Ποια πρέπει να είναι η ορθολογική προσέγγιση του ηπατολόγου - Υπάρχει ειδική φαρμακευτική αντιμετώπιση;

Transcript

1 Μη Aλκοολική Λιπώδης Νόσος του Ήπατος. Μία ολιστική προσέγγιση Ποια πρέπει να είναι η ορθολογική προσέγγιση του ηπατολόγου - Υπάρχει ειδική φαρμακευτική αντιμετώπιση; Deutsch Melanie Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας-Ηπατολογίας B Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Νοσοκομείο Ιπποκράτειο Αθηνών

2 Ορισμοί Λιπώδες ήπαρ - NAFLD = μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος φάσμα ηπατικών βλαβών που οφείλονται σε (μη δευτεροπαθής) συσσώρευση λίπους σε ασθενείς που δεν καταναλώνουν αλκοόλ (<20 γρ/ημ Α, <10 γρ/ημ Γ) NAFL <5% στεάτωση χωρίς φλεγμονή NASH = στεατοηπατίτιδα > 5% στεάτωση με φλεγμονή +/- ινωση Chalasani, Hepatology 2017 Στεάτωση (λίπωση) Στεατοηπατίτιδα 20% Προοδευτική ίνωση 12-40% Ekstedt, Hepatology 2006 Starley, Hepatology 2010 Κίρρωση15% HKK

3 Φυσική ιστορία NAFLD Η απλή στεάτωση, χωρίς ίνωση ή φλεγμονή δεν επηρεάζει τη θνησιμότητα 129 ασθενείς Μέση παρακολούθηση 13.7 έτη Ekstedt, Hepatology 2006

4 NAFLD- Βασικός προβληματισμός No NASH NASH????? Matteoni CA Gastrenterology 1999????? ίνωση, κίρρωση, επιπλοκές Πως θα διακρίνουμε ποιοι από τους ασθενείς με απλό λιπώδες ήπαρ κινδυνεύουν να αναπτύξουν ίνωση /κίρρωση? Steatohepatitis or only steatosis

5 Κατευθυντήριες Οδηγίες 29 September 2017 The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases June 2016

6 Διάγνωση NASH Αποκλεισμός άλλων αιτιών Αλκοολική ηπατοπάθεια Φαρμακευτική ηπατοπάθεια Ιογενείς Αυτοάνοση Μεταβολική (Wilson, αιμοχρομάτωση) Κλινικές ενδείξεις μεταβολικού συνδρόμου (ΜΣ) Angulo et al. Hepatology 1999 Dixon et al Gastroenterology 2001 Argo et al J Hepatol 2009 Neuschwander-Tetri et al Hepatology 2010 Περιφέρεια μέσης >102 εκ. Α ή >88 Γ ΗDL<40 mg/dl Α ή <50 Γ Τριγλυκερίδια >150 mg/dl Γλυκόζη νηστείας 110 mg/dl ή ΣΔ Αρτηριακή πίεση 135/85 mmhg

7 Εργαστηριακός έλεγχος Καμιά διαγνωστική δοκιμασία Δεν είναι χρήσιμα για την ΔΔ NASH/απλή στεάτωση ALT/ AST: > UNL (iu/ml) ALT > AST Αυξημένες τιμές γgt (συχνά η μόνη διαταραχή) αυξημένη αλκαλική φωσφατάση (30%) χολερυθρίνη, λευκωματίνη, PT : κφ αυξημένη φερριτίνη 53-62% αυξημένα τριγλυκερίδια +/- χοληστερίνη 20-80% Υπερουριχαιμία

8 Αμινοτρανσφεράσες περιορισμένη διαγνωστική αξία Αναδρομική μελέτη βιοψιών με εικόνα NAFLD σε άτομα με φυσιολογικά ηπατικά ένζυμα (ηπατομεγαλία, living donors) 12 ασθενείς με φυσιολογική ALT είχαν σημαντική ίνωση και 6 κιρρωση Ανεξάρτητος παράγοντας κίνδυνου για προχωρημένη ίνωση μόνο η συνύπαρξη Σακχ Διαβήτη (relative risk: 2.3, P <.01) Mofrad P, Hepatology 2003

9 Άλλοι ορολογικοί βιο-δείκτες NASH Ινωση Test AUROC Cut-off value Sensitivi Specificity (%) ty (%) (%) hscrp Ferritin ng/ml Adiponectin <4 μg/ml CK U/L NAFLD diagnostic panel (diabetes, gender, BMI, TG, CK-18) Hyaluronic acid ng/ml FIB4 index (age, ALT, AST, platelet count) < ELF (HA, TIMP1, PIIINP) Fibrotest (a2macroglobuline, haptoglobin, GGT, tot BB, ApoA1) NAFLD fibrosis score (age, hyperglycemia, BMI, platelet count, albumin, AAR) Και πολλά άλλα : FLI, FGF-21, OWLive, Steatotest, NashTest, Sidney index

10

11 Απεικονιστικοί μέθοδοι - Υπερηχογράφημα Εύκολη, πρώτης γραμμής εξέταση Υπερηχογενής παρέγχυμα ήπατος σε σχέση με νεφρό «Hepato-renal index» Ευαισθησία 60 94% και ειδικότητα 84 95% για διάγνωση στεάτωσης a b Schwenzer J Hepatol 2009 c d α -φυσιολογικό b- ήπια στεάτωση (διακρίνονται το διάφραγμα και τα ενδοηπατικά αγγεία) c -μέτρια στεάτωση d - βαριά στεάτωση Δεν μπορεί να ξεχωρίζει απλή στεάτωση- NASH

12 Αξονική Τομογραφία χωρίς σκιαγραφικό

13 FibroScan (LSM) Εκτίμηση ίνωσης (όχι βαθμού στεάτωσης) Όχι ΔΔ απλή στεάτωση-nash διαφορετικό Cutoff F3 F4 Disease F0-F1 F2 Significant Fibrosis Cirrhosis HBV < 6.0 > 6.0 > 9.0 > 12.0 HCV < 7.0 > 7.0 > 9.5 > 12.0 HCV-HIV < 7.0 < 10.0 > 11.0 > 14.0 Cholestatic < 7.0 > 7.5 > 10.0 > 17.0 NAFLD/NASH < 7.0 > 7.5 > 10.0 > 14.0 Για παχύσαρκους ασθενείς XL probe Shear wave APRI ιδία ευαισθησία/ειδικότητα Kumar Dis Dig Sci 2013 Bonder Current Gastroenterology Rep, 2014

14 CAP Controlled Attenuation Parameter Signal Intensity 75 % 50 % 25 % 0 % Φυσιολογικό ήπαρ Στεάτωση Depth 30 mm mm Below Skin Low Attenuation Rate High Attenuation Rate Μέτρηση του βαθμού «ελάττωσης σήματος» βαθμός στεάτωσης

15 Διαγνωστική αξία CAP 153 ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο και (BMI) 28 kg/m 2 υποβλήθηκαν σε βιοψία και LSM +/- CAP CAP - συσχέτιση με βαθμό στεάτωσης ( P < ). Για σημαντική στεάτωση ( 10% των ηπατοκυττάρων): CAP = 283 db/m ευαισθησία 76% και ειδικότητα 79% AUROC 0.81 Myers R. P. Liver International 2012

16 Μαγνητική ελαστογραφία (ΜRE) Βαθμός ίνωσης

17 MRE και διάγνωση ίνωσης σε ασθενείς με NAFLD 117 ασθενείς με βιοψία ήπατος Καλή ευαισθησία για προχωρημένη ίνωση Ανεξάρτητο ΒΜΙ και βαθμό φλεγμονής Επηρεάζεται από βαθμό σιδήρωσης Loomba R Hepatology 2014, S. Singh Eur Radiol 2016

18 Ειδικές τεχνικές μαγνητικής τομογραφίας βιοδείκτες ηπατικής στεάτωσης MRS spectroscopy Μέτρηση της διαφοράς μαγνητικής αντήχησης (magnetic resonance) μεταξύ πρωτονίων νερού και λιπώδη ιστού Proton density fat fraction PDFF= (sum of fat peaks) (sum of fat peaks + water peak)

19 MRI-PDFF Ίδια λογική με την MRS Χάρτες PDFF για μέτρηση % τριγλυκεριδίων στο ήπαρ Παράδειγμα PDFF χάρτη ασθενούς με βαριά υπερτριγλυκαιριδαιμία (>10,000) και στεάτωση υπό θεραπεία με πλασμαφαίρεση Noureddin et al Hepatology 2013

20 NAFLD- Βιοψία ήπατος Επιβεβαίωση ή αποκλεισμός της διάγνωσης Διάγνωση άλλων ηπατοπαθειών Συνύπαρξη με άλλη ηπατική νόσο Καθορισμός της σοβαρότητας ποσοτικοποίηση νεκροφλεγμονώδους δραστηριότητας εκτίμηση της ίνωσης Απόφαση αναγκαιότητας θεραπείας Πρόγνωση Εκτίμηση αποτελεσματικότητας θεραπειας Στα πλαίσια κλινικών / επιδημιολογικών μελετών Περιορισμοί Ο «αγχωμένος ασθενής» : Επεμβατική μέθοδος Κίνδυνος επιπλοκών Sampling error Interobserver variability

21 Ιστολογικά ευρήματα στη NAFLD NASH ballooning Grading : NAFLD activity score (NAS) Μεγαλοφυσσαλιδωδης στεάτωση 0-3 Λοβιακή φλεγμονή 0-3 Ηπατοκυτταρικό balooning 0-2 > 5 NASH, <2 απλή στεάτωση Kleiner et al, Hepatology 2005 Staging : Fibrosis score 1-4

22 Συνιστάται έλεγχος σε άτομα υψηλού κινδύνου (>50 χρ, ΣΔ, ΜετΣ) Α2 Καμιά μη επεμβατική εξέταση δεν είναι διαγνωστική για NASH, μόνο βιοψία Α1 Βιοδείκτες και ελαστογραφία μπορούν να είναι χρήσιμα για διάκριση ασθενών με κίνδυνο για ανάπτυξη ίνωσης /κίρρωσης Α2 U/S είναι προτεινόμενη απεικονιστική μέθοδος για λιπώδης ήπαρ Α1 Ποσοτικός υπολογισμός του λίπους στο ήπαρ μπορεί να επιτευχτεί μόνο με 1H-MRS μέθοδος που συνιστάται μόνο σε μελέτες και όχι στη κλινική πράξη Α1 Journal of Hepatology 2016

23 Θεραπεία NASH Χειρουργική + θεραπεία συνοσηροτήτων αντιμετώπιση Φαρμακευτική αγωγή no approved therapies for NASH Δίαιτα και αλλαγή τρόπου ζωής

24 Θεραπεία βασισμένη στη παθοφυσιολογία Ελάττωση αντίστασης στην ινσουλίνη (διγουανίδια και θειαζολιδινεδιόνες) Μειώση παραγωγής κυτταροκινών (Bιτ. Ε) Ανταγωνιστές TNF (πεντοξυφυλλίνη) Καινούριες θεραπείες obeticholic acid, ανάλογα glucagon-like peptide-1, sodium glucose co-transporters και peroxisome proliferator-activated receptor-γ selective modulators, αντιαποπτωτικά,αντι FGF21

25 Ελάττωση αντίστασης στην ινσουλίνη Θειαζολιδινεδιόνες ( γλιταζόνες ) Αγωνιστές του πυρηνικού υποδοχέα PPAR-γ (peroxisome-proliferator activated receptor-γ) Μείωση των επίπεδων λιπαρών οξέων στο ήπαρ Αύξηση της έκκρισης της λιπονεκτίνης από τα λιποκύτταρα, (αντιφλεγμονώδεις και αντιινωτικές δράσεις) Αποκατάσταση της δυσλειτουργίας λιπώδης ιστού PIOGLITAZONE (όχι Rosiglitazone) Καλή επιλογή για ασθενή με ΣΔ και NASH ΑΛΛΑ Αύξηση ΣΒ Συσχέτιση με Ca ουροδ κύστης? κατάγματα? συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Soccio RE. Cell Metab Cusi K.. Gastroenterology. 2012

26 Η βελτίωση με Pioglitazone διαπιστώνεται μετά από μακροχρόνια αγωγή Cusi 2013 RCT Belfort R,. N Engl J Med Cusi K, Hepatology. 2013

27 Pioglitazone improves liver histology in patients with and without T2DM with biopsy-proven NASH. Therefore, it may be used to treat these patients. Risks and benefits should be discussed with each patient before starting therapy Until further data support its safety and efficacy, pioglitazone should not be used to treat NAFLD without biopsy-proven NASH

28 Ελάττωση αντίστασης στην ινσουλίνη Metformin Πρώτη γραμμής θεραπεία στο ΣΔ- ελάττωση αντίστασης στη Ινσουλίνη αλλά αμφίβολη (ΌΧΙ) δράση στη NASH μάλλον συσχέτιση με απώλεια ΣΒ AASLD 2017 : not recommended for treating NASH

29 Vitamin E Αντιοξειδωτικό, μειώνει την δράση κυτταρικινών όπως transforming growth factor (TGF) μείωση ενεργοποίησης αστεροειδών κυττάρων και ινωγένεσης Σχετικά αποτελεσματική στη NASH αλλά σε υψηλότερες δόσεις Συσχέτιση με Ca προστάτη, αιμορραγικό ΑΕΕ Klein EA, JAMA PIVENS study (Vit E, Pioglitazone, placebo). N Engl J Med

30 Μελέτη PIVENS Πιογλιταζόνη 30 mg/d vs Βιταμίνη E 800 iu/d vs placebo Σε ασθενείς χωρίς ΣΔ

31 Μελέτη PIVENS

32 Vitamin E (α-tocopherol) administered at a daily dose of 800 IU/day improves liver histology in nondiabetic adults with biopsy-proven NASH and therefore may be considered for this patient population. Risks and benefits should be discussed with each patient before starting therapy. Until further data supporting its effectiveness become available, vitamin E is not recommended to treat NASH in diabetic patients, NAFLD without liver biopsy, NASH cirrhosis, or cryptogenic cirrhosis.

33 Παλαιότερα φάρμακα που δεν απέδειξαν αποτελεσματικότητα Pentoxifylline Αναστολέας φωσφοδιεστεράσης με δράση αντι-tnf-α Μικρές μελέτες χωρίς ικανοποιητικό αποτέλεσμα Ursofalk UDCA Αντιοξειδωτική και αντιαποπτοτική δράση Χωρίς διαφορά με PLACEBO Στατίνες Ezetimibe Probuchol orlistat, sibutramine, ανταγονιστές cannabinoid-1 rimonabant (CB1)

34 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ - Μέχρι σήμερα : Δεν υπάρχει αποτελεσματική φαρμακευτική αγωγή - Δίαιτα και αλλαγή τρόπου ζωής!!!!? Στο μέλλον???????

35