DCI Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică. estradiol Linoladiol Estradiol - Emulsion. estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.

Transcript

1 Anexa I Lista cu denumirile comerciale, formele farmaceutice, concentraţiile medicamentelor, calea de administrare, deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în statele membre 1

2 Medicamente pentru utilizare topică care conţin 0,01 % g/g estradiol Stat Membru (în SEE) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă DCI Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de administrare Austria Pharmazeutische Fabrik Montavit GesmbH Salzbergstraße Absam Austria estradiol Linoladiol Estradiol - Emulsion 10mg/100g (0.01%) Emulsie vaginală Cutanată, Vaginală Austria Pharmazeutische Fabrik Montavit GesmbH Salzbergstraße Absam Austria estradiol Montadiol 0,01 % Creme 10mg/100g (0.01%) Cremă Cutanată, Vaginală Bulgaria Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Cremă Cutanată, Vaginală Republica Cehă Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10.33mg/100g (10mg/100g; 0.01%) Cremă Cutanată, Vaginală Estonia Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Cremă Cutanată, Vaginală 2

3 Stat Membru (în SEE) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă DCI Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de administrare Germania Ungaria Letonia Lituania Republica Slovacă Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Cremă Topică care estradiol Linoladiol 0.1 mg/g 0.1mg/g Cremă Cutanată, gél Vaginală estradiol Linoladiol N 0,1 mg/g 10mg/100g Cremă vaginală Vaginală, vaginal cream (0.01%) topică care estradiol Linoladiol N 10mg/100g Cremă Cutanată, (0.01%) Vaginală estradiol Linoladiol N 10mg/100g Cremă Cutanată (0.01%) 3

4 Medicamente pentru utilizare topică care conţin 0,005 % g/g estradiol/0,4 % g/g prednisolon Stat Membru (în SEE) Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă DCI Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de administrare Estonia Germania Letonia Lituania Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol prednisolon estradiol prednisolon estradiol prednisolon estradiol prednisolon Linoladiol HN Linoladiol HN Linoladiol-HN 0,05 mg/4 mg/g cream Linoladiol HN 0.05mg/g 4mg/g 0.005g/100g (0.005%) 0.05mg/g 4 mg/g 0.05mg/g 4 mg/g Cremă Cremă Cremă Cremă Cutanată Topică care Cutanată Cutanată 4

5 Anexa II Concluzii ştiinţifice şi motive pentru modificarea condiţiilor autorizaţiilor de punere pe piaţă 5

6 Concluzii ştiinţifice Rezumat general al evaluării ştiinţifice pentru medicamentele pentru utilizare topică care conţin concentraţii mari de estradiol În mai 2012, Germania (BfArM) a solicitat evaluarea raportului general beneficiu-risc pentru medicamentele care conţin concentraţii mari de estradiol (E2) indicate pentru utilizare topică în tratamentul atrofiei vaginale (intravaginal şi pe pielea vulvei şi a vaginului). Germania era preocupată de faptul că aceste produse care conţin estradiol şi care sunt indicate numai pentru uz local prezintă o concentraţie plasmatică mare după aplicare, care se observă numai la produsele autorizate pentru uz sistemic. În cadrul acestei proceduri au fost evaluate două grupe de produse, reprezentate de Linoladiol N (cremă, 0,01 % g/g estradiol) şi Linoladiol HN (cremă, 0,005 % g/g estradiol şi 0,4 % g/g prednisolon). Linoladiol N şi Linoladiol HN sunt aprobate în diferite state membre prin intermediul procedurilor naţionale. Medicamente pentru utilizare topică care conţin 0,01 % g/g estradiol (Linoladiol N) CHMP a avut în vedere toate datele disponibile privind farmacocinetica, stabilirea dozei, eficacitatea şi siguranța, inclusiv siguranţa endometrială, a produselor care conţin estradiol destinate administrării intravaginale şi/sau administrării pe pielea vulvei, precum şi riscurile binecunoscute ale terapiei de substituţie hormonală (TSH) sistemică în indicaţia terapeutică aprobată. Studiile principale care susţin aplicarea intravaginală sunt studiile SCO 5109 şi SCO Studiul SCO 5109, un studiu explorator, monocentric, cu o singură perioadă, privind estradiolul a fost realizat pentru a determina biodisponibilitatea estradiolului din Linoladiol N la 16 femei sănătoase în postmenopauză, cu vârste cuprinse între 45 şi 70 de ani. Obiectivul primar al studiului a fost să estimeze gradul de expunere la estradiol după aplicarea formulei de test a Linoladiol N. Variabilele primare au fost ASC δ0-36 şi C δmax ale estradiolului, adică gradul expunerii a fost estimat ca aria de sub curba concentraţiei de estradiol ajustată în raport cu valoarea iniţială şi concentraţia plasmatică maximă a estradiolului ajustată în raport cu valoarea iniţială. Valoarea medie a ASC 0-36 (1 285,2 pg/ml h) şi a C max (103,5 pg/ml) indică expunerea sistemică la estradiolul din crema intravaginală. Concentraţiile serice de estradiol au fost determinate obţinându-se următoarele rezultate principale: ASC δ0-36 ajustată în raport cu valoarea iniţială 900,8 pg/ml h, C δmax ajustată în raport cu valoarea iniţială 92,2 pg/ml. Media ajustată a C δmax (92,2 pg/ml) a reprezentat 89 % din totalul C max. Concentraţia plasmatică maximă de estradiol a fost atinsă la 6 ore după aplicare (perioadă mediană). La majoritatea subiecţilor, concentraţiile de estradiol au revenit la concentraţia iniţială, pre-doză, la 36 de ore după aplicare. Concentraţia serică medie iniţială a estradiolului a fost de 11,3 pg/ml. Concentraţia serică medie a estradiolului la 36 h, care este ultimul moment evaluat la care au fost recoltate probe de sânge, a fost de 10,7 pg/ml. În studiul SCO 5174, un studiu post-autorizare, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, care a investigat eficacitatea şi siguranţa Linoladiol N în tratamentul a 48 de femei în postmenopauză cu atrofie vaginală, parametrul principal al testului a fost indicele de maturare vaginală. Parametrii secundari ai testului au inclus simptomele de atrofie vaginală şi ph-ul vaginal. Referitor la indicele de maturare vaginală, Linoladiol N a fost mult superior din punct de vedere statistic faţă de placebo (media indicelui de maturare vaginală în grupul tratat cu Linoladiol N: 24,47 % 6

7 la momentul iniţial, 64,23 % în ziua 31; grupul placebo: 32,01 % la momentul iniţial, 37,17 % în ziua 31). În acest studiu, media concentraţiilor serice ale estradiolului la momentul iniţial şi în ziua 31 (adică la aproximativ 36 h după administrarea medicaţiei studiate în ziua 29) a fost de 6,4 pg/ml şi, respectiv, 15,1 pg/ml în grupul tratat cu Linoladiol N şi de 4,4 pg/ml şi, respectiv, 6,2 pg/ml în grupul placebo. Nu au fost prezentate studii privind utilizarea cutanată a Linoladiol N în zona genitală externă. CHMP a remarcat că datele farmacocinetice demonstrează că estradiolul este absorbit după aplicarea vaginală a Linoladiol N. Se pot preconiza efecte sistemice, întrucât nivelurile de estradiol sunt crescute peste cele aferente postmenopauzei, care variază între pg/ml. 1 Nivelurile sistemice ale estradiolului din aceste două studii au ridicat motive de îngrijorare. Pe baza studiului SCO 5109, s-a concluzionat că, de două ori pe săptămână, se constată niveluri serice de estradiol similare cu cele obţinute în terapia de substituţie hormonală sistemică. În plus, în studiul SCO 5174 s-a observat că nivelurile serice de estradiol nu au revenit la nivelurile iniţiale după aproximativ 36 h de la administrarea Linoladiol N. S-a realizat o comparare a datelor farmacocinetice cu alte medicamente cu aplicare locală. CHMP a remarcat că doza de întreţinere recomandată pentru Linoladiol N este de aproximativ 8 ori mai mare decât doza de întreţinere a comprimatelor vaginale cu 25 mcg estradiol şi a inelului vaginal cu estradiol şi de 20 de ori mai mare decât doza de întreţinere a comprimatelor vaginale cu 10 mcg estradiol. CHMP a convenit cu deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă că nu numai doza, ci şi absorbţia şi concentraţiile sistemice alte estradiolului cu administrare topică prezintă interes. A fost efectuată o analiză istorică a datelor farmacocinetice din mai multe studii publicate privind estradiolul după aplicarea vaginală. Dintre cei trei comparatori analizaţi (comprimatele vaginale cu 10 şi 25 mcg şi inelul vaginal), comprimatele vaginale cu 25 mcg estradiol sunt asociate cu expunerea sistemică cea mai mare la estradiol şi au fost comparate cu Linoladiol N. După o doză unică de comprimate vaginale cu 25 mcg estradiol, C max fără corecţie de bază a fost de 206 pmol/l, în timp ce C medie fără corecţie de bază în cursul primelor 24 h a fost de 86 pmol/l, pe baza studiilor realizate de Notelovitz (2002) şi Nilsson şi Heimer (1992). Prin comparaţie, după o doză unică de Linoladiol N, C max fără corecţie de bază a fost de 393 pmol/l, iar C medie fără corecţie de bază în cursul primelor 24 h a fost de 178 pmol/l (Lauritzen, 1992; Göres, 1995 şi Mazur, 2003). Ţinând cont de valorile iniţiale corectate, C max şi C medie din intervalul de 24 h după administrarea medicamentului au fost de 175 pmol/l şi, respectiv, 55 pmol/l pentru comprimatele vaginale cu 25 mcg estradiol şi de 331 pmol/l şi, respectiv, 120 pmol/l pentru Linoladiol N. În ciuda oricăror limitări ale comparaţiilor istorice cu alte medicamente cu aplicare locală, se poate concluziona că expunerea la estradiol după administrarea Linoladiol N este considerabil mai mare decât după administrarea altor produse pentru terapia topică intravaginală care conţin estradiol în concentraţii mai mici. Expunerea săptămânală este mai mare pentru Linoladiol N decât pentru alte produse, iar aceasta ridică motive de îngrijorare, în special ţinând cont de potențialul de expunere sistemică pe termen lung în practica clinică curentă. Farmacocinetica regimului de dozare pentru Linoladiol N administrat pe pielea vulvei nu a fost investigată şi, prin urmare, CHMP a considerat că indicaţia trebuie restricţionată numai la tratamentul vaginal (şi nu pe pielea vulvei) după ce un tratament cu o doză mai mică de estrogen a eşuat, iar durata tratamentului trebuie limitată la patru săptămâni. Punctul Doze trebuie să reflecte informaţii clare. 1 Clinical Gynaecologic Endocrinology and Infertility, 8e, Marc A Fritzand, Leon Speroff (Chapter 17: menopause and the peri-menopausal transition) 7

8 CHMP a remarcat că există puţine date disponibile privind siguranţa Linoladiol şi că nu era disponibilă o evaluare prospectivă a siguranţei, în special a siguranţei endometriale. Din punct de vedere al datelor de farmacovigilenţă, a fost raportat un număr total de 11 cazuri, care au inclus raportări spontane şi cazuri din literatura de specialitate. Totuşi, pe baza datelor post-autorizare, nu pot fi formulate concluzii cu privire la siguranţa endometrială, din cauza numărului mic de cazuri raportate pentru Linoladiol N şi a cazurilor confundabile care au raportat evenimente endometriale. Pe lângă motivele de îngrijorare privind siguranţa endometrială, riscurile cunoscute pentru medicamentele care conţin estrogeni sistemici pentru TSH sunt cancerul mamar, cancerul ovarian, tromboembolia venoasă, accidentul vascular cerebral ischemic. Prin urmare, CHMP a considerat că, date fiind riscurile potenţiale asociate cu toate tratamentele TSH, la punctul corespunzător din informaţiile referitoare la produs trebuie să se regăsească informaţii despre supravegherea şi avertismente adecvate privind, de exemplu, hiperplazia endometrială şi carcinomul, cancerul mamar şi ovarian. În plus, limitarea utilizării acestor medicamente la 4 săptămâni este justificată de datele clinice disponibile în prezent. Totuşi, din cauza absenţei unor raportări specifice privind siguranţa până în prezent şi a cunoscutei lipse de sensibilitate a raportărilor spontane, sunt preconizate numai riscurile bine cunoscute ale TSH sistemice. Restricţionarea indicaţiei numai la utilizarea intravaginală (şi nu pe pielea vulvei) după ce tratamentul cu o doză mai mică de estrogen a eşuat, precum şi limitarea duratei tratamentului vor reflecta mai bine datele ştiinţifice şi clinice disponibile şi cunoştinţele clinice actuale privind utilizarea medicamentelor cu administrare topică care conţin estradiol şi a Linoladiol N. Medicamente pentru utilizare topică care conţin 0,005 % g/g estradiol/0,4 % g/g prednisolon (Linoladiol HN) De asemenea, CHMP a ţinut cont de datele disponibile pentru Linoladiol HN, care s-au limitat în principal la datele post-autorizare. Nu au fost prezentate studii clinice care să investigheze farmacocinetica/absorbţia estradiolului şi prednisolonului, stabilirea dozei şi eficacitatea Linoladiol HN în indicaţiile terapeutice aprobate. Linoladiol HN conţine atât estradiol, cât şi prednisolon şi poate fi preconizat un efect antiinflamator al prednisolonului asupra pielii inflamate. În plus, din cauza conţinutului de corticosteroid (prednisolon), utilizarea Linoladiol HN este recomandată numai pentru tratamentul de scurtă durată (până la patru săptămâni). CHMP a considerat că Linoladiol HN ar putea continua să fie utilizat în tratamentul extern iniţial de scurtă durată al bolilor de piele acute, uşoare ale zonei genitale externe la femei, caracterizate prin inflamaţii, senzaţie de arsură şi mâncărimi, pentru care sunt indicaţi corticosteroizi cu acţiune slabă şi doze mici de estradiol. În plus, trebuie adăugate referinţe clare la populaţia de pacienţi (femei în postmenopauză) pentru tratarea cărora urmează a fi utilizat. În plus, CHMP a considerat că durata maximă a tratamentului trebuie să fie limitată în continuare la patru săptămâni, iar punctul Doze trebuie să reflecte informaţii clare conform cărora tratamentul mai lung de patru săptămâni nu este recomandat. În ceea ce priveşte utilizarea Linoladiol HN pentru tratamentul lichen sclerosus genitalis, CHMP a remarcat că, în conformitate cu cunoştinţele clinice actuale privind tratamentul acestei afecţiuni, estradiolul nu reprezintă o opţiune de tratament. Prin urmare, CHMP a recomandat eliminarea indicaţiei din informaţiile referitoare la produs. În plus, deşi Linoladiol HN conţine o concentraţie mai scăzută (jumătate) de estrogen decât Linoladiol N, CHMP a considerat că informaţiile referitoare la produs trebuie totuşi să reflecte avertismente corespunzătoare privind riscurile terapiei de substituţie hormonală. Se impune monitorizare clinică şi se recomandă prudenţă, de exemplu la pacientele cu antecedente de tumori maligne dependente de estrogen sau cu tumori ale uterului. Se impune atenţie pentru posibilele efecte 8

9 secundare sistemice şi atrofie tegumentară. Nu se recomandă utilizarea prelungită, iar la Reacţii adverse au fost reflectate iritarea pielii, hipersensibilitatea şi hemoragia uterină. De asemenea, în informaţiile referitoare la produs au fost reflectate clarificări cu privire la natura substanţei active, estradiolul, ca estrogen cu potenţa cea mai mare, precum şi informaţii genetice şi informaţii despre efectul potenţial asupra pielii, în conformitate cu datele ştiinţifice actuale. Raportul general beneficiu-risc Comitetul a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru medicamentele care conţin 0,01 % g/g estradiol pentru tratamentul extern de scurtă durată al atrofiei vaginale la pacientele în postmenopauză, atunci când cel puţin un tratament cu estrogen topic a eşuat, rămâne pozitiv sub rezerva restricţiilor, avertismentelor şi modificărilor convenite pentru informaţiile referitoare la produs. Comitetul a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru medicamentele pentru utilizare topică care conţin 0,005 % g/g estradiol, 0,4 % g/g prednisolon pentru tratamentul extern iniţial de scurtă durată al bolilor de piele acute, uşoare ale zonei genitale externe la paciente în postmenopauză, caracterizate prin inflamaţii, senzaţie de arsură şi mâncărimi, pentru care sunt indicaţi corticosteroizi cu acţiune slabă şi doze mici de estradiol, rămâne pozitiv sub rezerva restricţiilor, avertismentelor şi modificărilor convenite pentru informaţiile referitoare la produs. Procedura de reexaminare În urma adoptării avizului şi a recomandărilor CHMP în cursul reuniunii CHMP din decembrie 2013, s-a primit o solicitare de reexaminare de la un deţinător al autorizaţiei de punere pe piaţă, privind numai medicamentul Linoladiol N. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă a fost de acord să limiteze durata maximă a tratamentului la patru săptămâni şi să restricţioneze calea de administrare numai la administrarea intravaginală, abordând, astfel, motivele de îngrijorare cu privire la datele de expunere pe termen lung şi lipsa datelor din studiile în discuţie privind tratamentul pielii vulvei. În motivele reexaminării prezentate de deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă existau două puncte principale de dezacord cu caracter ştiinţific. În primul rând, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă nu a fost de acord cu restricţionarea indicaţiei recomandată pentru Linoladiol N pentru Tratamentul atrofiei vaginale din cauza deficitului de estrogen la femeile în postmenopauză când cel puţin un tratament cu o doză mai mică de estrogen a eşuat. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă a fost în favoarea indicaţiei iniţiale de Tratament al atrofiei vaginale din cauza deficitului de estrogen la femeile în postmenopauză. În al doilea rând, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă nu a fost de acord cu evaluarea CHMP privind profilul general pentru produsul Linoladiol N. Acesta a argumentat că profilul farmacocinetic, expunerea sistemică şi riscurile potenţiale nu trebuie evaluate în legătură cu TSH sistemică şi că utilizarea topică a Linoladiol N nu poate fi comparată cu TSH sistemică. Prin urmare, acesta nu a fost de acord cu unele dintre modificările propuse de CHMP spre a fi introduse în informaţiile referitoare la produs. Concluziile CHMP privind aceste puncte ridicate în motivele deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă sunt prezentate mai jos. 9

10 CHMP a efectuat o nouă evaluare a datelor disponibile privind eficacitatea în indicaţia vizată. CHMP a reevaluat, în special, datele farmacocinetice disponibile, precum şi compararea tratamentelor existente prin consultarea ghidurilor internaţionale. Ghidul clinic 2,3 propune utilizarea estrogenilor topici ca a doua opţiune de tratament, după lipsa răspunsului/răspunsul inadecvat la produsele de lubrifiere/hidratare vaginală non-hormonale şi la alte metode non-hormonale. Produsele cu doză mare de estradiol precum Linoladiol N nu sunt luate în considerare în mod specific în aceste recomandări. Autorii afirmă că la femeile în postmenopauză care au raportat simptome vaginale ca unic simptom, acestea pot fi tratate sigur şi eficace prin tratamentul cu doză mică de estrogen, care reduce riscurile asociate terapiei hormonale sistemice pe termen lung. Din punct de vedere al datelor farmacocinetice, nivelurile sistemice de estradiol sunt de interes din cauza motivelor de îngrijorare bine cunoscute. În cursul procedurii de sesizare s-a realizat o comparaţie a datelor farmacocinetice disponibile pentru Linoladiol N cu cele ale altor medicamente aplicate local. În această comparaţie au fost incluse alte trei medicamente cu aplicare intravaginală: comprimate vaginale cu 10 mcg şi 25 mcg şi inel vaginal cu 2 mg. Pe baza comparaţiei prezentate a valorilor C max şi C medie pentru Linoladiol N, se pare că expunerea sistemică la estradiol la starea de echilibru (de două ori pe săptămână) este de aproximativ 2,5-3 ori mai mare în comparaţie cu comprimatele cu 10 mcg şi cu aproximativ 25 % mai mare pentru Linoladiol N cremă decât pentru comprimatele cu 25 mcg. În ciuda oricăror limitări datorate comparaţiilor istorice, se poate concluziona că expunerea sistemică la estradiol, observată pentru Linoladiol N, este mai mare decât cea pentru alte produse care conţin estradiol destinate utilizării topice vaginale. Nivelurile sistemice observate pentru acest produs cu administrare de două ori pe săptămână sunt comparabile cu cele observate pentru produsele din gama medie a dozelor de estradiol. Nu se ştie dacă administrarea de două ori pe săptămână (cu apariţia unei expuneri sistemice mari la estrogen de două ori pe săptămână) se traduce într-un risc mai mic decât administrarea zilnică, iar acest lucru reprezintă un motiv de îngrijorare important. Datele farmacocinetice disponibile demonstrează că estradiolul se absoarbe sistemic după aplicarea intravaginală a Linoladiol N. Datele farmacocinetice din studiul SCO 5174 indică faptul că, la 6 ore după administrare, concentraţiile de estradiol (C max 92,2 pg/ml) s-au situat cu mult peste nivelurile recomandate pentru postmenopauză şi nu au mai revenit la nivelurile iniţiale după 36 de ore de la administrare (reflectând probabil niveluri minime). Au fost observate, de asemenea, niveluri reduse ale FSH şi LH, ceea ce reflectă, de asemenea, existenţa unei expuneri sistemice relevante. Întrucât expunerea sistemică observată pentru Linoladiol N este mult mai mare decât cea raportată pentru alte produse care conţin estradiol disponibile pentru uz intravaginal, limitarea duratei de tratament la patru săptămâni se consideră a fi o măsură adecvată de reducere la minimum a riscurilor având în vedere motivele de îngrijorare privind siguranţa existente şi incertitudinile cu privire la expunerea sistemică la estradiol în legătură cu acest produs la populaţia ţintă de femei în postmenopauză. Expunerea sistemică nu este nici necesară, nici recomandată pentru terapia topică şi ridică motive de îngrijorare cunoscute privind siguranţa şi recunoscute pentru pentru TSH sistemică. Pe baza dozei mai mari şi a expunerii sistemice substanţiale la estradiol, din punct de vedere al siguranței acest produs este mai comparabil cu produsele pentru TSH sistemică. Întrucât atrofia vaginală din cauza deficitului de estrogen la femeile în postmenopauză este o afecţiune cronică, se preconizează recurenţa semnelor şi simptomelor când tratamentul topic cu estrogen este oprit. Nu poate fi exclusă o creştere a riscurilor asociate estrogenului în asociere cu utilizarea recurentă a acestui produs. Din acest motiv, CHMP a 2 Rees et al. EMAS clinical guide: Low-dose vaginal estrogens for postmenopausal vaginal atrophy. Maturitas. 2012; 73: Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause, (9):

11 recomandat restricţionarea utilizării acestor medicamente la doar 4 săptămâni (fără repetarea utilizării) şi a recomandat ca, în cazul în care simptomele atrofiei vaginale reapar, să fie avute în vedere terapii alternative, fie metode non-hormonale, fie produse topice care să conţină o doză mai mică de estradiol. Comitetul a acceptat argumentul deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă conform căruia,deşi ghidurile clinice actuale fac o diferenţiere între utilizarea tratamentelor sistemice şi topice cu estrogen şi recomandă în mod clar tratamentele topice pentru această afecţiune, acestea nu fac recomandări cu privire la un clasament al diferitelor tratamente topice. Astfel, o indicaţie de linia a doua astfel cum a fost propusă în avizul iniţial al CHMP, adică utilizarea Linoladiol N după ce tratamentul topic cu doză mică de estradiol a eşuat, deşi avută în vedere, nu este enunţată în mod clar în ghidurile internaţionale. Prin urmare, comitetul a fost de acord că indicaţia ar putea fi Tratamentul atrofiei vaginale din cauza deficitului de estrogen la femeile în postmenopauză, în conformitate cu motivele deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă, cu condiţia unei limitări a duratei de utilizare a acestor medicamente la doar 4 săptămâni (fără repetarea utilizării), astfel cum a fost menţionat mai sus. Pentru a aplica această durată scurtă de utilizare, CHMP a solicitat retragerea mărimilor de ambalaj de 100 g din toate statele membre ale UE în care sunt autorizate produsele, deoarece această mărime mare a ambalajului pentru cremă se consideră a fi redundantă conform noilor recomandări pentru durata de utilizare. În plus, pentru reducerea suplimentară a oricărui risc potenţial privind siguranţa, s-a solicitat deţinătorilor autorizaţiilor de punere pe piaţă să prezinte un plan detaliat care să includă termene scurte şi exacte privind adaptarea mărimilor de ambalaj mai mici (25 g), pentru a adăuga un aplicator în ambalaj, şi retragerea mărimilor de ambalaj de 35 g şi 50 g din toate statele membre ale UE în care sunt autorizate acestea în prezent. Evaluarea generală beneficiu-risc Ghidurile actuale de tratament pentru atrofia vaginală recomandă utilizarea estrogenilor vaginali locali în doză mică, împreună cu produse de lubrifiere sau hidratare non-hormonale. S-a dovedit că terapia cu estrogeni vaginali asigură o ameliorare a semnelor şi simptomelor atrofiei vaginale. Pe baza tuturor datelor disponibile până în prezent privind siguranţa şi eficacitatea medicamentelor care conţin 0,01 % g/g estradiol, CHMP a confirmat că raportul beneficiu-risc rămâne favorabil sub rezerva restricţiilor, avertismentelor, modificărilor informaţiilor referitoare la produs şi a măsurilor convenite de reducere la minimum a riscurilor. Motive pentru modificarea condiţiilor autorizaţiilor de punere pe piaţă Întrucât Comitetul a analizat procedura în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE pentru medicamentele pentru utilizare topică care conţin 0,01 % g/g estradiol, precum şi pentru produsele în asociere în doză fixă pentru utilizare topică care conţin 0,005 % g/g estradiol în asociere cu 0,4 % g/g prednisolon. Comitetul a evaluat toate datele disponibile obţinute din studiile clinice, studiile farmacoepidemiologice, literatura de specialitate publicată, experienţa dobândită ulterior punerii pe piaţă, inclusiv răspunsurile prezentate de deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă, în scris şi în cursul explicaţiilor verbale, cu privire la eficacitatea şi siguranţa acestor medicamente pentru utilizare topică. 11

12 Pentru medicamentele pentru utilizare topică care conţin 0,01 % g/g estradiol, comitetul a considerat că, ţinând cont de datele disponibile în prezent, raportul beneficiu-risc este favorabil în indicaţia autorizată în prezent sub rezerva restricţiilor, avertismentelor şi a celorlalte modificări ale informaţiilor referitoare la produs, precum şi a măsurilor suplimentare convenite de reducere la minimum a riscurilor. În special, tratamentul se aplică pentru atrofia vaginală la femeile în postmenopauză, durata tratamentului trebuie limitată la patru săptămâni şi produsul este destinat numai administrării intravaginale. În plus, contraindicaţiile şi avertismentele au fost actualizate pentru a ţine cont de ghidurile internaţionale şi de cunoştinţele clinice actuale privind siguranţa TSH sistemice, în special cu privire la tromboembolie şi cancerul mamar şi endometrial, şi, de asemenea, de cunoscuta lipsă de sensibilitate a raportărilor spontane. Pentru a se asigura că medicamentele pentru utilizare topică care conţin 0,01 % g/g estradiol nu sunt folosite pentru perioade mai mari de 4 săptămâni, comitetul a impus retragerea mărimilor de ambalaj de 100 g din toate statele membre ale UE în care sunt autorizate produsele. În plus, s-a solicitat deţinătorilor autorizaţiilor de punere pe piaţă să prezinte un plan detaliat care să includă termene scurte şi exacte privind adaptarea mărimilor de ambalaj mai mici (25 g) şi retragerea mărimilor de ambalaj de 35 g şi 50 g din toate statele membre ale UE în care sunt autorizate acestea în prezent. Pentru medicamentele pentru utilizare topică care conţin 0,005 % g/g estradiol în asociere cu 0,4 % g/g prednisolon, comitetul a considerat că, ţinând cont de datele privind siguranţa disponibile în prezent, aceste produse trebuie utilizate în tratamentul extern iniţial de scurtă durată al bolilor de piele inflamatorii acute, uşoare ale zonei genitale externe la femei în postmenopauză, pentru care sunt indicaţi corticosteroizi cu acţiune slabă şi estradiol. Au fost propuse restricţii, avertismente şi alte modificări ale informaţiilor referitoare la produs pentru a reflecta cunoştinţele clinice actuale privind siguranţa TSH sistemice, în special cu privire la tromboembolie şi cancerul mamar şi endometrial. Comitetul consideră că, în conformitate cu cunoştinţele clinice actuale, beneficiile nu depăşesc riscurile în indicaţia lichen sclerosus genitalis pentru medicamentele care conţin 0,005 % g/g estradiol în asociere cu 0,4 % g/g prednisolon, şi, prin urmare, această indicaţie trebuie eliminată. În consecinţă, comitetul a concluzionat că raportul beneficiu-risc al medicamentelor pentru utilizare topică care conţin 0,01 % g/g estradiol, precum şi al medicamentelor pentru utilizare topică care conţin 0,005 % g/g estradiol, 0,4 % g/g prednisolon rămâne favorabil sub rezerva modificării condiţiilor autorizaţiilor de punere pe piaţă constând în restricţii, avertismente şi alte modificări ale informaţiilor referitoare la produs, precum şi în măsurile convenite de reducere la minimum a riscurilor, după caz. 12

13 Anexa III Modificări ale punctelor relevante din rezumatele caracteristicilor produselor şi din prospecte Notă: Modificările punctelor relevante din rezumatul caracteristicilor produsului şi din prospect sunt rezultatul procedurii de sesizare. Informaţiile referitoare la produs pot fi actualizate ulterior de autorităţile competente din statele membre, în consultare cu statul membru de referinţă, după caz, în conformitate cu procedurile prevăzute în titlul III, capitolul 4 din Directiva 2001/83/CE. 13

14 Partea A. - Medicamente pentru utilizare topică care conţin 0,01 % g/g estradiol (conform Anexei I) [Informaţiile existente referitoare la produs trebuie modificate (inserare, înlocuire sau eliminare a textului, după caz) pentru a reflecta textul convenit mai jos] I. Rezumatul caracteristicilor produsului Punctul 4.1 Indicaţii terapeutice [Textul indicaţiei trebuie eliminat, iar în locul lui trebuie inserat textul de mai jos] Tratamentul atrofiei vaginale din cauza deficitului de estrogen la femeile în postmenopauză. Punctul 4.2 Doze şi mod de administrare [Trebuie inserat textul de mai jos, care înlocuieşte textul existent de la acest punct] Pentru iniţierea şi continuarea tratamentului simptomelor postmenopauzei trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă durată (vezi şi pct. 4.4). Calea de administrare: cremă pentru utilizare vaginală [numele inventat] trebuie aplicat cu un aplicator. Se introduce o doză echivalentă unui aplicator plin (= 2 g de cremă) înainte de a merge la culcare. În prima săptămână de tratament, [numele inventat] trebuie aplicat o dată la două zile, adică la intervale de 48 de ore, iar apoi de două ori pe săptămână (doza de întreţinere). După fiecare utilizare, aplicatorul trebuie curăţat cu apă caldă. Tratamentul poate fi început în orice zi convenabilă. Durata maximă a tratamentului este de 4 săptămâni. Nu se cunoaşte siguranţa endometrială a tratamentului prelungit sau a ciclurilor repetate de tratament. Dat fiind faptul că în timpul tratamentului apare expunerea sistemică în asociere cu [numele inventat], nu se recomandă tratamentul cu durata mai lungă de 4 săptămâni. În cazul în care simptomele persistă după 4 săptămâni, trebuie avute în vedere tratamente alternative. 14

15 În cazul apariţiei sângerării neaşteptate, tratamentul cu [numele inventat] trebuie întrerupt până la clarificarea cauzei sângerării (vezi pct. 4.4 privind siguranţa endometrială). Dacă este omisă o doză, pacienta trebuie să și-o administreze imediat ce îşi aminteşte. Trebuie evitată administrarea unei doze duble. Experienţa în tratamentul femeilor cu vârsta mai mare de 65 de ani este limitată. Punctul 4.3 Contraindicaţii [Trebuie inserat textul de mai jos, care înlocuieşte textul existent de la acest punct] [numele inventat] nu trebuie utilizat în următoarele cazuri: - cancer mamar cunoscut, în antecedente sau suspectat - tumori maligne dependente de estrogen cunoscute sau suspectate (de exemplu, cancer endometrial) - hemoragie genitală de etiologie neprecizată - hiperplazie endometrială netratată - tromboembolie venoasă prezentă sau în antecedente (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) - afecţiuni trombofilice cunoscute (de exemplu, deficit de proteină C, deficit de proteină S sau deficit de antitrombină, vezi pct. 4.4) - afecţiuni tromboembolice arteriale recente sau active (de exemplu, angină pectorală, infarct miocardic) - afecţiuni hepatice acute sau boli hepatice în antecedente, atâta timp cât rezultatele testelor funcţionale hepatice nu s-au normalizat - hipersensibilitate cunoscută la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi - porfirie. Punctul 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare [Textul actual de la acest punct trebuie eliminat complet şi înlocuit cu textul de mai jos] În ceea ce priveşte tratamentul simptomelor postmenopauzei, terapia de substituţie hormonală (TSH) trebuie iniţiată numai pentru simptomele care afectează în mod negativ calitatea vieţii. În toate cazurile, cel puţin o dată pe an, trebuie efectuată o evaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor, iar TSH trebuie continuată numai atâta timp cât beneficiile sunt mai mari decât riscurile. [Numele inventat] este contraindicat la pacientele care urmează terapia de substituţie hormonală (TSH) sistemică. 15

16 În cursul tratamentului cu [numele inventat], după fiecare aplicare se produce o creştere tranzitorie a nivelurilor plasmatice de estradiol peste limitele fiziologice ale femeilor la postmenopauză. Prin urmare, din motive de siguranţă, durata maximă a tratamentului este limitată la 4 săptămâni. Se impune atenţie pentru posibilele efecte sistemice. Examinare medicală/monitorizare Înaintea începerii sau reintroducerii terapiei de substituţie hormonală trebuie efectuată o anamneză completă, personală şi familială. Examinarea fizică (inclusiv a pelvisului şi sânilor) trebuie ghidată de aceasta şi de contraindicaţiile şi atenţionările pentru utilizare. În cursul tratamentului, se recomandă controale periodice a căror natură şi frecvenţă trebuie adaptate fiecărei femei în parte. Pacientele trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta medicală despre apariţia oricăror modificări ale sânilor. Investigaţiile, inclusiv instrumente de imagistică adecvate, de exemplu, mamografie, trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening curente acceptate, adaptate necesităţilor clinice individuale. Profilul farmacocinetic al [numele inventat] indică existenţa unei absorbţii sistemice a estradiolului în cursul tratamentului, în concentraţii tranzitorii peste nivelurile aferente postmenopauzei (vezi pct. 5.2). Totuşi, fiind un medicament pentru TSH, trebuie avute în vedere următoarele: Afecţiuni care necesită supraveghere Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, au apărut anterior şi/sau s-au agravat în timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent. Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot reapărea sau se pot agrava în timpul tratamentului cu estrogeni, în special: - leiomiom (fibroame uterine) sau endometrioză - factori de risc pentru afecţiuni tromboembolice (vezi mai jos) - factori de risc pentru tumori dependente de estrogen, de exemplu rude de gradul întâi cu cancer mamar - hipertensiune arterială - afecţiuni hepatice (de exemplu, adenom hepatic) - diabet zaharat cu sau fără complicaţii vasculare - litiază biliară - migrenă sau cefalee (severă) - lupus eritematos sistemic - hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos) - epilepsie - astm bronşic - otoscleroză 16

17 În cursul tratamentului cu [numele inventat], după fiecare aplicare se produce o creştere a nivelurilor plasmatice de estradiol peste limitele fiziologice ale femeilor la postmenopauză. Prin urmare, din motive de siguranţă, durata maximă a tratamentului este limitată la 4 săptămâni. Se impune atenţie pentru posibilele efecte sistemice. [Numele inventat] este contraindicat la pacientele care urmează terapia de substituţie hormonală (TSH) sistemică. Motive pentru întreruperea imediată a terapiei Terapia trebuie întreruptă în cazul apariţiei oricăreia dintre situaţiile care reprezintă o contraindicaţie şi în următoarele situaţii: - icter sau deteriorarea funcţiei hepatice - creştere semnificativă a tensiunii arteriale - debutul unei cefalee de tip migrenă - sarcină Hiperplazie endometrială şi carcinom Femeile cu uter intact care prezintă hemoragii anormale de etiologie necunoscută sau femeile cu uter intact care au fost tratate anterior cu estrogeni în monoterapie trebuie examinate cu atenţie deosebită pentru a exclude posibila hiperstimulare/malignizare a endometrului înaintea iniţierii tratamentului cu [numele inventat]. La femeile cu uter intact, riscul de hiperplazie endometrială şi carcinom este crescut atunci când sunt administraţi estrogeni în monoterapie pe perioade prelungite. Creşterea raportată a riscului de cancer endometrial în rândul utilizatoarelor monoterapiei cu estrogeni sistemici este de 2 până la de 12 ori mai mare în comparaţie cu cele care nu o utilizează, depinzând atât de durata tratamentului, cât şi de doza de estrogen. După oprirea tratamentului, riscul se menţine crescut timp de cel puţin 10 ani. Siguranţa endometrială a tratamentului de lungă durată (mai mult de un an) sau utilizarea repetată a estrogenului administrat local vaginal este incertă. Prin urmare, înainte de repetarea unui ciclu de tratament de 4 săptămâni cu [numele inventat], tratamentul trebuie reevaluat, acordându-se o atenţie specială oricăror simptome de hiperplazie endometrială sau carcinom. În cazul apariţiei unor hemoragii sau a unor sângerări uşoare (pete) la un interval de timp de la iniţierea tratamentului, trebuie investigată cauza, inclusiv prin biopsie endometrială pentru a exclude malignitatea endometrială. Femeia trebuie sfătuită să se adreseze medicului în cazul apariţiei hemoragiilor sau a sângerărilor uşoare (pete) în cursul tratamentului cu [numele inventat]. Stimularea cu estrogeni administraţi în monoterapie poate duce la transformarea premalignă sau malignă a focarelor reziduale de endometrioză. Prin urmare, se recomandă prudenţă în utilizarea acestui medicament la femeile cărora li s-a efectuat histerectomie din cauza endometriozei, în special dacă sunt diagnosticate cu endometrioză reziduală. Estimările riscului au fost deduse din expunerea sistemică (TSH) şi nu se cunoaşte modul în care se aplică acestea pentru tratamentul local. 17

18 Cancer mamar Dovezile în ansamblu sugerează un risc crescut de cancer mamar la femeile care utilizează tratamentul combinat estrogen-progestativ şi, eventual, de asemenea, doar TSH cu estrogen în monoterapie, risc care este dependent de durata administrării TSH. Studiul WHI nu a constatat o creştere a riscului de cancer mamar la femeile cu histerectomie care utilizează TSH cu estrogen în monoterapie. Studiile observaţionale au raportat, în cea mai mare parte, o creştere mică a riscului de a fi diagnosticate cu cancer mamar, care este substanţial mai mică decât cea constatată la utilizatoarele combinaţiilor estrogen-progestativ. Riscul suplimentar devine evident în câţiva ani de utilizare, însă revine la starea iniţială după câţiva ani (cel mult cinci) de la oprirea tratamentului. Existenţa unei relaţii între riscul de cancer mamar şi terapia vaginală locală cu estrogen este incertă. TSH, în special tratamentul combinat estrogen-progestativ, creşte densitatea imaginilor mamografice, ceea ce poate influenţa nefavorabil detectarea radiologică a cancerului mamar. Estimările riscului au fost deduse din expunerea sistemică (TSH) şi nu se cunoaşte modul în care se aplică acestea pentru tratamentul local. Cancer ovarian Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul mamar. Utilizarea pe termen lung (cel puţin 5-10 ani) a medicamentelor TSH cu estrogen în monoterapie a fost asociată cu o uşoară creştere a riscului de cancer ovarian. Unele studii, inclusiv studiul WHI, sugerează că utilizarea pe termen lung a TSH combinate poate conferi un risc similar sau uşor mai mic (vezi pct. 4.8). Existenţa unei relaţii între riscul de cancer ovarian şi terapia vaginală locală cu estrogen este incertă. Estimările riscului au fost deduse din expunerea sistemică (TSH) şi nu se cunoaşte modul în care se aplică acestea pentru tratamentul local. Tromboembolie venoasă TSH este asociată cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de dezvoltare a tromboemboliei venoase (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui astfel de eveniment este mult mai probabilă în primul an de TSH decât mai târziu. Pacientele cu stări trombofilice cunoscute prezintă un risc crescut de TEV, iar TSH poate creşte acest risc. Prin urmare, TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi pct. 4.3). În general, factorii de risc recunoscuţi pentru TEV includ utilizarea estrogenilor, vârsta înaintată, intervenţii chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, obezitatea (IMC > 30 kg/m 2 ), sarcina/perioada post-partum, lupusul eritematos sistemic (LES) şi cancerul. Nu există un consens cu privire la rolul posibil al varicelor în etiologia TEV. Existenţa unei relaţii între tromboembolia venoasă şi terapia vaginală locală cu estrogen este incertă. 18

19 La fel ca în cazul tuturor pacienţilor aflaţi în fază post-intervenţie chirurgicală, trebuie luate în considerare măsuri de profilaxie pentru a preveni apariţia TEV după intervenţiile chirurgicale. Dacă urmează o imobilizare prelungită în urma unei intervenţii chirurgicale elective, se recomandă întreruperea temporară a TSH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenţiei. Tratamentul nu trebuie reînceput înainte ca pacienta să fie mobilizată complet. La femeile fără antecedente personale de TEV, însă cu o rudă de gradul întâi cu antecedente de tromboză la o vârstă tânără, se poate face un screening după o consiliere atentă cu privire la limitările acestuia (screeningul identifică numai o parte din defectele trombofilice). TSH este contraindicată dacă este identificat un defect trombofilic care predispune la tromboză la membrii familiei sau dacă defectul este sever (de exemplu, deficit de antitrombină, deficit de proteină S sau deficit de proteină C sau o combinaţie de defecte). Femeile care urmează deja tratament cronic cu un anticoagulant necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc al utilizării TSH. Dacă TEV se dezvoltă după iniţierea terapiei, medicamentul trebuie întrerupt. Pacientele trebuie sfătuite să se adreseze imediat medicului lor când prezintă un potenţial simptom tromboembolic (de exemplu, edem dureros la nivelul unui membru inferior, durere precordială acută, dispnee). Estimările riscului au fost deduse din expunerea sistemică (TSH) şi nu se cunoaşte modul în care se aplică acestea pentru tratamentul local. Boală arterială coronariană (BAC) Din studiile randomizate, controlate nu s-a evidenţiat efect protector împotriva infarctului miocardic la femeile cu sau fără BAC cărora li s-a administrat tratament combinat cu estrogen-progestativ sau estrogen în monoterapie. Datele din studiile randomizate controlate nu au determinat o creştere a riscului de BAC la femeile cu histerectomie care utilizează estrogen în monoterapie. Estimările riscului au fost deduse din expunerea sistemică (TSH) şi nu se cunoaşte modul în care se aplică acestea pentru tratamentul local. Accident vascular cerebral ischemic Tratamentul combinat estrogen-progestativ şi monoterapia cu estrogen sunt asociate cu o creştere de până la 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică odată cu vârsta sau cu durata de timp de la instalarea menopauzei. Cu toate acestea, având în vedere că riscul de referinţă de accident vascular cerebral este puternic corelat cu vârsta, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH creşte cu vârsta. Existenţa unei relaţii între accidentul vascular cerebral ischemic şi terapia vaginală locală cu doză mică de estrogen este incertă. Estimările riscului au fost deduse din expunerea sistemică (TSH) şi nu se cunoaşte modul în care se aplică acestea pentru tratamentul local. 19

20 Alte afecţiuni Estrogenii pot determina retenţie hidrosalină, motiv pentru care pacientele cu disfuncţie cardiacă sau renală trebuie atent monitorizate. Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie monitorizate atent în timpul terapiei de substituţie estrogenică sau al terapiei de substituţie hormonală, deoarece, în timpul tratamentului cu estrogeni în această afecţiune, au fost raportate cazuri rare de creştere importantă a trigliceridelor plasmatice, care a dus la pancreatită. Nu este cunoscută relaţia dintre hipertrigliceridemia preexistentă şi terapia vaginală locală cu doză mică de estrogen. Estrogenii cresc cantitatea de globulină care leagă hormonii tiroidieni (TBG), determinând creşterea valorilor hormonilor tiroidieni totali din circulaţie [măsurate prin iodul legat de proteine (PBI)], concentraţiile de T4 (pe coloana cromatografică sau prin dozarea radioimunologică) sau concentraţiile de T3 (prin dozarea radioimunologică). Captarea pe răşini a T3 este scăzută, ceea ce reflectă creşterea TBG. Concentraţiile de T4 şi T3 libere nu sunt modificate. Alte proteine de legare pot avea valori serice crescute, şi anume globulina care leagă hormonii corticosteroizi (CBG), globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG), determinând creşterea corticosteroizilor şi, respectiv, a steroizilor sexuali din circulaţie. Concentrațiile de hormoni liberi sau biologic activi sunt neschimbate. Valorile altor proteine plasmatice pot fi crescute (substratul angiotensinogen/renină, alfa-1 antitripsina, ceruloplasmina). TSH nu ameliorează funcţia cognitivă. În rezultatele studiului WHI există unele dovezi ale creşterii riscului de demenţă probabilă la femeile care au început TSH combinată continuu sau în monoterapie cu estrogeni după vârsta de 65 ani. În cazuri rare, au fost observate tumori hepatice benigne, iar în cazuri şi mai rare tumori hepatice maligne, care au determinat, în cazuri izolate, hemoragii intraabdominale care au pus în pericol viaţa după utilizarea substanţelor hormonale cum sunt cele conţinute în [numele inventat]. În cazul în care apar simptome severe în etajul abdominal superior, mărire a ficatului sau semne de hemoragie intraabdominală, în diagnosticul diferenţial trebuie luată în considerare o tumoră hepatică. Notă: Aplicatorul intravaginal poate produce traume locale minore, în special la femeile cu atrofie vaginală gravă. [Numele inventat] nu trebuie utilizat imediat înainte de actul sexual sau ca lubrifiant, pentru a evita posibilele reacţii adverse la partener. Utilizarea [numele inventat] împreună cu produse din latex (de exemplu, prezervative, diafragme) poate reduce funcţionalitatea acestor medicamente, făcându-le astfel mai puţin fiabile, deoarece [numele inventat] conţine excipienţi (alte componente, în special stearaţi). Alcoolul cetil stearilic poate determina iritaţii cutanate locale (de exemplu, dermatită de contact). 20

21 Punctul 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune [Textul actual de la acest punct trebuie eliminat complet şi înlocuit cu textul de mai jos] Nu au fost investigate interacţiunile [numele inventat] cu alte medicamente. Totuşi, metabolizarea estrogenilor poate fi crescută prin utilizarea concomitentă a substanţelor despre care se cunoaşte că induc enzimele de metabolizare a medicamentelor, în special enzimele citocromului P450, cum sunt anticonvulsivantele (de exemplu, fenobarbital, fenitoină, carbamazepină) şi antiinfecţioasele (de exemplu, rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz). Ritonavirul şi nelfinavirul, deşi cunoscuţi ca inhibitori puternici, prezintă, din contră, proprietăţi inductoare când sunt utilizaţi concomitent cu hormoni steroidieni. Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) pot induce metabolizarea estrogenilor. Clinic, creşterea metabolizării estrogenilor poate duce la scăderea efectului şi la modificări ale profilului hemoragiilor uterine. Punctul 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea [La acest punct trebuie inserat textul de mai jos, iar textul existent trebuie eliminat] Sarcina [Numele inventat] este contraindicat în timpul sarcinii. În cazul apariţiei unei sarcini în timpul tratamentului cu [numele inventat], tratamentul trebuie întrerupt imediat. Rezultatele celor mai multe studii epidemiologice realizate până în prezent, relevante pentru expunerea fetală accidentală la estrogeni, nu au indicat efecte teratogene sau fetotoxice. Alăptarea [Numele inventat] nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Punctul 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje [La acest punct trebuie inserat textul de mai jos, iar textul existent trebuie eliminat] Este puţin probabil ca [numele inventat] să afecteze atenţia sau coordonarea. Punctul 4.8 Reacţii adverse [La acest punct trebuie inserat textul de mai jos, iar textul existent trebuie eliminat] Experienţa după introducerea pe piaţă Au fost raportate următoarele reacţii adverse în asociere cu [numele inventat]: 21

22 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente ( 1/1000 până la < 1/100) Iritaţie locală uşoară, tranzitorie (de exemplu, prurit, senzaţie de arsură). Secreţii uşoare Foarte rare (< 1/10000) Reacţie cutanată de hipersensibilitate (eczemă alergică de contact) Următoarele reacţii adverse au fost asociate cu terapia cu estrogeni administrată pe cale orală şi/sau transdermică (efecte de clasă): Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Frecvente 1/100 până la < 1/10 ( 1 % şi < 10 %) Mai puţin frecvente 1/1000 până la < 1/100 ( 0,1 % şi < 1 %) Vaginită, inclusiv candidoză vaginală Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Tulburări psihice Depresie Modificări ale libidoului, tulburări de dispoziţie Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală, cefalee, migrenă, anxietate Tulburări oculare Intoleranţă la lentilele de contact Tulburări vasculare Tromboză venoasă, embolie pulmonară Tulburări gastrointestinale Greaţă, balonare, durere abdominală 22