Θεραπεία μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας

Transcript

1 Θεραπεία μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας Κωνσταντίνος Θ. Κανταρτζής Παθολογική Κλινική IV, Ενδοκρινολογία, Διαβητολογία, Νεφρολογία, Αγγειολογία και Κλινική Χημεία, Πανεπιστήμιο Tübingen και Ινστιτούτο Έρευνας στο Διαβήτη και τα Μεταβολικά Νοσήματα του Κέντρου Helmholtz Μονάχου στο Πανεπιστήμιο του Tübingen, Ομοσπονδιακή Γερμανία 31 ο Συνέδριο EEMEΣΔ, Θεσσαλονίκη

2 Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος Παχυσαρκία Στεάτωση NASH Κίρρωση HΚΚ % % 3-5 % μετά έτη?? Αντίσταση στην ινσουλίνη Tύπου 2 διαβήτης

3 Συστολική ΑΠ (mmhg) Διαστολική ΑΠ (mmhg) Τριγλυκερίδια (mmol/l) HDL-C (mmol/l) Περίμετρος μέσης (cm) Γλυκόζη (mmol/l) Σχέση ηπατικού λίπους και συνιστωσών του μεταβολικού συνδρόμου Ηπατικό λίπος Ηπατικό λίπος Lancet Diabetes Endocrinol 2014

4 Stefan N, Häring H-U. Nat Rev Endocrinol 2013;9: Ηπατοκίνη Φετουΐνη -A SHBG Σχετιζόμενη με την αγγειοποιητίνη πρωτεΐνη 6 FGF-21 Σεληνοπρωτεΐνη Ρ In vitro ή σε ζωϊκά μοντέλα Παχυσαρκία ή Αντίσταση στην ινσουλίνη Υποκλινική φλεγμονή Βιοδιαθεσιμότητα και μετάδοση σήματος (signalling) ορμονών φύλου Κατανάλωση ενέργειας Παχυσαρκία NAFLD Αντίσταση στην ινσουλίνη Κατανάλωση ενέργειας Αντίσταση στην ινσουλίνη Επιβίωση β-κυττάρων Αντίσταση στην ινσουλίνη Δράσεις Στον άνθρωπο Παχυσαρκία NAFLD Αντίσταση στην ινσουλίνη Υποκλινική φλεγμονή Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 Καρδιαγγειακή νόσος Παχυσαρκία NAFLD Αντίσταση στην ινσουλίνη Υποκλινική φλεγμονή Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 Καρδιαγγειακή νόσος Αντίσταση στην ινσουλίνη Παχυσαρκία NAFLD Αντίσταση στην ινσουλίνη Αντίσταση στην ινσουλίνη Υποκλινική φλεγμονή IGFs και IGFBPs Αντίσταση στην ινσουλίνη / Αντίσταση στην ινσουλίνη /

5 Αλγόριθμος για τη διάγνωση της NAFLD και NASH σε ασθενείς με διαβήτη ή προδιαβήτη στην κλινική πράξη Bril F & Cusi K Diabetes Care 2017;40:

6 Ηπατικό λίπος (%, adjusted) (AU, adjusted) GWA: Ένα SNP στο γονίδιο της PNPLA3 σχετίζεται με το ηπατικό λίπος, όχι όμως με την αντίσταση στην ινσουλίνη PNPLA3 rs738409[g] (I148M) Ηπατικό λίπος: p=5.9 x Χρωμόσωμα Ευαισθησία στην ινσουλίνη OGTT n=188 n=111 n=31 n=188 n=111 n=31 Romeo S. et al. Nat Genet. 2008;40: Kantartzis K. et al. Diabetes 2009;58:

7 O πολυμορφισμός rs C/T (E/K) στο γονίδιο ΤΜ6SF2 σχετίζεται με χαμηλότερα λιπίδια ορού, αλλά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης NAFLD Παράμετρος ΤΤ+ΤC Πληθυσμός TC (mg/dl) -8,38 ± 1, LDL (mg/dl) -3,7 ± 0, TG (mg/dl) -9,4 ± 2, NAFLD (OR) 2,13 ± 1, ΙΗL (%) 0,38 ± 0, PNPLA3 OR GG vs. CC for NAFLD: 3,26 Pirola CJ and Sookoian S. Hepatology 2015;62:

8 Αλγόριθμος για τη διάγνωση της NAFLD και NASH σε ασθενείς με διαβήτη ή προδιαβήτη στην κλινική πράξη Bril F & Cusi K Diabetes Care 2017;40:

9 Ηπατικό λίπος (%) VO 2 max (ml min -1 kg lbm -1 ) TAT (kg) SCAT (kg) VAT (kg) Μεταβολές κατανομής του λίπους σε παρέμβαση αλλαγής τρόπου ζωής για 9 μήνες p< % p< % p< % 0 Basal Follow-up 0.0 Basal Follow-up 0.0 Basal Follow-up p< % p= % Basal Follow-up 0.0 Basal Follow-up

10 Δ Ηπατικό λίπος (%) VO 2max (fitness) ως προγνωστικός παράγων για τη μείωση του ηπατικού λίπους σε παρέμβαση αλλαγής τρόπου ζωής 10 0 p = Τεταρτημόριο VO2 max στη baseline Odds ratio για υποστροφή NAFLD: 8.0 (4ο vs 1o τεταρτημόριο VO 2 max στη baseline) Παράμετρος Estimate ± SE p Ηπατικό λίπος (baseline) ± 0.04 < Θήλυ φύλο ± Ηλικία ± Ολικό λίπος (baseline) ± Σπλαγχνικό λίπος (baseline) 0.14 ± Fitness (VO 2 max ) (baseline) ± Κantartzis K. et al. Gut 2009;58:

11 Ποσοστό ασθενών Ποσοστό ασθενών NASH: Παρέμβαση στον τρόπο ζωής για ένα έτος οδηγεί σε ιστολογική βελτίωση ανάλογα με την απώλεια βάρους p=0.04 p< Επιδείνωση Σταθερότητα Βελτίωση <5% 5-7% 7-10% 10% n=73 n=16 n=8 n=16 Απώλεια βάρους <5% 5-7% 7-10% 10% n=132 n=18 n=17 n=13 Απώλεια βάρους Vilar-Gomez E et al. Gastroenterology 2015;149:367-78

12 Lassailly G et al. Gastroenterology 2015;149: NASH: Ιστολογική βελτίωση μετά βαριατρική χειρουργική ανάλογα με την απώλεια βάρους NAS Brunt score Στάδιο ίνωσης

13 Ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα στη NASH? de Castro GS, Calder PC Clin Nutr Jan 19 [Epub ahead of print]

14 Jump DM et al. Pharmacol Ther Jul 16. [Epub ahead of print] Ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα στη NASH και το ΗΚΚ Zωικά μοντέλα

15 Ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα ως συμπλήρωμα διατροφής στη NAFLD ή NASH: Μετα-ανάλυση 13 RCTs 266 PUFA vs. 402 control, 6-12 μήνες Yu L et al. Pak J Med Sci. 2017;33: SGPT γgt

16 Ηπατικο λίπος (%) Αναστολή της 11β-HSD1 με RO (200 mg x2) vs. placebo για 12 εβδομ. στη θεραπεία της ΝΑFLD (RCT Ib) Placebo (n=39) RO (n=39) Stefan N...Kantartzis K Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:

17

18 Στόχοι φαρμακευτικής θεραπείας NAFLD/NASH Rotman Y and Sanyal AJ Gut 2017;66:180-90

19 Ηπατικό λίπος (%) Πιογλιταζόνη ως θεραπεία της ΝAFLD Αδιπονεκτίνη (μg/ml) n=55 με ΝASH και IGT ή ΣΔ2 Προ θεραπείας 6 μήνες μετά δίαιτα + πιογλιταζόνη 45mg Προ θεραπείας 6 μήνες μετά δίαιτα + placebo p<0.001 p< p< p< % Πριν Μετά Πριν Μετά placebo πιογλιταζόνη Ομάδα ελέγχου 0 Πριν Μετά Πριν Μετά placebo πιογλιταζόνη Ομάδα ελέγχου Belfort R et al. New Engl J Med 2006;355:

20 Πιογλιταζόνη ως θεραπεία της ΝAFLD: Ιστολογία Inflammation p=0.008 Ballooning p= p=0.031 p< p< Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά Steatosis 2.5 p=0.003 p<0.001 Fibrosis 2.5 p=0.08 p= Πριν Μετά Πριν Μετά 0.0 Πριν Μετά Πριν Μετά placebo πιογλιταζόνη placebo πιογλιταζόνη Belfort R et al. New Engl J Med 2006;355:

21 PIVENS: PIoglitazone vs. Vitamin E vs. placebo for the treatment of NASH: Μεταβολή ιστολογικών παραμέτρων Πιογλιταζόνη 30mg/d (n=80) vs. Βιταμίνη Ε 800 ΙU/d (n=84) vs. placebo (n=83) για 96 εβδομάδες Χωρίς ΣΔ 20% «πιθανή» NASH Sanyal AJ et al. NEJM 2010;362:

22 RCT: Πιογλιταζόνη 45 mg/d vs. placebo για 18 μήνες, μετά ανοικτή μελέτη: Μόνο πιογλιταζόνη 45 mg/d για άλλους 18 μήνες Baseline 18 μήνες 36 μήνες Placebo πιογ 29 Πιογλιταζόνη Cusi K et al. Ann Intern Med 2016;165:305-15

23 Cusi K et al. Ann Intern Med 2016;165:305-15

24 Βελτίωση μεταβολικών παραμέτρων Cusi K et al. Ann Intern Med 2016;165:305-15

25 Μετα-ανάλυση: Θειαζολιδινεδιόνες σε προχωρημένο στάδιο ηπατικής ίνωσης (F3-F4) στη NASH Musso G et al. JAMA Intern Med 2017;177:633-40

26 Farnesoid X receptor Ligand obeticholic acid In NASH Treatment: Ιστολογικές μεταβολές στο ήπαρ Ομπετιχολικό (6-αιθυλχηνοδεοξυχολικό) οξύ 25 mg x 1 vs. placebo για 72 εβδομάδες Neuschwander-Tetri BA et al. Lancet 2015;385:956-65

27 γgt (U/L) ALT (U/L) Σωματικό βάρος (kg) Αλκ. φωσφατάση (U/L) FLINT: Μεταβολή τρανσαμινασών και σωμ. βάρους στη διάρκεια της θεραπείας & 24 εβδ. παρακολούθησης Placebo Ομπετιχολικό οξύ Εβδομάδες Εβδομάδες Neuschwander-Tetri BA et al. Lancet 2015;385:956-65

28 Elafibranor (αγωνιστής PPARα και PPARδ) στη NASH Elafibranor 80mg (n=93, 37 DM) vs. Elafibranor 120mg (n=91, 37 DM) vs. placebo (n=92, 33 DM) για 52 εβδομάδες Ratziu V et al. Gastroenterology 2016;150:

29 Liraglutide Efficacy and Action in NASH: Ιστολογικές μεταβολές στο ήπαρ μετά θεραπεία 48 εβδομάδων Proof of concept RCT. Λιραγλουτίδη 1,8 mg ΥΔ / ημ. vs. placebo ΣΔ2: 9/26 vs. 8/26 ΒΜΙ: 34,2 vs. 37,7 HOMA: 6,7 vs. 9,6 ADIPO-IR: 22,2 vs. 30,5 γgt: 91 vs. 115 F3-F4: 12 vs. 15 Armstrong MJ et al. Lancet 2016;387:679-90

30 ALT (U/L) γgt (U/L) Σωματικό βάρος (kg) HbA 1c (mmol/mol) LEAN: Μεταβολή μεταβολικών παραμέτρων στη διάρκεια της θεραπείας & 3 μηνών παρακολούθησης p θεραπεία = 0,005 p θεραπεία χ χρόνος <0,001 p θεραπεία = 0,03 p θεραπεία χ χρόνος <0,001 Placebo Λιραγλουτίδη Τέλος θεραπείας 3 μήνες follow-up Τέλος θεραπείας 3 μήνες follow-up p θεραπεία = 0,16 p θεραπεία χ χρόνος <0,001 p θεραπεία = 0,01 p θεραπεία χ χρόνος <0,001 Τέλος θεραπείας 3 μήνες follow-up Τέλος θεραπείας 3 μήνες follow-up Εβδομάδες Εβδομάδες Armstrong MJ et al. Lancet 2016;387:679-90

31 HbA 1c (mmol/mol) Σωματικό βάρος (kg) LEAN: Μεταβολή σωματικού βάρους και HbA 1c σε όσους ανταποκρίθηκαν ή δεν ανταποκρίθηκαν με ιστολογική βελτίωση στη θεραπεία με λιραγλουτίδη (n=14) (n=9) Τέλος θεραπείας 3 μήνες follow-up (n=14) (n=8) Τέλος θεραπείας 3 μήνες follow-up Εβδομάδες Armstrong MJ et al. Lancet 2016;387:679-90

32 Επίδραση της λιραγλουτίδης στην αντίσταση στην ινσουλίνη σε διαφόρους ιστούς στον άνθρωπο Λιραγλουτίδη 1,8 mg ή placebo για 12 εβδομάδες σε 14 ασθενείς με ΝΑSH Ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη Αντίσταση στην ινσουλίνη του λιπώδους ιστού και λιπόλυση Μυική αντίσταση στην ινσουλίνη Ø Armstrong MJ et al. J Hepatol 2016;64:

33 Επίδραση GLP-1 αναλόγων στο ηπατικό λίπος και τους παθογενετικούς του μηχανισμούς In vivo και in vitro μείωση της de novo λιπογένεσης In vitro πρόσληψη λιπαρών οξέων Ø In vitro β-οξείδωση Ø In vitro μείωση του λίπους στο ηπατοκύτταρο Armstrong MJ et al. J Hepatol 2016;64:

34 The Lira-NAFLD study Effect of liraglutide therapy on liver fat content in patients with inadequately controlled type 2 diabetes. Λιραγλουτίδη 1,2 mg σε 68 ασθενείς για 6 μήνες Ηπατικό λίπος αμετάβλητο σε 16 matched ασθενείς με εντατικοποίηση της ινσουλινοθεραπείας Petit JM et al. 2017;102:407-15

35 Αποτελεσματικότητα διαφόρων φαρμακευτικών παραγόντων για τη βελτίωση ιστολογικών παραμέτρων της NASH (RCTs)

36 CENTAUR: A RCT of Cenicriviroc for the treatment of NASH with Fibrosis CVC 150mg (n=145) vs. placebo (n=144) for 1 year Friedman SL et al. Hepatology 2017 Aug 17 [Epub ahead of print]

37 Αλγόριθμος για την αντιμετώπιση ασθενών με διαβήτη ή προδιαβήτη και βεβαία NASH στην κλινική πράξη Bril F & Cusi K Diabetes Care 2017;40:

38 Συμπεράσματα Ι Σε ασθενείς με Τ2ΣΔ η επίμονη ανεξήγητη τρανσαμινασαιμία, η παρουσία μεγάλων ποσοτήτων λίπους στο ήπαρ, η μεγάλη διάρκεια και η κακή ρύθμιση του διαβήτη, τα υψηλά τριγλυκερίδια, η ηλικία > 45 και η παρουσία του πολυμορφισμού στα γονίδια PNPLA3 και TM6SF2 επιβάλλουν τον έλεγχο για NASH με βιοψία. Η διάγνωση ΝΑSH επιβάλλει θεραπεία όχι μόνον για την ηπατική νόσο, αλλά και για όλες τις μεταβολικές διαταραχές, υπεργλυκαιμία, δυσλιπιδαιμία και υπέρταση.

39 Συμπεράσματα ΙΙ Πρόσφατες μελέτες παρέμβασης υποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της πιογλιταζόνης (ισχυρότερη), του ομπετικοχολικού οξέος και των αγωνιστών του υποδοχέα του GLP-1 (ενδεχομένως με τις λιγότερες παρενέργειες) στη NASH και τις επιπλοκές της, συμπεριλαμβανομένων και των μεταβολικών/καρδιαγγειακών. Πολλές επιφυλάξεις επιβάλλουν αναμονή νέων μελετών Ανομοιογένεια/ασυμφωνία ως προς το τελικό σημείο. Καθώς η παρουσία ίνωσης φαίνεται να αποτελεί τον ισχυρότερο προγνωστικό δείκτη επιπλοκών, η (πρόσκαιρη) βελτίωση όποιων και όσων άλλων ιστολογικών παραμέτρων είναι ενδεχομένως αμφιβόλου κλινικής σημασίας. Μικρός αριθμός συμμετεχόντων Μικρή διάρκεια μελετών Ζητήματα ασφαλείας, ιδίως στο μάκρος του χρόνου Θεραπεία εκλογής (και μόνη εγκεκριμένη) παραμένει προς το παρόν η παρέμβαση στον τρόπο ζωής

40 Ευχαριστίες Hans-Ulrich Häring Norbert Stefan Andreas Fritsche Fausto Machicao Harald Staiger Claus Thamer Anita Hennige Karsten Müssig TULIP-Team Eργαστήριο πειραματικής ακτινολογίας Jürgen Machann Fritz Schick

41 Ευχαριστώ!

42 Σωρευτική επίπτωση T2DM Το λιπώδες ήπαρ σχετίζεται με τη μελλοντική εμφάνιση διαβήτη log-rank test p<0.001 NAFLD n=3.189 Ιάπωνες 40 ετών, NGT 802 με ΝΑFLD (U/S) vs υγιείς μετά 8 έτη /802 vs. 44/2.387 εμφάνισανt2dm Παρακολούθηση (έτη) Χωρίς NAFLD Ηazard Ratio: 5.5 ( ), p< διορθ. για ηλικία και ΒΜΙ 109 περιπτώσεις vs ομοίων ομάδας ελέγχου: OR=4.4 ( ), p<0.001 Shibata M et al. Diabetes Care 2007;30:2940-4

43 Κατανομή του λίπους στο σώμα - Μαγνητική τομογραφία Κάτω άκρα Κορμός-κοιλία Άνω άκρα Συνολικός όγκος Λίπος Σπλαγχνικό λίπος Υποδόριο λίπος Περιαγγειακό λίπος Φαιό λίπος Περιπαγκρεατικό λίπος Αυχενικό λίπος

44 Μέτρηση ηπατικού λίπους - Μαγνητική φασματοσκοπία Μαγνητική τομογραφία Μαγνητική φασματοσκοπία H 2 O x 20 (CH 2 ) n -CH ppm H 2 O (CH 2 ) n x 10 -CH ppm Machann J et al. Magn Reson Med. 2006;55:913-7

45 Έκκριση και δράσεις της φετουΐνης -A Γλυκόζη Ήπαρ Κεκορεσμένα λιπαρά οξέα Αντίσταση στην ινσουλίνη Φετουΐνη -A Μύες Φλεγμονώδη κύτταρα Λιποκύτταρα Αντίσταση στην ινσουλίνη Φλεγμονώδεις κυτταροκίνες

46 SHBG πλάσματος Σχετικός κίνδυνος Τ2ΣΔ Πολυμορφισμοί SHBG, SHBG πλάσματος και κίνδυνος ανάπτυξης Τ2ΣΔ 359 (Women s Health Study) (Physicians Health Study) x 2 (T2ΣΔ και μάρτυρες) - (αναφοράς (αναφοράς) - / / / / Ding EL et al N Engl J Med. 2009;361:

47 SHBG (mmol/l)* Μεταβολή SHBG (%)* Σχέση SHBG πλάσματος και ηπατικού λίπους r = p = r = p < Ηπατικό λίπος (%) *Διόρθωση για φύλο, ηλικία, ολικό και σπλαγχνικό λίπος Μεταβολή ηπατικού λίπους (%) Stefan N et al. New Engl J Med 2009;361:2675 6, Peter A, Kantartzis K et al. Diabetes 2010;59:

48 Η σημασία της SHBG για το μεταβολισμό Δίαιτα: Γλυκόζη, φρουκτόζη, θερμίδες Σπλαγχνικό λίπος Λίπος SHBG πλάσματος? Ηπατική παραγωγή γλυκόζης Πολυμορφισμοί γονιδίου SHBG διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Τύπου 2 Διαβήτης Peter A, Kantartzis K et al. Diabetes 2010;59:

49 a systematic review and meta-analysis presented at The Liver Meeting 2016 A total of 715 studies were identified, 10 of which were included in the final analysis, 4 randomized controlled trials and 6 observational studies. Of the 547 patients included in the pooled analysis, 286 were administered omega-3 fatty acids at a dose ranging between 2 4g/day for 8 weeks to 18 months; 261 patients served as controls. For all studies, the standard mean difference was (95% CI: -1.35, -0.28), favoring the omega-3-fatty acids arm vs. placebo. The effect of omega-3 fatty acids vs. placebo on hepatic steatosis showed a mean difference of (-14.27, ) on serum ALT levels and (-58.29, ) on serum triglyceride levels. An improvement in IR was also observed. There is conflicting data regarding possible reduction in hepatic fibrosis, inflammation, and ballooning, possibly because of a variance in dose and duration of treatment, the study investigators noted. T2D patients with BMI >25kg/m 2, liver fat >5.5% on stable metformin and/or sulfonylurea treatment were randomized to placebo (n=21), 10mg DAPA (n=21), 4g OM-3 CA OD (n=20) or the combination of DAPA and OM-3 CA (n=22) once daily, Dr. Oscarsson (AstraZeneca) reported. A total of 75 patients completed the trial. At baseline and Week 12, liver and adipose tissue fat content were assessed by magnetic resonance imaging (MRI). Patients underwent a 75g glucose tolerance test (OGTT). All active treatments significantly reduced liver fat percentage from baseline, reported Dr. Oscarsson. The relative reduction in liver fat percentage for the combination (DAPA+OM-3 CA) was significant (-21%, adjusted P=0.046), but not significant for DAPA (-13%) or OM-3 CA (-15%) alone, as compared to placebo (-3%).

50 Ηπατικό λίπος (%, log κλίμακα) Συσχέτιση μεταξύ σπλαγχνικού και ηπατικού λίπους r = 0.54 p< n = 326 Σπλαγχνικό λίπος (%, log κλίμακα)

51 Ηπατικό λίπος Αποτέλεσμα ή αίτιο του μεταβολικού συνδρόμου? Στεάτωση MetS, VAT Αντίσταση στην ινσουλίνη NASH Κίρρωση / ΗΚΚ

52 Ευαισθησία στην ινσουλίνη (OGTT, log κλίμακα ) Συσχέτιση μεταξύ ηπατικού λίπους και ευαισθησίας στην ινσουλίνη r= p< n = Ηπατικό λίπος (%, log κλίμακα) Διόρθωση για φύλο, ηλικία, ολικό λίπος σώματος και σπλαγχνικό λίπος Stefan N, Kantartzis K, Häring H-U. Endocr Rev 2008;29:939-60

53 Ηπατικό λίπος Αποτέλεσμα ή αίτιο του μεταβολικού συνδρόμου? Στεάτωση MetS, VAT Αντίσταση στην ινσουλίνη NASH Κίρρωση / HΚΚ

54 Ευαισθησία στην ινσουλίνη (clamp, log, adjusted, µmol kg -1 min -1 pm -1 ) Συσχέτιση μεταξύ ηπατικού λίπους και ευαισθησίας στην ινσουλίνη r= p< Ηπατικό λίπος (%, log) Διόρθωση για φύλο, ηλικία, ολικό λίπος σώματος και σπλαγχνικό λίπος Stefan N, Kantartzis K, Häring H-U. Endocr Rev 2008;29:939-60

55 Ηπατικό λίπος Αποτέλεσμα ή αίτιο του μεταβολικού συνδρόμου? Γενετική ΝAFLD κυρίως PNPLA3 Στεάτωση (όχι αντίσταση στην ινσουλίνη) MetS, VAT Αντίσταση στην ινσουλίνη NASH Κίρρωση / HΚΚ