Effect of regular exercise-induced apelin on dyslipidemia of type 2 diabetic rats

Transcript

1 Research on Medicine The Quarterly journal of School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences Original Article Vol.39; No.4; 2016 Downloaded from pejouhesh.sbmu.ac.ir at 13: on Friday September 28th 2018 Effect of regular exercise-induced apelin on dyslipidemia of type 2 diabetic rats Abstract Fahimeh Kazemi *1, Khosro Ebrahim 2, Saleh Zahedi Asl 3 1. School of Physical Education and Sport Sciences, Shahid Beheshti University 2. Department of Exercise Physiology, School of Physical Education & Sport Sciences, Shahid Beheshti University, Tehran, Iran 3. Endocrine Research Center, Research Institute for Endocrine Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran (Received:31 Mar 201 Accept: 6 Feb 2016) Background: Recently the role of apelin in improvement of dislipidemia has been known. The purpose of this study was to determine the effect of regular exercise-induced apelin on dyslipidemia of type 2 diabetic rats. Methods: Twenty eight diabetic male Wistar rats were divided into 3 groups: Non-diabetic (n=9), control diabetic (n=9) and trained diabetic (n=10). Type 2 diabetes was induced by injection of nicotinamide and streptozotocin. The aerobic training program included 8-week running on treadmill progressively for 4 min at a speed of 24 m/min and a % grade. After the period of training, plasma level of apelin and lipids (TC, HDL-C, LDL-C, VLDL-C, TG and FFA) were measured. One-way analysis of variance (ANOVA) was used for analyzing data and p<0.0 was considered to be statistically significant. Results: In trained diabetic compared with control diabetic group, a significant increase in apelin, a significant decrease in plasma level of LDL-C, VLDL-C and TG, an insignificant decrease in TC and FFA, and an insignificant increase in HDL-C were observed. Conclusion: Results of present study showed that increase in plasma level of apelin following regular exercise by inhibition of lipolysis and decrease of blood lipids can improve dyslipidemia of type 2 diabetic rats. Keywords: Apelin, Diabetes, Hyperlipidemia, Aerobic exercise * Corosponding author: Fahimeh Kazemi* Mail: kazemi.fahimeh@yahoo.de Research in Medicine 2016; Vol.39; No.4;

2 ی هش ژپو مقاهل 168 ات 163 حات صف شماره دور 39 Downloaded from pejouhesh.sbmu.ac.ir at 13: on Friday September 28th 2018 صحرایی موشهای لیپیدمی دیس بر منظم ورزشی فعالیت از ناشی اپلین اثر چكيده 2 نوع دیابتی 3 اصل زاهدی صالح 2 ابراهیم خسرو 1* کاظمی فهیمه ایران تهران بهشتی شهید دانشگاه ورزشی علوم و بدنی تربیت دانشکده 1- ایران تهران بهشتي شهيد دانشگاه ورزشی علوم و بدنی تربیت دانشکده ورزش فيزيولوژي گروه 2- ایران تهران بهشتی شهید پزشکی علوم دانشگاه متابولیسم و ریز درون غدد علوم پژوهشکده غدد فیزیولوژی تحقیقات مرکز 3- دیس بر منظم ورزشی فعالیت از ناشی اپلین اثر تعیین حاضر تحقیق از هدف است. شده مشخص لیپیدمی دیس بهبود در اپلین نقش تازگی به مقدمه: بود. 2 نوع دیابتی صحرایی موشهای لیپیدمی دیابت سر(. )10 تمرین دیابتی و سر( )9 کنترل دیابتی سر( )9 غیردیابتی شدند: تقسیم گروه سه به ویستار ازنژاد نر صحرایی موش سر 28 بررسی: روش بر متر 24 سرعت با فزاینده بهطور نوارگردان روی دویدن هفته هشت شامل هوازی تمرین برنامه شد. القا استروپتوتوزوسین و آمید نیکوتین تزریق با 2 نوع (TC HDL-C LDL-C VLDL-C TG و FFA) چربیها و اپلین پالسمایی سطح تمرین دوره از پس بود. درصد شیب و دقیقه 4 مدت به دقیقه شد. گرفته نظر در >P معناداری 0/0 سطح و استفاده طرفه یک واریانس تحلیل آزمون از دادهها تحلیل و تجزیه برای شد. اندازهگیری و TC معناداری کاهش TG و VLDL-C LDL-C معناداری افزایش اپلین پالسمایی سطح کنترل دیابتی گروه به نسبت تمرین دیابتی گروه در یافتهها: یافت. معناداری غیر افزایش وHDL-C معناداری غیر کاهش FFA میتواند خون چربیهای کاهش و لیپولیز مهار با منظم ورزشی فعالیت دنبال به پالسما اپلین سطح افزایش که داد نشان حاضر تحقیق نتایج نتیجهگیری: بخشد. بهبود را 2 نوع دیابتی صحرایی موشهای لیپیدمی دیس هوازی فعالیت لیپیدمی هایپر دیابت اپلین واژگانکلیدی: 1394/11/17 مقاله: پذیرش تاریخ 1394/1/11 مقاله: دریافت تاریخ مقدمه ناشی آترواسکلروز و انسولین به مقاومت در ها چربی نقش از شواهد از وسیعی بخش چربی اختاللهای شیوع که است حالی در این میکنند حمایت 2 نوع دیابت از فاکتوری ریسک آن و است شده گزارش درصد 9 دیابت در لیپیدمی( )دیس اختاللها )1-2(. آید می شمار به عروقی - قلبی های بیماری توسعه برای عمده تریگلسیرید ( FFA )و آزاد چرب اسیدهای سطوح افزایش به چربی متابولیسم در بیماران در (HDL-C) باال چگالی با لیپوپروتئین کاهش نیز و خون گردش (TG) به مقاومت افزایش موجب FFA در پایدار افزایش میشود. منجر 2 نوع دیابتی باال TG طرفی از میشود. 2 نوع دیابت پیشرفت به کمک نهایت در و انسولین خطر افزایش آن موجب به و TG از غنی لیپوپروتئینهای سطوح افزایش به منجر میان از است ذکر قابل )3(. میشود 2 نوع دیابتی بیماران در آترواسکلروز به ابتال چربی بافت از ناشی های آدیپوکاین عروقی - قلبی های بیماری بر مؤثر عوامل -پپتید اپلین )4(. اند شده مشخص آترواسکلروز ایجاد بر مؤثر عوامل بهعنوان عامل بهعنوان تازگی به میشود تنظیم انسولین با که ها آدیپوسیت از مترشحه داده نشان همچنین )(. است شده شناسایی گلوکز هومئوستاز به کمککننده مطالعههای )6(. است عروقی - قلبی عملکرد قوی تنظیمگر اپلین که است شده را کرونری سرخرگ بیماری با خون گردش اپلین سطوح معکوس ارتباط جدید طریق از بلندمدت درمان که است شده گزارش همچنین )7-8(. اند داده نشان سطح کاهش که بهطوری دهد می کاهش را چربی بافت در چربی ذخایر اپلین چرب پر غذایی رژیم و نرمال غذایی رژیم تحت های موش در خون گردش TG افزایش موجب اپلین طریق از کوتاهمدت درمان عکس بر )9( است شده مشاهده چربی بافت در نه اما )10( غیرچاق های موش ایزوله آدیپوسیتهای در لیپولیز مربوط دسترس در اطالعات تاکنون شواهد این وجود با )11(. است شده انسان )12-13(. میباشد محدود بسیار اپلین غیردارویی و دارویی تنظیم به کاظمی فهیمه مسئول: نویسنده kazemi.fahimeh@yahoo.de: الکترونیک پست Research in Medicine 2016; Vol.39; No.4;

3 16 / صحرایی موشهای لیپیدمی دیس بر منظم ورزشی فعالیت از ناشی اپلین اثر Downloaded from pejouhesh.sbmu.ac.ir at 13: on Friday September 28th 2018 زا یکی بهعنوان وسیع بهطور ورزشی فعالیت داروها و غذایی رژیم با همراستا گلوکز بهبود و کنترل )14(. است شده پیشنهاد 2 نوع دیابت درمانی کارهای راه مؤثر دیابت از ناشی لیپیدمی هایپر درمان در ورزشی فعالیت طریق از خون و امراض کاهش به دیابتی افراد در منظم ورزشی فعالیت افزایش )1(. است عوامل با اپلین که آنجا از )16(. میشود منجر قلبی-عروقی میرهای و مرگ تعامل قلبی-عروقی بیماری و 2 نوع دیابت بیماری به مربوط پاتوفیزیولوژی نظر به بخش امید کامل طور به ها بیماری گونه این در اپلین تعدیل دارد پاسخهای لیپیدمی دیس بهبود در اپلین مهم نقش به توجه با طرفی از رسد. می اینکه وجود با بنابراین باشد. اهمیت حائز تواند می ورزشی فعالیت به پپتید این ریسک مطلوب تعدیل بر را منظم ورزشی فعالیت اثر متعددی مطالعههای اند داده نشان لیپیدمی دیس همچون "کالسیک" -عروقی قلبی فاکتورهای لیپیدمی دیس بر ورزشی تمرین از ناشی اپلین اثر زمینه در مطالعهها اما )17( افزایش مطالعهها این در که بهطوری است اندک بسیار 2 نوع دیابتی بیماران )18-19(. است بوده همراه خون چربی سطح کاهش با خون گردش اپلین سطح اثر تعیین برای حاضر مطالعه زمینه این در علمی شواهد کمبود علت به بنابراین سطح و لیپیدمی دیس بر هوازی( )تمرین منظم ورزشی فعالیت از ناشی اپلین است. شده طراحی 2 نوع دیابتی صحرایی های موش خون های چربی ها: روش و مواد پژوهش این در بود. حیوانی مدل با تجربی تحقیقهای نوع از حاضر پژوهش ± وزن میانگین با و هفته هشت ( ویستار نژاد از نر صحرایی موش سر 28 به و خریداری ایران پاستور انیستیتو از حیوانات این شد. استفاده گرم( 243 علوم دانشگاه متابولیسم و درونریز غدد علوم پژوهشکده حیوانات آزمایشگاه شرایط در و کربنات پلی های قفس در حیوانات شدند. منتقل بهشتی شهید پزشکی 27 ±3 و 2 ±2 ترتیب به رطوبت و دما میانگین با محیطی در شده کنترل آزاد دسترسی با ساعت 12 12: تاریکی و روشنایی چرخه و سانتیگراد درجه از پس حیوانات شدند. نگهداری آزمایشگاهی های موش ویژه غذای و آب به شدند: تقسیم گروه دو به تصادفی بهطور آزمایشگاه محیط با آشنایی هفته دو القای از پس هفته چهار همچنین سر(. )19 دیابتی و سر( )9 غیردیابتی 1( دیابتی 2( سر( )9 غیردیابتی 1( شدند: تقسیم گروه 3 به دوباره ها موش دیابت سر(. )10 تمرین دیابتی 3( و سر( )9 کنترل وزن با هفته( )10 بالغ نر صحرایی های موش 2 نوع دیابت القای برای همکاران و Masiello روش طبق و شدند انتخاب گرم 300 تا 20 بدن( وزن کیلوگرم هر ازای به میلیگرم )9 (NA) آمید نیکوتین ابتدا 1 و صفاقی داخل صورت به سالین در محلول (Sigma, Saint. Louis, MO, USA) وزنبدن( کیلوگرم هر میلیگرمبهازای )60 (STZ) آن استروپتوتوزوسین دقیقهبعداز موالر 0/1( سیترات بافر در محلول (Sigma, Saint. Louis, MO, USA) )20-21(. شد تزریق ناشتا های موش به صفاقی داخل صورت به )4pH=/ و تزریق سیترات بافر و سالین محلول یکسان حجم نیز غیردیابتی های موش به خونی های نمونه طریق از خون گلوکز سطح تزریق از پس 14 روز )22(. شد شد. اندازهگیری اکسیداز گلوکز آنزیمی روش با و ها موش دم از شده جمعآوری 10 ناشتا پالسمای گلوکز )سطح خفیف دیابت با ها موش حاضر مطالعه برای گلوکز سطح شدن ثابت از پس و )23( شدند انتخاب بر میلیگرم غیردیابتی: های موش مقابل در 188/81±12/06 دیابتی: های )موش خون مدت )به دیابت پیشرفت از پس شد. انجام تمرینی مداخله 98/77±/4( ویژه کاناله چهار نوارگردان با تمرین دیابتی های موش آشناسازی هفته( چهار نوارگردان روی دویدن متوالی روز پنج صورت به ایران( صنعت )برج جوندگان انجام درصد صفر شیب با و دقیقه 10 مدت به دقیقه بر متر 10 سرعت با درصد 7 تا 6 حدود شدت با و فزاینده صورت به هوازی تمرین برنامه شد. به و نوارگردان روی دویدن هفته هشت شامل که )24( شد طراحی VO 2max تمرین اول هفته در ها موش که بهطوری بود هفته در متوالی روز پنج صورت در کردند. دویدن به شروع دقیقه 1 مدت به و دقیقه بر متر 12 سرعت با آخر هفته دو در تا یافت افزایش فزاینده بهطور تمرین مدت و شدت بعد های هفته هفته اول دوم سوم نیز نوارگردان شیب دویدند. دقیقه 4 مدت به و دقیقه بر متر 24 سرعت با ها موش های موش طرفی از 1(. )جدول شد گرفته نظر در درصد تمرین دوره طول در نوارگردان روی تمرین هفته هشت طول در کنترل دیابتی و غیردیابتی گروه دوره طول در همچنین ندادند. انجام ورزشی فعالیت گونه هیچ ولی گرفتند قرار به کنترل و تجربی گروه های موش دریافتی غذای میزان و وزن هوازی تمرین شد. اندازهگیری هفتگی صورت هوازی تمرین برنامه 1. جدول سرعت دقیقه( بر )متر مدت )دقیقه( )درصد( شیب چهارم پنجم 20 ششم 20 هفتم 24 هشتم ساعت 12 و تمرین جلسه آخرین از پس ساعت 48 تمرین دوره اتمام از پس به گرم میلی )100 سدیم پنتوبارتیتال با ها موش کردن بیهوش با ناشتایی در بالفاصله خون شد. خونگیری ها موش قلب از بدن( وزن کیلوگرم هر ازای سانتیگراد درجه 4 دمای در 1 دقیقه مدت به ریخته EDTA حاوی های لوله سانتیگراد درجه 20- دمای در و سانتریفیوژ دقیقه در دور 3000 سرعت با گلوکز فنآوری با آنزیمی رنگسنجی روش با پالسما گلوکز سطح شد. نگهداری حساسیت با ایران( تهران آزمون )پارس گلوکز کیت از استفاده با و اکسیداز پالسما اپلین- 13 سطح و درصد /6 تغییرات ضریب و دسیلیتر بر میلیگرم پنج گرم نانو 0/7 حساسیت با چین( Biospes( صحرایی موش ویژه االیزا کیت با کلسترول پالسمایی سطح شد. اندازهگیری درصد 7/4 تغییر ضریب و لیتر بر و (VLDL-C) TG پایین بسیار چگالی با لیپوپروتئین (TC) HDL-C تام ایران( آزمون )پارس کیت از استفاده با و رنگسنجی آنزیمی- روش با FFA 100 بر میلیگرم یک HDL-C برای تغییر ضریب و حساسیت شد. اندازهگیری TG درصد 2/6 و میلیلیتر 100 بر گرم میلی سه TC درصد 3/2 و میلیلیتر میلیگرم 0/1 FFA و درصد 3/8 و درصد 3/4 و میلیلیتر 100 بر میلیگرم یک (LDL-C) پایین چگالی با لیپوپروتئین سطح بود. درصد 2/9 و لیتر میلی بر 100 تام كلسترول - (HDL-C + TG/) )2(. شد تعیین همکاران و فریدوالد روش با TG/= VLDL-C.)2( آمد بهدست فرمول با VLDL-C همچنین LDL-C = اسمیرنوف كولموگروف آزمون از استفاده با ها داده نرمال توزیع تأیید از پس واریانس آنالیز آزمون از ها گروه میانگین مقایسه و آماری تحلیل و تجزیه برای ها داده تمام شد. استفاده (Tukey) توکی تعقیبی آزمون و (ANOVA) یکطرفه آماری نرمافزار با ها محاسبه شدند. ارائه معیار انحراف ± میانگین صورت به شد. گرفته نظر در >0/0P ها آزمون معناداری سطح و انجام 16 نسخه SPSS ها: یافته دیابتی غیردیابتی گروه سه متغیرهای معیار انحراف و میانگین 2 جدول در است. شده ارائه ورزشی تمرین هفته هشت از پس تمرین دیابتی و کنترل پس گروه سه در توکی تعقیبی آزمون و یکطرفه واریانس تحلیل آزمون نتایج داد: نشان ورزشی تمرین از بهطوری (0/001>P) داشت وجود بدن وزن میانگین بین معناداری تفاوت 1. کنترل دیابتی و غیردیابتی گروه بدن وزن تغییر بین معناداری غیر تفاوت که و غیردیابتی به نسبت تمرین دیابتی گروه بدن وزن و )0/082=P( داشت وجود (0/001>P). یافت معناداری کاهش کنترل دیابتی داشت وجود معناداری غیر تفاوت دریافتی غذای میزان میانگین بین 2..)P=1/000( (0/001>P) داشت وجود پالسما اپلین سطح میانگین بین معناداری تفاوت 3. دیابتی و (0/001>P) کنترل دیابتی گروه پالسمای اپلین سطح که بهطوری 168 ات 163 حات صف شماره دور 39

4 / 166 فهیمه کاظمی و همکاران Downloaded from pejouhesh.sbmu.ac.ir at 13: on Friday September 28th 2018 تمرین (0/001>P) نسبت به غیردیابتی و گروه دیابتی تمرین نسبت به دیابتی کنترل )0/004=P( افزایش معناداری یافت. 4. تفاوت معناداری بین میانگین سطح TC پالسما وجود نداشت )0/08=P( بهطوری که سطح TC پالسمای گروه دیابتی کنترل )0/048=P( و دیابتی تمرین )0/70=P( نسبت به غیردیابتی به ترتیب افزایش معناداری و افزایش غیر معناداری و گروه دیابتی تمرین نسبت به دیابتی کنترل کاهش غیر معناداری یافت )0/286=P(.. تفاوت معناداری بین میانگین سطح HDL-C پالسما وجود داشت )0/023=P( بهطوری که سطح HDL-C پالسمای گروه دیابتی کنترل )0/020=P( و دیابتی تمرین )0/636=P( نسبت به غیردیابتی به ترتیب کاهش معناداری و کاهش غیر معناداری و گروه دیابتی تمرین نسبت به دیابتی کنترل افزایش غیر معناداری یافت )0/120=P(. 6. تفاوت معناداری بین میانگین سطح LDL-C پالسما وجود داشت (0/001>P) بهطوری که سطح LDL-C پالسمای گروه دیابتی کنترل (0/001>P) و دیابتی تمرین )0/032=P( نسبت به غیردیابتی افزایش معناداری و گروه دیابتی تمرین نسبت به دیابتی کنترل کاهش معناداری یافت (0/001>P). 7. تفاوت معناداری بین میانگین سطح VLDL-C پالسما وجود داشت )0/001=P( بهطوری که سطح VLDL-C پالسمای گروه دیابتی کنترل (0/001>P) و دیابتی تمرین )0/114=P( نسبت به غیردیابتی به ترتیب افزایش معناداری و افزایش غیر معناداری و گروه دیابتی تمرین نسبت به دیابتی کنترل کاهش غیر معناداری یافت )0/041=P(. 8. تفاوت معناداری بین میانگین سطح TG پالسما وجود داشت )0/001=P( بهطوری که سطح TG پالسمای گروه دیابتی کنترل (0/001>P) و دیابتی تمرین )0/114=P( نسبت به غیردیابتی افزایش معناداری و گروه دیابتی تمرین نسبت به دیابتی کنترل کاهش غیر معناداری یافت )0/041=P(. 9. تفاوت معناداری بین میانگین سطح FFA پالسما وجود داشت )0/022=P( بهطوری که سطح FFA پالسمای گروه دیابتی کنترل )0/017=P( و دیابتی تمرین )0/360=P( نسبت به غیردیابتی به ترتیب افزایش معناداری و افزایش غیر معناداری و گروه دیابتی تمرین نسبت به دیابتی کنترل کاهش غیر معناداری یافت )0/23=P(. بحث: یافته تحقیق حاضر نشان داد که سطح اپلین و چربی های پالسما در گروه دیابتی کنترل نسبت به غیردیابتی بیشتر بود و پس از هشت هفته فعالیت ورزشی منظم همراستا با افزایش سطح اپلین پالسما سطح چربی های خون گروه دیابتی کاهش یافت بهطوری که کاهش معنادار سطح پالسمایی LDL-C VLDL-C و TG کاهش غیر معنادار TC و FFA و افزایش غیر معنادار HDL-C گروه دیابتی تمرین نسبت به گروه دیابتی کنترل مشاهده شد. نخستین مطالعه انجام شده در مورد نقش اپلین بر متابولیسم چربی مربوط به القای محیطی و بلندمدت اپلین )در طول دو هفته( در موش های کنترل بود )9( بهطوری که تزریق روزانه اپلین به صورت داخل صفاقی مقدار TGها در بافت چربی و وزن ذخایر مختلف چربی را در موش های تغذیه شده با Chow و آدیپوسیتی را در موش های چاق کاهش داد )9(. به عبارتی TGهای پالسما هم در موش های نرمال و هم موش های چاق تحت درمان اپلین کاهش یافت. همچنین افزایش بیان پروتئین غیرجفتی میتوکندریایی یک (UCP1) در بافت چربی قهوه ای مشاهده شد نشانگر اینکه اپلین هزینه انرژی را از طریق فعالسازی UCP1 افزایش می دهد. عالوه بر تغییرهای UCP1 در بافت چربی قهوه ای درمان از طریق اپلین بیان UCP3 را در عضله اسکلتی افزایش داد اما هیچ آثار متابولیکی اندازهگیری نشدند )9(. از آنجا که افزایش مقدار UCP3 در عضله می تواند موجب افزایش بیوژنز میتوکندریایی شود برای مشخص شدن اینکه آیا درمان بلندمدت از طریق اپلین موجب افزایشی در فعالیت آنزیم میتوکندریایی و مقدار پروتئین در عضله اسکلتی میشود مطالعه اخیر در موش صحرایی انجام شد )2(. بر این اساس فعالیت های آنزیم بتا هیدروکسی اسیل کوآ دهیدروژناز سیترات سنتاز و سیتوکروم C اکسیداز در پاسخ به درمان از طریق اپلین در عضله سه سر موش صحرایی افزایش یافتند. بهطور جالب توجه افزایش نشانگرهای میتوکندریایی مستقل از افزایش بیان فعالکننده مشترک گیرنده گاما یک آلفا فعال شده با تکثیرکننده پراکسی زوم (PGC-1α) که بهعنوان ایفاگر اصلی در تنظیم بیوژنز میتوکندریایی شناسایی شده است بود اما PGC-1β در عضله سه سر تنظیم افزایشی یافت. نقش PGC-1β در عضله نسبت به نقش PGC-1α کمتر مشخص است اما به تازگی شواهدی توسط بیان باالی PGC-1β در عضله موش های صحرایی تغذیه شده با رژیم غذایی پر چرب ارائه شد مبنی بر اینکه یک اثر حفاظتی در مقابل مقاومت به انسولین ناشی از چربی دارد )26(. بنابراین درمان از طریق اپلین در طول مقاومت به انسولین از طریق فعالسازی PGC-1β می تواند ظرفیت های اکسایشی میتوکندریایی را بهبود بخشد )2(. درمان بلندمدت از طریق اپلین آدیپوسیتی موش های چاق و مقاوم به انسولین را کاهش داد و نتایج مشابهی در موش های با بیان باالی اپلین )اپلین- ترانس ژنیک( تغذیه شده با رژیم غذایی پر چرب بهدست آمد. این موش ها نیز بیوژنز میتوکندریایی را در عضله اسکلتی توسط مسیری مستقل از PGC-1α افزایش دادند.) 27 (. همانند فنوتیپ موش های اپلین- ترانس ژنیک موش های فاقد اپلین نیز آدیپوسیتی شکمی و سطوح FFA گردش خون را افزایش دادند )10(. در موش های فاقد اپلین تحت درمان اپلین اگزوژنز در طول دو هفته آدیپوسیتی و اسیدهای چرب و سطوح گلیسرول کاهش یافت که نشانگرنقش اپلین در تنظیم لیپولیز است. در واقع در هم آدیپوسیت های ایزوله موش و هم آدیپوسیت های متمایز 3T3-L1 نشان داده شد که اپلین لیپولیز ناشی از ایزوپروترنول )آگونیست G q و پروتئین کیناز میانجی G i بتا- آدرنرژیک( را از طریق مسیرهای وابسته به شده با (AMPK) AMP مهار میکند )10( بهطوری که اعمال اپلین مربوط به کاهش فسفوریالسیون تحریکی لیپاز حساس به هورمون (HSL) )سرین- 63 ( میانجی شده با پروتئین کیناز (PKA) A و افزایش فسفوریالسیون مهاری HSL )سرین- 6 ( میانجی شده با AMPK و در نتیجه کاهش هیدرولیز TG و کاهش رهایش FFA به گردش خون است. بنابراین این مکانیزم ها ممکن است G i باشد )10(. با این وجود G q و هم وابسته به هم مسیرهای میانجی شده با در ریز نمونه های بافت چربی انسان یا آدیپوسیت های ایزوله انسان اپلین اثری بر لیپولیز پایه یا تحریک شده با ایزوپروترنول نداشت اگر چه تحریک کوتاهمدت اپلین موجب فسفوریالسیون AMPK در بافت چربی انسان شد )11(. سوال مورد بررسی پیامد چربی هاست. تغییر متابولیسم چربی با تجمع اسیدچرب مازاد در بافت های غیرچربی نشانه بیماری متابولیکی است. از آنجا که اپلین AMPK را در عضله اسکلتی فعال میکند نیاز به بررسی ظرفیت های اکسایشی عضالت اسکلتی در پاسخ به درمان از طریق اپلین است. همچنین درمان بلندمدت از طریق اپلین بتا اکسیداسیون اسیدچرب را در عضله نعلی بهویژه در موش های تغذیه شده با رژیم غذایی پر چرب افزایش می دهد )28(. در مجموع این اطالعات حاکی از آن است که درمان از طریق اپلین در طول مقاومت به انسولین موجب چند اثر مفید مانند کاهش آدیپوسیتی و مصرف سوخت از طریق اکسایش اسیدچرب و افزایش بیوژنز میتوکندریایی عضله اسکلتی میشود. از طرفی مطالعه در زمینه اثر تمرین ورزشی بر لیپولیز ناشی از اپلین در بیماران دیابتی نوع 2 بسیار اندک است بهطوری که در تحقیق Kadoglou و همکاران )2012( 12 هفته تمرین هوازی موجب کاهش سطح TG و افزایش سطح اپلین سرم بیماران دیابتی نوع 2 شد )18( و در تحقیق Kadoglou و همکاران )2013( 12 هفته تمرین هوازی با کاهش LDL-C سطح اپلین سرم بیماران دیابتی نوع 2 را افزایش داد )19( نشانگر اینکه وضعیت دیس لیپیدمی در دیابت نوع 2 بهبود یافته است. کاهش چربی ها در پاسخ به افزایش اپلین پالسما نشان می دهد که چربی خون باال ممکن است آثار منفی بر سنتز یا ترشح اپلین داشته باشد و اینکه تمرین ورزشی می تواند هایپر لیپیدمی مربوط به مقاومت به انسولین و دیابت را بهبود بخشد. فرضیه ای مطرح است مبنی بر اینکه اپلین می تواند به صورت غیرمستقیم با اثر بر متابولیسم عضله اسکلتی و فعالسازی PGC-1α و در نتیجه افزایش بیوژنز میتوکندریایی و تطابق تنگاتنگ بین اکسیداسیون اسیدچرب و چرخه اسیدتری دور 39 شماره صف حات 163 ات 168

5 167 / صحرایی موشهای لیپیدمی دیس بر منظم ورزشی فعالیت از ناشی اپلین اثر هوازی تمرین هفته هشت از پس گروه 3 متغیرهای معیار انحراف و میانگین 2. جدول گروه متغیر دیابتی غیر سر( )9 کنترل دیابتی سر( )9 تمرین دیابتی سر( )10 ** 307/49±13/19 32/34±11/76 338/89±12/3 )گرم( وزن Downloaded from pejouhesh.sbmu.ac.ir at 13: on Friday September 28th /01±/7 14/9±6/3 140/31±8/4 )گرم( دریافتی غذای میزان AMPK فعالسازی )29(. شود چربی متابولیسم بهبود موجب کربوکسیلیک است حالی در این )30(. میدهد افزایش اسکلتی عضله در را PGC-1α بیان درگیر انرژی هومئوستاز به مربوط متابولیکی عملکردهای در که PGC-1α که بیان افزایشی تنظیم موجب و دارد نقش اپلین ترشح و بیان تنظیم در است همچنین )31(. میشود اپلین پالسمایی سطح نیز و آدیپوسیتها در اپلین ژنی فعال اسکلتی عضله در را PGC-1α بیان استقامتی تمرین و ورزشی فعالیت به گلیکولیتیک عضله تارهای از متابولیکی تغییر و میتوکندری بیوژنز که میکند حالی در این )31(. میدهد افزایش را بدنی فعالیت با سازگاری برای را اکسایشی منجر میتوکندریایی بیوژنز افزایش و PGC-1α تحریک به نیز اپلین که است و PGC-1α فعالسازی لحاظ از اپلین و ورزشی تمرین بنابراین )30(. میشود اپلین رو این از هستند. مشترکی و مشابه مکانیزم دارای چربی متابولیسم بهبود درمانی عامل و کند تنظیم را چربی متابولیسم میتواند لیپولیز مهارگر یک بهعنوان عوامل میرسد نظر به طرفی از باشد. 2 نوع دیابت برای کنندهای امیدوار باشند مؤثر ورزشی تمرین از ناشی لیپیدمی هایپر کاهش در میتوانند دیگری 81/9±6/06 * 87/13±6/16 78/44±9/4 48/84±6/38 * 42/73±6/4 1/±6/46 ضد ویژگی با تواند می هوازی ورزشی تمرین از ناشی اپلین افزایش که بهطوری دیابتی بیماران در را لیپیدمی دیس خون( های چربی سطوح )کاهش لیپولیزی سطح بر ورزشی تمرین از ناشی اپلین فواید رسد می نظر به البته بخشد. بهبود مفید بنابراینآثار است. بیشتر باشد همراه وزن كاهش با كه زمانی خون های چربی بهعنوان اپلین نقش بر است ممکن منظم ورزشی فعالیت از ناشی اپلین افزایش تأکید 2 نوع دیابت پاتوژنز در آن مؤثر نقش نیز و لیپولیز ارزیابی در مهم عاملی پالسما اپلین سطح افزایش که داد نشان حاضر تحقیق نتایج مجموع در کند. کاهش و لیپولیز مهار طریق از هوازی( )تمرین منظم ورزشی فعالیت دنبال به دیابتی صحرایی های موش لیپیدمی دیس بهبود موجب تواند می خون های چربی شود. 2 نوع قدردانی: و تشکر شهید پزشکی علوم دانشگاه متابولیسم و درونریز غدد علوم پژوهشکده از کنیم. می قدردانی تحقیق این انجام در همکاری خاطر به بهشتی :منابع 1. Karthikesan K, Pari L, Menon VP. Antihyperlipidemic effect of chlorogenic acid and tetrahydrocurcumin in rats subjected to diabetogenic agents. Chem Biol Interact 2010; 188: Ramachandran S, Rajasekaran A, Adhirajan N. In vivo and in vitro antidiabetic activity of terminalia paniculata bark: an evaluation of possible phytoconstituents and mechanisms for blood glucose control in diabetes. ISRN Pharmacol 2013; Devarshi PP, Jangale NM, Ghule AE, Bodhankar SL, Harsulkar AM. Beneficial effects of flaxseed oil and fish oil diet are through modulation of different hepatic genes involved in lipid metabolism in streptozotocin-nicotinamide induced diabetic rats. Genes Nutr 2013; TC بر گرم )میلی HDL-C بر گرم )میلی ** 21/46±3/71 * 31/36±/34 16/46±2/6 11/±1/09 * 13/04±1/19 10/42±1/36 7/97±/48 * 6/2±/96 2/14±6/83 81/28±6/63 * 87/46±6/79 76/13±10/32 ** 1/64±0/1 * 1/34±0/24 0/93±0/29 LDL-C بر گرم )میلی VLDL-C بر گرم )میلی TG بر گرم )میلی FFA بر گرم )میلی اپلین میلیلیتر( بر )نانوگرم است. غیردیابتی گروه به نسبت تمرین دیابتی و کنترل دیابتی گروه <P) (0/0 معناداری تفاوت نشانگر ** و * است. کنترل دیابتی گروه به نسبت تمرین دیابتی گروه <P) (0/0 معناداری تفاوت نشانگر 8 (3): Kadoglou NP, Avgerinos ED, Liapis CD. An update on markers of carot id atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. Biomark Med 2010; 4: Soriguer F, Garrido-Sanchez L, Garcia-Serrano S, Garcia-Almeida JM, Garcia-Arnes J, Tinahones FJ, et al. Apelin levels are increased in morbidly obese subjects with type 2 diabetes mellitus. Obes Surg 2009; 19: Carpéné C, Dray C, Valet P, Portillo MP, Churruca I, Milagro FI, et al. Expanding role for the apelin/apj system in physiopathology. J Physiol Biochem 2007; 63: Kadoglou NP, Lampropoulos S, Kapelouzou A, Gkontopoulos A, Theofilogiannakos EK, Fotiadis G, et al. Serum levels of apelin and ghrelin in patients with acute coronary 168 ات 163 حات صف شماره دور 39

6 / 168 فهیمه کاظمی و همکاران Downloaded from pejouhesh.sbmu.ac.ir at 13: on Friday September 28th 2018 syndromes and es tablished coronary artery disease KOZANI STUDY. Transl Res 2010; 1: Kuklinska AM, Sobkowicz B, Sawicki R, Musial WJ, Waszkiewicz E, Bolinska S, et al. Apelin: a novel marker for the patients with first ST-elevation myocardial infarction. Heart Vessels 2010; 2: Higuchi K, Masaki T, Gotoh K, Chiba S, Katsuragi I, Tanaka K, et al. Apelin, an APJ receptor ligand, regulates body adiposity and favors the messenger ribonucleic acid expression of uncoupling proteins in mice. Endocrinology 2007; 148: Yue P, Jin H, Xu S, Aillaud M, Deng AC, Azuma J, et al. Apelin decreases lipolysis via G (q), G (i), and AMPK-dependent mechanisms. Endocrinology 2011; 12: Attané C, Daviaud D, Dray C, Dusaulcy R, Masseboeuf M, Prévot D, et al. Apelin stimulates glucose uptake but not lipolysis in human adipose tissue ex vivo. Journal of Molecular Endocrinology 2011; 46 (1): Tasci I, Erdem G, Ozgur G, Tapan S, Dogru T, Genc H, et al. LDL-cholesterol lowering increases plasma apelin in isolated hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2009; 204: Kadoglou NP, Tsanikidis H, Kapelouzou A, Vrabas I, Vitta I, Karayannacos PE, et al. Effects of rosiglitazone and metformin treatment on apelin, visfatin, and ghrelin levels in pa tients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2010; 9: Sigal RJ, Kenny GP, Wasserman DH, Castaneda-Sceppa C, White RD. Physical activity/exercise and type 2 diabetes: a consensus statement from the American Diabetes Association. Diabetes Care 2006; 29: Telford RD: Low physical activity and obesity: causes of chronic disease or simply predictors? Med Sci Sports Exerc 2007; 39 (8): Kadoglou NP, Iliadis F, Angelopoulou N, Perrea D, Ampatzidis G, Liapis CD, et al. The anti-inflammatory effects of exercise training in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14: Saravanan R, Pari L. Effect of a novel insulinotropic agent, succinic acid monoethyl ester, on lipids and lipoproteins levels in rats with streptozotocin-nicotinamide induced type 2 diabetes. J Biosci 2006; 31: Kadoglou NP, Vrabas IS, Kapelouzou A, Lampropoulos S, Sailer N, Kostakis A, et al. The impact of aerobic exercise training on novel adipokines, apelin and ghrelin, in patients with type 2 diabetes. Med Sci Monit 2012; 18 (): Kadoglou NP, Fotiadis G, Kapelouzou A, Kostakis A, Liapis CD, Vrabas IS. The differential anti-inflammatory effects of exercise modalities and their association with early carotid atherosclerosis progression in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med 2013; 30 (2): Pierre W, Gildas AJ, Ulrich MC, Modeste WN, Benoît NT, Albert K. Hypoglycemic and hypolipidemic effects of Bersama engleriana leaves in nicotinamide/streptozotocininduced type 2 diabetic rats. BMC Complement Altern Med 2012; 12: Shirwaikar A, Rajendran K, Barik R. Effect of aqueous bark extract of Garuga pinnata Roxb. In streptozotocin-nicotinamide induced type-ii diabetes mellitus. J Ethnopharmacol 2006; 107: Masiello P, Broca C, Gross R, Roye M, Manteghetti M, Hillaire-Buys D, et al. Experimental NIDDM: development of a new model in adult rats administered streptozotocin and nicotinamide. Diabetes 1998; 47: Ortiz-Andrade RR, Sánchez-Salgado JC, Navarrete-Vázquez G, Webster SP, Binnie M, García-Jiménez S, et al. Antidiabetic and toxicological evaluations of naringenin in normoglycaemic and NIDDM rat models and its implications on extra-pancreatic glucose regulation. Diabetes Obes Metab 2008; 10: Rodrigues B, Figueroa DM, Mostarda CT, Heeren MV, Irigoyen MC, De Angelis K. Maximal exercise test is a useful method for physical capacity and oxygen consumption determination in streptozotocin-diabetic rats. Cardiovasc Diabetol 2007; 6: Frier BC, Williams DB, Wright DC. The effects of apelin treatment on skeletal muscle mitochondrial content. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009; 297: R Wright LE, Brandon AE, Hoy AJ, Forsberg GB, Lelliott CJ, Reznick J, et al. Amelioration of lipid-induced insulin resistance in rat skeletal muscle by overexpression of Pgc-1beta involves reductions in long-chain acyl-coa levels and oxidative stress. Diabetologia 2011; 4: Yamamoto T, Habata Y, Matsumoto Y, Yasuhara Y, Hashimoto T, Hamajyo H, et al. Apelin-transgenic mice exhibit a resistance against diet-induced obesity by increasing vascular mass and mitochondrial biogenesis in skeletal muscle. Biochim Biophys Acta 2011; 1810: Chauvel C, Abergel E, Renault L, Chatellier G, Cohen I, Attane C, et al. Improving stress echocardiography accuracy for detecting left circumflex artery stenosis: a new echocardiographic sign? Arch Cardiovasc Dis 2012; 10: Castan-Laurell I, Boucher J, Dray C, Daviaud D, Guigné C, Valet P. Apelin, a novel adipokine over-produced in obesity: friend or foe? Molecular and Cellular Endocrinology 200; 24: Attané C, Foussal C, Le Gonidec S, Benani A, Daviaud D, Wanecq E, et al. Apelin treatment increases complete Fatty Acid oxidation, mitochondrial oxidative capacity, and biogenesis in muscle of insulin-resistant mice. Diabetes 2012; 61: Mazzucotelli A, Ribet C, Castan-Laurell I, Daviaud D, Guigné C, Langin D, et al. The transcriptional co-activator PGC-1alpha up regulates apelin in human and mouse adipocytes. Regul Pept 2008; 10: دور 39 شماره صف حات 163 ات 168