Σακσαπώδηρ διαβήηηρ και καπδιαγγειακή νόζορ

Transcript

1 χεδιασμός Μελέτης 1

2 Σακσαπώδηρ διαβήηηρ και καπδιαγγειακή νόζορ 50% ηων νεοδιαγνωζμένων διαβηηικών ηύπος 2 έσει ήδη καπδιαγγειακή νόζο. 25% εξ αςηών θα αναπηύξει καπδιαγγειακή νόζο. 75% καηαλήγει από ηην καπδιαγγειακή νόζο. Μ. Davidson, Diabetes Care 2003; 26:3179

3 Relative Risk Σακσαπώδηρ διαβήηηρ και αθηποζκλήπωζη 5 4 Women Men Framingham Events County Rancho Bernardo Chicago NHANES

4 Μετα-ανάλυση εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου στο ΣΔτ2: μείζονα ΚΔ συμβάντα, συμπεριλαμβανόμενης της Καρδιακής Ανεπάρκειας Αριθμός Συμβάντων Λιγότερο Περισσότερο εντατικό σχήμα εντατικό σχήμα Διαφορά στην HbA1c (%) HR (95% CI) ΑΕΕ (0.83, 1.10) Έμφραγμα Μυοκαρδίου (0.76, 0.94) Νοσηλεία για ή θάνατος από καρδιακή ανεπάρκεια (0.86, 1.16) 0,50 1,00 2,00 Καλύτερο περισσότερο Καλύτερο λιγότερο εντατικό εντατικό Μετα-ανάλυση 27,049 συμμετεχόντων και 2370 μείζονων αγγειακών συμβάντων από τις μελέτες: ADVANCE UKPDS ACCORD VADT HR, hazard ratio; Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:

5 Μετα-ανάλυση εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου στο ΣΔτ2: Θνησιμότητα Αριθμός Συμβάντων Περισσότερο Λιγότερο εντατικό σχήμα εντατικό σχήμα Διαφορά στην HbA1c (%) HR (95% CI) Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας (0.90,1.20) ΚΔ θάνατος (0.84,1.42) Μη-ΚΔ θάνατος (0.89,1.18) 0,50 1,00 2,00 Καλύτερο περισσότερο Καλύτερο λιγότερο εντατικό εντατικό Μετα-ανάλυση 27,049 συμμετεχόντων και 2370 μείζονων αγγειακών συμβάντων από τις μελέτες: ADVANCE UKPDS ACCORD VADT HR, hazard ratio; ΚΔ, καρδιαγγειακό Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:

6 Πρόσφατες μελέτες νεώτερον αντιδιαβητικών παραγόντων, είναι ουδέτερες στην κύρια Καρδιαγγειακή (ΚΔ) έκβαση HR: 1.0 (95% CI: 0.89, 1.12) SAVOR-TIMI 53 HR: 0.98 (95% CI: 0.88, 1.09) TECOS HR: 0.96 (95% CI: UL 1.16) EXAMINE Αναστολείς DPP-4 * Lixisenatide Empagliflozin HR: 1.02 (95% CI: 0.89, 1.17) ELIXA EMPA-REG OUTCOME ΚΔ, Καρδιαγγειακό; HR, hazard ratio; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4 *Saxagliptin, alogliptin, sitagliptin Προσαρμογή από Johansen OE. World J Diabetes 2015;6:

7 ΕΜΠΑΓΛΙΥΛΟΖΙΝΗ Η Εμπαγλιφλοζίνη είναι ένας πολύ εκλεκτικός αναστολέας του συμμεταφορέα νατρίου γλυκόζης τύπου 2 (SGLT2) στο νεφρό Η γλυκόζη μειώνεται, μέσω της ελάττωσης της νεφρικής της επαναρρόφησης, οδηγώντας σε αύξηση της απέκκρισης στα ούρα ε ασθενείς με Δτ2, η εμπαγλιφλοζίνη οδηγεί σε 1 : ημαντικές μειώσεις της HbA1c Απώλεια βάρους Μειώσεις της αρτηριακής πίεσης, χωρίς αύξηση στην καρδιακή συχνότητα 1. Liakos A et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:

8 Η Εμπαγλιφλοζίνη επηρεάζει αρκετούς παράγοντες που σχετίζονται με τον Καρδιαγγειακό Κίνδυνο ΑΠ Αρτηριακή σκληρότητα Άλλοι Λευκωματινουρία Δραστηριότητα Συμπαθητικού Συστήματος Γλυκόζη Ινσουλίνη Ουρικό οξύ Σωματικό Βάρος Σπλαχνικό Λίπος LDL-C HDL-C Τριγλυκερίδια Οξειδωτικό stress Προσαρμογή από Inzucchi SE,Zinman, B, Wanner, C et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:

9 EMPA-REG OUTCOME Συχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη Καρδιαγγειακών (ΚΔ) εκβάσεων Σκοπός Να μελετήσει τις μακροχρόνιες επιδράσεις της εμπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου, επιπρόσθετα στην καθιερωμένη αγωγή, στην Καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα, σε ασθενείς με ακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 (Δτ2) με υψηλό κίνδυνο (high risk) ΚΔ συμβάντων ΚΔ, καρδιαγγειακό 10

10 Φώρες που συμμετείχαν στη μελέτη 590 κέντρα σε 42 χώρες Ασία Βόρεια Αμερική, Αυστραλία, Νέα Ζηλανδία Λατινική Αμερική Ευρώπη Αφρική 11

11 χεδιασμός της μελέτης Placebo (n=2333) Screening (n=11531) Συχαιοποιήθηκαν και έλαβαν αγωγή (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Σο φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε επιπρόσθετα της καθιερωμένης αγωγής Η αντι-διαβητική αγωγή έπρεπε να παραμείνει σταθερή τις πρώτες 12 εβδομάδες Η μελέτη έπρεπε να συνεχίσει έως ότου τουλάχιστον 691 ασθενείς είχαν ένα αξιολογημένο κύριο καταληκτικό συμβάν 12

12 Κατανομή Ασθενών Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg N (%) Empagliflozin 25 mg Πληθυσμός Intent-to-treat 2333 (100) 2345 (100) 2342 (100) Διέκοψε πρόωρα το φάρμακο της μελέτης Ολοκλήρωσε τη μελέτη ή απεβίωσε Ζωτική κατάσταση διαθέσιμη 683 (29.3) 555 (23.7) 542 (23.1) 2266 (97.1) 2264 (96.5) 2264 (96.5) 2316 (99.3) 2324 (99.1) 2327 (99.4) 14

13 Κύρια κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού Κύρια κριτήρια ένταξης Ενήλικες με Δτ2 BMI 45 kg/m 2 HbA1c 7 10%* Εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος Ιστορικό Εμφράγματος Μυοκαρδίου, τεφανιαίας Νόσου, ΑΕΕ, Ασταθούς τηθάγχης ή περιφερικής αποφρακτικής αρτηριακής νόσου Κύρια κριτήρια αποκλεισμού egfr <30 ml/min/1.73m 2 (MDRD) BMI, Δείκτης Μάζας ώματος; egfr, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *Καμία αντιδιαβητική αγωγή για 12 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση ή καμία μεταβολή στη δόση για 12 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση, ή, στην περίπτωση της ινσουλίνης, αμετάβλητη κατά >10% σε σύγκριση με τη δόση στην τυχαιοποίηση 15

14 Προκαθορισμένες πρωτογενείς και κύριες δευτερογενείς εκβάσεις Πρωτογενής έκβαση 3-point MACE: Φρόνος μέχρι την πρώτη εκδήλωση: Καρδιαγγειακού Θανάτου, μη-θανατηφόρου Εμφράγματος Μυοκαρδίου ή μη-θανατηφόρου Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου Κύρια δευτερεύουσα έκβαση 4-point MACE: Φρόνος μέχρι την πρώτη εκδήλωση: Καρδιαγγειακού Θανάτου, μη-θανατηφόρου Εμφράγματος Μυοκαρδίου, μη-θανατηφόρου Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου ή νοσηλείας για Ασταθή τηθάγχη MACE, Major Adverse Cardiovascular Event (Μείζον Καρδιαγγειακό υμβάν) 16

15 Άλλες προκαθορισμένες εκβάσεις Καρδιαγγειακός θάνατος Μη-θανατηφόρο ΕΜ Μη-θανατηφόρο ΑΕΕ Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας Όλα τα ΚΔ και νευρολογικά συμβάντα, αξιολογήθηκαν από ανεξάρτητες, τυφλοποιημένες επιτροπές κλινικών συμβάντων ΑΕΕ, Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο; ΕΜ, Έμφραγμα Μυοκαρδίου 17

16 Επιπλέον Αναλύσεις Μεταβολή από την αρχική κατάσταση: HbA1c ωματικό Βάρος Περιφέρεια Μέσης υστολική και Διαστολική αρτηριακή πίεση Καρδιακή συχνότητα LDL χοληστερόλη HDL χοληστερόλη Ασφάλεια και ανεκτικότητα Ανεπιθύμητα υμβάντα HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein 18

17 Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης και δεδομένα αποτελεσματικότητας 22

18 Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Ηλικία, έτη 63.2 (8.8) 63.0 (8.6) 63.2 (8.6) Άνδρες 1680 (72.0) 1653 (70.5) 1683 (71.9) Περιοχή Ευρώπη 959 (41.1) 966 (41.2) 960 (41.0) Βόρεια Αμερική* 462 (19.8) 466 (19.9) 466 (19.9) Ασία 450 (19.3) 447 (19.1) 450 (19.2) Λατινική Αμερική 360 (15.4) 359 (15.3) 362 (15.5) Αφρική 102 (4.4) 107 (4.6) 104 (4.4) Σα δεδομένα είναι n (%) ή μέση τιμή (SD) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόσης του υπό μελέτη φαρμάκου *υμπεριλαμβάνει Αυστραλία και Νέα Ζηλανδία 23

19 Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης: ακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 Αντι-διαβητική αγωγή* Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) HbA1c, % 8.08 (0.84) 8.07 (0.86) 8.06 (0.84) Φρόνος από τη διάγνωση του Δτ2, έτη (18.1) 406 (17.3) 434 (18.6) >5 to (24.5) 585 (24.9) 590 (25.2) > (57.4) 1354 (57.7) 1318 (56.3) Μετφορμίνη 1734 (74.3) 1729 (73.7) 1730 (73.9) ουλφονυλουρία 992 (42.5) 985 (42.0) 1029 (43.9) Θειαζολιδινεδιόνη 101 (4.3) 96 (4.1) 102 (4.4) Ινσουλίνη 1135 (48.6) 1132 (48.3) 1120 (47.8) Μέση ημερήσια δόση, U** 65 (50.6) 65 (47.9) 66 (48.9) Σα δεδομένα είναι n (%) ή μέση τιμή (SD) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόσης του υπό μελέτη φαρμάκου *Αγωγή λαμβανόμενη από μόνη της ή σε συνδυασμό **Placebo, n=1135; empagliflozin 10 mg, n=1132; empagliflozin 25 mg, n=

20 Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης: ΚΔ παράγοντες κινδύνου Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Δείκτης Μάζας ώματος, kg/m (5.2) 30.6 (5.2) 30.6 (5.3) ωματικό Βάρος, kg 86.6 (19.1) 85.9 (18.8) 86.5 (19.0) Περιφέρεια μέσης, cm (14.0) (13.7) (13.7) Systolic blood pressure, mmhg (17.2) (16.8) (17.0) Diastolic blood pressure, mmhg 76.8 (10.1) 76.6 (9.8) 76.6 (9.7) Heart rate, bpm* 70.7 (0.2) 71.0 (0.2) 70.5 (0.2) LDL χοληστερόλη, mg/dl 84.9 (35.3) 86.3 (36.7) 85.5 (35.2) HDL χοληστερόλη, mg/dl 44.0 (11.3) 44.7 (12.0) 44.5 (11.8) egfr, ml/min/1.73m 2 (MDRD) 73.8 (21.1) 74.3 (21.8) 74.0 (21.4) 90 ml/min/1.73m (20.9%) 519 (22.1%) 531 (22.7%) 60 to <90 ml/min/1.73m (53.1%) 1221 (52.1%) 1204 (51.4%) <60 ml/min/1.73m (26.0%) 605 (25.8%) 607 (25.9%) Σα δεδομένα είναι n (%) ή μέση τιμή (SD) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόσης του υπό μελέτη φαρμάκου *Μέση (SE). MDRD, Modification of Diet in Renal Disease equation 25

21 Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης: ΚΔ επιπλοκές Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Οποιοιδήποτε παράγοντα ΚΔ κινδύνου 2307 (98.9%) 2333 (99.5%) 2324 (99.2%) τεφανιαία νόσος 1763 (75.6%) 1782 (76.0%) 1763 (75.3%) τεφανιαία νόσος πολλών αγγείων 1100 (47.1%) 1078 (46.0%) 1101 (47.0%) Ιστορικό ΕΜ 1083 (46.4%) 1107 (47.2%) 1083 (46.2%) Αορτοστεφανιαία παράκαμψη 563 (24.1%) 594 (25.3%) 581 (24.8%) Ιστορικό ΑΕΕ 553 (23.7%) 535 (22.8%) 549 (23.4%) Περιφερική Αρτηριακή Νόσος 479 (20.5%) 465 (19.8%) 517 (22.1%) Ν ενός αγγείου 238 (10.2%) 258 (11.0%) 240 (10.2%) Καρδιακή Ανεπάρκεια* 244 (10.5%) 240 (10.2%) 222 (9.5%) Σα δεδομένα είναι n (%) ή μέση τιμή (SD) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόσης του υπό μελέτη φαρμάκου *ύμφωνα με το MedDRA καρδιακή ανεπάρκεια 26

22 Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης: Καρδιαγγειακή αγωγή (1) Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Αντι-υπερτασική αγωγή 2221 (95.2%) 2227 (95.0%) 2219 (94.7%) α-μεα/arb 1868 (80.1%) 1896 (80.9%) 1902 (81.2%) β-αποκλειστές 1498 (64.2%) 1530 (65.2%) 1526 (65.2%) Διουρητικά 988 (42.3%) 1036 (44.2%) 1011 (43.2%) Ανταγωνιστές ασβεστίου 788 (33.8%) 781 (33.3%) 748 (31.9%) Ανταγωνιστές υποδοχέων αλατοκορτικοειδών 136 (5.8%) 157 (6.7%) 148 (6.3%) Αναστολείς Ρενίνης 19 (0.8%) 16 (0.7%) 11 (0.5%) Άλλα 191 (8.2%) 193 (8.2%) 190 (8.1%) Σα δεδομένα είναι n (%) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόση της υπό μελέτη αγωγής 27

23 Φαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης: Καρδιαγγειακή αγωγή (2) Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Τπο-λιπιδαιμικά φάρμακα 1864 (79.9%) 1926 (82.1%) 1894 (80.9%) τατίνες 1773 (76.0%) 1827 (77.9%) 1803 (77.0%) Υιμπράτες 199 (8.5%) 214 (9.1%) 217 (9.3%) Εζετιμίμπη 81 (3.5%) 95 (4.1%) 94 (4.0%) Νιασίνη 35 (1.5%) 56 (2.4%) 35 (1.5%) ΆλλΑ 175 (7.5%) 172 (7.3%) 193 (8.2%) Αντιπηκτικά και αντι-αιμοπεταλιακά 2090 (89.6%) 2098 (89.5%) 2064 (88.1%) ASA 1927 (82.6%) 1939 (82.7%) 1937 (82.7%) Κλοπιδογρέλη 249 (10.7%) 253 (10.8%) 241 (10.3%) Ανταγωνιστές βιταμίνης Κ 156 (6.7%) 141 (6.0%) 125 (5.3%) Σα δεδομένα είναι n (%) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόση της υπό μελέτη αγωγής 28

24 Έκθεση Εικονικό φάρμακο (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Διάρκεια θεραπείας, έτη 2.6 ( ) 2.6 ( ) 2.6 ( ) Φρόνος παρακολούθησης, έτη 3.1 ( ) 3.2 ( ) 3.2 ( ) Σα δεδομένα αποτελούν διάμεσες τιμές σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόσης του υπό μελέτης φαρμάκου 29

25 Προσαρμοσμένη μέση (SE) HbA1c (%) HbA1c 9,0 8,5 8,0 7,5 Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 7,0 6,5 6, Εβδομάδα Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις

26 Προσαρμοσμένη μέση τιμή(se) σωματικού βάρους (kg) ωματικό Βάρος Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Εβδομάδα Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις

27 Προσαρμοσμένη μέση τιμή (SE) περιφέρειας μέης (cm) Περιφέρεια Μέσης Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg 103 Empagliflozin 25 mg Εβδομάδα Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις

28 Προσαρμοσμένη μέση τιμή (SE) συστολικής αρτηριακής πίεσης (mmhg) υστολική Αρτηριακή Πίεση Εβδομάδα Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg Εικονικό φάρμακο 2322 Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις

29 Προσαρμοσμένη μέση τιμή (SE) διαστολικής αρτηριακής πίεσης(mmhg) Διαστολική Αρτηριακή Πίεσης Εβδομάδα Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg Εικονικό φάρμακο 2322 Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις

30 Προσαρμοσμένη μέση τιμή(se) καρδιακής συχνότητας (bpm) Καρδιακή συχνότητα (ΗΚΓ) Empagliflozin 10 mg Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 25 mg Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg Εβδομάδα Empagliflozin 25 mg Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις

31 Προσαρμοσμένη μέση τιμή (SE) LDL (mg/dl) LDL Εικονικό φάραμκο Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg Εβδομάδα Empagliflozin 25 mg Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις

32 Προσαρμοσμένη μέση τιμή (SE) HDL (mg/dl) HDL Εβδομάδα Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg Εικονικό φάρμακο Εικονικό φάρμακο Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Όλοι οι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης ή έκαναν έναρξη νέων θεραπειών) συμπεριλήφθησαν σε αυτό το μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενων αναλύσεων μετρήσεων (intent-to-treat) Άξονας Φ: χρονικές στιγμές με ικανοποιητικό ποσό δεδομένων διαθέσιμο για προκαθορισμένες μετρήσεις

33 Καρδιαγγειακές Εκβάσεις 38

34 Πρωτεύον τελικό σημείο: 3-point MACE HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382*. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority (statistical significance was indicated if p ) 39

35 3-point MACE Empagliflozin 10 mg HR 0.85 (95% CI 0.72, 1.01) p= Empagliflozin 25 mg HR 0.86 (95% CI 0.73, 1.02) p= Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; 40

36 ΚΔ θάνατος HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p< Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 43

37 ΚΔ θάνατος Empagliflozin 10 mg HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Empagliflozin 25 mg HR 0.59 (95% CI 0.45, 0.77) p= Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 44

38 ΚΔ θάνατος, ΕΜ και ΑΕΕ Ασθενείς με συμβάν / αναλύθηκαν Εμπαγλιφλοζίνη Placebo HR (95% CI) τιμή p 3-point MACE 490/ / (0.74, 0.99)* ΚΔ Θάνατος 172/ / (0.49, 0.77) < Μη-Θανατηφόρο ΕΜ 213/ / (0.70, 1.09) Μη-θανατηφόρο ΑΕΕ 150/ / (0.92, 1.67) ,25 0,50 1,00 2,00 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Ευνοεί το placebo Ανάλυση Cox regression. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio; ΚΔ, καρδιαγγειακό; ΕΜ, έμφραγμα μυοκαρδίου; ΑΕΕ, Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο *95.02% CI 46

39 Θανατηφόρο και μη-θανατηφόρο ΑΕΕ Ασθενείς με συμβάν/αναλύθηκαν Εμπαγλιφλοζίνη Placebo HR (95% CI) τιμή p Πληθυσμός Intent-to-treat 164/ / (0.89, 1.56) Η αριθμητική διαφορά οφείλεται κυρίως σε συμβάντα που συνέβησαν >30 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας 0,5 1,0 2,0 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Ευνοεί το placebo Ανάλυση On-treatment* 141/ / (0.78, 1.40) ,5 1,0 2,0 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Ευνοεί το placebo Ανάλυση Cox regression. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio; *Αποκλείοντας συμβάντα >30 ημέρες μετά την τελευταία λήψη της υπό μελέτης αγωγής και ασθενείς που έλαβαν υπό μελέτη αγωγή για <30 ημέρες (συσσωρευτικό)

40 3-point MACE και 4-point MACE Ασθενείς με συμβάν/αναλύθηκαν Εμπαγλιφλοζίνη Placebo HR (95% CI) τιμή p 3-point MACE 490/ / (0.74, 0.99)* ΚΔ Θάνατος 172/ / (0.49, 0.77) < Μη-θανατηφόρο ΕΜ 213/ / (0.70, 1.09) Μη-θανατηφόρο ΑΕΕ 150/ / (0.92, 1.67) point MACE 599/ / (0.78, 1.01)* ,25 0,50 1,00 2,00 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Ευνοεί το placebo Ανάλυση Cox regression. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; Μείζον καρδιαγγειακό υμβάν HR, hazard ratio; ΚΔ, καρδιαγγειακό; ΕΜ, έμφραγμα μυοκαρδίου *95.02% CI 49

41 3-point MACE: ανάλυση υπο-ομάδων Εμπαγλιφλοζίνη Placebo HR (95% CI) τιμή p για interaction Όλοι οι ασθενείς Ηλικία, έτη 0.01 < Υύλο 0.81 Άνδρες Γυναίκες Υυλή 0.09 Λευκοί Ασιάτες Black/African-American HbA1c, % 0.01 < Body mass index, kg/m < egfr, ml/min/1.73m to < < ,25 0,50 1,00 2,00 4,00 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Για τον έλεγχο ομοιογένειας της διαφοράς της ομάδας θεραπείας στις υπο-ομάδες, χωρίς προσαρμογή για πολλαπλούς ελέγχους (multiple tests). egfr, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (σύμφωνα με την Modification of Diet in Renal Disease equation) Ευνοεί το placebo 50

42 Καρδιακή Ανεπάρκεια 52

43 Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 53

44 Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια Empagliflozin 10 mg HR 0.62 (95% CI 0.45, 0.86) p= Empagliflozin 25 mg HR 0.68 (95% CI 0.50, 0.93) p= Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 54

45 Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας 55

46 Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p< Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio 56

47 Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας Empagliflozin 10 mg HR 0.70 (95% CI 0.56, 0.87) p= Empagliflozin 25 mg HR 0.67 (95% CI 0.54, 0.83) p= HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p< Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio 57

48 Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας, ΚΔ θάνατος και μη-κδ θάνατος Ασθενείς με συμβάν / αναλύθηκαν Εμπαγλιφλοζίνη Placebo HR 95% CI τιμή p Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας 269/ / (0.57, 0.82) < ΚΔ Θάνατος 172/ / (0.49, 0.77) < Μη-ΚΔ Θάνατος 97/ / (0.60, 1.16) ,25 0,50 1,00 2,00 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Ευνοεί το placebo Ανάλυση Cox regression. ΚΔ, καρδιαγγειακός; HR, hazard ratio 58

49 Ασφάλεια και Ανεκτικότητα 59

50 Ανεπιθύμητα υμβάντα Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate Ένα ή περισσότερα Α 2139 (91.7%) (90.1%) (90.4%) Ένα ή περισσότερα σχετιζόμενα με φάρμακο* 549 (23.5%) (28.4%) (27.5%) Ένα ή περισσότερο Α που οδηγεί σε διακοπή 453 (19.4%) (17.7%) (17.0%) 6.89 Ένα ή περισσότερο σοβαρό Α 988 (42.3%) (37.4%) (39.0%) Ποσοστό = ανά 100 ανθρωπο-έτη *Όπως αναφέρθηκε σύμφωνα με τον ερευνητή Ασθενείς που έλαβαν 1 δόση φαρμάκου της μελέτης 60

51 Ανεπιθύμητα υμβάντα σχετιζόμενα με λοίμωξη της ουροποιητικής οδού (UTI) Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate υμβάντα σχετικά με UTI 423 (18.1%) (18.2%) (17.8%) 7.75 υμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή 10 (0.4%) (0.9%) (0.8%) 0.31 Κατά Υύλο Άνδρες 158 (9.4%) (10.9%) (10.1%) 4.09 Γυναίκες 265 (40.6%) (35.5%) (37.3%) Ποσοστό = ανά 100 ανθρωπο-έτη Ασθενείς που έλαβαν 1 δόση φαρμάκου της μελέτης ύμφωνα με τους 79 MedDRA προτεινόμενους όρους 61

52 Επιπλεγμένη λοίμωξη ουροποιητικής οδού Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate Επιπλεγμένη UTI* 41 (1.8%) (1.4%) (2.0%) 0.80 Λοίμωξη ουροποιητικού 16 (0.7%) (0.6%) (0.7%) 0.27 Πυελονεφρίτιδα 22 (0.9%) (0.6%) (0.9%) 0.33 Ουροσήψη 3 (0.1%) (0.3%) (0.5%) 0.18 Ποσοστό = ανά 100 ανθρωπο-έτη Ασθενείς που έλαβαν 1 δόση του υπό μελέτη φαρμάκου Παρουσιάζονται συμβάντα που αναφέρθηκαν σε >0.1% των ασθενών σε οποιαδήποτε ομάδα *Πυελονεφρίτιδα, ουροσήψη ή σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν σύμφωνα με λοίμωξη ουροποιητικού ύμφωνα με τους 15 MedDRA προτεινόμενους όρους 62

53 Ανεπιθύμητα συμβάντα σχετιζόμενα με λοίμωξη γεννητικών οργάνων Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate υμβάντα σχετιζόμενα με λοίμωξη γεννητικών 42 (1.8%) (6.5%) (6.3%) 2.55 οβαρά συμβάντα 3 (0.1%) (0.2%) (0.2%) 0.07 υμβάντα που οδηγούν σε διακοπή 2 (0.1%) (0.8%) (0.6%) 0.23 Ανά φύλο Άνδρες 25 (1.5%) (5.4%) (4.6%) 1.78 Γυναίκες 17 (2.6%) (9.2%) (10.8%) 4.81 Ποσοστό = ανά 100 ανθρωπο-έτη Ασθενείς που έλαβαν 1 δόση του υπό μελέτη φαρμάκου ύμφωνα με τους 88 MedDRA προτεινόμενους όρους 63

54 Επιβεβαιωμένα Ανεπιθύμητα υμβάντα σχετιζόμενα με Τπογλυκαιμία Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) n (%) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Επιβεβαιωμένα ανεπιθύμητα συμβάντα υπογλυκαιμίας υμβάντα που χρήζουν βοήθειας Ασθενείς που λάμβαναν ινσουλίνη στην αρχική κατάσταση 650 (27.9%) 656 (28.0%) 647 (27.6%) 36 (1.5%) 33 (1.4%) 30 (1.3%) ύνολο 483 (42.6%) 494 (43.6%) 464 (41.4%) υμβάντα που χρήζουν βοήθειας 28 (2.5%) 27 (2.4%) 25 (2.2%) Ασθενείς που έλαβαν 1 δόση του υπό μελέτη φαρμάκου Γλυκόζη πλάσματος <70 mg/dl και/ή χρήζει βοήθειας 64

55 Άλλα Ανεπιθύμητα υμβάντα(1) Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate Διαβητική Κετοξέωση* 1 (<0.1%) Οξεία νεφρική βλάβη 155 (6.6%) υμβάντα σχετιζόμενα με 115 μείωση όγκου (4.9%) οβαρά συμβάντα 24 (1.0%) υμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή Υλεβοθρομβωτικά συμβάντα** Ποσοστό = ανά 100 ανθρωπο-έτη 7 (0.3%) 20 (0.9%) (0.1%) (5.2%) (4.9%) (0.8%) (<0.1%) (0.4%) Ασθενείς που έλαβαν 1 δόση του υπό μελέτη φαρμάκου *ύμφωνα με τους 4 MedDRA προτεινόμενους όρους. ύμφωνα με 1τυποποιημένη MedDRA ερώτηση ύμφωνα με τους 8 MedDRA προτεινόμενους όρους. **ύμφωνα με 1 τυποποιημένη MedDRA ερώτηση (<0.1%) (5.3%) (5.3%) (1.1%) (0.2%) (0.9%)

56 Άλλα Ανεπιθύμητα υμβάντα(2) Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate Ηπατική Βλάβη* 108 (4.6%) (3.4%) (3.8%) 1.48 Τπερευαισθησία* 197 (8.4%) (6.7%) (7.7%) 3.14 Κατάγματα οστών 91 (3.9%) (3.9%) (3.7%) 1.46 Ποσοστό = ανά 100 ανθρωπο-έτη Ασθενείς με 1 δόση υπό μελέτης φαρμάκου *ύμφωνα με τυποποιημένες ερωτήσεις MedDRA ύμφωνα με 62 MedDRA προτεινόμενους όρους 66

57 Μεταβολές στις κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Electrolytes Baseline Change from baseline Baseline Change from baseline Baseline Change from baseline Haematocrit, % 41.1 (5.7) 0.9 (4.7) 41.2 (5.6) 4.8 (5.5) 41.3 (5.7) 5.0 (5.3) Haemoglobin, g/dl 13.4 (1.5) -0.1 (1.2) 13.4 (1.5) 0.8 (1.3) 13.5 (1.5) 0.8 (1.3) Serum creatinine, mg/dl 1.04 (0.24) 0.07 (0.25) 1.03 (0.23) 0.04 (0.2) 1.04 (0.25) 0.04 (0.19) egfr ml/min/1.73m (20.6) -4.5 (12.9) 75.2 (21.1) -2.5 (13.1) 75.0 (21.4) -2.8 (13.4) Sodium, meq/l 141 (2) 0 (2) 141 (2) 0 (2) 141 (2) 0 (2) Potassium, meq/l 4.3 (0.4) 0.0 (0.4) 4.3 (0.4) 0.0 (0.4) 4.3 (0.4) 0.0 (0.4) Calcium, mg/dl 9.7 (0.5) 0.0 (0.5) 9.7 (0.4) 0.0 (0.5) 9.7 (0.4) 0.0 (0.5) Magnesium, meq/l 1.7 (0.2) 0.0 (0.2) 1.7 (0.2) 0.1 (0.2) 1.7 (0.2) 0.1 (0.2) Phosphate, mg/dl 3.7 (0.3) 0.0 (0.3) 3.7 (0.3) 0.1 (0.3) 3.7 (0.3) 0.1 (0.3) Σα δεδομένα είναι μέσης τιμές(sd) σε ασθενείς που έλαβαν 1 δόσης του υπό μελέτης φαρμάκου Μεταβολές από την αρχική κατάσταση, της τελευταίας τιμής υπό αγωγή, όπως υπολογίστηκε ως η τελευταία μέτρηση 3 ημέρες μετά την τελευταία λήψη του υπό μελέτη φαρμάκου 67

58 υμπεράσματα 68

59 EMPA-REG OUTCOME : Περίληψη Η Εμπαγλιφλοζίνη μείωσε τον κίνδυνο του 3-point MACE κατά 14% Η Εμπαγλιφλοζίνη σχετίστηκε με: μία μείωση της HbA1c χωρίς αύξηση της υπογλυκαιμίας μειώσεις του σωματικού βάρους και της αρτηριακής πίεσης με μικρές αυξήσεις των LDL και HDL Η Εμπαγλιφλοζίνη ήταν καλά ανεκτή. χετίστηκε με αύξηση των λοιμώξεων γεννητικών οργάνων. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein 69

60 EMPA-REG OUTCOME : Περίληψη Μείωσε τις νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια κατά 35% Μείωσε τον ΚΔ Θάνατο κατά 38% Βελτίωσε την επιβίωση, μειώνοντας τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας κατά 32% ΚΔ, καρδιαγγειακό 70

61 EMPA-REG OUTCOME : ημαντικά χαρακτηριστικά Πληθυσμός που μελετήθηκε Τψηλού ΚΔ κινδύνου πληθυσμός με μέτρια υπεργλυκαιμία, υπό καθιερωμένη αντιδιαβητική και ΚΔ αγωγή Παρακολούθηση και διατήρηση 97.0% των ασθενών ολοκλήρωσαν τη μελέτη και κατάσταση επιβίωσης ήταν διαθέσιμη για το 99.2% των ασθενώνo Μελετήθηκαν δύο δόσεις της εμπαγλιφλοζίνης (10 mg και 25 mg) Παρόμοιο εύρος μείωσης, και με τις 2 δόσεις, του ΚΔ θανάτου, θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας και των νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια ΚΔ, καρδιαγγειακό 71

62 Αριθμός ασθενών που πρέπει να λάβουν θεραπεία (NNT) για να αποτραπεί ένας θάνατος σε μελέτες ορόσημα σε ασθενείς υψηλού ΚΔ κινδύνου ιμβαστατίνη 1 σε 5.4 έτη Ραμιπρίλη 2 σε 5 έτη Εμπαγλιφλοζίνη σε 3 έτη Υψηλού ΚΔ κινδύνου 5% διαβήτη, 26% υπέρταση Εποχή προ στατινών Υψηλού ΚΔ κινδύνου 38% διαβήτη, 46% υπέρταση Εποχή προ α-μεα/arb <29% στατίνη Ασθενείς με ΣΔτ2 και υψηλό ΚΔ κίνδυνο 92% υπέρταση >80% α-μεα/arb >75%στατίνη S investigator. Lancet 1994; 344: , 2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, 72

63 Ευχαριστώ για την προσοχή σας 73