Μυοπάθεια και στατίνες Ενδιαφέρον περιστατικό. Αρχοντούλα Ι. Μιχελόγγονα Τζάνειο Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά

Transcript

1 Μυοπάθεια και στατίνες Ενδιαφέρον περιστατικό Αρχοντούλα Ι. Μιχελόγγονα Τζάνειο Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά

2 Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

3 Γυναίκα, 58 ετών, με BMI=22kg/m², καπνίστρια, άγνωστο οικογενειακό ιστορικό (υιοθεσία) Προσέρχεται με έντονο κοιλιακό άλγος και αίσθημα παλμών από διώρου Ατομικό ιστορικό: Αρτηριακή υπέρταση (240mg διλτιαζέμη) και γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (40 mg ομεπραζόλη) ΑΠ=135/85mmHg, HR=152bpm, άρρυθμος σφυγμός, απύρετη ΗΚΓ: AF με ταχεία VR (πρωτοεμφανιζόμενη AF)

4 Εργαστηριακός έλεγχος: -Hb:10g/dl -TC:305mg/dl -TG:250mg/dl -HDL:35mg/dl -LDL:220mg/dl -Λοιπός εργαστηριακός έλεγχος εντός φυσιολογικών ορίων -Triplex καρωτίδων: αθηρωματικές πλάκες άμφω και 2 στενώσεις 40 & 60%

5 Εισαγωγή στην Παθολογική Κλινική λόγω κοιλιακού άλγους Aνάταξη της AF με αμιωδαρόνη IV Γαστροσκόπηση η οποία έδειξε έλκος δωδεκαδακτύλου, θετικό για ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού Η αντιυπερτασική και λοιπή της αγωγή διαμορφώθηκε ως εξής: 160mg βαλσαρτάνη/5mg αμλοδιπίνη, καρβεδιλόλη 6,25 mg x2 Θεραπεία εκρίζωσης HP: ομεπραζόλη 40mg x2, αμοξυκιλλίνη 1gr x2, κλαριθρομυκίνη 500mg x2 για 14 ημέρες Σύσταση για διακοπή καπνίσματος κι έναρξη σιμβαστατίνης 40mg (CVD total risk score: 16%)

6 5 εβδομάδες αργότερα προσέρχεται εκ νέου στα επείγοντα με έντονους μυϊκούς πόνους (μηρούς & βραχίονες) και αδυναμία, περιγράφοντας σκουρόχρωμα ούρα ΑΠ=98/60mmHg, HR=55bpm Hb=10,9g, ΤC=198mg/dl, TG=200mg/dl, HDL=32mg/dl, LDL=154mg/dl, CK= IU/L, κρεατινίνη=2,4mg/dl, μυοσφαιρίνη (+) στα ούρα Η ασθενής είχε αλλάξει αγωγή (2 ημέρες μετά την έξοδό της) και της είχε χορηγηθεί εκ νέου διλτιαζέμη180mg/d

7 Η ασθενής έπασχε από ραβδομυόλυση (1: /έτος) Κριτήρια: μυοσφαιρινουρία, εκσεσημασμένη αύξηση CK, οξεία νεφρική βλάβη Κατάσταση επικίνδυνη για τη ζωή που μπορεί να εξελιχθεί σε πολυοργανική ανεπάρκεια και να οδηγήσει στο θάνατο

8 Μυϊκά συμπτώματα που σχετίζονται με τη στατίνη (Statin Associated Muscle Symptoms- SAMS)

9 Μυοπάθεια και στατίνες-διαφορές στους ορισμούς Το NLA (National Lipid Association-) των ΗΠΑ ορίζει την μυοπάθεια ως μυαλγία σε συνδυασμό με αύξηση της τιμής της κρεατινικής κινάσης ορού (CK) δέκα φορές μεγαλύτερη από το ανώτατο φυσιολογικό όριο (CK >10 ULN) Το ACC (American College of Cardiology), το AHA (American Heart Association), και το NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institute) χρησιμοποιούν τον όρο μυοπάθεια για να περιγράψουν κάθε μυϊκό σύμπτωμα γενικώς.

10 Επιδημιολογία SAMS Στις τυχαιοποιημένες μελέτες (Randomized controlled trials, RCTs) φαίνεται ότι η αναφορά μυϊκών συμπτωμάτων είναι ίδια στην ομάδα της στατίνης με την ομάδα ελέγχου (1.5-5%) Οι μελέτες καταγραφής (registries) αναφέρουν ότι το ποσοστό των ασθενών που πάσχουν από μυοπάθεια από στατίνες είναι μεγαλύτερο (7-29%), ενώ τα SAMS ευθύνονται μέχρι και για το 75% των ασθενών που διακόπτουν τη θεραπεία τους μέσα στα δύο πρώτα χρόνια από την έναρξη αυτής. PRIMO study (7924 pts): 10.5% είχαν μυϊκά συμπτώματα, εκ των οποίων το 31% είχε μειώσει τις καθημερινές του δραστηριότητες. US Pharm. 2012;37(2):55-59 Bruckert et al. Cardiovasc Drugs Ther Dec;19(6):379-81

11 Parker BA et al. Circulation 2013:127(1): Επίδραση των στατινών στους σκελετικούς μύες (μελέτη STOMP) Η μόνη τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη ειδικά σχεδιασμένη για την επίδραση των στατινών στην συμπτωματολογία και την λειτουργικότητα του μυικού συστήματος 420 ασθενείς, χωρίς ιστορικό χρήσης στατινών, χωρίστηκαν σε ομάδα ατορβαστατίνης 80 mg/d και ομάδα εικονικού φαρμάκου για 6 μήνες 9.4% της ομάδας της στατίνης έναντι 4.6% της ομάδας ελέγχου παρουσίασαν μυαλγία (p=0.054) Ποσοστό μικρότερο από τις μελέτες παρατήρησης Δεν υπήρχε καμία διαφορά στην μυϊκή ισχύ ή την απόδοση κατά την άσκηση

12 Πιθανοί μηχανισμοί της μυοπάθειας από στατίνες Η σημαντική μείωση της TC οδηγεί σε αλλοιώσεις της κυτταρικής μεμβράνης και την καθιστά ασταθή Εξάντληση των ισοπρενοειδών που ελέγχουν την απόπτωση των μυϊκών ινών Η μείωση της σύνθεσης του συνενζύμου Q10 (ubiquinone) που αποτελεί βασικό συστατικό των μιτοχονδρίων. Έτσι διαταράσσεται η κυτταρική αναπνοή, οδηγώντας στην μυοτοξικότητα. US Pharm. 2012;37(2):55-59

13 Συμπτωματολογία- Μεγάλο εύρος Συμμετρικοί μυϊκοί πόνοι κι αδυναμία σε μεγάλες μυϊκές ομάδες (μηροί, βραχίονες, μύες πλάτης) Συνήθως σε 4-6 w από την έναρξη της αγωγής, την αύξηση της δόσης ή την έναρξη αλληλεπιδρούντος φαρμάκου Κόπωση, ανεξήγητη απώλεια βάρους

14 Ευρωπαική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης (EAS) European Heart Journal January 2015

15 Παράγοντες αυξημένου κινδύνου (ασθενής) Ανθρωπομετρικά (ηλικία>75, γυναίκες, χαμηλό BMI, ασιατική καταγωγή) Συννοσηρότητες (λοίμωξη, υποθυρεοειδισμός, επηρεασμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία, ΣΔ, HIV, τραυματισμός) Χειρουργείο (το ΑΗΑ συστήνει τη διακοπή τους πριν από μεγάλα χειρουργεία) Α.Ι.(CK>10xULN, μυϊκά άλγη, φλεγμονώδεις/μεταβολικές/κληρονομικές παθήσεις των μυών) Ιστορικό μυοπάθειας από στατίνη ή άλλο αντιλιπιδαιμικό παράγοντα Έντονη άσκηση, κατάχρηση αλκoόλ, μεγάλη κατανάλωση χυμού grapefruit ή cranberry, χρήση ναρκωτικών ουσιών Am J Med. 2004;116:

16 Παράγοντες αυξημένου κινδύνου (φαρμακοκινητική) Ισχύς στατίνης Μεγάλη δόση στατίνης Μεγάλη βιοδιαθεσιμότητα Τύπος στατίνης- λιπόφιλες Am J Med. 2004;116:

17 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα (Ρ450) Evans WE et al., eds. Applied Pharmacokinetics: Principles of Therapeutic Drug Monitoring. 3rd ed. Philadelphia PA: Lippincott Williams & Wilkins; 1992

18 Symmetrical muscle aches Occurrence within 4 wks from the initiation of therapy Resolving with the interruption of therapy Family history of SAM Elevations of CK >5 ULN Positive re-challenge test Confirmed RM Histological confirmation of SAM 1 point 1 point 1 point 1 point 2 points 2 points 5 points 5 points Possible SAM (1 2 points), probable SAM (3 4 points) or definite SAM (5 or more points). Vrablik M, Zlatohlavek L, Stulc T, et al. Statin-associated myopathy: from genetic predisposition to clinical management. Physiol. Res. 2014;63(Suppl 3):S327 S334.

19 Original Statin Myalgia Clinical Index as proposed by the NLA Rosenson et al Cardiovasc Drugs Ther (2017)

20 ACC Statin Intolerance app

21 Αρχική αντιμετώπιση Εκτιμώ παράγοντες κινδύνου Αποκλείω δευτερεύοντα αίτια (υποθυρεοειδισμός, μυοπάθειες όπως ρευματική πολυμυαλγία, έντονη άσκηση) Αλλα φάρμακα: αντιφλεγμονώδη, αντιψυχωτικά, οπιοειδή, ανοσοκατασταλτικά Αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα (αναστολείς κυτοχρώματος Ρ450) Επανεκτιμώ την ένδειξη για χορήγηση στατίνης

22 Αντιμετώπιση ασθενούς με SAMS σύμφωνα με τις οδηγίες της EAS/ESC European Heart Journal January 2015

23 Θεραπευτικές επιλογές σε ασθενείς με SAMS Aλλαγές στον τρόπο ζωής Ίδια στατίνη σε χαμηλότερη δόση ή άλλη στατίνη Ισχυρή στατίνη με μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής (πχ ατορβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, πιταβαστατίνη) σε χαμηλότερες δόσεις με διακεκομμένα σχήματα (μέρα παρά ημέρα ή δυο ημέρες/εβδομάδα) Fluvastatin XL+Ezetimibe Ezetimibe 10 mg/day +colesevelam 3.75 g/d Ezetimibe +fenofibrate Αναστολείς PCSK9

24 Αγωγή εξόδου Αποχή από οποιαδήποτε αντιλιπιδαιμική αγωγή για 6 εβδομάδες Σύσταση για έναρξη ροσουβαστατίνης 5mg/δύο φορές την εβδομάδα Εζετιμίμπη 10 mg καθημερινά Αλλαγή τρόπου ζωής Τακτική εργαστηριακή και κλινική παρακολούθηση

25 Τζάνειο Νοσοκομείο 1880 Ευχαριστώ

26

27 Συμπεράσματα Οι στατίνες εξακολουθούν να αποτελούν τη βασική επιλογή της θεραπείας της δυσλιπιδαιμίας (όταν αυτή χρειάζεται) Παρόλο που η μυοπάθεια από στατίνες θεωρείται ήπια παρενέργεια, φαίνεται ότι ευθύνεται σε μεγάλο βαθμό για την διακοπή του φαρμάκου Αναγνωρίζουμε τους ασθενείς υψηλού κινδύνου και είμαστε σε εγρήγορση Αποκλείουμε δευτερεύοντα αίτια Η μυοπάθεια μπορεί να αντιμετωπιστεί με την διακοπή, την μείωση ή την αντικατάσταση του φαρμάκου

28 Μελέτη PRIMO (Prediction of Muscular Risk in Observational Conditions) Μελέτη παρατήρησης σε γενικό πληθυσμό, ειδικά σχεδιασμένη για SAMS 7924 ασθενείς με δυσλιπιδαιμία που ελάμβαναν υψηλή δόση στατίνης Μυϊκά συμπτώματα αναφέρθηκαν από το 10.5% (832 pts), ποσοστό πολύ μεγαλύτερο από άλλες μελέτες. Το 31% (315) απέφευγαν ακόμα και τις μέτριες καθημερινές δραστηριότητες, ενώ το 4% (31) παρέμενε στο κρεβάτι ή απείχε από την εργασία του Παράγοντες κινδύνου: ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό μυοπάθειας (λιπιδαιμική αγωγή ή όχι), υποθυρεοειδισμός, ατομικό ιστορικό αύξησης CK Στατιστικά σημαντικά χαμηλότερα: αγωγή με στατίνες διάρκειας >3 μήνες, αντικαταθλιπτικά Διαφορά στις στατίνες: simvastatine, atorvastatine, pravastatine, fluvastatine XL Bruckert et al. Cardiovasc Drugs Ther Dec;19(6):379-81