State of the art: Απεικόνιση στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Ευάγγελος Χαρταμπίλας Ακτινολόγος, Βιοκλινική Θεσσαλονίκης

Transcript

1 State of the art: Απεικόνιση στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο Ευάγγελος Χαρταμπίλας Ακτινολόγος, Βιοκλινική Θεσσαλονίκης

2 Ο ρόλος του ακτινολόγου Τακτική παρακολούθηση ασθενών υψηλού κινδύνου Έγκαιρη κι ακριβής διάγνωση του ΗΚΚ σε πρώιμο στάδιο Συμμετοχή στη θεραπεία μέσω παρεμβατικών μεθόδων υπό ακτινολογική καθοδήγηση (εμβολισμός, καυτηριασμός) Παρακολούθηση ανταπόκρισης στη θεραπεία

3 Παρακολούθηση ασθενών υψηλού κινδύνου Υπερηχογράφημα κάθε 6 μήνες (οδηγίες AASLD και EASL) ή κάθε 3-4 μήνες (για ασθενείς με κίρρωση από HBV και HCV) και δυναμικό έλεγχο με CT/ MRI κάθε 6-12 μήνες (JSH) Ποσοστό ΗΚΚ που διαγιγνώσκονται με διάμετρο <2 cm: 30% στην Ιαπωνία, 5-15% σε Ευρώπη κι ΗΠΑ Η AFP δεν περιλαμβάνεται (AASLD και EASL), καθώς οι τιμές της δεν αυξάνονται σε πρώιμο ΗΚΚ. Αύξηση AFP και σε μεταστάσεις, χολαγγειοca και εξάρσεις χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας

4 Ακτινολογική διάγνωση ΗΚΚ Το 2001 έγιναν για πρώτη φορά αποδεκτά απεικονιστικά κι εργαστηριακά ευρήματα για τη διάγνωση του ΗΚΚ (EASL), χωρίς την ανάγκη βιοψίας. Σήμερα, ο ηπατοκυτταρικός είναι ο μοναδικός καρκίνος για τον οποίο η διάγνωση με μη επεμβατικό τρόπο είναι αποδεκτή Βιοψία σε περιπτώσεις άτυπων ή μη πειστικών απεικονιστικών χαρακτηριστικών

5 Ακτινολογική διάγνωση ΗΚΚ Efremidis, Eur Radiol 2007 P-D HCC Asayama AJR 2008 Με την εξέλιξη ενός κιρρωτικού όζου σε ΗΚΚ, επέρχεται σταδιακά έκπτωση της διπλής αγγείωσης από πυλαία φλέβα κι ηπατική αρτηρία, και αιμάτωσή του από ανώμαλες ασύζευκτες (non triadal) αρτηρίες

6 Ακτινολογική διάγνωση ΗΚΚ American American Association Association for for the the Study Study of of Liver Liver Diseases Diseases (AASLD) (AASLD) practice practice guidelines guidelines on on the the management management of of HCC HCC in in

7 Ακτινολογική διάγνωση ΗΚΚ EASL EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma European Association for the Study of the Liver, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Journal of Hepatology, 2012

8 Ακτινολογική διάγνωση ΗΚΚ-CEUS Υπερηχογράφημα με χρήση μικροφυσαλιδώδους σκιαγραφικού μέσου Contrast Enhanced Ultrasound CEUS To Sonazoid (lipid stabilized perfluorobutane, διαθέσιμο μόνο στην Ιαπωνία) προσλαμβάνεται από τα φυσιολογικά κύτταρα Kupffer του ήπατος με αποτέλεσμα οι ΗΚΚ να διακρίνονται ως υποηχοϊκοί στα 10 μετά την έγχυση, ενώ επιτρέπει και τη δυναμική εξέταση για τον έλεγχο της αγγείωσης Επιτρέπει την ανάδειξη εστιών αρτηριακού εμπλουτισμού, με μεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια από την Gd-EOB-DTPA MRI. Συχνά ωστόσο καλά διαφοροποιημένα ΗΚΚ είναι ισοηχοϊκά στη φάση Kuppfer (ενώ διακρίνονται στην ηπατοειδική φάση της MRI) Η υπερηχογραφική εξέταση με Sonazoid θα μπορούσε να αποτελεί το επόμενο βήμα για τη διερεύνηση όζων που διακρίνονται μόνο στην ηπατοειδική φάση της MRI.

9 Ακτινολογική διάγνωση ΗΚΚ-CEUS

10 Ακτινολογική διάγνωση ΗΚΚ-CEUS B-mode US CEUS αρτηριακή φάση με Sonazoid CEUS φάση Kupffer με Sonazoid (Kudo M, Journal of Gastroenterology and Hepatology 2010)

11 Ηπατοειδικά σκιαγραφικά στη μαγνητική τομογραφία Οι σκιαγραφικές αυτές ουσίες έχουν διπλή δράση, συνδυάζοντας τις ιδιότητες των κλασικών εξωκυττάριων σκιαγραφικών με αυτές των ηπατοειδικών μέσων Μετά από μία δυναμική φάση, αθροίζονται στα λειτουργικά ηπατοκύτταρα σε μια καθυστερημένη φάση, που ονομάζεται ηπατοειδική Δύο ηπατοειδικά σκιαγραφικά μέσα είναι διαθέσιμα: Γαδομπενικό οξύ (Gd-BOPTA, Multihance) Γαδοξετικό οξύ (Gd-EOB-DTPA, Primovist) Το 50% του γαδοξετικού οξέος προσλαμβάνεται κι απεκκρίνεται από τα ηπατοκύτταρα έναντι 5% του γαδομπενικού οξέος εντονότερη σκιαγραφική αντίθεση κατά την ηπατοειδική φάση Τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει πολυάριθμες μελέτες χρησιμοποιώντας το γαδοξετικό οξύ, στοχεύοντας κυρίως στην πρώιμη διάγνωση του ΗΚΚ

12 Μεμβρανικοί μηχανισμοί μεταφοράς των ηπατοειδικών σκιαγραφικών μέσων Κολποειδές Ηπατοκύτταρο Χοληφόρο σωληνάριο HSCA= Hepatospecific contrast agent cmoat=canalicular multispecific organic anion transporter OATP=organic aniontransporting polypeptide MRP=multidrug resistant protein Goodwin M D et al. Radiographics 2011;31:

13 Τυπική απεικόνιση αναγεννητικών όζων με μαγνητική τομογραφία και χορήγηση γαδοξετικού οξέος σε άνδρα 60 ετών με κίρρωση SPIR Ηπατοειδική

14 Άνδρας 73 ετών με κίρρωση λόγω αλκοολισμού Αρτηριακή Πυλαία Καθυστερημένη Ηπατοειδική

15 Η χρήση των ηπατοειδικών σκιαγραφικών μέσων: Βελτιώνει τη διαγνωστική ακρίβεια για τον ΗΚΚ Βοηθάει στη διαφορική διάγνωση από άλλες ηπατικές βλάβες Αυξάνει την ευαισθησία στην ανάδειξη μικρών μεταστατικών εστιών Αναδεικνύει την ανατομία των χοληφόρων Επιτρέπει την εκτίμηση της λειτουργικότητας του ήπατος

16 Πρώιμη διάγνωση ΗΚΚ Έχει αποδειχθεί ότι η χρήση του γαδοξετικού οξέος συμβάλει ουσιαστικά στη διάγνωση των μικρών ΗΚΚ: Μελέτη Liu (PLoS One 2013) Bashir (JMRI 2013) Granito (AP & T 2012) Golfieri (Eur Radiol 2011) Sano (Radiology 2011) Μέγεθος ΗΚΚ 2 cm <1 cm 1-3 cm 2cm 2cm Η διάγνωση του πρώιμου (early) ΗΚΚ συνοδεύεται από μεγαλύτερο χρονικό διάστημα ως την υποτροπή και υψηλότερη πενταετή επιβίωση από ότι ο προχωρημένος ΗΚΚ

17 Πως ορίζουμε τον πρώιμο ΗΚΚ ιστολογικά; Μικρός ΗΚΚ ( 2 cm) Ασαφώς οζώδης (=πρώιμος) Καλώς διαφοροποιημένος Συχνή παρουσία λίπους Δεν έχει ινώδη κάψα Περιέχει πυλαία διαστήματα («τριάδες»), συχνά διηθημένα (δδ από δυσπλαστικό όζο) Ασύζευκτες αρτηρίες ατελώς αναπτυγμένες Σαφώς οζώδης Hytiroglou, Gastroenterol Clin North Am 2007 Μεγαλύτερος Δεν περιέχει πυλαία διαστήματα Μικροσκοπικές ενδοηπατικές μεταστάσεις στο 10% Ασύζευκτες αρτηρίες καλώς αναπτυγμένες

18 Ο πρώιμος ΗΚΚ συχνά παρουσιάζει άτυπα χαρακτηριστικά κατά την δυναμική μελέτη μετά iv έγχυση σκιαγραφικής ουσίας, δηλαδή δεν εμφανίζει τον αυξημένο εμπλουτισμό κατά την αρτηριακή φάση και την απόπλυση (washout) κατά την πυλαία Το ποσοστό των άτυπων αυτών βλαβών στη δυναμική μελέτη ποικίλει, αλλά είναι σημαντικό: 29% αναφέρεται σε πρόσφατη μελέτη (Golfieri, 2011) Από αυτές, το ένα τρίτο αποδείχτηκαν υψηλού βαθμού δυσπλαστικοί όζοι/ηκκ Η αξία του γαδοξετικού οξέος έγκειται στην ανάδειξη αυτών των μικρών, άτυπων (υποαγγειούμενων) ΗΚΚ

19 Πως βοηθάει η ηπατοειδική φάση; «Η ελαττωμένη πρόσληψη γαδοξετικού οξέος θα μπορούσε να είναι πρώιμο σημείο της ηπατοκαρκινογένεσης, πριν από την έκπτωση της πυλαίας αιμάτωσης» (Kogita, Eur Radiol 2010) «Η απώλεια της μεταβολικής λειτουργίας θα μπορούσε να προηγείται της ανάπτυξης της νεοαγγειογένεσης στη διαδικασία της νεοπλασματικής μετατροπής» (Bartolozzi, Abdom Imaging 2013)

20 Ασθενής 60 ετών με κίρρωση SPIR DWI T1 προ Gd Arterial Ηπατοειδική

21 Κλινική σημασία όζου χαμηλού σήματος στην ηπατοειδική φάση I Αποτελεί ισχυρό δείκτη κακοήθειας Ο ισχυρότερος δείκτης από μόνος του, ακόμη κι όταν δεν συνδυάζεται με αρτηριακό εμπλουτισμό (Golfieri, JMRI 2012) Το χαμηλό σήμα στην ηπατοειδική φάση έχει PPV 100% στην πρόβλεψη προκαρκινικού/καρκινικού όζου, ανεξάρτητα από τον εμπλουτισμό κατά τη δυναμική αγγειακή φάση (Bartolozzi, Abd Imaging 2013) Ειδικά όταν η βλάβη έχει διάμετρο > mm >10 mm (Motosugi JMRI 2011, Takechi Jpn J Radiol 2012) >15 mm (Kumada AJR 2011)

22 Κλινική σημασία όζου χαμηλού σήματος στην ηπατοειδική φάση IΙ Σχετίζεται με βραχύτερο διάστημα μέχρι την υποτροπή (Choi Radiology 2013) Σχετίζεται με χαμηλότερο βαθμό διαφοροποίησης, συχνότερη διήθηση της πυλαίας φλέβας και υψηλότερες τιμές καρκινικών δεικτών στον ορό (AFP, AFPL3, PIVKA-II) (Kitao Radiology 2012) Κοινό μονοπάτι μοριακών μηχανισμών που ρυθμίζουν την έκφραση των OATP8 και AFP ή PIVKA-II ;

23 Άνδρας 73 ετών CT αρτ SPIR MRI αρτ Ηπατοειδική

24 Ίδιος ασθενής, 3 μήνες αργότερα SPIR CT ART SPIR Αρτηριακή ART Ηπατοειδική HB

25 Κλινική σημασία όζου χαμηλού σήματος στην ηπατοειδική φάση III Η ακρίβεια για τη διάγνωση ΗΚΚ μπορεί να αυξηθεί αν είναι κι άλλα απεικονιστικά χαρακτηριστικά παρόντα: Εμπλουτισμός κατά την αρτηριακή φάση (PPV=100%, ειδικότητα=100%) (Golfieri, JMRI 2012) Απόπλυση κατά την πυλαία/καθυστερημένη φάση (PPV=100%) (Granito, AP&T 2013) Παρουσία λίπους Υψηλό σήμα στην ακολουθία DWI (Sano, Radiology 2011)

26 Η ακολουθία της διάχυσης (DWI) είναι χρήσιμη (προστιθέμενη στην ηπατοειδική) Πώς βοηθάει η ακολουθία της διάχυσης; α)διακρίνει εστίες ΗΚΚ από ψευδοβλάβες (αρτηριοπυλαία shunt) (Motosugi, Radiology 2010) β)προβλέπει την εξέλιξη ενός όζου σε υπεραγγειούμενο ΗΚΚ (Kim, Radiology 2012) γ)αυξάνει διαγνωστική ακρίβεια κι ευαισθησία (Park, Radiology 2012)

27 DWI Αρτηριακή Ηπατοειδική

28 Κλινική σημασία όζου χαμηλού σήματος στην ηπατοειδική φάση IV Οι βλάβες που έχουν χαμηλό σήμα στην ηπατοειδική φάση είναι ιδιαίτερα ύποπτες, ακόμη κι όταν απουσιάζουν άλλα απεικονιστικά χαρακτηριστικά, και πρέπει να παρακολουθούνται στενά (κάθε 3-6 μήνες) ή να ελεγχθούν με βιοψία Η διάκριση ΗΚΚ από υψηλού βαθμού δυσπλαστικό όζο δεν μπορεί να γίνει απεικονιστικά (είτε με τη δυναμική φάση είτε με την ηπατοειδική)

29 Γυναίκα 68 ετών με κίρρωση λόγω μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας (NASH), που ανακαλύφθηκε τυχαία σε υπερηχογράφημα DWI SPIR Αρτηριακή Ηπατοειδική

30 Ίδια ασθενής, 3 μήνες αργότερα DWI 3 μήνες SPIR 3 μήνες Η βλάβη εξαφανίσθηκε! Αρτηριακή 3 μήνες Ηπατοειδική 3 μήνες

31 Κλινική σημασία όζου χαμηλού σήματος στην ηπατοειδική φάση V Η ελαττωμένη έκφραση των μεταφορέων Gd- EOB-DTPA δεν αποτελεί πάντα σημείο κακοήθειας Έχει περιγραφεί κιρρωτικός όζος τύπου FNH (εστιακής οζώδους υπερπλασίας) με χαμηλό σήμα στην ηπατοειδική φάση (Tomiyama, Intern Med 2011) 10% των FNH παρουσιάζουν χαμηλό σήμα στην ηπατοειδική φάση (Zech, Invest Radiol 2008)

32 Βλάβες υψηλού σήματος στην ηπατοειδική φάση I Αφορά το 10-27% των ΗΚΚ Το υψηλό σήμα μπορεί να αποδοθεί σε αυξημένη έκφραση των μεμβρανικών υποδοχέων (OATP8 και MRP3) [Kitao Radiology 2010, Narita J Gastroenterol 2009] ή συσσώρευση χολής (Tsuboyama, Radiology 2010) Είτε σχετίζονται με καλύτερη διαφοροποίηση του όγκου είτε όχι, οι ΗΚΚ υψηλού σήματος παρουσιάζουν καλύτερη πρόγνωση (συγκρινόμενοι με ΗΚΚ χαμηλού σήματος) Οι ΗΚΚ υψηλού σήματος «πιθανώς έχουν ιδιαίτερο μοριακό ή γενετικό προφίλ» και «προέρχονται από ώριμα κύτταρα τύπου ηπατοκυττάρων (hepatocyte-like) αντί για αρχέγονα κύτταρα» (Kitao Radiology 2012) ή «πιθανώς έχουν υποστεί γενετική αναστροφή στην αρχική τους ηπατοκυτταρική φύση κατά τη διάρκεια της ηπατοκαρκινογένεσης» (Choi, Radiology 2013)

33 Βλάβες υψηλού σήματος στην ηπατοειδική φάση II Βλάβες υψηλού σήματος καλοήθεις βλάβες Χαρακτηριστικά όπως: Εστιακό έλλειμμα στην πρόσληψη του Gd-EOB-DTPA Δακτύλιος χαμηλού σήματος Εικόνα όζου εντός όζου Εσωτερικά διαφραγμάτια είναι συχνότερα στους ΗΚΚ παρά σε καλοήθεις όζους (Suh, AJR 2011) ΔΔ βλαβών υψηλού σήματος:αναγεννητικοί όζοι, δυσπλαστικοί όζοι, όζοι τύπου FNH

34 Άνδρας 65 ετών με κίρρωση T2 In phase Out of phase T2 Συμφασική Εκτός φάσης DWI Αρτηριακή DWI ART HB Ηπατοειδική

35 Άνδρας 50 ετών με κίρρωση Ι DWI T1 FS Αρτ Ηπατοειδική 1,5 χρόνο μετά DWI T1 FS Αρτ Ηπατοειδική Τυπικά χαρακτηριστικά ΗΚΚ αλλά η βλάβη σταθερή σε μέγεθος!

36 Άνδρας 50 ετών με κίρρωση ΙΙ DWI Τ1 προ Gd Αρτηριακή SPIR Ηπατοειδική 15 DWI

37 Πιθανά σφάλματα στην ερμηνεία των ευρημάτων της ηπατοειδικής φάσης I Γενετικοί πολυμορφισμοί των μεταφορέων OATP επηρεάζουν την πρόσληψη του γαδοξετικού οξέος από τα ηπατοκύτταρα. Ο εμπλουτισμός του ήπατος μπορεί να μειωθεί ως 30-40% με τον πολυμορφισμό c.512c, που παρατηρείται σε 24% των Αμερικανών 15-20% των Ευρωπαίων 16% των Βορειοαφρικανών 10-15% των Ασιατών (Nassif, Radiology 2012)

38 Πιθανά σφάλματα στην ερμηνεία των ευρημάτων της ηπατοειδικής φάσης IΙ Η ένταση σήματος του ηπατικού παρεγχύματος στην ηπατοειδική φάση εξαρτάται από τη βαρύτητα της κίρρωσης Η ευκρινής απεικόνιση του ΗΚΚ επηρεάζεται σημαντικά από το στάδιο Child-Pugh (Kim, AJR 2013) Μείωση στη διαγνωστική ικανότητα (ηπατοειδική φάση και DWI) με την εξέλιξη της κίρρωσης (Kim, Acta Radiol 2012) Η σύγκριση του σήματος του ήπατος με γειτονικά όργανα (σπλήνας, μύες) είναι χρήσιμη για την επιβεβαίωση του εμπλουτισμού κι υποσχόμενη στην σταδιοποίηση της ίνωσης (Watanabe, Radiology 2011)

39 Διαγνωστικός αλγόριθμος JSH(Japan Society of Hepatology) 2010

40 Διαγνωστικός αλγόριθμος JSH(Japan Society of Hepatology) 2010

41 Σύγκριση απεικονιστικών μεθόδων Η ηπατoειδική φάση του γαδοξετικού οξέος είναι η πιο ευαίσθητη τεχνική για την ανίχνευση των αλλαγών στα αρχικά στάδια της ηπατοκαρκινογένεσης (Kudo Μ, Dig Dis 2011)

42 Σταδιοποίηση και θεραπεία ΗΚΚ κατά BCLC

43 Θεραπευτική προσέγγιση ΗΚΚ Στάδιο 0: Χειρουργείο Καυτηρίαση Στάδιο Α: Χειρουργείο Μεταμόσχευση (κριτήρια Μιλάνου, UCSF) Καυτηρίαση (RadioFrequency, MicroWave, Irreversible Electroporation) ± TACE Στάδιο Β:Εμβολισμός (TAE, TARE, TACE, TACE με μικροσφαιρίδια που ελευθερώνουν δοξορουβικίνη) ± σοραφενίμπη Στάδιο C: Σοραφενίμπη Στάδιο D: Υποστηρικτική αγωγή

44 Παρακολούθηση της θεραπείας Τα τροποποιημένα RECIST κριτήρια (μετρώντας το εμπλουτιζόμενο τμήμα του όγκου) προβλέπουν ακριβέστερα την επιβίωση σε ασθενείς με ΗΚΚ μετά TACE, συγκριτικά με τη μέτρηση όλου του όγκου (Shim, Radiology 2012) α β α: mrecist β: RECIST

45 Παρακολούθηση της θεραπείας Υπολογισμός της αιμάτωσης (perfusion) με CT μετά χημειοεμβολισμό Οι αλλαγές σε παραμέτρους της αιμάτωσης σχετίζονται με διαφορετική απόκριση του όγκου στον εμβολισμό (Kan Radiology 2005, Chen WJG 2008) Εκτίμηση νέκρωσης (μετά TACE) με MRI-DWI

46 Παρακολούθηση της θεραπείας Θεραπεία με σοραφενίμπη Η αιμορραγία στον όγκο δίνει υψηλές πυκνότητες στη CT και υψηλό σήμα στην Τ1 της MRI (Maksimovic, AJR 2010) Οι τιμές ADC (συντελεστής διάχυσης που προκύπτει από τις DWI ακολουθίες) παρουσιάζουν αρχικά πτώση (αιμορραγία), κατόπιν αύξηση (νέκρωση) και τέλος πάλι μείωση (υποτροπή) (Schraml, AJR 2009)

47 Παρακολούθηση μετά TACE Προ σκιαγραφικού Αρτηριακή Προ σκιαγραφικού Προ σκιαγραφικού Αρτηριακή Καθυστερημένη

48 73χρονος ασθενής με κίρρωση DWI T2 Αρτηριακή Ηπατοειδική Ηπατοειδική CT αρτηριακή 6 μήνες μετά 16 μήνες μετά

49 Συμπεράσματα I Η απεικόνιση με MRI και χρήση ηπατοειδικού σκιαγραφικού μέσου αποτελεί εξαίρετο διαγνωστικό εργαλείο για τη μελέτη όζου που ανακαλύφθηκε κατά την παρακολούθηση ασθενούς υψηλού κινδύνου

50 Συμπεράσματα II Το χαμηλό σήμα στην ηπατοειδική φάση θα πρέπει να θεωρείται ύποπτο κακοήθειας, ακόμη κι αν απουσιάζει το τυπικό πρότυπο εμπλουτισμού κατά τη δυναμική φάση. Οι βλάβες αυτές θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, να μελετώνται περαιτέρω απεικονιστικά ή να ελέγχονται με βιοψία. Το ίσο ή υψηλότερο σήμα στην ηπατοειδική φάση, είτε σχετίζεται με καλύτερο βαθμό διαφοροποίησης είτε όχι, συνδέεται με λιγότερο επιθετική βιολογική συμπεριφορά.

51 Συμπεράσματα IIΙ Ο ρόλος της απεικόνισης είναι καθοριστικός στην παρακολούθηση ασθενών υψηλού κινδύνου την ακριβή διάγνωση του ΗΚΚ, ειδικά σε πρώιμο στάδιο τη θεραπευτική αντιμετώπιση μέσω παρεμβατικών τεχνικών την εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία

52 Σας ευχαριστώ πολύ!