Ασφάλεια και ποιότητα ζωής στους ασθενείς με mcrpc

Transcript

1 Ασφάλεια και ποιότητα ζωής στους ασθενείς με mcrpc Νικόλαος Γ. Καλογεράς, MD, PhD, FEBU Χειρουργός Ουρολόγος Επιμελητής Α Γ.Ν.Θ. Ο Άγιος Δημήτριος Financial disclosure Travel support: IPSEN, Astellas, Janssen, Elpen Honoraria: Janssen, Astellas 1

2 mcrpc Σκοπός της θεραπείας Η επιμήκυνση της επιβίωσης με ταυτόχρονη διατήρηση της ποιότητας ζωής επιλέγοντας την κατάλληλη θεραπεία για τον κάθε ασθενή στη σωστή στιγμή Patient Reported Outcomes version of the common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) Clinicians CTCAE ASCO 2014 ESMO 2015 Magnitude of clinical benefit scale (ESMO-MCBS) 2

3 Patient-reported outcome measures (PROMs) Up to 50% of symptoms are undetected by treatment teams in routine clinical care Undetected symptoms lead to increased ER visits and hospital admissions and poorer patient satisfaction, medication adherence, quality of life (QOL) and disease outcomes. Pakhornov SV. et al. Am J Manag Care 2008;14:530-9 Basch E. N Engl J Med 2017; 376:2:105-8 Atkinson TM, et al. Qual Life Res. 2012; 21(7): Laugsand EA, et al. Health Qual Life Outcomes. 2010;8:104 FrommeEK, et al. J clin Oncol. 2004;ww(17): Συνοπτικός Κατάλογος Πόνου (BPI-SF) Brief Pain Inventory - Short Form Περιγραφή Εργαλείο συνοπτικό, απλό και εύκολο στη χρήση για τη μέτρηση του πόνου που χρησιμοποιείται ευρέως σε κλινικές ή ερευνητικές μελέτες Διαθέσιμο σε 2 εκδοχές τη σύντομη και τη μακρά Η σύντομη εκδοχή του BPI : πιστοποιημένο ερωτηματολόγιο, χρησιμοποιείται σε μελέτες που αφορούν τον καρκίνο Περιλαμβάνει διάφορα ερωτήματα μέτρησης του πόνου σε κλίμακα 0-10 Οι μικρότερες βαθμολογίες αντιπροσωπεύουν χαμηλότερη ένταση πόνου και μειωμένη επίδρασή του στις καθημερινές δραστηριότητες του ασθενούς (ύπνος, διάθεση, κινητικότητα) Loriot Y, et al. Lancet Oncol 2015;16:

4 Συνοπτικός Κατάλογος Πόνου (BPI-SF) Ερωτηματολόγια Κλίμακα και υποκλίμακες Τμήματα Εύρος τιμών Pain severity Σοβαρότητα Πόνου Worst pain Χειρότερος Πόνος Least pain Ελάχιστος Πόνος Established MID* Increase 30% and 2 points from baseline MID* used in PREVAIL Increase 30% and 2 points from baseline Average pain Μέσος Πόνος Pain now Πόνος τώρα Pain interference Επίδραση Πόνου Increase 50% of baseline standard deviation Increase 50% of baseline standard deviation and 2 points *MID: The minimally important difference tries to define the smallest change in a treatment outcome that a patient would identify as important. The upper end of the range should be used to interpret scores for individual patients; Composite of the scores on worst pain, least pain, average pain, and pain now; Outcomes relating to the 30% or more cutoff value were prespecified in the protocol, whereas outcomes relating to the two-point or more cutoffvalue represent a post-hoc sensitivity analysis; Composite of the scores on general activity, mood, walking ability. BPI-SF=Brief Pain Inventory Short Form; EQ-5D=EuroQol 5 dimensions; HRQoL=health-related quality of life; MID=minimally important difference; VAS=visual analogue scale. Loiriot Y, et al. Lancet Oncol 2015;16: Λειτουργική αξιολόγηση της θεραπείας του καρκίνου-προστάτης (FACT-P) Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate Πιστοποιημένο και αποδεκτό για χρήση σε ασθενείς με mcrpc Συμπληρώνεται από τον ασθενή Περιλαμβάνει μια γενική κλίμακα λειτουργικής κατάστασης (με 4 υποκλίμακες: σωματική ευεξία, κοινωνική και οικογενειακή ευεξία, συναισθηματική ευεξία, και λειτουργική ευεξία) καθώς και μία υποκλίμακα ειδική για τον καρκίνο του προστάτη Όσο υψηλότερο το αποτέλεσμα στην κλίμακα FACT-P τόσο καλύτερη η Σχετιζόμενη με την Υγεία Ποιότητα Ζωής (HRQoL, Health Related Quality of Life) Loriot Y, et al. Lancet Oncol 2015;16:

5 Multiple options exist Disease specific FACT-P, EORTC PR25, EPIC-26, others General Measures Depression/ anxiety PHQ9 General QOL SF-36, EQ-5D, FACT-G Advanced cancer QOL-EORTC QLQ-C30 Pain- BPI Fatigue- FACIT- Fatigue BFI Standardize collection or harmonize measures with validated crosswalk of scores Ενζαλουταμίδη Αμπιρατερόνη Δοσεταξέλη Καμπαζιταξέλη Ra 223 5

6 Ενζαλουταμίδη 6

7 Μέση αλλαγή στο σκορ του FACT-P PREVAIL Mean change from baseline in FACT-P total score* 2 0 Baseline Weeks Enzalutamide 8 MID range Placeb o 16 Enzalutamide, n Placebo, n *Adjusted for baseline covariates including ECOG PS grade, fatigue severity, pain, and age. ECOG PS=Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; FACT-P=Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate; MID, minimally important difference. Loriot Y, et al. Lancet Oncol 2015;16: Enzalutamide first-line maintained quality of life versus placebo as shown by FACT-P Patients without FACT- 100 P total score deterioration (%) PREVAIL Διάμεσος χρόνος μέχρι την επιδείνωση του FACT-P score month s 11.3 months months HR=0.62 (95% CI: ) p< Enzalutamide Placeb o Enzalutamide, n Placebo, n Months CI=confidence interval; FACT-P=Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate; HR=hazard ration. Loriot Y, et al. Lancet Oncol 2015;16:

8 Η Enzalutamide καθυστέρησε την έναρξη της χημειοθεραπείας κατά 17 μήνες (Διάμεσος χρόνος) 100 HR=0,35 (95% CI: 0,30 0,40); p<0,0001 Ασθενείς Ελεύθεροι ΧΜΘ (%) Enzalutamide: 28,0 μήνες Placebo: 10,8 μήνες Μήνες Enzalutamide, n Placebo, n Επιδείνωση του άλγους την Εβδομάδα 13 - δευτερεύον καταληκτικό σημείο Σημαντικά λιγότεροι ασθενείς που ελάμβαναν enzalutamide παρουσίασαν επιδείνωση του άλγους σε σύγκριση με τους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο (28% έν. 39%, αντίστοιχα, p=0,0018) Enzalutamide Εικονικό φάρμακο Τιμή p Αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών Ασθενείς με επιδείνωση του άλγους, n (%) (28) 101 (39) 0, % CI ( %) ( %) Η ανακούφιση από το άλγος ορίστηκε ως μείωση 30% στη μέση βαθμολογία άλγους την Εβδομάδα 13, χωρίς αύξηση 30% στη χρήση ναρκωτικών και εκτιμήθηκε από τα ημερολόγια άλγους των ασθενών. CI=διάστημα εμπιστοσύνης. Fizazi K, et al. Παρουσιάστηκε στο συνέδριο της ESMO του Προφορική παρουσίαση 896O 8

9 Ποσοστό ανταπόκρισης HRQoL (δευτερεύον καταληκτικό σημείο) Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που ελάμβαναν enzalutamide είχαν βελτίωση της HRQoL σε σύγκριση με τους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο 39,6% εν. 22,9% Enzalutamide (n=651) Εικονικό φάρμακο (n=257) Phase 3: PREVAIL ^ Response on FACT-P Total score=10-point or higher improvement at a post-baseline assessment compared with baseline assessment. Response on FACT-P subscales=3-point or higher improvement at a post-baseline assessment compared with baseline assessment. Analysis includes all patients with baseline and post-baseline FACT-P values. *p<0.0001; p= FACT-P=Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate; PCS=prostate cancer subscale; WB=well-being. Loriot Y, et al. Lancet Oncol 2015;16: PREVAIL: quality of life, pain and SRE S Ποιότητα ζωής, πόνος και σχετιζόμενα με το σκελετό συμβάματα Loirot Y, et al. Lancet Oncol 2015;16:

10 Σχετιζόμενα με τον σκελετό συμβάματα (SRE) σε ασθενείς με mcrpc οι οποίοι δεν έχουν λάβει ΧΜΘ Ασθενείς με SRE Enzalutamide 278 / 872 (32%) Placebo 309 / 845 (37%) Skeletal-related event free (%) Χρόνος μέχρι το SRE HR=0.72 (95% CI: ); p< Months Enzalutamide: 31.1 months (95% CI: 29.5 NYR) Placebo: 31.3 months (95% CI: 23.9 NYR) Enzalutamide, n Placebo, n Phase 3: PREVAIL Μικρότερο % ασθενών στο σκέλος της ενζαλουταμίδης συγκριτικά με το placebo είχαν 1 SRE την ημέρα αποκοπής των δεδομένων. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης του πρώτου SRE ήταν σημαντικά μεγαλύτερος για το σκέλος της ενζαλουταμίδης συγκριτικά με το Placebo. CI=confidence interval; HR=hazard ratio; mcrpc=metastatic castration-resistant prostate cancer; SRE=skeletal-related event. Loriot Y, et al. Lancet Oncol 2015;16: Η enzalutamide επέδειξε ένα ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας Enzalutamide (n=871) Phase 3: PREVAIL Εικονικό φάρμακο (n=844) Διάρκεια θεραπείας, διάμεση, μήνες 16,6% 4,6% Ανεπιθύμητα συμβάντα 96,9% 93,2% Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα 32,0% 26,8% Βαθμού 3 ανεπιθύμητα συμβάντα 42,9% 37,1% Χρόνος έως το πρώτο ανεπιθύμητο συμβάν Βαθμού 3, διάμεσος, (μήνες) Διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων Ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν στο θάνατο 22,3 13,3 5,6% 6,0% 4,2% 3,8% Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:

11 15/1/2018 Phase 3: PREVAIL Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάντα* και τα ανεπιθύμητα συμβάντα ειδικού ενδιαφέροντος Κάθε βαθμού (%) Βαθμού 3 συμβάντα (%) Enzalutamide (n=871) Εικονικό φάρμακο (n=844) Enzalutamide (n=871) Εικονικό φάρμακο (n=844) Κόπωση 35,6 25,8 1,8 1,9 Οσφυαλγία 27,0 22,2 2,5 3,0 Δυσκοιλιότητα 22,2 17,2 0,5 0,4 Αρθραλγία 20,3 16,0 1,4 1,1 Καρδιακά ανεπιθύμητα συμβάντα 10,1 7,8 2,8 2,1 Υπέρταση 13,4 4,1 6,8 2,3 Αύξηση ALT 0,9 0,6 0,2 0,1 Επιληπτικές κρίσεις 0,0 0,1 0,0 0,0 *Τουλάχιστον 20% υπό enzalutamide και 2% παραπάνω σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μία περίπτωση επιληπτικής κρίσης συνέβη μετά την καταληκτική ημερομηνία συλλογής δεδομένων. ALT= αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, TEAE=Οφειλόμενο στη θεραπεία ανεπιθύμητο συμβάν. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371: Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371: Ryan CJ, et al. Lancet Oncol. 2015;16:

12 % εμφάνισης κόπωσης στον mcrpc Docetaxel Radium-223 ENZA ENZA ENZA abiraterone Sipuleucel-T ENZA abiraterone cabazitaxel TAX-327 ALSYMPCA STRIVE TERRAIN PREVAIL COU-AA-302 IMPACT AFFIRM COU-AA-301 TROPIC M1 CRPC Pre-docetaxel Post-Docetaxel Chowdhurry et al. Fatique in men with metastatic castration resistant prostate cancer treated with enzalutamide. Data from randomized clinical trials. ESMO 2016 Αμπιρατερόνη 12

13 Η Abiraterone καθυστέρησε σημαντικά την επιδείνωση της λειτουργικότητας των ασθενών Αμπιρατερόνη + πρεδνιζόινη/πρεδνιζολόνη (n=546) Placebo + πρεδνιζόινη/πρεδνιζολόνη (n=542) Basch E. N Engl J Med 2017; 376:2:105-8 Αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις για την κατάσταση λειτουργικότητας Αμπιρατερόνη + πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη (n=546) Placebo + πρεδνιζόινη/πρεδνιζολόνη (n=542) Basch E. N Engl J Med 2017; 376:2:

14 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία του προϊόντος Ryan CJ, et al. Lancet Oncol. 2015;16: των ασθενών σε θεραπεία αμπιρατερόνης σε συνδυασμό με χαμηλή δόση πρεδνιζόνης δεν εμφάνισαν αντιδράσεις βαθμού 3-4 λόγω αλατοκορτικοειδών 1 Αμπιρατερόνη + πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη (n=546) 14

15 Η Abiraterone καθυστέρησε το χρόνο παρεμβολής του πόνου στις καθημερινές δραστηριότητες των ασθενών Αμπιρατερόνη + πρεδνιζόινη/πρεδνιζολόνη (n=546) Placebo + πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη (n=542) Ryan CJ, et al. Lancet Oncol. 2015;16: Η Abiraterone καθυστέρησε το μέσο χρόνο μέχρι τη χρήση οπιοειδών για 10 μήνες Ryan CJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:

16 Η Abiraterone καθυστέρησε την έναρξη της χημειοθεραπείας κατά 9,7 μήνες (Διάμεσος χρόνος) Ryan CJ, et al. Lancet Oncol 2015;16: Χημειοθεραπεία και Ra

17 17

18 Initial Results From AQUARiUS, a Prospective, Observational, Multi-Centre Phase 4 Study Assessing Patient-Reported Outcomes in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Patients Treated With Abiraterone Acetate Plus Prednisone or Enzalutamide Antoine Thiery Vuillemin, Mads Hvid Poulsen, Alison Reid, Edouard Lagneau, Guillaume Ploussard, Alison Birtle, Louis-Marie Dourthe, Dominique Beal-Ardisson, Elias Pintus, Redas Trepiakas, Martin Lukac, Suzy Van Sanden, and Lindsay Dearden 18

19 Discussion and conclusions Strengths of the study include its prospective, multinational and multicentre design and the consistency of data collected to date Limitations of the study include a lack of randomisation. A multivariate modelling approach correcting for all relevant baseline characteristics was used to minimise bias Current limitations of this first analysis are the sample size (N = 105) and that the follow-up was limited to 3 months ThieryVuilleminA, et al. Poster presented at ESMO 2017; abstract 829P Drug drug interactions Substrate Drug Enza Abi CYP2C9 Warfarin, losartan AUC decrease NA CYP2C19 Omeprazole, esomeprazole, clopidogrel, citalopram, diazepam NA CYP2D6 Oxycodone, metoprolol, haloperidol, flecainide, paroxetine AUC decrease AUC increase CYP3A4 Oxycodone, methadone, simvastatin, nifedipine, fentanyl AUC decrease NA Benoist et al, clin pharmacokinetic

20 Can we use less prednisone than 10 mg with abiraterone? IMAAGEN Trial, Abi/pred 5 mg, n=131 Tox Imaagen Grade 3-4 (%) 302 Grade 3-4 (%) 301 Grade 3-4 (%) HTN 23 4 NR Low K Hyperglecemi a 6,9 NR NR Afib 2,3 1 NR Edema 1,5 <1 3 Ryan, ASCO 2016, abstr