηαθή ζεξαπεία έρνπλ ήδε δξνκνινγεζεί. Θα πεξάζεη φκσο αξθεηφο θαηξφο κέρξη απηή λα απνηειέζεη ελαιιαθηηθή κνξθή ζεξαπείαο γηα ηελ θνηλφηεηα ησλ αζζελψλ κε λφζν Gaucher 150. Δπίζεο ζηελ νξηζηθή ζεξαπεία ηεο λφζνπ έρνπκε ηελ κεηακφζρεπζε αξρέγνλσλ αηκνπνηεηηθψλ θπηηάξσλ 151 (ΜΑΑΚ) πνπ απνηειεί ζεξαπεία εθινγήο γηα πνιιά λενπιαζκαηηθά θαη γελεηηθά λνζήκαηα. Απφ ην 1969 πνπ αλαθνηλψζεθε ε πξψηε επηηπρήο κεηακφζρεπζε κπεινχ ησλ νζηψλ ζε παηδί κε αλνζναλεπάξθεηα κέρξη ζήκεξα έρνπλ γίλεη ρηιηάδεο κεηακνζρεχζεηο ηφζν ζε παηδηά φζν θαη ζε ελήιηθεο ζε φιν ηνλ θφζκν. Σα ηειεπηαία 20 ρξφληα εθηφο ηνπ κπεινχ ησλ νζηψλ πνπ ζεσξείηαη ε βαζηθή πεγή αηκνπνηεηηθψλ κνζρεπκάησλ ε ρξεζηκνπνίεζε ελαιιαθηηθψλ κνζρεπκάησλ έρεη δηεπξχλεη εληππσζηαθά ην θάζκα ησλ κεηακνζρεχζεσλ πξνζθέξνληαο ηε δπλαηφηεηα ίαζεο ζε πνιιά ζαλαηεθφξα λνζήκαηα. Σα ελαιιαθηηθά κνζρεχκαηα απνηεινχλ ηα θχηηαξα ηνπ νκθαινπιαθνπληηαθνχ αίκαηνο (ΟΠΑ)θαη ηνπ πεξηθεξηθνχ αίκαηνο. Σα αξρέγνλα αηκνπνηεηηθά θχηηαξα ή ζηειερηαία ή βιαζηηθά πνπ θπθινθνξνχλ ζην αίκα ηνπ νκθαιίνπ ιψξνπ δηαζέηνπλ ηηο ηδηφηεηεο ησλ βιαζηηθψλ θπηηάξσλ ηνπ κπεινχ ησλ νζηψλ. Βαζηθέο ηδηφηεηεο απηψλ είλαη ε απηναλαλέσζε πνπ έρεη ζαλ απνηέιεζκα ηε δηαηήξεζε απηνχ ηνπ θπηηαξηθνχ πιεζπζκνχ εθφξνπ δσήο θαη ε δπλαηόηεηα δηαθνξνπνίεζεο-σξίκαλζεο πξνο γέλλεζε φισλ ησλ θπηηαξηθψλ ηχπσλ ηνπ αίκαηνο (εξπζξά, ιεπθά αηκνζθαίξηα, αηκνπεηάιηα) θαη θαηά επέθηαζε ηεο θπζηνινγηθήο αηκνπνίεζεο. 51

52 Σα ζεκαληηθφηεξα πιενλεθηήκαηα ηνπ ΟΠΑ ζε ζρέζε κε ηα κνζρεχκαηα ηνπ κπεινχ ησλ νζηψλ θαη ηνπ πεξηθεξηθνχ αίκαηνο είλαη ε γξήγνξε θαη άκεζε δηαζεζηκόηεηα ηνπ κνζρεχκαηνο εληφο εκεξψλ απφ ηε ζηηγκή πνπ ζα δεηεζεί, κε εζεινληέο κε ζπγγελείο δφηεο, θαλέλαο θίλδπλνο θαηά ηε ζπιινγή, εύθνιε κεηαθνξά, κηθξή πηζαλόηεηα ηνγελνχο επηκφιπλζεο θαη κεησκέλε επίπησζε ηεο λόζνπ κνζρεύκαηνο θαηά μεληζηή, πνπ απνηειεί ζνβαξή επηπινθή ηεο κεηακφζρεπζεο 152. Σα θπξηφηεξα κεηνλεθηήκαηα απνηεινχλ ν πεξηνξηζκέλνο αξηζκόο ζε βιαζηηθά θύηηαξα θαη ε κε δηαζεζηκόηεηα κε ηελ έλλνηα ηεο επαλαζπιινγήο κνζρεχκαηνο ζε πεξίπησζε πνπ ρξεηαζζεί θπηηαξηθή ζεξαπεία κεηά ηε κεηακφζρεπζε. Μειέηεο ζε πεηξακαηηθφ ζηάδην επηθεληξψλνληαη ζηελ επίιπζε απηψλ ησλ πξνβιεκάησλ κε κεζφδνπο πνιιαπιαζηαζκνχ ησλ βιαζηηθψλ θπηηάξσλ ηνπ ΟΠΑ. πκπεξαζκαηηθά ην ΟΠΑ είλαη έλα πνιχηηκν βηνινγηθφ πιηθφ ην νπνίν αλ ζπιιεγεί θαη θπιαρζεί ζσζηά κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί άκεζα απφ φπνηνλ είλαη ζπκβαηφο θαη πάζρεη απφ λφζν ηνπ αηκνπνηεηηθνχ θαη θιεξνλνκηθψλ κεηαβνιηθψλ λνζεκάησλ κε κεγάιε πηζαλφηεηα πιήξνπο ίαζεο. 3.4.Φαξκαθνινγία εξεδύκε Σν Cerezyme είλαη θφληο γηα παξαζθεπή δηαιχκαηνο πξνο έγρπζε (ελδνθιέβηα έγρπζε). Σν Cerezyme πεξηέρεη ηε δξαζηηθή νπζία ηκηγιπθεξάζε 153. Υξεζηκνπνηείηαη σο καθξνρξφληα ζεξαπεία ελδπκηθήο ππνθαηάζηαζεο ζε αζζελείο κε ηελ αζζέλεηα ηνπ Gaucher.. πλήζσο, ην έλδπκν απηφ θαηαιχεη έλα ιηπψδεο ππφιεηκκα πνπ θαιείηαη γιπθνθεξεβξνζίδην Σν Cerezyme ρξεζηκνπνηείηαη ζε αζζελείο κε ηχπνπ Η (κε λεπξνπαζεηηθή) ή ηχπνπ 3 (ρξφληα λεπξνπαζεηηθή) αζζέλεηα ηνπ Gaucher, κε κία ή θαη πεξηζζφηεξεο απφ ηηο αθφινπζεο παζήζεηο πνπ έρνπλ πξνθιεζεί απφ ηελ αζζέλεηα: αλαηκία (ρακειφο αξηζκφο εξπζξψλ αηκνζθαηξίσλ) ζξνκβνπελία (κείσζε ηνπ αξηζκνχ αηκνπεηαιίσλ ζην αίκα) λφζν ησλ νζηψλ επαηνκεγαιία (δηνγθσκέλν ζπθψηη) ή ζπιελνκεγαιία (δηνγθσκέλνο ζπιήλαο). Σν θάξκαθν ρνξεγείηαη κφλν κε ηαηξηθή ζπληαγή. Σν Cerezyme πξέπεη λα ρνξεγείηαη απφ γηαηξνχο κε πείξα ζηελ παξαθνινχζεζε αζζελψλ πνπ πάζρνπλ απφ ηελ αζζέλεηα Gaucher. Υνξεγείηαη κε έγρπζε δηάξθεηαο κίαο έσο δχν σξψλ θάζε δχν εβδνκάδεο ζε πςειέο δφζεηο αξρηθά. ηε ζπλέρεηα, ε δνζνινγία πξνζαξκφδεηαη αλάινγα κε ηελ απφθξηζε ηνπ αζζελνχο ζηελ αγσγή. Σν Cerezyme έρεη ζρεδηαζηεί γηα καθξνρξφληα ρξήζε. 52

53 Παιαηφηεξα ζηε ζεξαπεία ηεο αζζέλεηαο ηνπ Gaucher γηλφηαλ ρξήζε ελφο ελδχκνπ, ηεο αιγιπθεξάζεο, ε νπνία παξαζθεπαδφηαλ απφ ηνλ αλζξψπηλν πιαθνχληα. Ζ ηκηγιπθεξάζε, ε δξαζηηθή νπζία ηνπ Cerezyme, είλαη αληίγξαθν απηνχ ηνπ ελδχκνπ θαη παξάγεηαη κε ηε ρξήζε ηεο κεζφδνπ πνπ νλνκάδεηαη «ηερλνινγία αλαζπλδπαζκέλνπ DNA»: ην έλδπκν παξάγεηαη απφ θχηηαξν πνπ έρεη ιάβεη γνλίδην (DNA) ην νπνίν ην θαζηζηά ηθαλφ λα παξάγεη ην έλδπκν. Ζ ηκηγιπθεξάζε ζπκβάιιεη (θαηαιχεη) ζηε δηάζπαζε ηνπ γιπθνθεξεβξνζηδίνπ θαη ζηακαηά ηε ζπζζψξεπζή ηνπ ζηνλ νξγαληζκφ. Μειέηεο γηα ην Cerezyme Γηα ηελ ηχπνπ Η αζζέλεηα ηνπ Gaucher ην Cerezyme κειεηήζεθε ζε ηξεηο έξεπλεο θαη ζε ζπλνιηθά 40 αζζελείο (απνδεθηφο αξηζκφο αζζελψλ δεδνκέλνπ φηη ε αζζέλεηα είλαη ζπάληα). ηηο κειέηεο εμεηάζηεθε ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Cerezyme ζηνλ έιεγρν ησλ ζπκπησκάησλ ηεο αζζέλεηαο ηνπ Gaucher φπσο είλαη ε εμνκάιπλζε (αχμεζε) ηνπ αξηζκνχ εξπζξψλ αηκνζθαηξίσλ θαη αηκνπεηαιίσλ ζην αίκα, εμνκάιπλζε (κείσζε) ηνπ κεγέζνπο ηνπ ζπθσηηνχ θαη ηνπ ζπιήλα. Πξαγκαηνπνηήζεθε ζχγθξηζε ηνπ Cerezyme κε ηελ αιγιπθεξάζε. Γηα ηελ ηχπνπ ΗΗΗ αζζέλεηα ηνπ Gaucher (ε νπνία απνηειεί εμαηξεηηθά ζπάληα κνξθή ηεο αζζέλεηαο) ρξεζηκνπνηήζεθαλ δεδνκέλα απφ δεκνζηεπκέλα άξζξα θαη απφ ην εηδηθφ κεηξψν αζζελψλ κε αζζέλεηα ηνπ Gaucher 155. Οη κειέηεο έδεημαλ φηη ην Cerezyme είλαη εμίζνπ αζθαιέο θαη απνηειεζκαηηθφ κε ηελ αιγιπθεξάζε ζηνλ έιεγρν ησλ ζπκπησκάησλ ηεο αζζέλεηαο ηνπ Gaucher. Έδεημαλ επίζεο φηη νη αζζελείο κπνξνχλ λα κεηαβνχλ κε αζθάιεηα απφ ηελ αγσγή κε αιγιπθεξάζε ζηελ αγσγή κε ηκηγιπθεξάζε. Κίλδπλνη από ην Cerezyme Οη ζπρλφηεξεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ παξαηεξήζεθαλ κε ην Cerezyme (παξαηεξνχληαη ζε 1 έσο 10 ζηνπο 100 αζζελείο) είλαη αλαπλεπζηηθά ζπκπηψκαηα, θλίδσζε ή αγγεηννίδεκα, θλεζκφο (θαγνχξα) θαη εμάλζεκα. Οη αζζελείο ελδέρεηαη λα αλαπηχμνπλ αληηζψκαηα (πξσηεΐλεο πνπ παξάγνληαη απφ ηελ απφθξηζε ζην Cerezyme θαη ελδέρεηαη λα επεξεάζνπλ ηελ αγσγή) θαη πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη γηα αιιεξγηθή αληίδξαζε ζην Cerezyme θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ πξψηνπ έηνπο ηεο ζεξαπείαο. Σν Cerezyme πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε πξνζνρή ζε άηνκα κε ππεξεπαηζζεζία (αιιεξγία) ζηελ ηκηγιπθεξάζε ή ζε θάπνην απφ ηα άιια ζπζηαηηθά

54 Ζ Δπηηξνπή Φαξκάθσλ γηα Αλζξψπηλε Υξήζε (CHMP) έθξηλε φηη ην Cerezyme παξέρεη απνηειεζκαηηθφ έιεγρν ησλ ζπκπησκάησλ ηεο ηχπνπ 1 θαη ηχπνπ 3 ηεο αζζέλεηαο ηνπ Gaucher. Ζ επηηξνπή έθξηλε φηη ηα νθέιε ηνπ Cerezyme ππεξηεξνχλ ησλ θηλδχλσλ πνπ ζπλδένληαη κε απηφ θαη εηζεγήζεθε ηε ρνξήγεζε άδεηαο θπθινθνξίαο γηα ην Cerezyme. ηηο 17 Ννεκβξίνπ 1997 ε Δπξσπατθή Δπηηξνπή ρνξήγεζε άδεηα θπθινθνξίαο, ε νπνία ηζρχεη ζε νιφθιεξε ηελ Δπξσπατθή Έλσζε, ζηελ Genzyme Europe B.V. γηα ην Cerezyme. Ζ άδεηα θπθινθνξίαο αλαλεψζεθε 157 ζηηο 17 Ννεκβξίνπ 2002 θαη ζηηο 17 Ννεκβξίνπ Zavesca Ζ λφζνο ηνπ Gaucher πξνθαιείηαη απφ ηε ζπζζψξεπζε γιπθνζεξακηδίνπ ζηα θχηηαξα. Ζ κηγινπζηάηε, ε δξαζηηθή νπζία ηνπ Zavesca, εκπνδίδεη ηε δξάζε ελφο ελδχκνπ (ζχλζεζε ηνπ γιπθνζεξακηδίνπ) ην νπνίν θαλνληθά παξάγεη γιπθνζπιθεξακίδην. Με ηνλ ηξφπν απηφ ε κηγινπζηάηε κπνξεί λα κεηψζεη ην πνζνζηφ γιπθνζεξακηδίνπ ζηα θχηηαξα θαη λα επηβξαδχλεη ή λα εκπνδίζεη ηα ζπκπηψκαηα ηεο λφζνπ. Σν Zavesca είλαη ζθιεξέο θάςνπιεο ιεπθνχ ρξψκαηνο γηα ρνξήγεζε απφ ην ζηφκα. Σν Zavesca πεξηέρεη ηε δξαζηηθή νπζία κηγινπζηάηε 158. Δλδείθλπηαη γηα ηελ απφ ζηφκαηνο ζεξαπεία ηεο λφζνπ ηνπ Gaucher ηχπνπ 1 ήπηαο έσο κέηξηαο ζνβαξφηεηαο. Σν Zavesca ελδείθλπηαη κφλν γηα ηε ζεξαπεία αζζελψλ γηα ηνπο νπνίνπο ε ζεξαπεία ελδπκηθήο ππνθαηάζηαζεο (ΘΔΤ) είλαη αθαηάιιειε. ηνπο ιφγνπο γηα ηε κε θαηαιιειφηεηα ηεο ΘΔΤ ζπκπεξηιακβάλνληαη πξνβιήκαηα ιφγσ επαλαιακβαλφκελεο ελδνθιέβηαο έγρπζεο θαη δπζθνιίεο εληνπηζκνχ θαηάιιεισλ θιεβψλ. Γεδνκέλνπ ηνπ κηθξνχ αξηζκνχ αζζελψλ πνπ πάζρνπλ απφ ηε λφζν ηνπ Gaucher ηχπνπ 1 θαη ηεο ζπαληφηεηαο ηεο λφζνπ, ην Zavesca ραξαθηεξίζηεθε σο νξθαλφ θάξκαθν (θάξκαθν πνπ ρξεζηκνπνηείηαη ζε ζπάληεο αζζέλεηεο) ζηηο 18 Οθησβξίνπ Σν θάξκαθν ρνξεγείηαη κφλν κε ηαηξηθή ζπληαγή. Ζ έλαξμε θαη ε παξαθνινχζεζε ηεο ζεξαπείαο κε Zavesca πξέπεη λα γίλεηαη απφ ηαηξνχο κε εκπεηξία ζηε ζεξαπεία ηεο λφζνπ ηνπ Gaucher. Ζ ζπληζηψκελε δφζε έλαξμεο γηα ηε ζεξαπεία ελήιηθσλ αζζελψλ πνπ πάζρνπλ απφ ηε λφζν ηνπ Gaucher ηχπνπ 1 είλαη 100 mg ηξεηο θνξέο εκεξεζίσο. Δλδέρεηαη λα απαηηεζεί κείσζε ηεο δφζεο ζε 100 mg, ρνξεγνχκελα ζε κία ή δχν δφζεηο εκεξεζίσο, γηα θάπνηνπο αζζελείο πνπ παξνπζηάδνπλ ζπκπηψκαηα δηάξξνηαο. Σν Zavesca είλαη δπλαηφλ λα 54

55 ιακβάλεηαη κε ή ρσξίο ηξνθή. Σν Zavesca πξννξίδεηαη γηα καθξνρξφληα ρξήζε. Μειέηεο γηα ην Zavesca Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Zavesca γηα ηε ζεξαπεία ηεο λφζνπ ηνπ Gaucher ηχπνπ 1 δηεξεπλήζεθε ζε ηξεηο κειέηεο. Ζ βαζηθή κειέηε δηεμήρζε ζε αζζελείο πνπ δελ ήηαλ ζε ζέζε ή δελ επηζπκνχζαλ λα ιάβνπλ ζεξαπεία ΘΔΤ. Αξρηθά, ζηε 12κελε κειέηε, ζπκκεηείραλ είθνζη νθηψ αζζελείο πνπ έπαζραλ απφ ηε λφζν ηνπ Gaucher ηχπνπ 1 ήπηαο έσο κέηξηαο ζνβαξφηεηαο. Οη δεθαηξείο απφ απηνχο ζπλέρηζαλ λα ιακβάλνπλ ην θάξκαθν γηα αθφκα 2 ρξφληα. ηε κειέηε κεηξήζεθε ην θαηά πφζν ην Zavesca είρε επίδξαζε ζην κέγεζνο ησλ νξγάλσλ ηα νπνία πξνζβάιινληαη απφ ηε λφζν, φπσο ην ζπθψηη θαη ν ζπιήλαο, θαη θαηά πφζν είρε επίδξαζε ζηηο αηκαηνινγηθέο παξακέηξνπο, φπσο ηε ζπγθέληξσζε αηκνζθαηξίλεο θαη ηνλ αξηζκφ ησλ αηκνπεηαιίσλ. ηνπο 12 κήλεο, παξαηεξήζεθε κείσζε ηνπ φγθνπ ηνπ ζπθσηηνχ θαηά 12,1% θαη κείσζε ηνπ φγθνπ ηνπ ζπιήλα θαηά 19%. Παξαηεξήζεθε, επίζεο, κέζε αχμεζε ηεο ζπγθέληξσζεο αηκνζθαηξίλεο θαηά 0,26 g/dl θαη κέζε αχμεζε ηνπ αξηζκνχ ησλ αηκνπεηαιίσλ θαηά 8,29 x 10 9 /l. Μεηά απφ 3 έηε ζπλερνχο ζεξαπείαο κε Zavesca, ε κείσζε ηνπ φγθνπ ηνπ ζπθσηηνχ θαη ηνπ ζπιήλα ήηαλ 17,5% θαη 29,6%, αληίζηνηρα, ελψ ε αχμεζε ηεο ζπγθέληξσζεο αηκνζθαηξίλεο θαη ηνπ αξηζκνχ αηκνπεηαιίσλ ήηαλ 0,95 g/dl θαη 22,2 x 10 9 /l, αληίζηνηρα 160. Κίλδπλνη από ην Zavesca ην 80% ησλ αζζελψλ δηαπηζηψζεθαλ, ζε θάπνην ζηάδην ηεο ζεξαπείαο, αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο γαζηξεληεξηθήο θχζεο φπσο δηάξξνηα, κεηεσξηζκφο, θνηιηαθφ άιγνο, λαπηία, δπζθνηιηφηεηα ή έκεηνο. Ζ δηάξξνηα αληαπνθξίλεηαη ζηελ αληηδηαξξντθή θαξκαθεπηηθή αγσγή (ινπεξακίδε). ην 60% ησλ αζζελψλ εκθαλίδεηαη παξνδηθή απψιεηα βάξνπο. Άιιεο πνιχ ζπρλέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο (πνπ επεξεάδνπλ πάλσ απφ ην 10%) είλαη ξίγνο, δάιε, πνλνθέθαινο, θξάκπεο ησλ θάησ άθξσλ θαη δηαηαξαρέο ηεο φξαζεο. Ο πιήξεο θαηάινγνο φισλ ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ πνπ αλαθέξζεθαλ κε ην Zavesca πεξηιακβάλεηαη ζην θχιιν νδεγηψλ ρξήζεο. Σν Zavesca δελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη ζε άηνκα πνπ είλαη ελδερνκέλσο ππεξεπαίζζεηα (αιιεξγηθά) ζηε κηγινπζηάηε ή ζε θάπνην άιιν απφ ηα ζπζηαηηθά. Ζ Δπηηξνπή Φαξκάθσλ γηα Αλζξψπηλε Υξήζε (CHMP) έθξηλε φηη γηα ηε ζεξαπεία αζζελψλ πνπ πάζρνπλ απφ ηε λφζν ηνπ Gaucher ηχπνπ 1 ήπηαο ή κέηξηαο ζνβαξφηεηαο ηα νθέιε ηνπ Zavesca ππεξηεξνχλ ησλ θηλδχλσλ κφλν 55

56 γηα κηα ππννκάδα αζζελψλ, γηα ηνπο νπνίνπο δελ ήηαλ θαηάιιειε ε ΘΔΤ, θαη εηζεγήζεθε ηε ρνξήγεζε άδεηαο θπθινθνξίαο ηνπ Zavesca κε βάζε ηελ πεξηνξηζκέλε απηή έλδεημε. Σν Zavesca έρεη εγθξηζεί κε ηε δηαδηθαζία ησλ «Δμαηξεηηθψλ Πεξηζηάζεσλ» επεηδή, ιφγσ ηεο ζπαληφηεηαο ηεο αζζέλεηαο, δελ έρεη θαηαζηεί δπλαηφλ λα ιεθζεί πιήξεο πιεξνθφξεζε γηα ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ. Ο Δπξσπατθφο Οξγαληζκφο Φαξκάθσλ (ΔΜΔΑ) ζα αμηνινγεί εηεζίσο θάζε λέν πιεξνθνξηαθφ ζηνηρείν πνπ ζα είλαη δηαζέζηκν θαη ε παξνχζα πεξίιεςε ζα ελεκεξψλεηαη αλαιφγσο. Ζ εηαηξεία πνπ παξάγεη ην Zavesca ζα δηεμάγεη κειέηεο γηα λα απνδείμεη ηελ απνηειεζκαηηθφηεηα θαη ηελ αζθάιεηα ηνπ πξντφληνο: πξφγξακκα κεηά ηελ έλαξμε θπθινθνξίαο ηνπ πξντφληνο, ζην πιαίζην ηνπ νπνίνπ νη ηαηξνί ζα ελεκεξψλνληαη γηα ηελ νξζή ρξήζε ηνπ Zavesca θαη νη αζζελείο ζα θαινχληαη λα αλαθέξνπλ ζηνηρεία γηα ηελ αζθάιεηα ηνπ θαξκάθνπ, κειέηε κε ζθνπφ ηελ πξνζθφκηζε δεδνκέλσλ απνηειεζκαηηθφηεηαο θαη αζθάιεηαο ηνπ Zavesca ζε αζζελείο ζηνπο νπνίνπο ε ΘΔΤ αληηθαηαζηάζεθε απφ ην Zavesca, κειέηε γηα ηελ αχμεζε ηεο γλψζεο ζρεηηθά κε ηηο λεπξνινγηθέο εθδειψζεηο ηεο λφζνπ ηνπ Gaucher ηχπνπ 1 θαη πεξαηηέξσ κειέηε ηεο θπζηθήο εμέιημεο ηεο λφζνπ, ζε ζπλεξγαζία κε ηελ Δπξσπατθή Οκάδα Δξγαζίαο γηα ηε λφζν ηνπ Gaucher (EWGGD). ηηο 20 Ννεκβξίνπ 2002, ε Δπξσπατθή Δπηηξνπή ρνξήγεζε άδεηα θπθινθνξίαο, ε νπνία ηζρχεη ζε νιφθιεξε ηελ Δπξσπατθή Έλσζε, ζηελ Actelion Registration Ltd γηα ην Zavesca. 56

57 ΤΝΟΠΣΗΚΟ ΠΗΝΑΚΑ ΜΔ ΣΑ ΠΛΔΟΝΔΚΣΖΜΑΣΑ ΚΑΗ ΣΑ ΜΔΗΟΝΔΚΣΖΜΑΣΑ ΣΩΝ ΘΔΡΑΠΔΗΩΝ ΣΖ ΝΟΟΤ. ΠΛΔΟΝΔΚΣΖΜΑΣΑ ΣΖ ΘΔΡΑΠΔΗΑ ΔΝΕΤΜΗΚΖ ΤΠΟΚΑΣΑΣΑΖ (ERT) ρξεζηκνπνηώληαο ηελ εξεδύκε. Αζθαιέο θαη δξαζηηθφ κε πάλσ απφ 12 έηε εκπεηξία ζε πάλσ απφ 5000 αζζελείο αλά ηνλ θφζκν. Δμεηδίθεπζε ζηελ κείσζε ηνπ απνζεθεπκέλνπ γιπθνζεξακηδίνπ. Βειηηψλεη ζεκαληηθά πνιιά θιηληθά ζπκπηψκαηα, φπσο είλαη ην κέγεζνο ηνπ ήπαηνο θαη ηνπ ζπιήλα, ηελ αλαηκία, ηελ ζξνκβνπελία, ηνλ πφλν ζηα νζηά θαη ηε θαηαζθεπή ησλ νζηψλ. Βειηηψλεη ηελ γεληθή πνηφηεηα ηεο δσήο ησλ αζζελψλ. ΠΛΔΟΝΔΚΣΖΜΑΣΑ ΣΖ ΘΔΡΑΠΔΗΑ ΜΔΗΩΖ ΣΟΤ ΤΠΟΣΡΩΜΑΣΟ (SRT) ρξεζηκνπνηώληαο ην Zavesca Υξεζηκνπνηείηαη απφ ην ζηφκα θαη γηα απηφ είλαη πεξηζζφηεξν θαηάιιειν απφ ηελ ελδπκηθή ππνθαηάζηαζε (ERT) ρσξίο ηηο ελδνθιέβηεο ζρεηηθέο επηπινθέο. Μεηψλεη ηελ απνζήθεπζε ηεο γιπθνζεξακίδεο. Μεηψλεη ηελ νξγαλνκεγαιία θαη απνηειεί ηελ αηηία βειηίσζεο ζε αηκαηνινγηθνχο θαη βηνρεκηθνχο παξακέηξνπο, ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ αηκαηνεγθεθαιηθνχ θξαγκνχ θαη κπνξεί λα βνεζήζεη ζην λεπξνλνπαζεηηθφ ηχπν ηεο λφζνπ Gaucher. Απνηειεί ζππιεξσκαηηθή ζεξαπεπηηθή αγσγή ηεο ελδπκηθήο ππνθαηάζηαζεο (ERT). Απνηειεί απφδεημε ηεο χπαξμεο αληίιεςεο γηα ηελ εθαξκνγή ζε άιιεο ιπζνζσκηθέο ζζέλεηεο απνζήθεπζεο. ΜΔΗΟΝΔΚΣΖΜΑΣΑ ΣΖ ΘΔΡΑΠΔΗΑ ΔΝΕΤΜΗΚΖ ΤΠΟΚΑΣΑΣΑΖ (ERT) Υξεηάδεηαη κεγάιε δηάξθεηα δσήο θαη νη ελδνθιέβηεο κνιχλζεηο είλαη ζπρλέο. Γελ αληηκεησπίδεη, δελ πεξλάεη ηνλ αηκαηνεγθεθαιηθφ θξαγκφ θαη δελ κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί γηα ηνλ λεπξνπαζεηηθφ ηχπν ηεο λφζνπ Gaucher. Γξα θησρά πάλσ ζηα νζηά θαη ζηνπο πλεχκνλεο ησλ αζζελψλ. Δίλαη αθξηβφ θαη δελ δηαηίζεηαη ζε αζζελείο ζε θησρέο ρψξεο. 57

58 ΜΔΗΟΝΔΚΣΖΜΑΣΑ ΣΖ ΘΔΡΑΠΔΗΑ ΜΔΗΩΖ ΣΟΤ ΤΠΟΣΡΩΜΑΣΟ (SRT) Ζ επηθξάηεζε ηεο κηθξήο θαη καθξνρξνλήο πεξηφδνπ ζεξαπείαο δξα δπζκελψο θαη επηθέξεη δηάξξνηα, θνηιηαθνχο πφλνπο, απψιεηα βάξνπο, ηξφκν θαη πεξηθεξηθή λεπξνπάζεηα, γηα απηφ ε ζεξαπεία ελδείθλπηαη κφλν ζε αζζελείο πνπ ην ERT είλαη αθαηάιιειν. Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα δελ είλαη ηφζν θαιή φπσο ζην ERT,ηδηαίηεξα ζηνπο αηκαηνινγηθνχο παξακέηξνπο θαη επίζεο ζπζηήλεηαη ζε αζζελείο κε κηθξή πξνο κεζαία, αιιά φρη ζνβαξή αζζέλεηα. Δμαληιεί φιε ηελ γιπθνζεξακίδε εηδηθά ηα γιπθνιηπίδηα, κε ηα νπνία κπνξεί λα πξνθαιέζεη πξφζζεηα δπζκελή απνηειέζκαηα. Δίλαη αθξηβφ θαη γηα απηφ δελ απνηειεί επηινγή ζε θησρέο ρψξεο. Αληελδχθλεηηαη ζε παηδηά θαη ζε εθήβνπο θαη θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο θαη ηνπ ζειαζκνχ. Έρεη δπζκελείο επηπηψζεηο ζηελ ζπεξκαηνγέλλεζε θαη έηζη νη άξξελεο αζζελείο πξέπεη λα ζηακαηνχλ ηα θάξκαθα ηξεηο κήλεο πξσηχηεξα αλ ζέινπλ λα ζρεδηάζνπλ ηελ δεκηνπξγία νηθνγέλεηαο. Σν ζεξαπεπηηθφ ζρήκα (Zavesca) δίλεηαη ηξεηο θνξέο ηελ εκέξα θαη απαηηεί θαιή πξνζαξκνγή, ζπκκφξθσζε. 58

59 MEΡΟ Β 59

60 ΚΔΦΑΛΑΗΟ 4 Ζ λόζνο Gaucher ζηnλ Διιάδα 4.1.Δηζαγσγηθά θνπφο ηνπ θεθαιαίνπ είλαη ε βηνρnκηθή θαη κνξηαθή δηεξεχλnζn ηnο λφζνπ Gaucher ζηnλ Διιάδα. 4.2.Οη ηξεηο ηύπνη ηεο λόζνπ Gaucher ζηελ Διιάδα ε έξεπλα ησλ Δ. Μηρειάθε, Δ. Γεκεηξίνπ, Μ. Μσξαΐηνπ, Δ. Μαπξίδνπ, Γηεχζπλζε Δλδπκνινγίαο θαη Κπηηαξηθήο Λεηηνπξγίαο, Ηλζηηηνχην Τγείαο ηνπ Παηδηνχ, Αζήλα, κειεηήζnθαλ θιηληθά χπνπηνη αζζελείο απφ φιn ηnλ Διιάδα. Ο βηνρnκηθφο έιεγρνο πεξηειάκβαλε ηε κέηξnζn ηnο ρηηνηξηνδηδάζnο ζην πιάζκα θαη ηnο β-γιπθνδηδάζnο ζε ιεπθνθχηηαξα ή θαη θαιιηέξγεηεο ηλνβιαζηψλ δέξκαηνο. Οινη νη αζζελείο ειέγρζnθαλ γηα ηηο κεηαιιάμεηο Ν370S, D409Ζ, Η444Ρ, R463C θαη IVS10-1 G A κε αιπζηδσηή αληίδξαζn πνιπκεξάζnο θαη ηn ρξήζn θαηάιιnισλ πεξηνξηζηηθψλ ελδχκσλ. Σα ηειεπηαία 20 ρξφληα δηαγλψζηnθαλ 67 αζζελείο κε ηε λφζν, 55 ηχπνπ Η, 8 ηχπνπ ΗΗ θαη 4 ηχπνπ ΗΗΗ. Ζ κέηξnζn ηnο β-γιπθνδηδάζnο ζηα ιεπθνθχηηαξα ήηαλ δηαγλσζηηθή ζηnλ πιεηνςnθία ησλ αζζελψλ, αιιά δελ δηαθνξνπνίnζε ηνπο πάζρνληεο απφ ηνπο θνξείο νχηε ηνπο θνξείο απφ ηνπο θπζηνινγηθνχο κάξηπξεο. Αληίζεηα, ζαθήο δηαθνξνπνίnζn παξαηnξήζnθε κε ηε κέηξnζn ζε ηλνβιάζηεο δέξκαηνο. Γελ παξαηnξήζnθε ζπζρέηηζn ελδπκηθήο δξαζηηθφηnηαο θαη ηχπνπ ηnο λφζνπ Gaucher. Αληρλεχηnθαλ 4 κεηαιιάμεηο, πνπ ήηαλ κε ζεηξά ζπρλφηnηαο νη Ν370S, D409Ζ, Η444Ρ, IVS10-1 G *A. ηηο γξαθηθέο παξαζηάζεηο πνπ αθνινπζνχλ παξνπζηάδνληαη ηα δεδνκέλα ζηνπο ηξεηο ηχπνπο θαη νη κεηαιιάμεηο ηνπο ζηνλ ειιεληθφ πιεζπζκφ. 60

61 Γξαθηθή παξάζηαζε 1 Μεηαιιάμεηο ηεο λφζνπ Gaucher (ηχπνο Η) ζηνλ ειιεληθφ πιεζπζκφ Ν = 55 N370S; 5,4 N370S/D409H; 18,2 N370S/N370S; 20 N370S/;; 40 N307S/L444P; 16,3 Σχπνο Η: 3 74 εηψλ Ζπαηνζπιnλνκεγαιία. ζξνκβνπελία. Ν=55 ζπιnλνκεγαιία. αλαηκία. -νζηηθέο βιάβεο Γξαθηθή παξάζηαζε 2 Μεηαιιάμεηο ηεο λφζνπ Gaucher (ηχπνο ΗΗΗ) ζηνλ ειιεληθφ πιεζπζκφ Ν = 4 L444P/D409Ζ; 25 L444P/L444P; 75 Σχπνο ΗΗ: 10 nκεξψλ 8 κnλψλ Νεπξνινγηθή ζπκκεηνρή. Ν=4 επαηνζπιελνκεγαιία - ππεξρνιεξπζξηλαηκία 61

62 Γξαθηθή παξάζηαζε 3 Μεηαιιάμεηο ηεο λφζνπ Gaucher (ηχπνο ΗΗ) ζηνλ ειιεληθφ πιεζπζκφ Ν = 6 5; 16,6 1; 16,6 4; 16,6 2; 16,6 3; 33,3 Σχπνο ΗΗΗ: 2 5 εηψλ Ν=4 λεπξνινγηθή ζπκκεηνρή, Ζπαηνζπιελνκεγαιία. 1 =ΙVS10-1 G-A/D409H 2=D409H/; 3=D409H/D409H 4=L444P/D409H 5= ; Απνηειέζκαηα Σξεηο απφ ηνπο αζζελείο κε ηνλ ηχπν Η ήηαλ ειεχζεξνη θιηληθψλ ζπκπησκάησλ θαη δηαγλψζηεθαλ κεηά ηε δηάγλσζε πάζρνληνο ζηελ νηθνγέλεηα. Δηεξνγέλεηα παξαηεξήζεθε αθφκε θαη αλάκεζα ζε αζζελείο ηνπ ίδηνπ ηχπνπ. Μnδεληθή ηηκή δηαπηζηψζnθε ζε 3 αζζελείο ζε 4,5% ηνπ ζπλφινπ, πνζνζηφ πνπ πξνζεγγίδεη απηφ πνπ βξέζnθε ζην γεληθφ πιnζπζκφ ηnο ρψξαο. Ζ κέζε ηηκή ηεο β-γιπθνζηδάζnο ζηα ιεπθνθχηηαξα ησλ αζζελψλ θπκάλζnθε απφ 12,6 20% ηεο κέζnο θπζηνινγηθήο ηηκήο. Οξηαθή επηθάιπςε ηηκψλ παξαηnξήζεθε κεηαμχ ελφο αζζελνχο κε ηνλ ηχπν Η ηnο λφζνπ. Ζ κέζε ηηκή ησλ θνξέσλ ηεο λφζνπ ήηαλ δηπιάζηα θαη ππνδηπιάζηα ησλ αληίζηνηρσλ ηηκψλ ησλ παζρφλησλ. Παξφια απηά, παξαηnξήζεθε επηθάιπςε ηηκψλ, ηφζν κεηαμχ θνξέσλ θαη παζρφλησλ, φζν θαη κεηαμχ θνξέσλ θαη θπζηνινγηθψλ καξηχξσλ. Καλέλαο θνξέαο δελ παξνπζίαδε αχμnζn ησλ επηπέδσλ ηnο ρηηνηξηνζηδάζnο. 62