Ενωρίς εμφάνιση ήβης σε κορίτσι με σύνδρομο Wolf-Hirschhorn

Transcript

1 ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ 3 Ενωρίς εμφάνιση ήβης σε κορίτσι με σύνδρομο Wolf-Hirschhorn Μερόπη Δημητριάδου Αθανάσιος Χριστοφορίδης Εισαγωγή Το σύνδρομο Wolf-Hirschhorn είναι σπάνιο (συχνότητα 1: γεννήσεις) και οφείλεται σε απώλεια γενετικού υλικού στο τελομερικό τμήμα του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος 4 (1). Πρωτοπεριγράφηκε το 1965 από τους Hirschhorn και Wolf και μέχρι σήμερα είναι καταγεγραμμένα στην παγκόσμια βιβλιογραφία περίπου 200 περιστατικά (2). Οι πάσχοντες από το σύνδρομο εμφανίζουν διάχυτη νευροαναπτυξιακή διαταραχή, γεγονός που τους καθιστά ευαίσθητους στη διαχείρηση θεμάτων εφηβείας. Ως έναρξη ήβης στα κορίτσια ορίζεται η εμφάνιση δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου, που φυσιολογικά συμβαίνει μετά την ηλικία των 8 ετών. Ωστόσο, η μέση ηλικία εμφάνισης της ήβης παρουσιάζει ευρεία διακύμανση στις διάφορες εθνότητες, κυμαινόμενη από 8,8-11,2 έτη (3). Η μέση ηλικία εμφάνισης ήβης και εμμηναρχής στον Ελληνικό πληθυσμό είναι τα 10,6 και 12,3 έτη αντίστοιχα (3). Τα τελευταία χρόνια γίνεται ολοένα και περισσότερος λόγος για την «ενωρίς εμφάνιση ήβης» υποδηλώνοντας έτσι την εμφάνιση της ήβης μεταξύ των 8-10 ετών, δηλαδή όχι παθολογικά πρώιμα, αλλά ενωρίτερα από την αναμενόμενη μέση ηλικία εμφάνισης (4). Η ενωρίς εμφάνιση της ήβης αποτελεί συχνά αίτιο προβληματισμού των γονέων, ενώ ορισμένες φορές χρήζει παρέμβασης. Περιγράφεται η περίπτωση ασθενούς με σύνδρομο Wolf- Hirschhorn λόγω της σπανιότητας της περίπτωσης, αλλά και λόγω της ενωρίς εμφάνισης ήβης και των χειρισμών που απαιτήθηκαν.

2 ΜΕΡΟΠΗ ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΟΥ, ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΧΡΙΣΤΟΦΟΡΙΔΗΣ Περιγραφή περίπτωσης Κορίτσι ηλικίας 8 ετών και 10 μηνών, με γνωστό σύνδρομο Wolf-Hirschhorn, εισήχθη προγραμματισμένα στην Κλινική για ενδοκρινολογικό έλεγχο της πρόσθιας υπόφυσης και εκτίμησης της ήβης. Η διάγνωση του συνδρόμου τέθηκε προγεννητικά, όταν σε ηλικία κύησης 32 εβδομάδων, εξαιτίας ενδομήτριας δυστροφίας, διενεργήθηκε αμνιοπαρακέντηση. Ο εμβρυικός καρυότυπος [46ΧΧ,del (4)(p16.1)(WHSCR-)], του οποίου η κλινική συνέπεια είναι το σύνδρομο Wolf-Hirschhorn, γνωστοποιήθηκε μετά τη γέννηση του παιδιού, η οποία έγινε σε ηλικία κύησης 35 εβδομάδων και με καισαρική τομή λόγω της προαναφερόμενης ενδομήτριας δυστροφίας. Ο έλεγχος του καρυοτύπου των γονέων ήταν φυσιολογικός, οπότε και η απώλεια του γενετικού υλικού θεωρήθηκε de novo. Κατά τη νεογνική ηλικία νοσηλεύτηκε σε μονάδα εντατικής νοσηλείας για διάστημα 31 ημερών λόγω ήπιας περιγεννητικής ασφυξίας, παροδικής ταχύπνοιας και ενδομήτριας δυστροφίας, ενώ στα πλαίσια του γενικότερου ελέγχου του συνδρόμου αναδείχθηκαν μικρού μεγέθους νεφροί αμφοτερόπλευρα και μη ειδικά ευρήματα αυξημένης ηχογένειας της αριστερής κοιλίας του εγκεφάλου. Σε ηλικία 13 μηνών, εμφάνισε σπασμούς που συνοδεύονταν από παθολογικά ηλεκτροεγκεφαλογραφικά ευρήματα. Υποβλήθηκε σε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου που ανέδειξε εστίες λευκοεγκεφαλοπάθειας περικοιλιακά και υποπλαστική διαμόρφωση του μεσολοβίου. Το παιδί τέθηκε σε αντιεπιληπτική αγωγή με λαμοτριγίνη, σε δοσολογία σταδιακά αυξανόμενη λόγω της μη ικανοποιητικής ανταπόκρισης, ενώ από την ηλικία των 6,5 ετών είναι ελεύθερο επεισοδίων σπασμών και αγωγής. Κατά την εισαγωγή, η ασθενής παρουσίαζε το ιδιάζον προσωπείο του συνδρόμου με υπερτελορισμό, πλατιά ραμφοειδή μύτη, στενό φίλτρο και άνω χείλος, με γωνίωση προς τα κάτω του στόματος, χαμηλή πρόσφυση ώτων και μικροοπισθογναθισμό (Εικόνα 1), ενώ ήταν έκδηλη η καθυστέρηση της σωματικής αύξησης, με τις σωματομετρικές της παραμέτρους να βρίσκονται εκτός φυσιολογικών ορίων [Βάρος:20,8Kg (<3η Ε.Θ.), Ύψος: 110,4cm (<3η Ε.Θ.)]. Επιπλέον, εμφάνιζε πλατυποδία και έξω στροφή της ονυχοφόρου φάλαγγας του δείκτη της αριστεράς άκρας χειρός (Εικόνα 2). Επικοινωνούσε με λαρυγγισμούς και δισύλλαβους ήχους, βάδιζε με υποστήριξη, χωρίς έλεγχο των σφιγκτήρων. Η σταδιοποίηση της ήβης κατά Τanner, εκτιμήθηκε ως εξής: μέγεθος μαζικού αδένα: 2, τρίχωση εφήβαιου: 2, τρίχωση μασχάλης: 2. Η οστική της ηλικία ήταν συμβατή με τη χρονολογική της ηλικία. Τα αποτελέσματα του ενδοκρινολογικού ελέγχου έδειξαν φυσιολογική έκκριση αυξητικής ορμόνης, εφηβικού τύπου απάντηση στη δοκιμασία LHRH 22

3 ΕΝΩΡΙΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΗΒΗΣ ΣΕ ΚΟΡΙΤΣΙ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ WOLF-HIRSCHHORN και φυσιολογική θυρεοειδική λειτουργία. Η μαγνητική τομογραφία υποθαλάμου-υπόφυσης ήταν φυσιολογική και μοναδικό εύρημα από την MRI εγκεφάλου ήταν το παθολογικό MR σήμα στη λευκή ουσία των μετωπιαίων λοβών. Εικόνα 1. Η ασθενής παρουσίαζε το χαρακτηριστικό προσωπείο του συνδρόμου: υπερτελορισμός, πλατιά ραμφοειδή μύτη, στενό φίλτρο, στενό άνω χείλος με γωνίωση προς τα κάτω του στόματος, χαμηλή πρόσφυση ώτων και μικροοπισθογναθισμό. Εικόνα 2. Ελάσσονες μυοσκελετικές παραμορφώσεις όπως έξω στροφή της ονυχοφόρου φάλαγγας του δείκτη της αριστεράς άκρας χειρός και πλατυποδία. 23

4 ΜΕΡΟΠΗ ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΟΥ, ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΧΡΙΣΤΟΦΟΡΙΔΗΣ Εξαιτίας της ενωρίς εμφάνισης ήβης της ασθενούς, με τη σύμφωνη γνώμη των γονέων, αποφασίστηκε η αναστολή της ήβης με συνθετικό ανάλογο της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH). Συζήτηση Γενετικό έλλειμα του τελομερικού τμήματος του βραχέος σκέλους στο χρωμόσωμα 4 εκφράζεται κλινικά ως σύνδρομο Wolf- Hirschhorn, συνήθως δημιουργείται de novo, ενώ σπανιότερα είναι γονεϊκής προέλευσης. Ο βασικός φαινότυπος του συνδρόμου συνίσταται στην τετράδα: α) τυπικό προσωπείο, β) νοητική υστέρηση, γ) σπασμοί και δ) καθυστέρηση της αύξησης (5), που εκδήλωνε πλήρως και η ασθενής που περιγράφεται. Η κριτική περιοχή του συνδρόμου έχει χαρτογραφηθεί στην θέση 4p16.3 και εκτείνεται από 1,27 μεγαβάσεις (Mb) μέχρι και 2,2Mb (6). Στην περιοχή αυτή εδράζονται διάφορα γονίδια, των οποίων ο ρόλος διερευνάται ως προς τη συμβολή τους στο φαινότυπο του συνδρόμου, ενώ αναμφισβήτητος θεωρείται ο ρόλος του WHSC1 γονιδίου. Μελέτες συσχέτισης γονοτύπου-φαινοτύπου έχουν αναδείξει τη συνάφεια ανάμεσα στη βαρύτητα των κλινικών εκδηλώσεων και το εύρος του γενετικού ελλείμματος, με συνέπεια την κατάταξη του φαινότυπου του συνδρόμου σε ήπιο, κλασικό και σοβαρό (1). Τα δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου περιλαμβάνουν το προέχον μέτωπο, την προπέτεια του μεσόφρυου, τον υπερτελορισμό και την πλατιά ραμφοειδή μύτη που στο σύνολο τους συνθέτουν την εικόνα της «ελληνικής περικεφαλαίας», όπως έχει καθιερωθεί να ονομάζεται διεθνώς το προσωπείο του συνδρόμου (5). Επιπλέον, μπορεί να συνυπάρχουν μικρο-οπισθογναθισμός, χαμηλή πρόσφυση ώτων, στενό φίλτρο και στενό άνω χείλος, όπως και στην ασθενή που περιγράφεται, ενώ είναι συχνές και οι διαταραχές της μέσης γραμμής (σχιστίες). Η καθυστέρηση της αύξησης είναι έκδηλη ήδη από την ενδομήτρια ζωή, οδηγώντας πολλές φορές στην πρώιμη διάγνωση του συνδρόμου, συνεχίζεται ωστόσο και μετέπειτα με μια πολυπαραγοντική αιτιολογία. Υπεύθυνο γονίδιο δεν έχει ακόμη ταυτοποιηθεί, ενώ παράγοντες όπως η υποτονία, ανωμαλίες του πεπτικού, σχιστίες, ανωμαλίες οδόντων και μεταβολικές διαταραχές που συνοδεύουν το φαινότυπο του συνδρόμου συντελούν με τη σειρά τους στην εκδήλωση της δυστροφίας (6). Η γενικευμένη αναπτυξιακή διαταραχή είναι από τα κύρια χαρακτηριστικά του συνδρόμου. Οι πάσχοντες εμφανίζουν δείκτη νοημοσύνης που κυμαίνεται από 33 έως 64 (Μέσος όρος: 44,1) (7). Επικοινωνούν με λαρυγγισμούς και δισύλλαβους ήχους, ενώ οι μισοί μόνο ασθενείς βαδίζουν ανεξάρτητα. Μόλις το 18% των ασθε- 24

5 ΕΝΩΡΙΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΗΒΗΣ ΣΕ ΚΟΡΙΤΣΙ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ WOLF-HIRSCHHORN νών αυτοεξυπηρετούν τις βασικές τους ανάγκες, ενώ το 10% αποκτά έλεγχο των σφιγκτήρων. Ωστόσο, με την πάροδο του χρόνου και σε σχέση με το βαθμό εκπαίδευσής τους έχουν μία αργή, αλλά σταθερή εξέλιξη στη απόκτηση δεξιοτήτων (7). Οι σπασμοί εμφανίζονται στην πλειοψηφία των πασχόντων, με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης στη βρεφική και νηπιακή ηλικία. Περιγράφονται όλων των ειδών οι σπασμοί, με επικρατέστερη μορφή τις γενικευμένες τονικοκλονικές συσπάσεις που συναντώνται στο 74% των ασθενών. Παθολογικά ευρήματα στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα ανευρίσκονται στο 90% των ασθενών και μάλιστα σε μεγάλο ποσοστό ασθενών που δεν εκδηλώνουν ποτέ σπασμούς. Η επιληψία του συνδρόμου υπάγεται στις αταξινόμητες μορφές, παρά τις ομοιότητες που έχουν τα ηλεκτροεγκεφαλογραφικά ευρήματα με αυτά της βρεφικής μυοκλονικής επιληψίας και του συνδρόμου Angelman (8). Ισχυρές ενδείξεις συνδέουν αιτιολογικά τον επιληπτικό φαινότυπο του συνδρόμου με το γονίδιο LETM1 (6). Θεραπεία εκλογής θεωρείται η φαινοβαρβιτάλη, ενώ το βαλπροϊκό νάτριο, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με την αιθοσουξιμίδη, ενδείκνυται στις αφαιρέσεις. Αν και η επιληψία αποτελεί από μόνη της προγνωστικό παράγοντα ανεξάρτητα από το εύρος του γενετικού ελλείμματος, αξίζει να σημειωθεί ότι οι σπασμοί συνήθως βελτιώνονται και αποδράμουν με την πάροδο της ηλικίας, πορεία που είχε και η ασθενής που περιγράφεται. Το σύνδρομο Wolf-Hirschhorn γενικά δεν χαρακτηρίζεται από ενδοκρινολογικές διαταραχές, με εξαίρεση την περιγραφή μιας περίπτωσης με μερική ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης (9). Αναφορές δεν υπάρχουν ούτε ως προς το χρόνο έναρξης της ήβης, αν και οι νευροαναπτυξιακές διαταραχές που χαρακτηρίζουν το σύνδρομο (νοητική υστέρηση, επιληψία, περιγεννητική ασφυξία) σχετίζονται στον υπόλοιπο πληθυσμό με συχνότερη εμφάνιση πρώιμης ήβης. Θεωρήθηκε σκόπιμο να υποβληθεί η ασθενής σε έλεγχο της πρόσθιας υπόφυσης, προκειμένου να αποκλειστεί μια πιθανή ανεπάρκεια στην έκκριση της αυξητικής ορμόνης, καθώς επίσης και να αξιολογηθεί ορμονικά η ήβη της. Η απάντηση στη δοκιμασία LHRH της ασθενούς ήταν εφηβικού τύπου (κεντρική ήβη, εξαρτώμενη από γοναδοτροπίνες), οφειλόμενη στην φυσιολογική ενεργοποίηση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων, με ενωρίς όμως εμφάνιση [πριν δηλαδή από την ηλικία των 10 ετών που θεωρείται και ο μέσος όρος εμφάνισης της ήβης στα κορίτσια για τα ελληνικά δεδομένα (3)]. Η ενωρίς εμφάνιση της ήβης αποτελεί συχνά αντικείμενο προβληματισμού για τους γονείς, ενώ απουσιάζουν διεθνείς ομοφωνίες για την αντιμετώπιση παρόμοιων καταστάσεων. Ζητήματα που απασχολούν, αφορούν την απόκτηση του μέγιστου δυνατού τελικού ύψους, αλλά και θέματα ψυχοκοινωνι- 25

6 ΜΕΡΟΠΗ ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΟΥ, ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΧΡΙΣΤΟΦΟΡΙΔΗΣ κών δυσπροσαρμογών που επιφέρει η είσοδος στην ήβη, τόσο στο φυσιολογικό πληθυσμό όσο και ιδιαίτερα στα άτομα με νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Οι τελευταίες ομοφωνίες σχετικά με τις ενδείξεις αναστολής της ήβης με GnRH αφορούν μόνο στην πρώιμη ήβη και τεκμηριώνουν το σημαντικό κέρδος στο τελικό ανάστημα (9-10cm) όταν η έναρξη της ήβης και ακολούθως η αναστολή αυτής συμβεί ενωρίτερα από τα 6 έτη (10). Η θεραπευτική αναστολής της εφηβείας στην ηλικία των 6-8 ετών επιφέρει κέρδος στο τελικό ανάστημα της τάξεως των 4,5-7,2 cm, ενώ σε ηλικία άνω των 8 ετών το κέρδος θεωρείται αμφίβολο (4). Οι Lazar και συν. ανέστειλαν την ήβη σε κορίτσια με ενωρίς εμφάνιση και τα συνέκριναν με την αντίστοιχη ομάδα που δεν υποβλήθηκε σε αγωγή δείχνοντας καμμία σημαντική διαφορά ως αναφορά το τελικό ανάστημα στις δύο ομάδες (11). Ωστόσο, η ομάδα που υποβλήθηκε σε αναστολή της ήβης βίωσε πιο αργά όλα τα εξελικτικά στάδια αυτής συγκριτικά με την άλλη ομάδα, γεγονός, που σε συνδυασμό με την έλλειψη παρενεργειών από τη θεραπεία, καθιστά την αναστολή της ενωρίς εμφάνισης της ήβης χρήσιμη σε περιπτώσεις αδυναμίας προσαρμογής στην εμμηναρχή. Ειδικά σε άτομα όχι μόνο βιολογικά αλλά και νευροαναπτυξιακά ανώριμα, η ενωρίς εμφάνιση της ήβης δυσκολεύει τόσο τα ίδια, όσο και το περιβάλλον τους, σε ζητήματα υγιεινής αλλά και στη διαχείριση των ψυχολογικών αλλαγών και της ιδιαίτερης συμπεριφοράς που μπορεί να επιφέρει η ήβη. Επιπλέον, τα άτομα αυτά αποτελούν ομάδα υψηλού κινδύνου για σεξουαλική κακοποίηση και ανεπιθύμητη εγκυμοσύνη. Έτσι, το επιστημονικό ενδιαφέρον δε στρέφεται αποκλειστικά στην αναστολή της ήβης στον πληθυσμό αυτό, αλλά ακόμη και στη φαρμακευτική καταστολή της εμμηνορρυσίας για τους λόγους που προαναφέραμε (12). Παρά την έλλειψη επίσημων κατευθυντήριων οδηγιών για τη θεραπευτική αναστολή της ενωρίς εμφάνισης ήβης, οι υπάρχουσες συστάσεις μιλούν για εξατομίκευση της κάθε περίπτωσης (4). Έτσι με τη σύμφωνη γνώμη των γονέων, αποφασίστηκε η αναστολή της ήβης της ασθενούς ώστε να δοθεί ο απαραίτητος χρόνος προσαρμογής και ομαλής μετάβασης στη νέα αυτή περίοδο. Η πρόγνωση του συνδρόμου Wolf-Hirschhorn, μετά τα πρώτα χρόνια ζωής, που αποτελούν περίοδο υψηλού κινδύνου θνητότητας (21%), σχετίζεται με καλό προσδόκιμο επιβίωσης και εξελικτική πορεία στην απόκτηση δεξιοτήτων. Η έλλειψη πρόσθετων, μη ισορροπούμενων μεταθέσεων γενετικού υλικού και η αποδρομή των σπασμών στην ασθενή που περιγράφηκε αποτελούν καλούς προγνωστικούς παράγοντες, οπότε η μέριμνα πια αποσκοπεί στην εξασφάλιση καλύτερης ποιότητας ζωής. 26

7 ΕΝΩΡΙΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΗΒΗΣ ΣΕ ΚΟΡΙΤΣΙ ΜΕ ΣΥΝΔΡΟΜΟ WOLF-HIRSCHHORN Βιβλιογραφία 1. Zollino M, Murdolo M, Marangi G, Pecile V, Galasso C, Mazzanti L, et al. On the nosology and pathogenesis of Wolf-Hirschhorn syndrome: genotype-phenotype correlation analysis of 80 patients and literature review. Am J Med Genet C Semin Med Genet Nov 15;148C(4): Hirschhorn K. A short history of the initial discovery of the Wolf- Hirschhorn syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet Nov 15;148C(4): Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon JP. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration. Endocr Rev Oct;24(5): Mul D, Oostdijk W, Drop SL. Early puberty in girls. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab Mar;16(1): Battaglia A, Filippi T, Carey JC. Update on the clinical features and natural history of Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome: experience with 87 patients and recommendations for routine health supervision. Am J Med Genet C Semin Med Genet Nov 15;148C(4): Bergemann AD, Cole F, Hirschhorn K. The etiology of Wolf-Hirschhorn syndrome. Trends Genet Mar;21(3): Fisch GS, Battaglia A, Parrini B, Youngblom J, Simensen R. Cognitive-behavioral features of children with Wolf-Hirschhorn syndrome: preliminary report of 12 cases. Am J Med Genet C Semin Med Genet Nov 15;148C(4): Battaglia A, Filippi T, South ST, Carey JC. Spectrum of epilepsy and electroencephalogram patterns in Wolf-Hirschhorn syndrome: experience with 87 patients. Dev Med Child Neurol May;51(5): Titomanlio L, Romano A, Conti A, Genesio R, Salerno M, De Brasi D, et al. Mild Wolf-Hirschhorn phenotype and partial GH deficiency in a patient with a 4p terminal deletion. Am J Med Genet A Jun 1;127A(2): Carel JC, Eugster EA, Rogol A, Ghizzoni L, Palmert MR, Antoniazzi F, et al. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics Apr;123(4):e Lazar L, Kauli R, Pertzelan A, Phillip M. Gonadotropin-suppressive therapy in girls with early and fast puberty affects the pace of puberty but not total pubertal growth or final height. J Clin Endocrinol Metab May;87(5): Savasi I, Spitzer RF, Allen LM, Ornstein MP. Menstrual suppression for adolescents with developmental disabilities. J Pediatr Adolesc Gynecol Jun;22(3):

8