Kaplan Meier og Cox. Aðferðafræði klínískra rannsókna haustið 2010 Fimmtudagur 11 nóvember. Thor Aspelund Hjartavernd og Háskóla Íslands

Transcript

1 Kaplan Meier og Cox Aðferðafræði klínískra rannsókna haustið 2010 Fimmtudagur 11 nóvember Thor Aspelund Hjartavernd og Háskóla Íslands

2 Tími að atburði í heilbrigðisvísindum Í heilbrigðisvísindum er útkoman í lifunargreiningu tímamæling að atburði. Tíminn frá því að rannsókn hefst að einhverjum atburði svo sem sjúkdómi eða slysi. Þessi tími kallast eftirfylgnitími (time to event eða followup time). Lifunargögn eru oft kölluð time to event data.

3 Skertar mælingar - censoring Tímamælingin er oft skert (censored). Hægri skerðing (right censoring) er algengust. Þrjár ástæður eru helstar: a) rannsókninni er hætt, b) viðfang týnist (flytur burt eða álíka), c) viðfang deyr. Viðföng sem hafa enn ekki fengið sjúkdóminn fá þá skerta tímamælingu. Vitum að viðföngin lifðu alla vega að enda rannsóknarinnar án þess að fá sjúkdóminn. Það eru upplýsingar fólgnar í þeirri vitneskju.

4 Lifunargögn kalla á sérstök líkön Tímamælingar eru sjaldan normaldreifðar og eru yfirleitt með hægri hala (right skewed) Til viðbótar eru skertar tímamælingar. Þess vegna þarf sérstök líkön til að greina lifunargögn. Við munum kynnast Kaplan- Meier aðferðinni, Cox líkaninu

5 Út á hvað gengur lifunargreining? Dæmi: Rannsókn hefst og tíminn líður Á hverri tímaeiningu t er reiknaður: fjöldi sem veikjast í rannsóknarhópi, táknað með h(t) fjöldi sem veikjast í viðmiðunarhópi, táknað með h 0 (t) Á hverjum tíma t metum við áhættuhlutfall (hazard ratio) sem er h(t)/h 0 (t)

6 Aðferð Kaplan-Meier Aðferðin gengur skemmra Hlutfallið h(t)/h 0 (t) er ekki metið Í staðinn er lifun í hverjum hóp reiknuð: S(t) hvað eru margir eftir í rannsóknarhópi á tímanum t S 0 (t) hvað eru margir eftir í viðmiðunarhópi á tímanum t

7 Gengur út á að Log-rank prófið 1. reikna hve margir mundu deyja ef enginn munur væri á hópunum (Expected = E) 2. reikna chi-square próf þar sem væntanlegi fjöldinn er borinn saman við athugaðan fjölda (Observed=O) með kí-kvaðrat prófi (log-rank test): χ ( O E ) ( O E ) = + E E 1 2

8 Dæmi UNOS gögnin Tími að dauða efir nýrnaígræðslu Skýribreyta: Gjafi var a) lifandi, b) látinn

9 Kaplan Meier lifunarföll S(t) lifun fyrir þega úr látnum gjafa Hlutfall á lífi S 0 (t) lifun fyrir þega úr lifandi gjafa Horfur verri hjá þeim sem fengu ígræðslu úr látnum gjafa Ár

10 Log rank próf Dauðsföll N Observed Expected (O-E)^2/E Lifandi gjafi: Látinn gjafi: Færri deyja en búast mætti við hjá þeim sem fengu úr lifandi gjafa en fleiri hjá þeim sem fengu úr látnum gjafa Samtals chi square = 44.7 sem er stór tala Það er tölfræðilega marktækur munur milli hópanna

11 COX líkanið Kaplan Meier gefur okkur ekki hlutfallslegan áhættumun Viljum oft vita hazard ratio h(t)/h 0 (t) Forsenda Cox líkansins er að h(t)/h 0 (t) breytist ekki í tíma = proportional hazards Fjölbreytulíkan með skýribreytum í x: [ x ] ( x) h t log HR( ) = log = ( ) 1x1 + L + pxp h0 t β β

12 COX líkanið frh. hazard ratio h(t)/h 0 (t) á log skala tengt við línulega samantekt á skýribreytum [ x ] ( x) h t log HR( ) = log = β ( ) 1x1 + L + βpxp h0 t Túlkunin áβ i = áhættuhlutfall (hazard ratio) þegar skýribreytan x i breytist um eina einingu

13 Cox líkanið frh Samband milli lifunarferlana verður S( t) = S t 0 ( ) β1x1 β exp( + L + x ) p p

14 COX á UNOS gögnin Ein skýribreyta x (heitir txtype í gögnunum) Gjafi látinn (x=1) eða lifandi (x=0) log( h(t) x) / h0(t) ) = βx Áhættuhlufallið á milli þega sem fengu látnum gjafa miðað við úr lifandi gjafa verður exp(β) Minnir á logistic líkanið þar sem exp(β) væri odds ratio

15 COX á UNOS gögnin - niðurstaða coxph(formula = Surv(X_t, X_d) ~ txtype, data = unos) n= 9750 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) txtype e-11 *** --- Signif. codes: 0 *** ** 0.01 * exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 txtype txtype = 1 ef gjafi var látinn en txtype = 0 ef gjafi var lifandi HR = exp(0.6311) = Þegi frá látnum gjafa er í um 88% meiri áhættu á að deyja á hverjum tíma en þegi frá lifandi gjafa

16 Kaplan Meier og Cox Forsenda Cox líkansins stenst. Hér gildir S(t) = S0(t) ^ exp( ) Ávinningur: Við getum sett tölu á muninn á horfum rannsóknarhópanna.