Προγνωστικοί παράγοντες επιλογής θεραπείας στον μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη

Transcript

1 Προγνωστικοί παράγοντες επιλογής θεραπείας στον μεταστατικό ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη Θ.ΚΑΛΟΓΕΡΟΠΟΥΛΟΣ M D,M Sc,FEBU ΕΠ. A Ε.Σ.Υ Α. Ο. Ν. Α. «Α Γ. Σ Α Β Β Α Σ» - Ο Υ Ρ Ο Λ Ο Γ Ι Κ Η Κ Λ Ι Ν Ι Κ Η 17/6/2016 Ορισμός EAU CRCP 2014 Ορισμός EAU CRPC

2 Prostate cancer drug development Tumor volume & activity Chemotherapy CHEMO For m HSPC Castration M0 CRPC (enzalutamide?) Abiraterone Acetate 2013 Enzalutamide 2014 Sipeuleucel-T Docetaxel Abiraterone Acetate 2011 Cabazitaxel 2010 Alpharadin Enzalutamide 2012 Ο «καταιγισμός» των νέων θεραπειών Δοσεταξέλη NEJM 2004 Sipeuleucel-T NEJM 2010 Aμπιρατερόνη NEJM 2011 Eνζαλουταμίδη NEJM 2012 Aμπιρατερόνη NEJM 2013 Eνζαλουταμίδη ASCO-GU Καμπαζιταξέλη Lancet 2010 Ράδιο-223 NEJM

3 CRPC Guidelines AUA 2015 Για να βοηθηθεί ο κλινικός ιατρός ανεπτύχθησαν από την A.U.A 6 (έξι) κατηγορίες ασθενών βασισμένες σε κλινικά σενάρια βάσει: της παρουσίας ή απουσίας μεταστάσεων τον βαθμό των συμπτωμάτων τη γενική κατάσταση των ασθενών (κλίμακα ECOG) προηγούμενη θεραπεία με χημειοθεραπευτικά σχήματα που βασίζονται στη Docetaxel Κλινικά σενάρια - Κατηγορίες 1. Ασυμπτωματικός, μη μεταστατικός CRPC 2. Ασυμπτωματικός ή ελάχιστα συμπτωματικός mcrpc χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία 3. Συμπτωματικός mcrpc, καλή γενική κατάσταση προ χημειοθεραπείας 4. Συμπτωματικός mcrpc, κακή κατάσταση ασθενή προ χημειοθεραπείας 5. Συμπτωματικός mcrpc, καλή κατάσταση ασθενή μετά χημειοθεραπείας 6. Συμπτωματικός mcrpc, κακή γενική κατάσταση μετά χημειοθεραπείας 3

4 CRCP AUA GUIDELINES 2015 Κλινικά σενάρια AUA Κατηγορίες 1. Ασυμπτωματικός, μη μεταστατικός CRPC 2. Ασυμπτωματικός ή ελάχιστα συμπτωματικός mcrpc χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία 3. Συμπτωματικός mcrpc, καλή γενική κατάσταση προ χημειοθεραπείας 4. Συμπτωματικός mcrpc, κακή κατάσταση ασθενή προ χημειοθεραπείας 5. Συμπτωματικός mcrpc, καλή κατάσταση ασθενή μετά χημειοθεραπείας 6. Συμπτωματικός mcrpc, κακή γενική κατάσταση μετά χημειοθεραπείας Ασυμπτωματικός ή ελάχιστα συμπτωματικός mcrpc χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία 4

5 CRCP AUA GUIDELINES 2015 EAU Guidelines

6 Επιλογή 1 ης γραμμής θεραπεία σε mcrpc ΧΜΘ? (Δοσιταξέλη Γκαμπαζιταξέλη?) Αμπιρατερόνη? Ενζαλουταμίδη? Radium 223? TAX 327: Docetaxel improves overall survival versus mitoxantrone Docetaxel q3w vs mitoxantrone: Hazard Ratio 0.70 (95% CI ) P< Docetaxel q3w Docetaxel qw Mitoxantrone Months Docetaxel in combination with prednisone was approved in 2004 for the treatment of androgen independent metastatic prostate cancer patients demonstrated a 2.4 month survival benefit compared to Mitoxantrone plus prednisone prolonging survival from 16.5 to 18.9 months (TAX 327) Docetaxel q3w reduces the risk of death by 24% with significant improvement in pain, quality of life and PSA Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:

7 Overall Study Design of COU-AA-302 Patients Progressive chemonaïve mcrpc patients (Planned N = 1088) Asymptomatic or mildly symptomatic R A N D O M I Z E D 1:1 AA 1000 mg daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 546) Placebo daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 542) Efficacy end points Co-Primary: rpfs by central review OS Secondary: Time to opiate use (cancer-related pain) Time to initiation of chemotherapy Time to ECOG-PS deterioration TTPP Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted at 151 sites in 12 countries; USA, Europe, Australia, Canada Stratification by ECOG performance status 0 vs. 1 Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2): Final OS Analysis COU-AA-302 Median follow-up of 49.2 months Abiraterone treatment effect more pronounced when adjusting for 44% of prednisone patients who received subsequent abiraterone (HR = 0.74) Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation) 7

8 PREVAIL: A Phase 3 trial of enzalutamide after progression on ADT in men with mcrpc Patient population: 1717 men with progressive mcrpc Asymptomatic/ mildly symptomatic Chemotherapynaïve Steroids allowed but not required R A N D O M I Z E D 1:1 Enzalutamide 160 mg/day (capsules) n=872 Placebo n=845 OS Co-primary endpoints: rpfs ADT=androgen-deprivation therapy; mcrpc=metastatic castration-resistant prostate cancer; OS=overall survival; rpfs=radiographic progression-free survival. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation; ClinicalTrials.gov identifier: NCT Prevail: Updated analysis of OS 100 HR=0.77 (95% CI: ); p= OS (%) 60 Placebo: 31.3 months 40 Enzalutamide: 35.3 months 20 Enzalutamide, n 872 Placebo, n Months *Data cut-offdate: June 2014.CI= confidenceinterval. TombalB. EAU 2015.Late-breaking abstract. 8

9 ALSYMPCA: Alpha-radin βελτιώνει την συνολική επιβίωση vs placebo μετά αποτυχία σε Δοσιταξέλη σε m CRPC % Placebo, n=268 Median OS: 11.2 months HR 0.695, 95% Cl [ ] p= Radium-223, n=541 Median OS: 14.0 months Months Inclusion criteria: symptomatic CRPC post-docetaxel (or patients unfit for chemotherapy), > 2 bone mets, no visceral mets 27 Parker C et al. ECCO/ESMO/ESTRO 2011 (Abstract 1LBA) Επιλογή 1 ης γραμμής θεραπεία σε mcrpc Υπάρχουν κριτήρια για να επιλέξουμε κάποια από τις διαθέσιμες θεραπείες? ΧΜΘ Αμπιρατερόνη κορτιζόνη Ενζαλουταμίδη Radium 223 (Xofigo) Υπάρχουν κάποια κριτήρια για να επιλέξουμε κάποιους ασθενείς για ΧΜΘ ως πρώτης γραμμής θεραπεία έναντι των νεότερων ορμονικών παραγόντων? 9

10 Παράμετροι επιλογής θεραπείας Βιοχημικές παράμετροι PSA doubling time, LDH, ALP, NLR,CPK, SGOT Κλινικές παράμετροι Συμπτωματική ή ασυμπτωματική νόσος Ανταπόκριση σε προηγούμενες γραμμές χημειο ή ορμονοθεραπείας Ακτινολογικές παράμετροι Μικρό ή μεγάλο φορτίο νόσου Ύπαρξη σπλαχνικών μεταστάσεων Άλλες παράμετροι Συνοδά νοσήματα, λοιπό ιατρικό ιστορικό Ειδικά χαρακτηριστικά της νόσου (SCPC, αναπλαστικοί χαρακτήρες του όγκου) Βιοδείκτες AR-V7 splice variants 10

11 Χρονική στιγμή της έναρξης της ΧΜΘ στον CRPC Συμπτωματικοί ασθενείς Δεν υπάρχει τυχαιοποιημένη μελέτη Σε συμπτωματικούς ασθενείς άμεσα Σε ασυμπτωματικούς, σε αυτούς με υψηλές τιμές PSA ή PSADT<6 μήνες Mottet N, et al. Eur Urol 2011;59: EAU GUIDELINES Η διάρκεια της ανταπόκρισης στην ορμονοθεραπεία προβλέπει το όφελος από τις νεότερες ορμονικές θεραπείες n=173 mcrpc 2 ης γραμμής ορμονική θεραπεία: αμπιρατερόνη, DES, κετοκοναζόλη, ενζαλουταμίδη % Ανταπόκριση του PSA ανάλογα με τη διάρκεια ανταπόκρισης στην αρχική ορμονοθεραπεία < 12 μήνες 12 μήνες Διάρκεια της αρχικής ορμονοθεραπείας Μήνες PFS ανάλογα με τη διάρκεια ανταπόκρισης στην αρχική ορμονοθεραπεία 3,2 6,6 < 12 μήνες 12 μήνες Διάρκεια της αρχικής ορμονοθεραπείας Loriot Y, et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl 5): abstr

12 Διάρκεια ανταπόκρισης στην ADT πριν την CRPC AR targeted agents - Retrospective analysis in 108p with m Pca - Poor response to subsequent hormone therapies (incl enza and abi) if time to CRPC <16m Docetaxel - 188p with m CRPC in 2 prospective databases - High Gleason score and visceral mets most common if early CRPC - Good response to docetaxel irrespective of time to CRPC Το υψηλό Gleason score δεν φαίνεται να βοηθά στην επιλογή της θεραπείας 12

13 Προγνωστικά μοντέλα ανταπόκρισης στη θεραπείας μετά την CRPC 13

14 14

15 Androgen Receptor Splice Variant-7 (AR-V7) and Resistance to Enzalutamide and Abiraterone in Men with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer E.S. Antonarakis 1, C. Lu 2, H. Wang 1, B. Luber 1, M. Nakazawa 2, Y. Chen 2, J. Roeser 2, H.L. Fedor 3, T.L. Lotan 3, Q. Zheng 3, A.M. DeMarzo 3, J.T. Isaacs 1, W.B. Isaacs 2, R. Nadal 1, C. Paller 1, S.R. Denmeade 1, M.A. Carducci 1, M.A. Eisenberger 1, J. Luo 2 15

16 Ο βιοδείκτης AR-V7 ως προγνωστικός παράγοντας επιλογής θεραπείας στον mcrpc Ο βιοδείκτης AR-V7 ως προγνωστικός παράγοντας επιλογής θεραπείας στον mcrpc 16

17 Ο βιοδείκτης AR-V7 ως προγνωστικός παράγοντας επιλογής θεραπείας στον mcrpc Ο βιοδείκτης AR-V7 ως προγνωστικός παράγοντας επιλογής θεραπείας στον mcrpc 17

18 Προγνωστικοί παράγοντες επιλογής θεραπείας στον mcrpc Διάρκεια ADT Υψηλό Gleason score Σπλαγχνικές μεταστάσεις Ταχεία αύξηση του PSA Τεστοστερόνη Αλκαλική φωσφατάση LDH Οστικός πόνος Performance status AR-V7 slpice variants Τα δεδομένα μέχρι σήμερα δεν είναι επαρκή για να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες πρώιμης αντίστασης και να δικαιολογήσουν την επιλογή της χημειοθεραπείας ως πρώτης γραμμής αντιμετώπιση Επιλογή 1 ης γραμμής ορμονικής θεραπείας Υπάρχουν κλινικοί ή άλλοι παράγοντες για να επιλέξουμε μεταξύ των Ενζαλουταμίδη Αμπιρατερόνης? Δεν υπάρχει κλινική μελέτη που να συγκρίνει ευθέως την αποτελεσματικότητα του ενός φαρμάκου έναντι του άλλου 18

19 Κριτήρια επιλογής μεταξύ Abi-Enza Υπάρχουν κλινικοί ή άλλοι παράγοντες για να επιλέξουμε μεταξύ των Ενζαλουταμίδη Αμπιρατερόνης? Στην COU- 302(Abiraterone) δεν υπήρχαν ασθενείς με σπλαχνικές μεταστάσεις Επιλογή θεραπείας βάσει ανεπιθύμητων ενεργειών-συνοδά νοσήματα Παρενέργειες Αμπιρατερόνης 19

20 Επιλογή θεραπείας βάσει ανεπιθύμητων ενεργειών-συνοδά νοσήματα Ανεπιθύμητες ενέργειες ενζαλουταμίδης Μελέτη Prevail Επιλογή θεραπείας βάσει συνοδών νοσημάτων Επιληπτικές κρίσεις ή άλλος προδιαθεσικός παράγοντας για την ανάπτυξη επιληπτικών κρίσεων PREVAIL AFFIRM 20

21 Συμπεράσματα για την χορήγηση των νεότερων ορμονικών Συμπεράσματα για την χορήγηση των νεότερων θεραπειών βάσει προφίλ ασθενούς ορμονικών θεραπειών βάσει προφίλ ασθενούς Σε ποιον ασθενή θα προτιμούσαμε να ΜΗΝ δώσουμε Ενζαλουταμίδη? - Ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες ανάπτυξης Ε κρίσεων Σε ποιον ασθενή θα προτιμούσαμε να ΜΗΝ δώσουμε Αμπιρατερόνη? - Διαβητικούς - Αρρύθμιστη ΑΥ ή ΣΝ - Ηπατική ανεπάρκεια Διαδοχή των θεραπειών στον CRPC Enza- Abi- ΧΜΘ? Abi Enza - ΧΜΘ? Enza(Abi) ΧΜΘ- Abi(Enza)? 21

22 Διαδοχή των θεραπειών μετά αποτυχία σε δοσιταξέλη EAU Guidelines 2015 Συμπεράσματα για την επιλογή θεραπείας σε ασθενείς με CRPC Ι Οι νεότερες ορμονικές θεραπείες (Ενζαλουταμίδη, Αμπιρατερόνη ) έχουν ευνοϊκότερο προφίλ ασφάλειας σε σχέση με την ΧΜΘ με δοσιταξέλη αλλά έχουν και αυτές αρκετές παρενέργειες και η χρήση τους θα πρέπει να γίνεται με αυστηρή επιλογή αρρώστου και υπό στενή παρακολούθηση αυτού. Η επιλογή μεταξύ αυτών θα πρέπει να γίνεται εξατομικευμένα για κάθε ασθενή με βάσει τα ιδιαίτερα κλινικά χαρακτηριστικά και τα συνοδά νοσήματα αυτού 22

23 Συμπεράσματα για την επιλογή θεραπείας σε ασθενείς με CRPC ΙΙ Τη συγκεκριμένη χρονική στιγμή δεν υπάρχει καμία σαφής οδηγία για τη διαδοχή χορήγησης των υπαρχόντων θεραπειών και η επιλογή αυτή θα πρέπει να είναι αποτέλεσμα εκτενούς συζήτησης και απόφασης ογκολογικού συμβουλίου. Οι τιμές PSA δεν καθορίζουν τη θεραπευτική αλλαγή στον m CRPC, αλλά πρωτίστως η κλινική εικόνα και η απεικόνιση Πιθανότατα η διαδοχική χορήγηση των νεότερων ορμονοθεραπειών φαίνεται να μην είναι τόσο αποτελεσματική και η παρεμβολή μιας γραμμής <<γέφυρας>> ΧΜΘ ίσως ευνοεί την αποτελεσματικότητα της αλληλουχίας. 23

24 Σύσταση νεότερων ορμονικών θεραπειών ως πρώτης γραμμή θεραπεία στον CRPC Υποψήφιοι : - Ασυμπτωματικοί ή ήπια συμπτωματικοί ασθενείς - Μεγάλη διάρκεια ανταπόκρισης στην προηγηθείσα ADT(>12-16 μήνες) - Μικρό μεταστατικό φορτίο νόσου - Όχι σπλαχνικές μεταστάσεις? Σύσταση για ΧΜΘ ως πρώτης γραμμής θεραπεία σε mcrpc Συστήνεται σε : - Συμπτωματικοί ασθενείς - Παρουσία σπλαχνικής νόσου - Γρήγορη πρόοδο στην ευνουχοαντοχή ( μικρή διάρκεια ανταπόκρισης στον ADT <12 μήνες ) 24

25 Τί χρειάζεται ο ασθενής με mcrpc; Ουρολόγο Ογκολόγο-Παθολόγο Ακτινοθεραπευτή Πυρηνικό Ιατρό Ιατρό Πόνου Εξειδ. Νοσηλεία Ογκολογικό Συμβούλιο 25