Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2, Καρδιαγγειακές Επιπλοκές & Σύγχρονες Θεραπευτικές Προσεγγίσεις. Ο Ρόλος της Εμπαγλιφλοζίνης

Transcript

1 Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2, Καρδιαγγειακές Επιπλοκές & Σύγχρονες Θεραπευτικές Προσεγγίσεις. Ο Ρόλος της Εμπαγλιφλοζίνης Σ. Λιάτης Παθολόγος με εξειδίκευση στον σακχαρώδη διαβήτη Επιμελητής Α ΕΣΥ Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Διαβητολογικό Κέντρο ΓΝΑ «Λαϊκό»

2 Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Κάλυψη εξόδων για συμμετοχή σε ιατρικά συνέδρια, αμοιβή για συμμετοχή σε κλινικές μελέτες και τιμητική αμοιβή για παρουσιάσεις σε δορυφορικές διαλέξεις από τις εταιρείες: Astra-Zeneca, Boeringer, MSD, Novartis, Novo Nordisc, Sanofi, Φαρμασερβ Lilly, ELPEN Η παρούσα ομιλία περιλαμβάνει τιμητική αμοιβή

3 Νοσηρότητα που σχετίζεται με τον σακχαρώδη διαβήτη Υπογλυκαιμίες Κατάθλιψη Βαλανοποσθίτιδα Η συχνότερη αιτία μη τραυματικού ακρωτηριασμού Η συχνότερη αιτία μη τραυματικής τύφλωσης Η συχνότερη αιτία έναρξης αιμοκάθαρσης Άνοια Μουκορμύκωση Εγκεφαλικό επεισόδιο

4 Σακχαρώδης διαβήτης και καρδιαγγειακός κίνδυνος 102 προοπτικές μελέτες άτομα Emerging Risk Factors Collaboration; Lancet. 2010;375:

5 Ινσουλίνη Υπογλυκαιμίες Αύξηση βάρους Σουλφονυλουρίες Γλιταζόνες Οίδημα Καρδιακή ανεπάρκεια Αύξηση βάρους Οστική αραίωση Μετφορμίνη Γλιταζόνες

6 GLP-1-RA A NEW HOPE DPP-4i GLP-1-RA DPP-4i GLP-1-RA Όχι υπογλυκαιμίες Ουδέτερη ή ευνοϊκή δράση στο βάρος Ευνοϊκές πλειοτροπικές δράσεις SGLT-2i GLP-1-RA

7 Δομή της ομιλίας Αναστολείς SGLT-2 Γενικά Εμπαγλιφλοζίνη Κλινικό πρόγραμμα Μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας στον διαβήτη Μελέτη EMPAREG Νέες προοπτικές στην θεραπεία του διαβήτη τύπου 2

8 Φυσιολογική γλυκόζη αίματος

9 Υπεργλυκαιμία και > αναστολή SGLT-2

10 Θετικά και αρνητικά παράπλευρα επακόλουθα ΘΕΤΙΚΑ Μηχανισμός ανεξάρτητος της έκκρισης και δράσης της ινσουλίνης Διαχρονική διατήρηση του αποτελέσματος Χορήγηση σε συνδυασμούς Όχι υπογλυκαιμίες Μείωση του σωματικού βάρους Μείωση της αρτηριακής πίεσης ΑΡΝΗΤΙΚΑ Μη επιθυμητή μείωση του ΣΒ και της ΑΠ Εξάρτηση της δράσης από τη νεφρική λειτουργία Λοιμώξεις ουροποιογεννητικού Υποτασικά επεισόδια (προσοχή με διουρητικά) Μικρή αύξηση LDL-C Αύξηση κετονικών σωμάτων Διαβητική κετοξέωση (σε άτομα με οξύ stress και μεγάλη έλλειψη ινσουλίνης) Οστεοπενία (;)

11 Δομή της ομιλίας Αναστολείς SGLT-2 Γενικά Εμπαγλιφλοζίνη Κλινικό πρόγραμμα Μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας στον διαβήτη Μελέτη EMPAREG Νέες προοπτικές στην θεραπεία του διαβήτη τύπου 2

12 Αποτελεσματικότητα στη μείωση της γλυκόζης Baseline A1c % Diabetes, Obesity and Metabolism 16: , 2014.

13 Επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης στο σωματικό βάρος Diabetes, Obesity and Metabolism 16: , 2014.

14 Χορήγηση εμπαγλιφλοζίνης και επίπτωση υπογλυκαιμίας Diabetes, Obesity and Metabolism 16: , 2014.

15 Άλλες επιδράσεις της εμπαγλιφλοζίνης Diabetes, Obesity and Metabolism 16: , 2014.

16 Κλινικές ενδείξεις εμπαγλιφλοζίνης Μονοθεραπεία Με άλλα δισκία Με πιογλιταζόνη Με ινσουλίνη Με GLP-1RA Δόση Περιορισμός egfr Δυσανεξία ή ακαταλληλότητα της μετφορμίνης Δεν υπάρχει περιορισμός Εναρκτήρια: 10mg άπαξ ημερησίως. Αύξηση εάν απαιτείται μεγαλύτερο αποτέλεσμα Δεν συνιστάται σε άτομα με egfr < 45ml/min Δεν συνιστάται η έναρξη θεραπείας σε άτομα με egfr < 60ml/min. Δεν συνιστάται η δόση των 25mg σε άτομα με egfr < 60ml/min. Παρακολούθηση ανά έτος τουλάχιστον Άτομα με ηπατική νόσο: δεν χρειάζεται προσαρμογή δόσης-ανεπαρκής εμπειρία Ηλικιωμένοι: συνεκτίμηση του egfr. Δεν συνιστάται η έναρξη θεραπείας > 85 ετών Δεν ενδείκνυται σε παιδιά, εφήβους, εγκύους Δεν ενδείκνυται στον διαβήτη τύπου 1

17 Πότε πρέπει να αποφεύγεται Ιστορικό διαβητικης κετοξέωσης Διαβήτης τύπου 1 Πριν από χειρουργείο, σε σημαντικά οξέα νοσήματα Ιστορικό υποτροπιαζουσών ουρολοιμώξεων/λοιμώξεων γεννητικών οργάνων Χρόνια υπονατριαιμία Οξεία απορρύθμιση καρδιακής ανεπάρκειας

18 Δομή της ομιλίας Αναστολείς SGLT-2 Γενικά Εμπαγλιφλοζίνη Κλινικό πρόγραμμα Μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας στον διαβήτη Μελέτη EMPAREG Νέες προοπτικές στην θεραπεία του διαβήτη τύπου 2

19 Κλινικές μελέτες επίδρασης της αντιδιαβητικής θεραπείας στην ΚΔ νοσηρότητα και θνησιμότητα Πιθανό όφελος στο καρδιαγγειακό UKPDS_MET PROACTIVE Πιθανές βλάβες στο καρδιαγγειακό UGDP UKPDS_SU+MET Rosiglitazone meta-analyses ACCORD NICE SUGAR SAVOR-TIMI (HF) Ουδέτερες για το καρδιαγγειακό UKPDS RECORD DIGAMI II VADT ADVANCE ORIGIN LOOK-AHEAD

20 Ειδικές μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας Πρώτιστος στόχος: η απόδειξη μη βλαπτικότητας Δευτερεύων στόχος: η απόδειξη οφέλους Μείζονα καρδιαγγειακά καταληκτικά σημεία Πληθυσμοί υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου Σύγκριση φαρμάκου με placebo επιπλέον της συνήθους αντιδιαβητικής αγωγής Βέλτιστη αγωγή μείωσης άλλων καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου Διατήρηση παρόμοιας γλυκαιμικής ρύθμισης στις ομάδες σύγκρισης Ιδιαίτερη έμφαση στην καρδιακή ανεπάρκεια

21 Ειδικές μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας Trial Name Drug Target Enrollment Timing* DPP-4 Inhibitors SAVOR Saxagliptin N=16,492 Began 2010; Complete EXAMINE Alogliptin N=5384 Began 2009; Complete TECOS Sitagliptin N=14,000 Began 2008; Complete CAROLINA Linagliptin - Glimepiride N=6000 Began 2010; Ending 2018 CARMELINA Linagliptin N=8300 Began 2013; Ending 2018 GLP-1 Agonists ELIXA Lixisenatide N=6000 Began 2010; Complete EXSCEL Exenatide N=9500 Began 2010; Ending 2017 LEADER Liraglutide N=9340 Began 2010; Ending 2016 REWIND Dulaglutide N=9622 Began 2011; Ending 2019 SUSTAIN 6 Semaglutide N=3260 Began 2013; Ending 2016 SGLT-2 Inhibitors CANVAS Canagliflozin N=4410 Began 2009; Ending 2018 EMPA-REG Empagliflozin N=7000 Began 2010; Complete DECLARE Dapagliflozin N=17,150 Began 2013; Ending 2019 Insulins DEVOTE Degludec N=7,500 Began 2013; Ending 2018

22 Κύρια κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού N=7000 άτομα, παρακολούθηση περίπου 7 έτη Κύρια κριτήρια ένταξης Ενήλικες με ΣΔτ2 BMI 45 kg/m 2 HbA1c 7 10%* Εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος Ιστορικό Εμφράγματος Μυοκαρδίου, Στεφανιαίας Νόσου, ΑΕΕ, Ασταθούς Στηθάγχης ή περιφερικής αποφρακτικής αρτηριακής νόσου Κύρια κριτήρια αποκλεισμού egfr <30 ml/min/1.73m 2 (MDRD) N Engl J Med. 2015;373:

23 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: 3-point MACE Καρδιαγγειακός θάνατος Μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου Μη θανατηφόρο ΑΕΕ N Engl J Med. 2015;373:

24 Ανάλυση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου ΚΔ θάνατος, ΕΜ και ΑΕΕ Ασθενείς με συμβάν / αναλύθηκαν Εμπαγλιφλοζίνη Placebo HR (95% CI) τιμή p 3-point MACE 490/ / (0.74, 0.99)* ΚΔ Θάνατος 172/ / (0.49, 0.77) < Μη-Θανατηφόρο ΕΜ 213/ / (0.70, 1.09) Μη-θανατηφόρο ΑΕΕ 150/ / (0.92, 1.67) ,25 0,50 1,00 2,00 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Ευνοεί το placebo N Engl J Med. 2015;373:

25 Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= N Engl J Med. 2015;373:

26 Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p< N Engl J Med. 2015;373:

27 Επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης στη νεφρική λειτουργία N Engl J Med 2016;375:

28 EMPA-REG OUTCOME : Σύνοψη Μείωση του πρωτογενούς καρδιαγγειακού καταληκτικού σημείου κατά 14% Μείωση καρδιαγγειακών θανάτων κατά 38% Μείωση της καρδιακής ανεπάρκειας κατά 35% Μείωση της ολικής θνησιμότητας κατά 32% Μείωση της εμφάνισης/εξέλιξης της νεφροπάθειας κατά 39% Καλά ανεκτή θεραπεία με αύξηση των λοιμώξεων των έξω γεννητικών οργάνων N Engl J Med. 2015;373:

29 Μεταβολικες δράσεις Αύξηση γλυκαγόνης Αύξηση κετονών

30 Δομή της ομιλίας Αναστολείς SGLT-2 Γενικά Εμπαγλιφλοζίνη Κλινικό πρόγραμμα Μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας στον διαβήτη Μελέτη EMPAREG Νέες προοπτικές στην θεραπεία του διαβήτη τύπου 2

31 Λιραγλουτίση και σεμαγλουτίδη Μελέτες LEADER και SUSTAIN-6 LEADER N Engl J Med Online ahead of print, June 2016

32 Σύγκριση λιραγλουτίδης και εμπαγλιφλοζίνης Υπόθεση: διαφορετικοί υπεύθυνοι μηχανισμοί Empa: πρώιμο (σχεδόν άμεσο) όφελος προερχόμενο κυρίως από την επίδραση στους καρδιαγγειακούς θανάτους και την καρδιακή ανεπάρκεια Aιμοδυναμικοί και μεταβολικοί μηχανισμοί που βελτιώνουν την καρδιακή λειτουργία Lira: πιο όψιμο όφελος προερχόμενο από την επίδραση σε όλες τις συνιστώσες της καρδιαγγειακής νόσου Μηχανισμοί που αναστέλλουν (άμεσα ή έμμεσα) την αθηροσκληρυντική διαδικασία Ομοιότητα: συνολικά ευνοϊκό καρδιομεταβολικό προφίλ

33 Τα αποτελέσματα των μελετών EMPA-REG, LEADER και SUSTAIN-6 είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά για τη συνολική αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 Η επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων αυτών με τις επερχόμενες μελέτες θα έχει ιδιαίτερη σημασία Aποτύπωση των ευρημάτων στις νέες κατευθυντήριες οδηγίες Στα επόμενα χρόνια, απαιτούνται καλά σχεδιασμένες συγκριτικές μελέτες προκειμένου να καταρτισθούν αποτελεσματικές και ασφαλείς θεραπευτικές στρατηγικές

34 Αλλαγή σκηνικού στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2