O ξόινο ηνπ Φαξκαθνπνηνύ ζηελ αληηκεηώπηζε κε απεηιεηηθώλ γηα ηε δσή αζζελεηώλ

Transcript

1 ΑΡΗΣΟΣΔΛΔΗΟ ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΘEΑΛΟΝΗΚΖ ΙΑΣΡΗΚΖ ΥΟΛΖ - Β ΔΡΓ. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΑ O ξόινο ηνπ Φαξκαθνπνηνύ ζηελ αληηκεηώπηζε κε απεηιεηηθώλ γηα ηε δσή αζζελεηώλ Γεκήηξηνο Κνύβειαο MD, Bpharm, FRCGP, PhD Καθηγητής & Διεσθσντής Φαρμακολογίας Κλινικής Φαρμακολογίας

2 ΕΝ ΑΡΧΗ ΗΝ Ο ΛΟΓΟ

3 Ετυμολογία Φάξκαθν Φέξσλ + Άθνο (ζεξαπεία) ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ζ επηζηήκε πνπ αζρνιείηαη κε ηελ αιιειεπίδξαζε κνξίσλ θαη έκβησλ όλησλ (ππνζηξώκαηα) ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Ζ κεηαθξαζηηθή ηέρλε γηα ηε κεηαθνξά ησλ αξρώλ ηεο Φαξκαθνινγίαο ζηελ θαζεκέξα ζεξαπεπηηθή πξαθηηθή (ζεηξά γλώζεσλ θαη δεμηνηήησλ)

4 ε Αγγιία θαη Οπαιία ζάλαηνη ζε έλα εμάκελν ζπζρεηίζηεθαλ κε θαξκαθεπηηθό ιάζνο 1. Σνμηθόηεηα 2. Φαξκαθεπηηθή αληηκεηώπηζε αλεπηζύκεηεο δξάζεο 3. Αιιειεπίδξαζε 4. Αληέλδεημε 5. Λάζνο επηινγή θαξκάθνπ 6. Λάζνο δόζε θαξκάθνπ 7. Λάζνο έλδεημε

5 1. Σνμηθόηεηα 2. Φαξκαθεπηηθή αληηκεηώπηζε αλεπηζύκεηεο δξάζεο 3. Αιιειεπίδξαζε 4. Αληέλδεημε 5. Λάζνο επηινγή θαξκάθνπ 6. Λάζνο δόζε θαξκάθνπ 7. Λάζνο έλδεημε

6 ΔΞΔΛΗΞΖ ΣΖ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΖ ΓΑΠΑΝΖ ΣΖΝ ΔΛΛΑΓΑ Απνηειεί ζεκαληηθό πνζνζηό ησλ ζπλνιηθώλ δαπαλώλ γηα ηελ πγεία Απμάλεηαη ζηαζεξά κε ηελ πάξνδν ηνπ ρξόλνπ Yfantopoulos. Eur J Health Econ 2008; 9: 87-97

7 World Pharma, 2010, Copenhagen, Denmark αιόγηζηε θαηαλάισζε αληηβηνηηθώλ ζηελ Διιάδα Zintzaras & Ioannidis. J Antimicrob Chemother 2003; 52:

8

9 ΚΡΙΗ Δηνηκνινγηθά από ην Κξίλσ = Γηθάδσ, αμηνινγώ, εθηηκώ, δπγίδσ, δνθηκάδσ

10

11

12

13

14

15 ΚΡΙΗ ΟΗΚΟΝΟΜΗΚΖ ΚΟΗΝΩΝΗΚΖ ΔΠΗΣΖΜΟΝΗΚΖ ΑΞΗΩΝ

16 ΚΡΙΗ ΑΞΙΩΝ ΔΠΗΛΟΓΖ ΔΠΗΣΖΜΟΝΩΝ ΓΝΩΔΗ/ΓΔΞΗΟΣΖΣΔ ΤΝΑΗΘΖΜΑ?

17 Φάρμακο = Αγαθό επηιέγεη θνξάεη πιεξώλεη

18 Βιομηχανία Επιστημονική κοινότητα Αζζελήο 18

19

20 Γελ είλαη ηόζν απηά πνπ δελ γλσξίδνπκε ηα νπνία καο δεκηνπξγνύλ πξνβιήκαηα όζν θπξίσο απηά πνπ λνκίδνπκε όηη μέξνπκε, αιιά δελ είλαη έηζη!

21 Μία θπξία νδεγεί γξήγνξα ζε θάπνην επαξρηαθό δξόκν!

22 Σαπηνρξόλσο έλαο θύξηνο νδεγεί ζην ίδην δξόκν, πξνο ζηελ αληίζεηε θαηεύζπλζε!

23 Σε ζηηγκή πνπ δηαζηαπξώλνληαη ν θύξηνο ηεο θσλάδεη από ην παξάζπξν: - Εών!!! Υσξίο θακία θαζπζηέξεζε ε εηνηκόινγε θπξία ηνπ απαληάεη νπξιηάδνληαο:: - Μ α!!!

24

25 Άκεζν πκπέξαζκα:: Οη γπλαίθεο δελ είλαη ζε ζέζε λα αθνύζνπλ θαη λα θαηαιάβνπλ ηη ελλνεί έλαο άλδξαο! Αλαγσγή: νπδείο είλαη ζε ζέζε λα αθνύζεη θαη λα θαηαιάβεη ηη ελλνεί o άιινο! Ο ιόγνο πεξηιακβάλεη ΠΑΡΑΓΟΥΔ

26 Δγώ Πεξηβάιινλ

27 Εγώ? Ποηέ!!! 27

28 ΠΑΡΑΓΟΝΣΔ ΠΟΤ ΔΠΖΡΔΑΕΟΤΝ ΣΖ ΤΜΠΔΡΗΦΟΡΑ ΣΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΗΛΙΚΙΑ ΦΤΛΗ ΦΑΡΜΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΟΝΙΓΙΩΜΑ ΦΤΛΟ ΓΙΑΣΡΟΦΗ/ ΒΑΡΟ ΩΜΑΣΟ ΑΘΔΝΔΙΑ

29 Πξώηππε Φαξκαθνζεξαπεία Έλα θάξκαθν Μηθξή δόζε Δθηίκεζε άιισλ θαηαζηάζεσλ (ζπλνζεξόηεηα, παξάιιειεο θαξκαθνζεξαπείεο, δηαηξνθή, θπζηθά πξντόληα, άιιεο ζπλήζεηεο θιπ) ηαδηαθή αύμεζε ηεο δόζεο Πξνζζήθε δεύηεξνπ θαξκάθνπ ή εληζρπηηθνύ ΓΙΑΣΙ??? 29

30 ΦΑΡΜΑΚΑ Γελ έρνπλ πάληα απνηέιεζκα (ΝΝΣ) Έρνπλ πάληα αλεπηζύκεηεο δξάζεηο (ΝΝΖ) Σνμηθόηεηα (νμεία θαη ρξόληα) Αιιεξγίεο Ηδηνζπγθξαζία Γπζαλεμίεο Αιιειεπηδξνύλ κε άιια θάξκαθα, θπζηθά πξντόληα θαη ηξνθέο Έρνπλ κε αλακελόκελεο δξάζεηο (εμσηηθέο) ηελ θαιύηεξε πεξίπησζε επηβαξύλνπλ επαηηθή θαη λεθξηθή ιεηηνπξγία 30

31 Σππηθέο Παξάκεηξνη ηνπ Φαξκάθνπ Απνηειεζκαηηθόηεηα (Efficacy [0,5]) Αζθάιεηα (Safety Tolerance [0,3]) Καηαιιειόηεηα - βνιή (Convenience [0,1]) Σηκή (Price [0,1]) Κριτήρια Parish

32 ΝΑ ΣΟ ΠΡΟΣΗΜΖΩ?

33 Σππηθέο Παξάκεηξνη γηα επηινγή απηνθηλήηνπ ΟΓΖΓΩΝ Ηπνδύλακε Ρνπή Αλάξηεζε - πέδεζε Καύζηκν Service Κόζηνο αληαιαθηηθώλ Αμεζνπάξ Απνηειέζκαηα αγώλσλ, αλαθνξέο πεξηνδηθώλ θ.ι.π.

34 Σππηθέο Παξάκεηξνη γηα επηινγή απηνθηλήηνπ ΓΤΝΑΗΚΔ Απόρξσζε Γξακκνύιεο Αλνίγεη εύθνια? Έρεη σξαίν «θώιν»? Έρεη πνιά θνπκπηά? Μήθνο (γηα ην παξθάξηζκα) Ύςνο (γηα ηελ είζνδν/έμνδν κε θνύζηα θιπ)

35 Σππηθέο Παξάκεηξνη γηα επηινγή Φαξκάθνπ? Σηκή (ηη αθξηβώο θνζηίδεη ηόζν?) Marketing (ηη από απηά είλαη θιηληθά ζεκαληηθό?) Κιηληθέο κειέηεο (exclusion/inclusion criteria, ζρεδηαζκόο, end-points) Μεηα-αλαιύζεηο θιπ (κέζνδνο, affiliation, θύξηνο εξεπλεηήο?)

36 Πιεξνθόξεζε θαη ηεθκεξίσζε Οκάδεο ειέγρνπ πεηξάκαηνο απόθξηζε α β κε απόθξηζε γ δ Control event rate : CER = α / (α+γ) Experimental event rate : EER = β / (β+δ)

37 Πιεξνθόξεζε θαη ηεθκεξίσζε Relative risk reduction : RRR = CER - EER CER Absolute risk reduction : ARR = CER EER!!! 1 Number needed to treat : NNT =!!! ARR Relative risk : RR = EER / CER

38 Helsinki Heart study Θέμα: 4081 αζπκπησκαηηθνί άλδξεο ειηθίαο κε δπζιηπηδαηκία Θεραπεία: gemfibrozil 600 mg 2 θνξέο ηελ εκέξα (2051 men) ή placebo (2030 men) ζε πεληαεηή ηπραηνπνηεκέλε, δηπιή, ηπθιή κειέηε. Αποτελέσματα: Αξηζκόο πεξηζηαηηθώλ (number of events) (ζαλαηεθόξα θαη κε ζαλαηεθόξα νμέα εκθξάγκαηα ηνπ κπνθαξδίνπ ή ζάλαηνο ιόγσ θαξδηαθήο δπζιεηηνπξγίαο) gemfibrozil : 56 events, placebo: 84 events.

39 Helsinki Heart study gemfibrozil : 56 events (40% ηνπ ζπλόινπ) placebo: 84 events (60% ηνπ ζπλόινπ) δειαδή πξνθύπηεη: δηαθνξά ηεο ηάμεο ηνπ 20% θαη άξα => έλαο αζζελείο ζηνπο πέληε έρεη ηελ δπλαηόηεηα λα απνθύγεη ην ζπκβάλ ΑΛΛΑ!!!

40 Helsinki Heart study - Τπνινγηζκνί Event rate placebo = 84/2030 = (4.1%) Event rate active = 56/2051 = (2.7%) Relative risk reduction % = / 0.041= 34% Absolute risk Reduction = = (1.4%) Ο ΝΝΣ γηα λα απνθεπρζεί έλαο ζάλαηνο ζε πέληε ρξόληα είλαη: 1/0.014 = 71 αζζελείο.

41 ηκβαζηαηίλε vs. Πξαβαζηαηίλε ηκβαζηαηίλε 40 mg 26% κείσζε ρνιεζηεξόιεο Πξαβαζηαηίλε 10 mg 27% κείσζε ρνιεζηεξόιεο Πξαβαζηαηίλε πνιύ θζελόηεξε ζε Μεγάιε Βξεηαλία => ππνρξεσηηθή αληηθαηάζηαζε ζηκβαζηαηίλεο από πξαβαζηαηίλε Όκσο ζε κειέηεο θνόξηεο, ε πξαβαζηαηίλε δελ πξνζηάηεπε ζεκαληηθά από θαξδηαγγεηαθά επεηζόδηα θαη ζαλάηνπο ζε ζρέζε κε ην Placebo!!!!!!!!! Ζ ρνιεζηεξόιε είλαη κόλν Βηνινγηθόο Γείθηεο!!!!!!!!!

42 Σππηθέο Παξάκεηξνη γηα επηινγή Φαξκάθνπ? Φαξκαθνθηλεηηθά ραξαθηεξηζηηθά Απνξξόθεζε θαηαλνκή (όγθνο, δηαιπηόηεηα, ιεπθώκαηα Μεηαβνιηζκόο (έλδπκα, κεηαβνιίηεο, πξνθάξκαθα θιπ) Απέθθξηζε (λεθξνί, ρνιή θιπ) Φαξκαθνδπλακηθά ραξαθηεξηζηηθά Δμσθπηηάξηα ελδνθπηηάξηα δξάζε Υεκηθή ζπγγέλεηα κε ην ππόζηξσκα Πνιπκνξθηζκνί θαζνξηζκνύ ππνζηξώκαηνο

43 Φάξκαθα Πξσηόηππα Κιαζζηθά Βηνινγηθά θάξκαθα Αληίγξαθα, γελόζεκα, νπζησδώο όκνηα Βηννινγηθώο όκνηα

44 Πξσηόηππα Πξν-θιηληθέο κειέηεο GLP, BLP, θαξκαθνινγηθέο, ηνμηθνινγηθέο, γνληδηνηνμηθεο, κεηαιιαμηγόλεο Πεξηβαιινληηθέο κειέηεο (ERA) Κιηληθέο κειέηεο Φάζεηο Η, ΗΗ, ΗΗΗ, ΗV

45 Ζ πνιππινθόηεηα θαη δπζθνιία ηεο ~100 Πποζεγγίζειρ Ανακάλςτηρ θαξκαθεπηηθήο έξεπλαο 7,000,000 πιθανά μόπια ελέγσονηαι 250 ζε πποκλινικό έλεγσο 5 ζε κλινικό έλεγσο 1 εγκεκριμένο υάρμακο Ανακάλςτη Γιεπεςνηηική Ανάπηςξη Πλήπηρ Ανάπηςξη Phase I Phase II Phase III Ιδέα Φάπμακο Sources: 1) Increased Length and Complexity of the Research and Development Process. Chapter 1 in: PhRMA Pharmaceutical Industry Profile ) DiMasi, JA, Hansen, RW, Grabowski, HG. The Price of Innovation: new estimates of drug development costs. Journal of Health Economics. 2003; 22:

46 Γελόζεκα ή «νπζησδώο όκνηα» Μειέηε βηντζνδπλακίαο 24 πγηείο ζε δηαζηαπξνύκελε κειέηε Μόλν νιηθή ζπγθέληξσζε ζην πιάζκα Όρη νιηθή αλάιπζε ηειηθνύ πξντόληνο (πξνζκίμεηο) Απνθιίζεηο από ην πξσηόηππν ±25% Κακία κειέηε γηα ελέζηκα (κόλν GMP) Κακία κειέηε γηα ηνπηθώο ρνξεγνύκελα (θνιιύξηα, θνιπηθά ζθεπάζκαηα, ξηληθέο/σηηθέο ζηαγόλεο θιπ)

47

48 σγκενηρώζεις ζηο πλάζμα A B ΣΟΞΙΚΟΣΗΣΑ Ανεπιθύμηηες δράζεις: θεραπεσηική αποηστία Μέγιζηη ανεκηή ζσγκένηρωζη Θεραπεσηικό παράθσρο C Ελάτιζηη δραζηική ζσγκένηρωζη Ανεπαρκής απόκριζη: θεραπεσηική αποηστία 0

49 Λνηπόλ Cmax Cmax/2 AUC T1/2

50 Απνθιίζεηο θαηά ην «Νόκν»

51

52 Γειαδή Cmax AUC T1/2

53 Θεξαπεπηηθό παξάζπξν

54 Ση βιέπνπκε ζηε βηντζνδπλακία?

55 Πεξηνξηζκνί ηεο αλάιπζεο ζηελ βηντζνδπλακία Αδέζκεπην/Γεζκεπκέλν κόξην Όια ηα ηζνκεξή/δλαληηνκεξή Πξνθάξκαθν/Μεηαβνιίηεο ε πνην δηακέξηζκα??? ηαζεξόηεηα ζην ρξόλν Πξνκεζεπηέο/αθαζαξζίεο Γηαδηθαζίεο - έιεγρνη

56 WARNING!!! Sometimes what is shown is not what it seems!

57 Γεληθώο, πξσηόηππα ή γελόζεκα? To 1984, 12% ησλ ζπληαγνγξαθνύκελσλ ήηαλ γελόζεκα. Σν 2007, 65% ήηαλ γελόζεκα, θαη ε αλαινγία απμάλεη κε ξπζκό12% αλά έηνο ζε ζύγθξηζε κε πξσηόηππα θάξκαθα. Ζ βηντζνδπλακία θπκαίλεηαη κεηαμύ 80% σο 125% ηνπ πξσηόηππνπ θαξκάθνπ. Ζ βηντζνδπλακία δελ ζεκαίλεη θαη ζεξαπεπηηθή ηζνδπλακία. Ζ δηαδηθαζία έγθξηζεο δηαθέξεη ζεκαληηθά ζηα γελόζεκα θάξκαθα. Σα γελόζεκα είλαη έλαο ζεκαληηθόο παξάγνληαο ηνπ ζπζηήκαηνο πγείαο, αιιά, νη νίθνη παξαγσγήο γελνζήκσλ πξέπεη λα ππόθεηληαη ζε εμνλπρηζηηθνύο ειέγρνπο" Dr. Κ. McVary, Medscape, 2009 (

58 ΕΛΕΓΧΟΙ

59 Καη είλαη θζελόηεξα, αθνύ θαηαζθεπάδνληαη κε κηθξό θόζηνο θαη ειάρηζηε έξεπλα όζνλ αθνξά ζηα άιια ηξία θξηηήξηα Parish?

60 ηελ Διιάδα, Πξν κλεκνλίνπ!!! Σν αληίγξαθν ηηκνινγείηαη ζην 80% ηεο ηηκήο ηνπ πξσηόηππνπ πξηλ ηε ιήμε ηεο παηέληαο Μεηά!!! Σν αληίγξαθν ηηκνινγείηαη ζην 40% ηεο ηηκήο ηνπ πξσηόηππνπ πξηλ ηε ιήμε ηεο παηέληαο, αιιά ην πξσηόηππν κεηώλεη ηελ ηηκή ηνπ ζην 50% ηεο αξρηθήο ηηκήο ηνπ (θάηη πνπ νύησο ή άιισο γίλεηαη πάληα θεληξηθά...)

61 ηελ Διιάδα, Μεηά!!! Σηκή αλαθνξάο κε ην θζελόηεξν λα εμνθιείηαη, ελώ ηε δηαθνξά θαηαβάιιεη ν αζθαιηζκέλνο!!!

62 ΠΟΛΗΣΔΗΑ ΛΗΣΔ ΣΗΜΔ - ΠΛΖΡΩΜΔ ΡΤΘΜΗΔΗ ΔΛΔΓΥΟΗ 62

63 ΛΗΣΑ? Κξαηηθή Λίζηα Καηάινγνο ΠΟΤ (Essential Drug List) Δζληθή Πνιηηηθή Φαξκάθνπ ΠΟΤ (National Drug Policy) Πξνζσπηθόο Καηάινγνο Φαξκάθσλ (PDL) 63

64

65

66 Πξνζαξκνγή ηνπ κνληέινπ ζε εζληθό επίπεδν Οη κεγαιύηεξνη δηεζλείο νξγαληζκνί (UNICEF, Δξπζξόο ηαπξόο, Γηαηξνί ρσξίο ζύλνξα) πηνζέηεζαλ ηνλ θαηάινγν Ο θαηάινγνο πξνζαξκόδεηαη ζε εζληθό επίπεδν κε βάζε ηηο αλάγθεο ηνπ ζπζηήκαηνο δεκόζηαο πγείαο 156 από ηα 193 Κξάηε-κέιε ηνπ WHO έρνπλ δεκνζηεύζεη επίζεκνπο θαηαιόγνπο, 79% έρνπλ αλαζεσξεκέλε έθδνζε κέζα ζηελ ηειεπηαία πεληαεηία 64% ησλ ρσξώλ έρνπλ εζληθέο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο (national guidelines) αλαζεσξεκέλεο κέζα ζηελ ηειεπηαία πεληαεηία

67 Ο ξόινο ηνπ θόζηνπο Σν πςειό θόζηνο δελ είλαη θξηηήξην απνθιεηζκνύ πγθξηηηθέο κειέηεο θόζηνπο/απνηειεζκαηηθόηεηαο γίλνληαη κε θάξκαθα ηεο ίδηαο ζεξαπεπηηθήο νκάδαο Απινί δείθηεο αμηνιόγεζεο ρξεζηκνπνηνύληαη: θόζηνο αλά κνλάδα, θόζηνο αλά ζεξαπεία αλά κήλα, θόζηνο/ζεξαπεία, θόζηνο αλά θάζε πεξίπησζε πνπ πξνιακβάλεηαη

68 Δπζύλε ησλ θξαηηθώλ αξρώλ o o Πνηνηηθή πηζηνπνίεζε δηαδηθαζηώλ παξαζθεπήο θαη ειέγρνπ ησλ νπζηώλ (Good manufacturing practices) Δπαξθείο πόξνη γηα λα εμαζθαιηζζεί ε δηαζεζηκόηεηα ηνπ θαξκάθνπ

69 ΣΑ ΔΡΓΟΣΑΗΑ ΣΗ ΠΡΩΣΔ ΤΛΔ ΣΑ ΡΑΦΗΑ ΔΛΔΓΥΟΗ Δγθαηαζηάζεηο, δηαδηθαζίεο Υεκηθέο αλαιύζεηο Φαξκαθνηερληθνί έιεγρνη (δηαιπηνπνίεζεο θιπ) Φαξκαθνινγηθνί Σνμηθνινγηθνί Κιηληθή επαιήζεπζε ΝΟΜΗΚΟ ΠΛΑΗΗΟ - ΔΡΓΑΣΖΡΗΑ - ΔΗΓΗΚΟΗ

70 Γηα λα βειηησζεί ε πξόζβαζε ζηα βαζηθά θάξκαθα πξέπεη: Δγθεθξηκέλα από ηνλ Δζληθό νξγαληζκό θαξκάθσλ Να ζπκπεξηιακβάλνληαη ζηηο Δζληθέο Καηεπζπληήξηεο Οδεγίεο Να ζπκπεξηιακβάλνληαη ζηνλ Δζληθό Καηάινγν Βαζηθώλ Φαξκάθσλ Να είλαη δηαζέζηκα ζε επαξθείο πνζόηεηεο Να ζπληαγνγξαθνύληαη νξζά από ηνπο εηδηθνύο ηεο πγείαο πνπ ζα πξέπεη λα γλσξίδνπλ πσο λα ηα ρξεζηκνπνηήζνπλ Να ειέγρεηαη θάζε ζπληαγή κε επηζηεκνληθόηεηα θαη ζνβαξόηεηα ζηελ εθηέιεζε

71 Τπάξρνπλ ρηιηάδεο ιόγνη γηα λα κελ θάλνπκε θάηη, (έηζη κάζακε, είλαη λσξίο, ηη ζα πνπλ νη άιινη, αο δηακνξθσζεί έλα θιίκα πξώηα, εγώ ζα βγάισ ην θίδη από ηελ ηξύπα, δελ είκαη πνιηηηθόο, εγώ θνηηάσ ηε δνπιεηά κνπ...) Έλαο κόλνλ γηα λα ην θάλνπκε γηαηί πξέπεη! F.M. Cornford

72 ΣΗ ΠΡΔΠΔΗ Βειηίσζε θαη εμπγρξνληζκόο ηνπ Φαξκαθείνπ Αλαβάζκηζε ησλ γλώζεσλ ζηελ Κιηληθή Φαξκαθνινγία Τηνζέηεζε ησλ λέσλ ηερλνινγηθώλ (computers, robotics) Γεκηνπξγία ππνδνκώλ πξσηνγελώλ ειέγρσλ ζε επίπεδν θαξκαθείνπ Αιιπζίδεο θαξκαθείσλ!!! Φαξκαθεπηηθνί ζύιινγνη επηκειεηήξηα!!! Πξσηόθνιια ζπλεξγαζίαο κε Ηαηξηθνύο πιιόγνπο Δπηζηεκνληθέο Δηαηξείεο θαη Φαξκαθνβηνκεραλία Δπζύλε ππνθαηάζηαζεο, θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο

73

74 74

75

76

77

78

79

80

81

82 Σν θάξκαθό καο είλαη ΣΟ θόθθηλν απηνθίλεην κε ΣΟ αινγάθη?

83 ή ην θόθθηλν απηνθίλεην κε ΣΟ αινγάθη?

84 Δξσηήζεηο & Απαληήζεηο Αλ δελ θάλεηο ειίζηεο εξσηήζεηο Παξακέλεηο ειίζηνο Alban Feinstein