O συνεχής ανδρογονικός αποκλεισμός σαν backbone στη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη

Transcript

1 O συνεχής ανδρογονικός αποκλεισμός σαν backbone στη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη Διονύσιος N. Mητρόπουλος Καθηγητής Ουρολογίας

2 Σύγκρουση συμφερόντων Travel grants and/or advisor/lecturer: Astellas, Amgen, Ferring, GSK, Genekor, Eli Lilly, Sanofi-Aventis, Specifar, Pfizer, Pharmanel, Janssen, Rafarm, Takeda, Ipsen, BMS, Coloplast

3 Διαφορετικές «καταστάσεις» του καρκίνου του προστάτη Ορμονοευαίσθητος (Castration-Sensitive) Νεοδιαγνωσθείσα τοπική νόσος Μη μεταστατικός, Τοπική υποτροπή Mεταστατικός ορμονοευαίσθητος De novo μεταστατικός ορμονοεαίσθητος Πρωτοδιαγιγνωσκόμενοι ασθενείς (hormone-naive ή hormone-sensitive): από >50% το 1970 σε <10% Patrikidou A et al. Prostate Cancer Prostatic Dis 17: , 2014 Εξέλιξη σε μεταστατική νόσο μετά από βιοχημική υποτροπή μετά αρχική ριζική θεραπεία (ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία): 20-40% θα εμφανίσουν βιοχημική υποτροπή και από αυτούς 30-70% θα εμφανίσει μεταστατική νόσο εντός 10ετίας Pound CR et al, JAMA 281: , 1999

4 Ορμονοθεραπεία και EAU Guidelines Ο ανδρογονικός αποκλεισμός αποτελεί την standard θεραπευτική αντιμετώπιση

5 De novo μεταστατικός καρκίνος του προστάτη: Αναδυόμενες θεραπείες Ο ανδρογονικός αποκλεισμός συνεχίζει να αποτελεί τον βασικό θεραπευτικό κορμό

6

7

8

9

10 Conclusions: Cytoreductive radical prostatectomy is feasible in well selected men with metastatic prostate cancer who respond well to neoadjuvant androgen deprivation therapy. These pts had better median time to castration resistant prostate cancer (40 vs. 29 months), better clinical progression-free survival (38.6 vs 26.5 months), and cancer specific survival rates (95.6% vs 84.2%), whereas overall survival was similar. J Urol. 2015; 193:

11

12

13 CONCLUSIONS. BAT demonstrated preliminary efficacy in men with HS PC following 6-month of ADT. BAT may improve QoL in men treated with ADT Prostate 76: , 2016.

14 Επίπεδα ευνουχισμού της τεστοστερόνης ορού

15 H μελέτη ήταν προοπτική και αφορούσε ασθενείς με μη μεταστατικό, προχωρημένο καρκίνο του προστάτη που υπεβλήθησαν σε ανδρογονικό αποκλεισμό Morote J et al. J Urol. 2007; 178:1290-5

16 These results suggest a direct correlation between the risk of death and testosterone levels achieved during ADT. Based on the present results, lowering the testosterone level as much as possible should be the goal of ADT in patients with metastatic prostate cancer, as this might affect patient survival.

17 (Α) Time to progression in patients undergoing ADT alone for Locally Advanced/Metastatic Disease (overall P =.008; between the ( ) and the (- -) curves P=.24; between the (- -) and the ( ) curves P <.03). (B) Overall Survival in Patients Undergoing ADT αlone with Locally Advanced/Metastatic Disease (overall P =.62).

18 Conclusion: This study supports a lower testosterone threshold to define optimal medical castration (T <32 ng/dl) than the previously accepted standard of 50 ng/dl. Testosterone levels during ADT serve as an early predictor of disease progression and thus should be measured in conjunction with prostate-specific antigen.

19 Time to castration-resistant prostate cancer according to (A) median, (B) nadir, and (C) maximum first-year testosterone (testo) levels.

20 The present study suggests that testosterone levels do not have prognostic significance for mpca patients treated with CAB

21

22 Testosterone value of 25 ng/dl after the first month of ADT can distinguish patients who benefit from ADT effectiveness for only a short time

23 CONCLUSIONS: Taken together, these findings revealed a dramatic suppression of serum testosterone by ADT was associated with better survival among men with metastatic prostate cancer that have undergone primary ADT

24 J Urol 2017; in press Orchiectomy increases LH and FSH through a lack of negative feedback whereas triptorelin suppresses LH and FSH after an initial increase. LH receptors are present in prostate cancer cells, and the LH- LH receptor signaling pathway has been shown to induce prostate cancer cell proliferation and increase steroidogenic gene expression and subsequent androgen production in vitro. LH suppression has also been hypothesized to decrease adrenal androgen production. However, a treatment difference in adrenal androgens was not found. Testicular tissue is left behind using the sub-capsular surgical approach (?)

25 % ασθενών με τεστοστερόνη < 20ng/dl Με την τριπτορελίνη επιτυγχάνονται χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης Επίπεδα τεστοστερόνης <20 ng/dl σε >90% των ασθενών Μηνιαίο 3μηνιαίο 6 μηνιαίο Σχήμα χορήγησης τριπτορελίνης Ημέρα 169 Ημέρα 253 Ημέρα 337 Ploussard et al. Future Oncology 2013

26 Με την τριπτορελίνη επιτυγχάνονται χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης Επίπεδα τεστοστερόνης <20 ng/dl σε >90% των ασθενών Breul J. et al. Adv Ther 2016

27 Αποτυχία επίτευξης επιπέδων ευνουχισμού με τα ανάλογα LHRH GnRH agonist Leuprolide (depot) Patients, n Duration of study, weeks % of patients with testosterone >50 ng/dl 7.5mg % 22.5mg % 30mg % Goserelin 3.6mg % Triptorelin 3.75mg % 11.25mg /0% 22.5mg % Leuprolide (injectable) 7.5mg % 22.5mg % 30mg % Leuprolide (implant) 65mg %

28 H τριπτορελίνη έδειξε μικρότερα ποσοστά hormonal escape κατά την θεραπεία Αναδρομική μελέτη ανασκόπησης 361 ασθενών που ελάμβαναν αγωνιστή GnRH και ακτινοθεραπεία Drug Incidence of testosterone escape Buserelin 9.3% Goserelin 10.5% Leuprolide IM 11.5% Leuprolide SC 23.9% Triptorelin 6.7% Wilke DR J Clin Oncol 2016 (abstract presented at ASCO GU)

29 Διαφορετικές «καταστάσεις» του καρκίνου του προστάτη Ορμονοευαίσθητος (Castration-Sensitive) Nεοδιαγνωσθείσα Τοπική νόσος Μη μεταστατικός, Βιοχημική υποτροπή ADT Mεταστατικός, hormone-naive ADT Ευνουχοάντοχος Μη μεταστατικός Mεταστατικός

30 Aνδρογονικός αποκλεισμός και EAU Guidelines

31 Κυτταροτοξικά και backbone ανδρογονικός αποκλεισμός σε mcrpc ΥΠΕΡ: Η διακοπή ADT οδηγεί σε αύξηση της τεστοστερόνης που μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή διέγερση ανδρογονο-ευαίσθητων καρκινικών κυττάρων ΚΑΤΑ: ~50% ανδρών παραμένουν σε ευνουχισμό για 2.5 έτη μετά τη διακοπή ADT Η διακοπή ADT μπορεί να επαναφέρει την ορμονοευαισθησία

32 Οι φάσης III μελέτες κυτταροτοξικών στον mcrpc περιλαμβάνουν backbone ADT TAX 327 Pivotal phase III trial of docetaxel in CRPC, inclusion criteria: receiving primary androgen-ablation therapy as maintenance therapy. TROPIC Pivotal phase III trial of cabazitaxel in CRPC, inclusion criteria: previous and ongoing castration by orchiectomy or LHRH agonists, or both... Tannock et al. N Engl J Med de Bono et al. Lancet. 2010

33 Προοπτικές μελέτες της αξίας της backbone ADT στη θεραπευτική αντιμετώπιση του mcrpc με κυτταροτοξικά NCT

34 NCT

35

36 Abiraterone: αναστέλλει μεν την σύνθεση των ανδρογόνων... Attard et al. J Clin Oncol. 2008

37 Oι φάσης III μελέτες της abiraterone στον mcrpc περιλαμβάνουν συνδυασμό με backbone ADT COU-AA-301 Pivotal phase III trial of abiraterone after chemotherapy in CRPC, inclusion criteria: ongoing androgen deprivation, with a serum testosterone level of 50 ng/dl or less COU-AA-302 Pivotal phase III trial of abiraterone before chemotherapy in CRPC, inclusion criteria: ongoing androgen deprivation with a serum testosterone level of less than 50 ng per deciliter Fizazi et al. Lancet Oncol Ryan et al. N Engl J Med. 2013

38 ... αλλά όχι πάντοτε Σε μη ευνουχισμένους ανδρες, η μονοθεραπεία με abiraterone: Οδηγεί αρχικά σε καταστολή της τεστοστερόνης Αλλά η άνοδος της LH στη συνέχεια, ανατρέπει αυτή την καταστολή O Donnell et al. Br J Cancer. 2004

39 Συγκριτική μελέτη abiraterone alone vs abiraterone + ADT (σε εξέλιξη) SPARE German multicentre trial design

40 H enzalutamide έχει διαφορετικό μηχανισμό δράσης από την μπικαλουταμίδη και δεν έχει εμφανίσει αγωνιστική δράση

41 ΤΕRRAIN: enzalutamide vs. bicalutamide σε ασθενείς με mcrpc υπό ADT

42 STRIVE: enzalutamide vs. bicalutamide σε ασθενείς με M 0 CRPC ή mcrpc υπό ADT

43 Οι φάσης III μελέτες της enzalutamide στον mcrpc περιλαμβάνουν backbone ADT AFFIRM Pivotal phase III trial of enzalutamide after chemotherapy in CRPC, inclusion criteria: castrate levels of testosterone (<50 ng per deciliter) PREVAIL Pivotal phase III trial of enzalutamide before chemotherapy in CRPC: No peer-reviewed publication yet to report inclusion criteria, but continuation of ADT was included Δεν υπάρχουν, ούτε σε εξέλιξη, μελέτες μονοθεραπείας με ENZA vs. ADT + ENZA σε mcrpc Scher et al. N Engl J Med Beer et al. J Clin Oncol. 2014

44 Τα κριτήρια επιλογής των ασθενών γιά συμμετοχή στις κλινικές δοκιμές των νεώτερων φαρμάκων σε mcrpc περιλαμβάνουν backbone ADT Study IMPACT 1 Sipuleucel-T vs.control ALSYMPCA 2 Alpharadin (radium 223vs. placebo GALGB DOC+prednisone+bevacizunab vs. DOC+prednisone+placebo Inclusion criteria Serum testosterone <50 ng/dl ECOG 0 1 Continued medical castration or bisphosphonate therapy until disease progression serum testosterone level of 50 ng/dl or 1.7 nmol/l bilateral orchiectomy or maintenance treatment consisting of androgen-ablation therapy with a LHRH agonist or poly- estradiol phosphate Serum testosterone <50 ng/dl Treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone agonist was continued for all patients who had not undergone a bilateral orchiectomy. VENICE Aflibercept vs. placebo Serum testosterone <50 ng/dl treatment with an agonist of luteinising-hormone-releasing hormone was continued in participants who were receiving it Tasquinimob vs. placebo castrate levels of testosterone ( 50 ng/dl) a stable dose of concomitant antiandrogen use was permitted (22% receiving)

45 Διαφορετικές «καταστάσεις» του καρκίνου του προστάτη: M 0 CRPC Ορμονοευαίσθητος (Castration-Sensitive) Nεοδιαγνωσθείσα Τοπική νόσος Μη μεταστατικός, Βιοχημική υποτροπή ADT Mεταστατικός, hormone-naive ADT Ευνουχοάντοχος Μη μεταστατικός Mεταστατικός

46 Η φάσης III μελέτη της enzalutamide στον M 0 CRPC περιλαμβάνει backbone ADT

47 Οι μελέτες των νεώτερων ανταγωνιστών του AR στον M 0 CRPC περιλαμβάνoυν backbone ADT

48 Συμπεράσματα Ο ανδρογονικός αποκλεισμός (ADT: androgen deprivation treatment) αποτελεί τον βασικό θεραπευτικό κορμό (backbone treatment) σε όλες τις περιπτώσεις καρκίνου προστάτη όπου υπάρχει σχετική ένδειξη, ενώ παραμένει σταθερός και σε όλες σχεδόν τις μελέτες των νεώτερων φαρμάκων και θεραπευτικών σχημάτων: τον high-risk τοπικά προχωρημένο τον hormone-naïve μεταστατικό τον Μ 0 ευνουχοάντοχο τον μεταστατικό ευνουχοάντοχο