Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΑΥΧΕΝΙΚΗΣ ΔΙΑΦΑΝΕΙΑΣ ΩΣ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΒΡΑΔΥΤΗΤΑΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΟΥ ΕΜΒΡΥΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΥΠΑΡΞΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ Β ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Δ. ΔΙΝΑΣ Πανεπ. Έτος: Αριθμός Διατριβής: 3020 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΑΥΧΕΝΙΚΗΣ ΔΙΑΦΑΝΕΙΑΣ ΩΣ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΒΡΑΔΥΤΗΤΑΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΟΥ ΕΜΒΡΥΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΥΠΑΡΞΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ Γ. ΑΠΟΣΤΟΛΙΔΗΣ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2018

2

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ Β ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Δ. ΔΙΝΑΣ Πανεπ. Έτος: Αριθμός Διατριβής: 3020 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΑΥΧΕΝΙΚΗΣ ΔΙΑΦΑΝΕΙΑΣ ΩΣ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΤΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑΣ ΒΡΑΔΥΤΗΤΑΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΟΥ ΕΜΒΡΥΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΥΠΑΡΞΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ Γ. ΑΠΟΣΤΟΛΙΔΗΣ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2018

4

5 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ευστράτιος Ασημακόπουλος Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας Αριστοτέλης Λουφόπουλος Ομ. Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας Απόστολος Αθανασιάδης Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ευστράτιος Ασημακόπουλος, Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας Απόστολος Αθανασιάδης, Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας Αλέξιος Παπανικολάου, Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας Γεώργιος Μαυροματίδης, Αν.Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας Απόστολος Μαμόπουλος, Αν. Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας Αλέξανδρος Σωτηριάδης, Επ. Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας Άγγελος Δανιηλίδης. Επ. Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας «Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, αρθρ κα ιν.1268/ 82, αρθρ.50 8).

6

7 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΜΕΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΣΑΑΚ ΚΕΣΙΣΟΓΛΟΥ

8

9 Στη μνήμη του πατέρα μου, Με σεβασμό.

10

11 Στη σύζυγο μου Παρασκευή και τα παιδιά μας, Παναγιώτα-Σοφία και Γεώργιο - Δαυίδ, Με αγάπη

12

13 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ΚΕΙΜΕΝΟΥ... 1 ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 3 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τι είναι οι υπέρηχοι; α. Οι υπέρηχοι στην ιατρική β. Χρήση των υπερήχων στη Μαιευτική γ. Υπερηχογράφημα πρώτου τριμήνου Διάγνωση χρωμοσωμικών ανωμαλιών α. Μη επεμβατική διάγνωση β. Επεμβατική διάγνωση β.1 Βιοψία χοριακής λάχνης β.2 Αμνιοπαρακέντηση Δοκιμασίες διαλογής πληθυσμού για χρωμοσωμικές ανωμαλίες Αυχενική διαφάνεια εμβρύων Αυξημένη αυχενική διαφάνεια σε έμβρυα με φυσιολογικό καρυότυπο Παθοφυσιολογία της αυξημένης αυχενικής διαφάνειας Αυχενική διαφάνεια και χρωμοσωμικές ανωμαλίες Μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας Ανάπτυξη του εμβρύου Παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη του εμβρύου... 65

14 12. Υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη του εμβρύου (IUGR) Αιτιολογία της υπολειπόμενης ενδομήτριας ανάπτυξης α. Εμβρυϊκά αίτια IUGR β. Αίτια από τον πλακούντα της IUGR γ. Αίτια από τη μητέρα της IUGR Διάγνωση της υπολειπόμενης ενδομήτριας ανάπτυξης Αντιμετώπιση εμβρύων με ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR ) Αποπεράτωση κύησης σε έμβρυα με υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη IUGR ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Σκοπός Υλικό & Μέθοδος α. Σχεδιασμός της μελέτης Στατιστική επεξεργασία των δεδομένων Ασθενείς α. Ηλικία ασθενών Εβδομάδα τοκετού Σχέση αυχενικής διαφάνειας και εβδομάδας μέτρησης της Σχέση του κεφαλουριαίου μήκους (CRL) και εβδομάδας μέτρησης της αυχενικής διαφάνειας Σχέση αυχενικής διαφάνειας και της έκβασης των κυήσεων Βάρος γέννησης κατά τον τοκετό Σχέση του βάρους γέννησης με την αυχενική διαφάνεια

15 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ABSTRACT ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

16

17 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Μέση τιμή Τυπική απόκλιση Περιοχή κάτω από την καμπύλη Κεφαλουραίο μήκος του εμβρύου Αυχενικής διαφάνειας Ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη α-φετοπρωτείνη Οιστριόλη Βιοψία Χορειακών Λαχνών β-χοριακή γοναδοτροπίνη Χιλιοστά Σταθερές αποκλίσεις Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Μ.Ο Τ.Α AUC CRL Α.Δ hcg AFP estriol CVS, β-hcg mm SD ΚΝΣ Υπολειπόμενη Ενδομήτρια ανάπτυξη εμβρύου IUGR Περίμετρος κεφαλής Περίμετρος κοιλιάς Μήκος μηριαίου οστού Εκτιμώμενο βάρος Αμφιβρεγματική διάμετρος Δείκτης Ponderal Δοκιμασία σε κατάσταση ηρεμίας ΗC AC FL EWT BPD PI Νοn Stress Test, NST 1

18 Δοκιμασία της οξυτοκίνης Εμβρυική Καρδιακοί Παλμοί Nuchal Translucency Hertz Pregnancy associated plasma protein A Stress Test Fetal Medicine Foundation Oxytocine Challenge Test OCT FHR NT Hz PAPP-A ST F.M.F 2

19 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η υπερηχογραφική εξέταση του εμβρύου κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης από τις εβδομάδες έχει ως στόχο τον υπολογισμό της ηλικίας κύησης, την εκτίμηση του αριθμού των εμβρύων και της χοριονικότητας, σε περίπτωση πολύδυμων κυήσεων, την μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας και την απεικόνιση των πρώτων ανατομικών στοιχείων του εμβρύου. Η μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας ξεκίνησε να χρησιμοποιείται από τις αρχές της δεκαετίας του Αυτή η μέτρηση γίνεται μεταξύ εβδομάδων της κύησης, διότι αυτή η χρονική περίοδος συνδυάζει τη δυνατότητα εξέτασης των περισσότερων σημαντικών ανατομικών στοιχείων του εμβρύου στο πρώτο τρίμηνο και έχει ως σκοπό τον προσδιορισμό της πιθανότητας του συνδρόμου Down. Το πάχος της αυχενικής διαφάνειας δεν είναι σταθερό μέγεθος αλλά αυξάνεται φυσιολογικά καθώς προχωρά η ηλικία της κύησης, με συνέπεια η 95 η εκατοστιαία θέση να αντιστοιχεί στα 2,1 mm για μήκος εμβρύου 45 mm, αλλά να ανέρχεται στα 2,7 mm για μήκος εμβρύου 84 mm. Σήμερα γνωρίζουμε ότι αυξημένη αυχενική διαφάνεια σχετίζεται με αύξηση του κινδύνου για χρωμοσωμικές ανωμαλίες, συγγενείς καρδιοπάθειες και γενετικά σύνδρομα. Αυτή η μέτρηση αποτελεί μέθοδο screening, δηλαδή εντόπισης των ατόμων που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για χρωμοσωμικές ανωμαλίες και όχι μέθοδο διάγνωσης χρωμοσωμικών ανωμαλιών. Οι πρώτες αναφορές για τη συσχέτιση της αυξημένης αυχενικής διαφάνειας με τις χρωμοσωμικές ανωμαλίες εμφανίστηκαν κατά το πρώτο μισό της δεκαετίας του Στα τέλη αυτής της δεκαετίας, η πολυκε- 3

20 ντρική μελέτη του Ηνωμένου Βασιλείου έδειξε ότι αυχενική διαφάνεια πάνω από την 95η εκατοστιαία θέση έχει 72% ευαισθησία για το σύνδρομο Down, 75% ευαισθησία για την τρισωμία 18, 72% για την τρισωμία 13, 87% για το σύνδρομο Turner και 59% ευαισθησία για τον τριπλοειδισμό, με ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων 4.4%. Με ένδειξη για αμνιοπαρακέντηση το όριο κινδύνου 1:300, η ευαισθησία της αυχενικής διαφάνειας αυξάνονταν σε 82% για το σύνδρομο Down και την τρισωμία 18, 80% για την τρισωμία 13, 89% για το σύνδρομο Turner και 63% για τον τριπλοειδισμό, με ποσοστό ψευδώς θετικών 8.3%. Έκτοτε, παρόμοιες μελέτες έχουν γίνει σε πολλά κράτη. Η ολλανδική μελέτη με όριο το 1:300, έδωσε 100% ευαισθησία για το Σύνδρομο Down, με 19% ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων η μελέτη του Prefumo στο νοσοκομείο St. George με όριο το 1:300 έδωσε ευαισθησία 76% και ποσοστό ψευδώς θετικών 5% για το σύνδρομο Down. Η γερμανική μελέτη του Von Kaisenberg, έδωσε ευαισθησία 74% και ποσοστό ψευδώς θετικών 5%, η πρόσφατη αμερικανική μελέτη των Wapner και συν. έδωσε με όριο το 1:270 ευαισθησία 80% και ποσοστό ψευδώς θετικών 12%, ενώ στην ελληνική πολυκεντρική μελέτη αυχενική διαφάνεια μεγαλύτερη από την 95 η εκατοστιαία θέση είχε ευαισθησία 91% και ποσοστό ψευδώς θετικών 2% για το σύνδρομο Down και 95% με 2% για τις υπόλοιπες χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Ένας άλλος ισχυρός υπερηχογραφικός δείκτης στην προγεννητική διάγνωση του συνδρόμου Down αναδεικνύεται στα τελευταία χρόνια η παρουσία και εκτίμηση του ρινικού οστού. Η παρουσία ή η απουσία του εμβρυικού ρινικού οστού έχει αποδειχθεί, από διάφορες μελέτες στην βιβλιογραφία, χρήσιμη στην πρόγνωση για το σύνδρομο Down και άλλες ανευπλοειδίες. Tο 2003, δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα πολυκεντρικής μελέτης σε 4

21 σύνολο 1089 κυήσεων που διενεργήθηκε στην Ιταλία και στην Ολλανδία Η εξέταση του ρινικού οστού ήταν εφικτή στο 94% των περιπτώσεων στις εβδομάδες της κύησης. Το 67% των εμβρύων με σύνδρομο Down εμφάνιζαν απουσία ρινικού οστού, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό στα φυσιολογικά έμβρυα ήταν μόνο 1%. Οι ερευνητές αναφέρουν ότι στα έμβρυα με Σύνδρομο Down που είχαν ορατό ρινικό οστό, το μήκος του δεν ξεπερνούσε ποτέ την 50 η ε.α. για την ηλικία κύησης. Το 2003 επίσης, οι Cicero και συν. δημοσίευσαν τα αποτελέσματα έρευνας τους κατά τις υπερηχογραφικές μετρήσεις στις εβδομάδες κύησης σε σύνολο περισσότερων από 3788 κυήσεις. Η δυνατότητα εξέτασης του ρινικού οστού παρέμεινε ιδιαίτερα υψηλή (98.9%), ενώ η συχνότητα απουσίας του ρινικού οστού στο σύνδρομο Down δεν είχε σημαντική διαφορά από την αρχική δημοσίευση το 2001 (67% έναντι 73%). Αντίθετα, η συχνότητα απουσίας του ρινικού οστού σε ευπλοειδικά έμβρυα ήταν υψηλότερη (2.8% έναντι 0.5%). Η ενδομήτρια βραδύτητα της ανάπτυξης (Intrauterine Growth Retardation I.U.G.R). εμφανίζεται ως επιπλοκή στο 3%- 7% όλων των κυήσεων και είναι η δεύτερη σε σπουδαιότητα αιτία περιγεννητικής θνησιμότητας μετά την προωρότητα στις ανεπτυγμένες χώρες. Η σημασία της δεν έγκειται μόνο στην περιγεννητική θνησιμότητα αλλά και στην αυξημένη επίπτωση περιγεννητικής ασφυξίας στη διάρκεια του τοκετού που φθάνει το 50% των περιπτώσεων. Σε αυτά τα νεογνά παρατηρείται επίσης αυξημένο ποσοστό συγγενών ανωμαλιών, υποθερμίας, πολυκυτταραιμίας και παράταση της εμβρυικής κυκλοφορίας. Η IUGR μπορεί να ορισθεί ως παθολογική μείωση του ρυθμού εμβρυικής ανάπτυξης που καταλήγει σε ένα έμβρυο το οποίο δεν έχει την αναμενόμενη ανάπτυξη και το οποίο διατρέχει κίνδυνο αυξημένης περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας. 5

22 Αν και είναι εμφανής η σημασία της IUGR, οι παράμετροι που καθορίζουν αυτή την κατάσταση είναι υπό συζήτηση. Τα αιτιολογικά σχήματα που αποτελούν την παθοφυσιολογική βάση ανάπτυξης IUGR, διακρίνονται σε εμβρυϊκά, πλακουντιακά ή μητρικά. Διάφορες ανωμαλίες του εμβρύου έχουν συσχετισθεί με IUGR. Σε χρωμοσωμικές ανωμαλίες έχει αποδοθεί το 8% των περιπτώσεων με IUGR, και περίπου το 40% των νεογνών με χρωμοσωμικές ανωμαλίες έχουν IUGR. Οι αυτοσωμικές τρισωμίες είναι οι πιο συχνές καρυοτυπικές ανωμαλίες και από αυτές οι συχνότερες είναι οι τρισωμίες 21, 18 και 13. Περίπου το 1/3 των νεογνών με σύνδρομο Turner παρουσιάζουν IUGR. Η πολυπλοειδία (polysomy) Χ και οι συγγενείς καρδιακές δυσπλασίες σχετίζονται επίσης με IUGR. Οι ενδομήτριες λοιμώξεις τέλος έχουν από καιρό αναγνωρισθεί ως αιτία IUGR και έχουν ενοχοποιηθεί για το 10% όλων των περιπτώσεων IUGR. Το κλειδί της διάγνωσης της IUGR είναι η ακεραιότητα του ιστορικού που αναφέρεται στην έμμηνο ρύση. Η εφαρμογή των υπερήχων στη μαιευτική έδωσε τη δυνατότητα ελέγχου της ανάπτυξης του εμβρύου με μεγαλύτερη αξιοπιστία. Όταν δεν υπάρχει σιγουριά για τις ημερομηνίες, η πρώιμη υπερηχογραφική εξέταση θα καταφέρει να κάνει δυνατή τη διάκριση μεταξύ των λανθασμένων ημερομηνιών και των εμβρύων που είναι μικρά για την ηλικία της κύησης. Οι παραπάνω λόγοι και η προτροπή του Καθηγητού μου κ. Ευστράτιου Ασημακόπουλου με ώθησαν στη διενέργεια αυτής της μελέτης με το σκεπτικό να μελετηθεί ο ρόλος της αυχενικής διαφάνειας, ως προγνωστικού παράγοντα της ενδομήτριας βραδύτητας ανάπτυξης του εμβρύου και της ύπαρξης γεννητικών συνδρόμων. Για τον σκοπό αυτό μελετήθηκαν 385 γυναίκες που επισκέφθηκαν τα εξωτερικά ιατρεία της Α Μαιευτικής - Γυναικολογικής Κλινικής του 6

23 Α.Π.Θ. Γενικό Νοσοκομείο Παπαγεωργίου, το Τμήμα Εμβρυομητρικής της Γυναικολογικής Κλινικής «Γένεσις» και το Κέντρο Εμβρυικής Ιατρικής στη Θεσσαλονίκη. Όλη η εργασία χωρίζεται σε δυο μέρη, το γενικό και το ειδικό. Το πρώτο μέρος της μελέτης περιλαμβάνει το γενικό μέρος όπου αναφέρεται και αναλύεται η χρήση των υπερήχων στην ιατρική, το υπερηχογράφημα του πρώτου τριμήνου, η διάγνωση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών, η αυχενική διαφάνεια η παθοφυσιολογία της, ο τρόπος μέτρησης της. Στο γενικό μέρος θα αναλύσουμε επίσης την ανάπτυξη του εμβρύου, τους παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη αυτή, την υπολειπόμενη ανάπτυξη του εμβρύου και τους παράγοντες που την επηρεάζουν, τη διάγνωση της, την αντιμετώπιση των εμβρύων με υπολειπόμενη ανάπτυξη και τέλος τον τερματισμό της κύησης των εμβρύων με υπολειπόμενη ανάπτυξη και τον τρόπο τοκετού αυτών των εμβρύων. Το δεύτερο μέρος, το ειδικό, περιλαμβάνει το κεφάλαιο με τον σκοπό της έρευνας, τον σχεδιασμό της, τους ασθενείς και την μέθοδο μέτρησης, την στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων και τις κλινικές και απεικονιστικές μεθόδους. Μετά την ολοκλήρωση του γενικού και του ειδικού μέρους ακολουθεί η συζήτηση των αποτελεσμάτων και η εργασία κλείνει με τα συμπεράσματα και την περίληψη, στην Ελληνική και Αγγλική γλώσσα, καθώς και με την βιβλιογραφία που χρησιμοποιήθηκε. Θα ήθελα να εκφράσω την βαθιά μου ευγνωμοσύνη στον εισηγητή και επιβλέποντα μου, Καθηγητή Μαιευτικής - Γυναικολογίας - Περιγεννητικής Ιατρικής, κ. Ευστράτιο Ασημακόπουλο, του οποίου η βαθιά επιστημονική γνώση αποτέλεσε έμπνευση για μένα. 7

24 Επίσης, ευχαριστώ θερμά τον κ. Αριστοτέλη Λουφόπουλο, Ομ.Καθηγητή Μαιευτικής - Γυναικολογίας, του οποίου οι υποδείξεις και συμβουλές ήταν πραγματικά πολύτιμες. Ιδιαίτερες ευχαριστίες οφείλω στον κ. Απόστολο Αθανασιάδη, Καθηγητή Μαιευτικής - Γυναικολογίας - Εμβρυομητρικής Ιατρικής, για την υποστήριξη και την επιστημονική του καθοδήγηση στη συγγραφή αυτής της διδακτορικής διατριβής. Στον συνάδελφο και φίλο, Θεμιστοκλή Μίκο, οφείλω θερμές ευχαριστίες για την ουσιαστική του βοήθεια στη συγγραφή της μελέτης αυτής. Τέλος, ευχαριστώ την οικογένειά μου, την σύζυγο και τα παιδιά μου, για την αδιάκοπη ηθική υποστήριξή τους κατά την διάρκεια της εκπόνησης αυτής της διατριβής. 8

25 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 9

26

27 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 2. Τι είναι οι υπέρηχοι; Η ιστορία των υπερήχων ξεκινά πριν από μισό αιώνα. Η χρήση τους ποικίλλει. Με τον όρο υπέρηχοι ( ultrasounds) ορίζουμε ήχους πέραν της ακουστικής ζώνης δηλαδή πέραν των Hertz (Hz). Hz είναι η μονάδα συχνότητας, ίση με 1 κύκλο ανά δευτερόλεπτο. Ξέρουμε ότι η ακουστική ζώνη βρίσκεται μετά κύκλων ανά δευτερόλεπτο. Οι υπέρηχοι λοιπόν είναι μηχανικά κύματα όπως τα ακουστικά αλλά με πολύ μεγαλύτερη συχνότητα και έτσι δεν γίνονται αντιληπτά από το ανθρώπινο αυτί. Πέραν όμως των υπερήχων πρέπει να γνωρίζουμε ότι υπάρχουν και οι υπόηχοι (infrasounds), οι οποίοι αφορούν σε χαμηλές ηχητικές συχνότητες της τάξεως των 1-16 Hz και είναι εξαιρετικά επιβλαβείς. Η παραγωγή των υπερήχων γίνεται με βάση το πιεζο-ηλεκτρικό φαινόμενο δηλαδή την μετατροπή μιας μορφής ενέργειας σε άλλη μορφή. Στην προκειμένη περίπτωση γίνεται στον ηχοβολέα μετατροπή της ηλεκτρικής ενέργειας σε μηχανικά ηχοκύματα. Χρησιμοποιούνται για το σκοπό αυτό σαν πιεζο-ηλεκτρικά υλικά τα συνθετικά κεραμικά LEAD-TITANE, LEAD - ZIRCONATE σε συνδυασμό με ένα πολυμερές υλικό όπως η εποξική ρητίνη. Κάθε κεραμικό έχει την δική του συχνότητα αντήχησης στην οποία θα παραχθεί υπέρηχος με αποτελεσματικό τρόπο. Αυτοί οι πιεζο - ηλεκτρικοί κρύσταλλοι έχουν διπλή ιδιότητα. 11

28 Η μηχανική δόνηση του κρυστάλλου παράγεται από βραχύ ηλεκτρικό παλμό και η συχνότητα των υπερήχων που δημιουργείται καθορίζεται από την συχνότητα αντήχησης του κρυστάλλου ανάλογα με το πάχος αυτού. Όσο λεπτότερο είναι το κεραμικό τόσο υψηλότερη η συχνότητα. Με απλά λόγια ο ηχοβολέας (Transducer) κατασκευασμένος από τα παραπάνω υλικά θα μετατρέψει την ηλεκτρική ενέργεια σε ακουστική και αντιθέτως. Η δέσμη των υπερήχων απλά μπορεί να θεωρηθεί σαν δέσμη φωτός προσπίπτουσα σε κάτοπτρο (όργανο) και επιστρέφουσα (ηχώ) προς την παράγουσα ηχοβόλο κεφαλή και κατά προέκταση προς την οθόνη του μηχανήματος. Η δέσμη αυτή των υπερήχων μπορεί να κατευθυνθεί προς μια καθορισμένη κατεύθυνση και όταν προσπέσει στο όργανο που ελέγχουμε, μπορεί να απορροφηθεί κατά ένα μέρος από την επιφάνεια που θα προσπέσει και κατά ένα άλλο μέρος να αντανακλαστεί και να επιστρέψει, αφού πρώτα τροποποιηθεί σε ηλεκτρική ενέργεια και εικόνα, στην οθόνη του μηχανήματος. Ταχύτητα των υπερήχων σε διάφορα μέσα. Αέρας : 331/μ sec. Μαλακά μόρια : μ/ sec. Οστά : μ /sec. 2α. Οι υπέρηχοι στην ιατρική Τα τελευταία 60 χρόνια, η μεγάλη τεχνολογική επανάσταση επέφερε τεράστιες μεταβολές και βελτιώσεις στα συστήματα παραγωγής υπερήχων με εφαρμογές στην ιατρική. Η ψηφιακή τεχνολογία και η πληροφορική με ό,τι πιο εξελιγμένο διαθέτουν, εξόπλισαν κατά τον καλύτερο τρόπο, συσκευές υπερήχων πολύ υψηλών προδιαγραφών για ιατρική χρήση. Η υπερηχογραφία χρησιμοποιεί τις ιδιότητες των υπερήχων για τη με- 12

29 λέτη της υφής και των διαστάσεων των ιστών που δεν είναι άμεσα ορατοί κατά την κλινική εξέταση. Είναι αναίμακτη, ανώδυνη και αβλαβής μέθοδος που μας δίνει την δυνατότητα μιας πρώτης εκτίμησης των εξεταζόμενων ιστών για τον έλεγχο φυσιολογικών ή παθολογικών ευρημάτων. Στην ιατρική η πρώτη εφαρμογή των υπερήχων έγινε το Οι υπέρηχοι χρησιμοποιούν την λεγόμενη «σάρωση» για να μπορέσουν να «δουν» στο εσωτερικό του οργάνου, το οποίο εξετάζεται. Η σάρωση της ελεγχόμενης περιοχής γίνεται επιμήκως, εγκαρσίως ή λοξώς δίνοντας ο χρήστης στην κεφαλή του ηχοβολέα ανάλογη κατεύθυνση. Εκτός της αλλαγής του άξονα του ηχοβολέα και ο ασθενής λαμβάνει διάφορες θέσεις κατά την εξέταση, που διευκολύνουν την καλύτερη απεικόνιση των διαφόρων οργάνων (ύπτια, λοξές αριστερά -δεξιά, πλάγιες δεξιά και αριστερά, καθιστή όρθια κ.λ.π). Η προσπάθεια ελέγχου των οργάνων με υπέρηχους απαιτεί συχνά και την ανεύρεση ενός οργάνου που θα χρησιμεύσει ως «ακουστικό παράθυρο» διευκολύνοντας έτσι την υπερηχογραφική προσπέλαση της διερευνόμενης περιοχής. Έτσι για παράδειγμα, έχουν το ήπαρ για «ακουστικό παράθυρο» του δεξιού νεφρού, την γεμάτη ουροδόχο κύστη «παράθυρο» στον έλεγχο των έσω γεννητικών οργάνων της γυναίκας ή του προστάτη στον άνδρα. Η υπερηχογραφία θεωρείται σήμερα η συχνότερα χρησιμοποιούμενη μέθοδος της ιατρικής απεικόνισης, η δε χρήση της μεθόδου Doppler δηλαδή μέτρηση της αιματικής ροής και ο έλεγχος της κατάστασης των αγγείων, συνεχώς αυξάνεται ιδίως τα τελευταία χρόνια με τη χρήση ειδικά και του χρώματος (Color Doppler ). 13

30 Όσο μεγαλύτερη η διαφορά μεταξύ ιστών, τόσο μεγαλύτερη και η ανάκλαση της δέσμης υπερήχων με ακραία περίπτωση αέρα/μαλακών μορίων, όπου σχεδόν το σύνολο της δέσμης των υπερήχων ανακλάται. Η παρεμβολή υδατικής gel μεταξύ του ηχοβολέα και του δέρματος έχει ακριβώς τον σκοπό να εξαλείψει τον μεταξύ τους αέρα και να επιτρέψει την απρόσκοπτη μετάδοση της υπερηχογραφικής δέσμης. Από αυτά συμπεραίνουμε ότι η υπερηχογραφία δεν μπορεί να ελέγξει όργανα πλήρη αέρα όπως π.χ πνεύμονες, εντερικές έλικες κλπ. Οι διαγνωστικοί υπέρηχοι έχουν την δυνατότητα και μας βοηθούν να παρακολουθούμε και να καταγράφουμε τις αλλαγές θέσης - μορφής των οργάνων που εξετάζουμε. Οι διαγνωστικοί υπέρηχοι χρησιμοποιούν τις αποχρώσεις του γκρίζου για την παρουσίαση της εικόνας. Ο αριθμός των αποχρώσεων του γκρίζου, που επιδεικνύεται στην εικόνα του υπερηχογραφήματος, εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά του μετατροπέα σάρωσης. ο οποίος μεταφράζει τις αλλαγές πίεσης που λαμβάνονται από τον ηχοβολέα μετά από ηλεκτρικές ώσεις. Τα περισσότερα μηχανήματα χρησιμοποιούν ψηφιακούς μετατροπείς σάρωσης. Η διάκριση τόσο του χώρου όσο και των αποχρώσεων του γκρι έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία μιας εικόνας, που δεν είναι τόσο ομαλή όσο η αναλογική εικόνα. Η εμφάνιση της εικόνας είναι διαφορετική και τα όρια μεταξύ των στοιχείων της εικόνας είναι περισσότερο σαφή από αυτά της αναλογικής απεικόνισης. Η διαγνωστική υπερηχογραφία στηρίζεται στην απεικόνιση των μορφολογικών μεταβολών με τη χρήση της real time απεικόνισης σε δύο επίπεδα. 14

31 Η real time όμως απεικόνιση παρέχει αρκετές πληροφορίες σχετικά με τη μορφολογία αλλά λίγες ή καθόλου σχετικά με τη ροή αίματος, τις αγγειακές ανωμαλίες και τις δυναμικές ροής. Οι πληροφορίες αυτές λαμβάνονται με τις διάφορες συσκευές Doppler και αυτές οι εικόνες αρχίζουν να έχουν μεγάλη επίδραση στην αξιολόγηση με υπερήχους διαφόρων οργάνων και ανατομικών περιοχών και έτσι αυξάνουν τον ρόλο και τον αριθμό των εφαρμογών. Πρόσφατα, η πλέον προηγμένη αναίμακτη αξιολόγηση της ροής του αίματος στα αγγεία παρέχεται με το έγχρωμο Doppler υπερηχογράφημα. Οι συχνότητες που χρησιμοποιούνται στην ιατρική διαγνωστική είναι της τάξεως των 1-10 εκατ. Ηz ή 1-10 MHz. Σήμερα οι υπέρηχοι χρησιμοποιούνται σχεδόν από όλες τις ιατρικές ειδικότητες. Οι καρδιολόγοι μελετούν με τους υπέρηχους την ανθρώπινη καρδιά, οι ουρολόγοι τους νεφρούς, οι γαστρεντερολόγοι το ήπαρ, οι παιδίατροι τον εγκέφαλο του νεογέννητου, οι ορθοπεδικοί τους μαλακούς ιστούς, οι χειρουργοί διευκολύνονται κατά τις διάφορες επεμβάσεις και οι γυναικολόγοι μελετούν τα έσω γεννητικά όργανα της γυναίκας καθώς και την ανάπτυξη του εμβρύου στην εγκυμοσύνη. 2β. Χρήση των υπερήχων στη Μαιευτική Η εφαρμογή της υπερηχογραφίας στη Μαιευτική ξεκίνησε στα τέλη της δεκαετίας του 1950 και συγκεκριμένα το 1958, από τον πρωτoπόρo Ian Donald και τους συνεργάτες του. Η μέθoδoς ήταν απλή μεταφορά και εφαρμογή της τεχνoλoγίας των υπερήχων από τον χώρο της στρατιωτικής επιστήμης στην ιατρική και ειδικότερα την προγεννητική περίoδo. Ήταν απλή μέθoδoς παρακoλoύ- 15

32 θησης και ανίχνευσης στοιχείων, ήταν αβλαβής, διότι δεν στηριζόταν σε εφαρμογή ιoνίζoυσας ακτινoβoλίας, στοιχεία και τα δύο σημαντικά στη διάρκεια της προγεννητικής περιόδου. Oι συνεχείς τελειoπoιήσεις στην τεχνoλoγία των υπερήχων, η αύξηση του ενδιαφέρoντoς των Μαιευτήρων για τη μελέτη, αξιολόγηση και εφαρμογή των γνώσεων άλλων ιατρικών ειδικοτήτων στη διάρκεια της πρoγεννητικής περιόδoυ, ανέπτυξαν σε μεγάλο βαθμό τις δυνατότητες πρoγεννητικής διάγνωσης συγγενών ανωμαλιών. Η υπερηχoγραφική μελέτη της ενδoμήτριας ζωής αποτέλεσε την σημαντικότερη εξέλιξη στη Μαιευτική τα τελευταία χρόνια. Με την βoήθεια της τεχνoλoγίας των υπερήχων η μελέτη τoυ εμβρύoυ άλλαξε τoν τρόπo παρακoλoύθησης της κυήσεως, έδωσε τη δυνατότητα εφαρμoγής των γνώσεων της ιατρικής στην διάρκεια της πρoγεννητικής περιόδoυ, μετέτρεψε την εν πoλλoίς εμπειρική μαιευτική γνώση σε συστηματική παρακoλoύθηση τoυ εμβρύoυ στη διάρκεια των σαράντα εβδομάδων της ενδoμήτριας ζωής. Η μοναδική συνεισφορά της υπερηχογραφίας στην έγκαιρη διάγνωση της φυσιoλoγικής ή της παθoλoγικής ενδoμήτριας ανάπτυξης άλλαξε εντελώς τoν τρόπo της μαιευτικής αντιμετώπισης. Η μελέτη και παρακoλoύθηση της εγκύoυ και τoυ εμβρύoυ δε θα μπoρoύσε πoτέ να αλλάξει από απλή εμπειρική κλινική αντιμετώπιση σε ιδιαίτερη ιατρική υπoειδικότητα, την Εμβρυoμητρική Ιατρική, χωρίς τη βoήθεια των διαφόρων εφαρμογών της τεχνoλoγίας της υπερηχογραφίας. Η σημασία της έγκαιρης διάγνωσης της φυσιoλoγικής ή της παθoλoγικής ενδoμήτριας ανάπτυξης, η διάγνωση συγγενών ανωμαλιών διάπλασης τoυ εμβρύoυ συνεισέφερε σημαντικά στη μείωση της περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας, παράμετρος που χαρακτηρίζει την βελτίωση 16

33 των συνθηκών διαβίωσης και την oικoνoμική ανάπτυξη ενός πληθυσμoύ. Η δυνατότητα πρoγεννητικής διάγνωσης συγγενών ανωμαλιών διάπλασης τoυ εμβρύoυ παρέχει τη δυνατότητα έγκαιρης αναγνώρισης - αξιoλόγησης της σoβαρότητας της συγγενoύς ανωμαλίας από oμάδα ιατρών διαφόρων ειδικoτήτων και υπoειδικoτήτων, πρoσφέρει τη δυνατότητα πρόγνωσης, πιθανής ενδoμήτριας αντιμετώπισης - θεραπείας ή έγκαιρo πρoγραμματισμό για θεραπευτική αντιμετώπιση μετά τoν τoκετό. Η σημασία της πρoγεννητικής διάγνωσης συγγενών ανωμαλιών τονίζεται από τo γεγoνός ότι στις συγγενείς ανωμαλίες οφείλεται τo 20% - 30% της περιγεννητικής νοσηρότητας (Li TC et al, , Levi S et al, ). Οι περισσότερες διαπιστώνονται για πρώτη φoρά χωρίς oικoγενειακό ιστoρικό παρoυσίας συγγενών ανωμαλιών. Για τους δύo παραπάνω λόγους, την αυξημένη περιγεννητική νοσηρότητα - θνησιμότητα και την έλλειψη oικoγενειακoύ ιστoρικoύ, είναι απαραίτητo να ελέγχoνται όλες oι κυήσεις. Από τoν αριθμό των συγγενών ανωμαλιών, πoυ είναι δυνατό να διαγνωστoύν πρoγεννητικά, (αριθμός πoυ συνεχώς αυξάνεται λόγω της συνεχoύς βελτίωσης της διακριτικής ικανότητας των συσκευών υπερηχoγραφίας) και της αύξησης της ικανότητας να αναγνωρίζoυμε τα χαρακτηριστικά των διαφόρων παθoλoγικών συνδρόμων, κεντρικό ρόλo παίζει σήμερα η επάρκεια, η ικανότητα και η συνεχής μετεκπαίδευση αυτών πoυ υπηρετoύν τoν πρoγεννητικό έλεγχο των συγγενών ανωμαλιών. Στη μαιευτική οι υπέρηχοι χρησιμοποιούνται για τρεις κυρίως λόγους: α). για τον καθορισμό της ηλικίας της εγκυμοσύνης, σε περιπτώσεις όπου είναι άγνωστη η τελευταία έμμηνος ρύση της γυναίκας και επιβεβαίωση της ηλικίας της εγκυμοσύνης, σύμφωνα με την τελευταία αυτή έμμηνο ρύση. 17

34 β). για τον έλεγχο της ανατομίας του εμβρύου για τυχόν συγγενείς ανωμαλίες στη διάπλαση του. γ). για εκτίμηση της ενδομήτριας ανάπτυξης του και τον έλεγχο πιθανής ενδομήτριας καθυστέρησης της ανάπτυξης. Παράλληλα με αυτές τις πληροφορίες ο μαιευτήρας μπορεί να έχει πληροφορίες σχετικά με τον αριθμό των εμβρύων, απο την αρχή ακόμη της κύησης, τη θέση του πλακούντα σε σχέση με τα τοιχώματα της μήτρας και την ποσότητα του αμνιακού υγρού. Οι υπερηχογραφικές εξετάσεις αρχίζουν περίπου στην έκτη εβδομάδα της κύησης, στην αρχή δηλαδή του πρώτου τριμήνου. 2γ. Υπερηχογράφημα πρώτου τριμήνου Το υπερηχογράφημα στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης είχε αρχικά ως σκοπό τη χρονολόγηση της κύησης και την θετική καρδιακή λειτουργία του εμβρύου. Στη διάρκεια της τελευταίας εικοσαετίας η τεχνολογική πρόοδος των υπερηχογραφικών μηχανημάτων και η εισαγωγή στην κλινική πράξη του διακολπικού υπερηχογραφήματος έκανε δυνατή την απεικόνιση της εμβρυικής ανατομίας στο πρώτο τρίμηνο και τη διάγνωση συγγενών ανωμαλιών από πολύ νωρίς. Η εμβρυική περίοδος και ιδιαίτερα η πρώιμη (4-9 εβδομάδες) είναι ιδιαίτερα σημαντική, αφού όλα τα συστήματα σχηματίζονται και ξεκινούν να αναπτύσσονται στις πρώτες εβδομάδες της εγκυμοσύνης και, ανάλογα, και οι περισσότερες συγγενείς ανωμαλίες εμφανίζονται κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Υπερηχογραφικές μελέτες με διακολπικό υπερηχογράφημα στις

35 εβδομάδες περιγράφουν το κύημα ως εξής: ο σάκος της κύησης είναι ορατός από τις 4 εβδομάδες και 3 ημέρες. Ο λεκιθικός ασκός (yolk sac) εμφανίζεται στις 5 εβδομάδες και είναι πάντα παρών στις 5 εβδομάδες και 4 ημέρες. Ο εμβρυικός πόλος είναι ορατός δίπλα στο λεκιθικό ασκό και η καρδιακή λειτουργία μπορεί να είναι εμφανής σε αυτή την ηλικία κύησης. Στο τέλος της 5ης εβδομάδας, η καρδιακή συχνότητα είναι περίπου 100 παλμοί/min. Την 6η εβδομάδα, το κεφαλουραίο μήκος του εμβρύου (CRL). είναι 4-8 mm. Ο εμβρυικός πόλος, ο λεκιθικός ασκός και η καρδιακή λειτουργία είναι πάντα ορατά και η αμνιακή κοιλότητα μπορεί να διαγράφεται σαν μια λεπτή μεμβράνη γύρω από το έμβρυο. Στο τέλος της εβδομάδας αυτής, η κοιλότητα του ρομβεγκεφάλου (ρομβοειδής εγκέφαλος, rhombencephalon) εμφανίζεται ως μια μικρή υποηχογενής περιοχή στο κεφαλικό άκρο του εμβρύου. Την 7η εβδομάδα, το κεφαλουραίο μήκος είναι 9-14 mm και η καρδιακή συχνότητα αυξάνεται από παλμούς/min. Στο κεφαλικό άκρο του εμβρύου εμφανίζονται υποηχογενείς περιοχές στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο. Είναι οι κοιλότητες του ρομβεγκεφάλου (μελλοντικά η γέφυρα και η παρεγκεφαλίδα), του μεσεγκεφάλου (mesencephalon, μελλοντικά η περιοχή των εγκεφαλικών πυρήνων), του διεγκεφάλου (diencephalon, μελλοντικά η 3η κοιλία, ο θάλαμος και ο υποθάλαμος) και των πλαγίων κοιλιών. Ο ομφάλιος λώρος είναι βραχύς και στην είσοδό του στην κοιλία φαίνεται διευρυσμένος και υπερηχογενής. Αυτό είναι το πρώτο σημείο εγκολεασμού του εντέρου στον ομφάλιο λώρο. Τα άκρα αρχίζουν να εμφανίζονται ως βραχείες προεξοχές. 19

36 Την 8η εβδομάδα, το κεφαλουραίο μήκος είναι mm, οι εγκεφαλικές κοιλότητες (εγκεφαλικά κυστίδια) μεγαλώνουν, τα ημισφαίρια διευρύνονται και τα χοριοειδή πλέγματα γίνονται ορατά ως μικρές υπερηχογενείς περιοχές. Η καρδιακή συχνότητα είναι περίπου 160 παλμοί/ min και η καρδιά καταλαμβάνει περισσότερο από το 50% της θωρακικής κοιλότητας. Ενίοτε, είναι ορατή η διαίρεση σε κόλπους και κοιλίες. Την 9η εβδομάδα, το κεφαλουραίο μήκος είναι mm, το σώμα λαμβάνει ελλειψοειδές σχήμα, το κεφάλι είναι άνισα μεγάλο σε σχέση με το σώμα και τα πέλματα εφάπτονται στη μέση γραμμή. Τα χοριοειδή πλέγματα είναι εμφανή και καταλαμβάνουν το μεγαλύτερο μέρος των πλαγίων κοιλιών. Ο εγκεφαλικός φλοιός είναι λεπτός και υποηχογενής. Τα παρεγκεφαλιδικά ημισφαίρια αρχίζουν να διακρίνονται αυτή την εβδομάδα. Από το τέλος της 8ης εβδομάδας το έντερο εγκολεάζεται στην ομφαλίδα και φαίνεται υπερηχογραφικά ως μια μεγάλη υπερηχογενής μάζα. Το στομάχι απεικονίζεται πριν τη 10η εβδομάδα στο 75% των περιπτώσεων. Στην όψιμη εμβρυική περίοδο (10η και 11η εβδομάδα) το κεφαλουραίο μήκος είναι mm. Το έμβρυο παίρνει περισσότερο ανθρώπινο σχήμα και το σώμα μεγαλώνει σε μήκος, παρόλο που το κεφάλι είναι ακόμη άνισα μεγάλο, με προτεταμένο μέτωπο και ευθύ ινίο. Την περίοδο αυτή αρχίζουν να σχηματίζονται τα οστά του κρανίου. Η οστεοποίηση αρχίζει από το ινιακό οστό στις 11 εβδομάδες περίπου. Ο εγκεφαλικός φλοιός έχει πάχος περί το 1 mm στο τέλος του πρώτου τριμήνου. Οι πλάγιες κοιλίες γεμίζουν το πρόσθιο μέρος της κεφαλής και καλύπτουν το διεγκέφαλο. Ο μεσεγκέφαλος μετατοπίζεται στο κέντρο του εγκεφάλου, η 3η κοιλία, μετά από παροδική διεύρυνση, σμικρύνεται και τα παρεγκεφαλιδικά ημισφαίρια ενώνονται στο μέσο στις εβδομάδες. 20

37 Η έναρξη της οστεοποίησης της σπονδυλικής στήλης γίνεται στο τέλος του πρώτου τριμήνου. Η καρδιακή συχνότητα αρχίζει να μειώνεται στους 165 παλμούς/min περίπου στο τέλος της 11ης εβδομάδας. Τη 10η εβδομάδα διακρίνεται η κίνηση των κολποκοιλιακών βαλβίδων και το κολποκοιλιακό διάφραγμα και στο τέλος της 11ης εβδομάδας διακρίνονται όλοι οι καρδιακοί σχηματισμοί. Ο μέγιστος εγκολεασμός του εντέρου απεικονίζεται στην αρχή της 10ης εβδομάδας και η επιστροφή του εντέρου στην κοιλιακή κοιλότητα αρχίζει στις 10 εβδομάδες και 4 ημέρες και ολοκληρώνεται στις 11 εβδομάδες και 5 ημέρες. Το στομάχι φαίνεται σε όλα τα έμβρυα πριν από το τέλος της 11ης εβδομάδας 1,2,3,4. Μελέτες σε έγκυες υψηλού αλλά και χαμηλού κινδύνου έδειξαν ότι το υπερηχογράφημα στις εβδομάδες προσφέρει τη δυνατότητα πρώιμης διάγνωσης για πλειάδα συγγενών ανωμαλιών 5,6. Οι Economides και Braithwaite εξέτασαν έμβρυα στις εβδομάδες κύησης και βρήκαν ότι η ευαισθησία του υπερηχογραφήματος πρώτου τριμήνου για διάγνωση συγγενών ανωμαλιών είναι 50%, ενώ σε συνδυασμό με υπερηχογράφημα στις 20 εβδομάδες διέγνωσαν συνολικά 82% των ανωμαλιών σε αυτόν τον πληθυσμό χαμηλού κινδύνου 7,8. Την 11 η -14 η εβδομάδα της κύησης μετριέται και ένας άλλος υπερηχογραφικός δείκτης η αυχενική διαφάνεια. Αυχενική διαφάνεια είναι η συλλογή υγρού στον τράχηλο του εμβρύου και, συγκεκριμένα, ανάμεσα στο δέρμα και στους ιστούς που καλύπτουν τη σπονδυλική στήλη. Όλα τα έμβρυα μεταξύ 10 και 14 εβδομάδων έχουν μια ποσότητα υγρού, αλλά όταν αυτό είναι αυξημένο, το έμβρυο εμφανίζει μεγαλύτερο κίνδυνο για χρωμοσωμικές ανωμαλίες, συγγενείς ανωμαλίες και, ειδικά, καρδιοπάθειες και γενετικά σύνδρομα. 21

38 Στα περισσότερα έμβρυα, συμπεριλαμβανομένων και των παθολογικών, το υγρό αυτό εξαφανίζεται στο δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Την δεκαετία του 1990, μια σειρά από μελέτες έδειξαν ότι η αυχενική διαφάνεια είναι ένα μέγεθος που μπορεί να μετρηθεί υπερηχογραφικά στις εβδομάδες και η μέτρηση αυτή είναι μια αποτελεσματική δοκιμασία διαλογής πληθυσμού για ανίχνευση χρωμοσωμικών ανωμαλιών όπως το σύνδρομο Down. Επίσης, η αυξημένη αυχενική διαφάνεια στις εβδομάδες μπορεί να αποτελέσει δοκιμασία διαλογής για συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες και έχει συσχετιστεί με πλειάδα γεννητικών συνδρόμων. 3. Διάγνωση χρωμοσωμικών ανωμαλιών Η διάγνωση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών του εμβρύου μπορεί να γίνει με μη επεμβατικούς τρόπους (μη επεμβατική διάγνωση) και με επεμβατικούς τρόπους (επεμβατική διάγνωση). 3α. Μη επεμβατική διάγνωση Το 1866 ο Langdon Down στο άρθρο του «Παρατηρήσεις στην εθνική κατανομή των ιδιωτών» (Observations on an ethnic classification of idiots), περιέγραψε το φαινότυπο της τρισωμίας 21 (σύνδρομο Down) και ανέφερε ότι, σε άτομα με τρισωμία 21, το δέρμα εμφανίζεται να έχει πολύ μεγαλύτερη επιφάνεια, μοιάζει σαν να είναι σε περίσσεια, σε σχέση με το σώμα, η μύτη είναι μικρή και το πρόσωπο είναι επίπεδο, Langdon Down J Την τελευταία εικοσαετία μπόρεσαν οι ερευνητές να παρατηρήσουν τις ανωμαλίες αυτές με υπερηχογραφική εξέταση κατά τον τρίτο μήνα της ενδομήτριας ζωής, από την 11η εβδομάδα της κύησης. 22

39 Περίπου 75% των εμβρύων με τρισωμία 21 έχουν αυξημένο πάχος αυχενικής διαφάνειας (ΑΔ) και σε 60-70% το ρινικό οστό απουσιάζει (εικόνες 1,2, 3 ). Εικόνα 1. Έμβρυο με υποδόρια συλλογή υγρού στον αυχένα - Αυχενική διαφάνεια. Εικόνα 2. Υπερηχογραφική εικόνα εμβρύου 12 εβδομάδων, με φυσιολογική αυχενική διαφάνεια και παρουσία ρινικού ιστού. 23

40 Εικόνα 3. Υπερηχογραφική εικόνα εμβρύου 12 εβδομάδων με τρισωμία 21, με αυξημένη αυχενική διαφάνεια και απουσία ρινικού ιστού. Τα τελευταία 30 χρόνια, εκτεταμένη έρευνα στοχεύει στην ανάπτυξη μιας μη επεμβατικής μεθόδου προγεννητικής διάγνωσης βασιζόμενης στην απομόνωση και εξέταση εμβρυικών κυττάρων ευρισκόμενων στη μητρική κυκλοφορία. Περίπου το 1 στα εμπυρήνων κυττάρων της μητρικής κυκλοφορίας είναι εμβρυικής προέλευσης. Η αναλογία αυτή των εμβρυικών κυττάρων μπορεί να αυξηθεί σε περίπου 1 στα με τεχνικές, όπως η μαγνητική ταξινόμηση κυττάρων (magnetic cell sorting ή MACS) ή η ενεργοποιούμενη με φθορισμό ταξινόμηση κυττάρων (fluorescence activated cell sorting ή FACS) μετά από προσκόλληση μαγνητικά σεσημασμένων ή φθοριζόντων αντισωμάτων σε ειδικά αντιγόνα επιφάνειας των εμβρυικών κυττάρων αντίστοιχα. Το δείγμα που προκύπτει είναι ακατάλληλο για την παραδοσιακή κυτταρογενετική ανάλυση επειδή είναι ακόμα αρκετά μολυσμένο με μητρικά κύτταρα. Παρ όλα αυτά, με τη χρήση ειδικών για τα χρωμοσώματα DNA ανιχνευτών και της φθορίζουσας in situ υβριδοποίησης (FISH), είναι δυ- 24

41 νατόν να υποψιαστούμε εμβρυική τρισωμία από την παρουσία πυρήνων τριπλού σήματος σε κάποια από τα κύτταρα της μητρικής κυκλοφορίας της εμπλουτισμένης με εμβρυικά κύτταρα. Με βάση την τρέχουσα διαθέσιμη τεχνολογία, η εξέταση των εμβρυικών κυττάρων στο περιφερικό μητρικό αίμα είναι πιο πιθανό να βρει εφαρμογή ως μέθοδος για εκτίμηση του κινδύνου για χρωμοσωμικές ανωμαλίες παρά ως μη επεμβατική προγεννητική διαγνωστική μέθοδος. Η ευαισθησία αυτής της μεθόδου είναι συγκρίσιμη με τη δοκιμασία διαλογής με βιοχημικούς δείκτες στον ορό της μητέρας. Παρ όλα αυτά, σε αντίθεση με τους βιοχημικούς δείκτες, που είναι σχετικά εύκολο να εφαρμοστούν ως μέθοδος μαζικού ελέγχου του πληθυσμού, η ανάλυση των εμβρυικών κυττάρων από το μητρικό αίμα είναι εργώδης και απαιτεί υψηλώς εκπαιδευμένα άτομα. Ο βαθμός στον οποίο οι τεχνικές εμπλουτισμού εμβρυικών κυττάρων θα μπορούσαν να βελτιωθούν, ώστε να επιτύχουμε μια καλύτερη συγκομιδή κυττάρων και να αυτοματοποιηθούν, ώστε να επιτρέψουν ταυτόχρονη ανάλυση μεγάλου αριθμού δειγμάτων, απομένει να αποδειχθεί. Πρόσφατα, το ενδιαφέρον εστιάζεται στην παρουσία ελευθέρου κυττάρων εμβρυικού DNA στο μητρικό πλάσμα και στη δυνατότητα να ποσοτικοποιήσουμε τη συγκέντρωση άρρενος εμβρυικού DNA σε κυήσεις με άρρενα έμβρυα χρησιμοποιώντας αληθινού χρόνου ποσοτική PCR (realtime quantitative PCR). Υπάρχουν αντικρουόμενες ενδείξεις σχετικά με τη συγκέντρωση ελευθέρου κυττάρων εμβρυικού DNA στις κυήσεις με τρισωμία 21, με μερικές μελέτες να αναφέρουν ότι τα επίπεδα είναι αυξημένα ενώ άλλες να μην αναδεικνύουν σημαντική διαφορά σε σχέση με τις χρωμοσωμικά φυσιολογικές εγκυμοσύνες. Ο βαθμός στον οποίο το ελεύθερο κυττάρων εμβρυικό DNA θα γίνει άλλος ένας δείκτης του μητρικού πλάσματος στον έλεγχο για τρισωμία 21 αναμένεται να αποδειχθεί. 25

42 3β. Επεμβατική διάγνωση 3β.1 Βιοψία χοριακής λάχνης Είναι η λήψη ιστοτεμαχίου από τον πλακούντα για την πρώιμη διάγνωση χρωμοσωμιακών, αιματολογικών, μετα βολικών και άλλων νοσημάτων του εμβρύου. Γίνεται μεταξύ 11 ης και 13 ης εβδομάδας της κύησης. Η αξιοπιστία της στα ποσοστά επιτυχίας διάγνωσης είναι ίδια με της αμνιοπαρακέντησης. Η διαφορά των δύο μεθόδων έγκειται στο ότι με την βιοψία τροφοβλάστης δεν εισάγουμε τη βελόνη στον αμνιακό σάκο αλλά στον πλακούντα, καθώς επίσης και η χρονική περίοδος εφαρμογής της είναι στο πρώτο τρίμηνο αντίθετα με την αμνιοπαρακέντηση που πραγματοποιείται από τις αρχές του δευτέρου τριμήνου. Η πιθανότητα αποβολής, όταν γίνεται από εξειδικευμένους ιατρούς, είναι η ίδια με αυτήν της αμνιοπαρακέντησης και κυμαίνεται περίπου στο 1%. Τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν δείξει ότι το ποσοστό εμβρυικής απώλειας μετά από διακοιλιακή λήψη τροφοβλάστης είναι ίδιο με την απώλεια μετά από αμνιοπαρακέντηση δευτέρου τριμήνου. Υπάρχει αντιγνωμία ως προς το αν το ποσοστό εμβρυικής απώλειας μετά από διατραχηλική βιοψία είναι υψηλότερο ή όχι. Σε κέντρα με πείρα στις καθοδηγούμενες υπερηχογραφικά επεμβατικές τεχνικές, οι κίνδυνοι της αμνιοπαρακέντησης και της βιοψίας χοριακών λαχνών, ανεξαρτήτως της οδού, είναι οι ίδιοι. Υπάρχει συσχέτιση ανάμεσα στη βιοψία χοριακών λαχνών πριν τις 10 εβδομάδες κύησης και ακρωτηριασμού των άκρων, μικρογλωσσίας και 26

43 μικρογναθίας. Είναι επομένως υποχρεωτικό η βιοψία χοριακών λαχνών να πραγματοποιείται μετά τις 11 εβδομάδες από κατάλληλα εκπαιδευμένους γιατρούς. 3β.2 Αμνιοπαρακέντηση Πρόκειται για μια επεμβατική μέθοδο όπου, με μια λεπτή βελόνη, λαμβάνεται αμνιακό υγρό από τον εμβρυικό σάκο. Μετά τον εντοπισμό του αμνιακού σάκου και της κατάλληλης θέσεως όπου θα γίνει η είσοδος της βελόνης, με τη βοήθεια των υπερήχων, εισάγεται η βελόνη στο κοιλιακό τοίχωμα και μετά στη μητριαία κοιλότητα και τον εμβρυικό σάκο. Με τη βοήθεια μιας σύριγγας αναρροφάται μια ποσότητα περίπου 20 ml αμνιακού υγρού. Το υγρό αυτό περιέχει κύτταρα του εμβρύου τα οποία και εξετάζουμε. Η εξέταση περιλαμβάνει χρωμοσωμιακό έλεγχο και καρυότυπο του εμβρύου, έλεγχο για διάφορα μεταβολικά νοσήματα, ή εάν χρειάζεται και έλεγχος για μεσογειακή αναιμία. Η αμνιοπαρακέντηση γίνεται συνήθως από την 16η εβδομάδα της κύησης και μετά. Ο χρόνος που χρειάζεται για να γίνουν γνωστά τα αποτελέσματα της αμνιοπαρακέντησης είναι περίπου 48 ώρες για τις τρεις κυριότερες χρωμοσωμιακές ανωμαλίες, τρισωμία 13, 18 και 21. Η χρωμοσωμική ανάλυση με καλλιέργεια των εμβρυικών κυττάρων χρειάζεται εργάσιμες ημέρες. Σε λίγες περιπτώσεις, ίσως χρειαστεί να επαναληφθεί η αμνιοπαρακέντηση μετά από μια περίπου εβδομάδα, γιατί, μερικές φορές, τα κύτταρα μέσα στο αμνιακό υγρό δεν μπόρεσαν να αναπτυχθούν. Υπάρχει μόνο μια τυχαιοποιημένη μελέτη η οποία συνέκρινε τους κινδύνους της αμνιοπαρακέντησης με μάρτυρες που υπεβλήθησαν μόνο σε υπερηχογράφημα. Στη μελέτη αυτή, 4606 υγιείς γυναίκες χαμηλού κινδύνου, από 25 ως 34 ετών και εβδομάδων κύησης τυχαιοποιήθηκαν 27

44 είτε προς αμνιοπαρακέντηση είτε προς υπερηχογραφική εξέταση 9. Η συνολική εμβρυική απώλεια στις γυναίκες που υπεβλήθησαν σε αμνιοπαρακέντηση ήταν 1% πιο υψηλή σε σχέση με τις μάρτυρες. Η μελέτη ανέφερε επίσης ότι η αμνιοπαρακέντηση σχετιζόταν με αυξημένο κίνδυνο συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας και πνευμονίας. Η αμνιοπαρακέντηση είναι δυνατή στις εβδομάδες κύησης. Παρ όλα αυτά, τυχαιοποιημένες μελέτες, έχουν δείξει ότι μετά την πρώιμη αμνιοπαρακέντηση στο πρώτο τρίμηνο, το ποσοστό εμβρυικής απώλειας είναι περίπου 2% υψηλότερο και η επίπτωση ραιβοϊπποποδίας κατά 1.6% υψηλότερη σε σχέση με τη βιοψία χοριακών λαχνών στο πρώτο τρίμηνο και την αμνιοπαρακέντηση στο δεύτερο τρίμηνο. 4. Δοκιμασίες διαλογής πληθυσμού για χρωμοσωμικές ανωμαλίες Στον προγεννητικό έλεγχο για τρισωμία 21 ο όρος ποσοστό θετικού αποτελέσματος (screen positive rate) χρησιμοποιείται εναλλακτικά με τον όρο ποσοστό επεμβατικού ελέγχου (invasive testing rate), επειδή οι περισσότερες γυναίκες με θετικό αποτέλεσμα στη δοκιμασία διαλογής (screening test), υποβάλλονται σε επεμβατικό έλεγχο, και με τον όρο ποσοστό ψευδώς θετικού αποτελέσματος (false positive rate, FPR), επειδή η μεγάλη πλειοψηφία των εμβρύων σε αυτήν την ομάδα είναι φυσιολογικά. Το 1909, ο Shuttleworth παρατήρησε ότι σε πάνω από το ένα τρίτο των περιπτώσεων μογγολισμού, οι μητέρες στην περίοδο της εγκυμοσύνης βρίσκονταν κοντά στην κλιμακτήριο, και συσχέτισε έτσι για πρώτη φορά την αυξημένη ηλικία της μητέρας με το σύνδρομο Down στο νεογνό 10. Η πρώτη μέθοδος διαλογής πληθυσμού για σύνδρομα Down εφαρ- 28

45 μόστηκε στη δεκαετία του 1970 και βασίστηκε στην παρατήρηση του Shuttleworth για τη συσχέτιση μεταξύ ηλικίας της μητέρας και τρισωμίας 21 στο κύημα. Ήδη από το 1966 είχε καταστεί δυνατή η προγεννητική διάγνωση του συνδρόμου με καλλιέργεια κυττάρων του αμνιακού υγρού, ωστόσο, λόγω του κόστους της εξέτασης και του κινδύνου αποβολής του εμβρύου, η αμνιοπαρακέντηση δεν ήταν δυνατό να εφαρμοστεί στο γενικό πληθυσμό. Αρχικά, μόνον οι έγκυες ηλικίας άνω των 40 ετών θεωρήθηκαν ως αρκετά υψηλού κινδύνου, ώστε να τους προσφερθεί αμνιοπαρακέντηση, καθώς όμως η επέμβαση έγινε περισσότερο διαδεδομένη, η ομάδα υψηλού κινδύνου διευρύνθηκε, ώστε να περιλαμβάνει γυναίκες ηλικίας άνω των 35 ετών - αυτή η ηλικιακή ομάδα αποτελούσε τότε το 5% του συνολικού πληθυσμού των εγκύων γυναικών 11. Από αυτή την πρώτη χρονολογικά φάση στην ιστορία των μεθόδων διαλογής πληθυσμού για τρισωμία 21 προέκυψαν δύο θέσεις-δόγματα, τα οποία ισχύουν στην πράξη έως σήμερα. Το πρώτο είναι το ηλικιακό όριο των 35 ετών, πάνω από το οποίο συνιστάται επεμβατικός προγεννητικός έλεγχος για χρωμοσωμικές ανωμαλίες, και το δεύτερο είναι το όριο του 5% ως αποδεκτό ποσοστό του πληθυσμού, το οποίο χαρακτηρίζεται ως ομάδα υψηλού κινδύνου (high risk group, screen positive group) και στο οποίο προσφέρεται προγεννητικός έλεγχος. Έτσι, με τα σημερινά επιδημιολογικά δεδομένα των χωρών της Δυτικής Ευρώπης και καθώς όλο και περισσότερες γυναίκες τεκνοποιούν σε μεγαλύτερη ηλικία, εάν χρησιμοποιήσουμε ως μέθοδο διαλογής πληθυσμού την ηλικία της μητέρας, θα πρέπει να προσφέρουμε αμνιοπαρακέντηση στις έγκυες άνω των 37 ετών, αφού αυτή η ομάδα αντιπροσωπεύει περίπου το 5% του πληθυσμού των εγκύων. Με τη μέθοδο αυτή θα διαγνώσουμε περίπου το 30% των εμβρύων με σύνδρομο Down. 29

46 Στα τέλη της δεκαετίας του 1980 εμφανίστηκε μια νέα μέθοδος διαλογής πληθυσμού για σύνδρομο Down με μέτρηση, στο αίμα της μητέρας, βιοχημικών παραγόντων και συγκεκριμένα, α-εμβρυικής πρωτεΐνης (α-fetoprotein, AFP), χοριακής γοναδοτροπίνης (human chorionic gonadotrophin, hcg) και οιστριόλης (estriol) περίπου στις 16 εβδομάδες κύησης. Με τη μέθοδο αυτή και υποβάλλοντας σε διαγνωστική εξέταση (αμνιοπαρακέντηση) το 5% του πληθυσμού με το μεγαλύτερο κίνδυνο (risk) για σύνδρομο Down, θα διαγνώσουμε περίπου το 60% των εμβρύων με σύνδρομο Down 12. H μέθοδος διαλογής πληθυσμού για τρισωμία 21 με μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας στις εβδομάδες κύησης ξεκίνησε τη δεκαετία του 1990 και πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι το 5% του πληθυσμού με αυξημένη αυχενική διαφάνεια πάνω από την 95η εκατοστιαία θέση περιλαμβάνει το 75% των εμβρύων με σύνδρομο Down. Πρόσφατα προκαταρκτικά στοιχεία δείχνουν ότι η ευαισθησία της μεθόδου στη διάγνωση τρισωμίας 21 στο πρώτο τρίμηνο, μπορεί να αυξηθεί στο 90% περίπου με το συνδυασμό αυχενικής διαφάνειας και βιοχημικών δεικτών (β-χοριακή γοναδοτροπίνη και PAPP-A) στο μητρικό αίμα. 5. Αυχενική διαφάνεια εμβρύων H αυχενική διαφάνεια (Nuchal Transucensy, NT) αποτελεί την υπερηχογραφική εικόνα της συλλογής υγρού, που φυσιολογικά εντοπίζεται πίσω από το ανώτερο τμήμα της σπονδυλικής στήλης του εμβρύου, μεταξύ της περιτονίας, που καλύπτει την οπίσθια επιφάνεια της σπονδυλικής στήλης και του δέρματος (Εικόνα 4). Στα περισσότερα έμβρυα, συμπεριλαμβανομένων και των παθολογικών, το υγρό αυτό εξαφανίζεται στο δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. 30

47 Εικόνα 4.. Φυσιολογική αυχενική διαφάνεια εμβρύου 12 εβδομάδων Όλα τα έμβρυα μεταξύ 10 και 14 εβδομάδων έχουν μια ποσότητα υγρού, αλλά όταν αυτό είναι αυξημένο, το έμβρυο εμφανίζει μεγαλύτερο κίνδυνο για χρωμοσωμικές ανωμαλίες, συγγενείς ανωμαλίες και, ειδικά, καρδιοπάθειες και γενετικά σύνδρομα. (Εικόνα 5). Εικόνα 5. Αυξημένη Αυχενική Διαφάνεια Εμβρύου 12 Εβδομάδων 31

48 Η αυχενική διαφάνεια μετράται μεταξύ 11+0 και 13+6 εβδομάδων κύησης, διότι αυτή η χρονική περίοδος συνδυάζει τη δυνατότητα εξέτασης των περισσότερων σημαντικών ανατομικών στοιχείων του εμβρύου, με τη δυνατότητα επεμβατικής προγεννητικής διάγνωσης σε ύποπτες περιπτώσεις 13. To σημαντικότερο μέρος της έρευνας σχετικά με την αυχενική διαφάνεια έχει γίνει γι αυτές τις ηλικίες κύησης (ή CRL mm), γι αυτό και η μέτρησή της θεωρείται έγκυρη μόνο όταν γίνεται μέσα σε αυτά τα όρια της εμβρυικής ανάπτυξης. Το πάχος της αυχενικής διαφάνειας δεν είναι ένα σταθερό μέγεθος, αλλά αυξάνεται φυσιολογικά καθώς προχωρά η ηλικία κύησης, με συνέπεια η 95η εκατοστιαία θέση να αντιστοιχεί στα 2.1mm για έμβρυο μήκους 45mm, αλλά να ανέρχεται σε 2.7mm για μήκος εμβρύου 84mm. Αντίθετα, η 95η εκατοστιαία θέση βρίσκεται σχετικά σταθερά στα 3.5mm 14. Σήμερα γνωρίζουμε ότι αυξημένη αυχενική διαφάνεια σχετίζεται με αύξηση του κινδύνου για χρωμοσωμικές ανωμαλίες, συγγενείς καρδιοπάθειες και γενετικά σύνδρομα. Η μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας αποτελεί μέθοδο screening, δηλαδή εντόπισης των ατόμων που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για χρωμοσωμικές ανωμαλίες και όχι μέθοδο διάγνωσης χρωμοσωμικών ανωμαλιών. Η διάγνωση χρωμοσωμικών ανωμαλιών είναι σήμερα δυνατή μόνο με επεμβατικές μεθόδους (CVS, αμνιοπαρακέντηση), οι οποίες όμως έχουν 1% κίνδυνο απώλειας της κύησης. Επομένως, κάθε ένας που μετρά την αυχενική διαφάνεια, θα πρέπει να το κάνει με συγκεκριμένους κανόνες και να κατανοεί τη σημασία των ευρημάτων του. Επειδή διαφορές της ΝΤ της τάξης των δεκάτων του mm μπορεί να μεταβάλλουν θεαματικά τον κίνδυνο, η μέτρησή της γίνεται με βάση πολύ συγκεκριμένους κανόνες, που αφορούν στη θέση του εμβρύου, τη μεγέθυνση και την ενίσχυση της εικόνας, καθώς και τον τρόπο που γίνεται η 32

49 τοποθέτηση των ακίδων, ώστε να αποφεύγεται η υπό ή υπερεκτίμηση της αυχενικής διαφάνειας 15,16,17. Καθώς η αυχενική διαφάνεια είναι μία συνεχής μεταβλητή, δεν έχει νόημα ο ορισμός μίας τιμής πάνω από την οποία θεωρείται παθολογική και κάτω από την οποία θεωρείται φυσιολογική. Στην πραγματικότητα, κάθε τιμή αυχενικής διαφάνειας, σε συνδυασμό με την ηλικία της εγκύου και το μήκος του εμβρύου και με επεξεργασία στο κατάλληλο λογισμικό, δίνει έναν κίνδυνο για χρωμοσωμική ανωμαλία με τη μορφή ενός ποσοστού (1 στα Χ). Έτσι, ούτε έχει νόημα ο χαρακτηρισμός της ΝΤ ως παθολογικής ή φυσιολογικής, ούτε, πολύ περισσότερο, έχει νόημα ο ορισμός ενός ορίου (όπως είχαν χρησιμοποιηθεί παλιότερα τα 2.5mm ή τα 3mm) που θα διαχωρίζει τις «φυσιολογικές» από τις «παθολογικές» τιμές. Η έννοια της 95ης εκατοστιαίας θέσης και της «ευαισθησίας για 5% ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων», οι οποίες αναφέρονται πολύ συχνά στις αντίστοιχες δημοσιεύσεις, δημιουργήθηκαν σε λογιστική βάση, καθώς υπολογίστηκε ότι το βρετανικό σύστημα υγείας μπορούσε να παρέχει τη δυνατότητα επεμβατικής προγεννητικής διάγνωσης μόνο στο 5% των εγκύων, οπότε έπρεπε να επιλεχθεί το 5% με το μεγαλύτερο κίνδυνο. Η μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας μπορεί να γίνει στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (95%) με διακοιλιακό υπερηχογράφημα, ενώ στο υπόλοιπο 5% είναι απαραίτητο το διακολπικό υπερηχογράφημα. Έμπειροι υπερηχογραφιστές μπορούν εύκολα και γρήγορα να μάθουν πώς γίνεται η μέτρηση, ωστόσο είναι σημαντικό η εξέταση να εκτελείται από άτομα που έχουν το κατάλληλο θεωρητικό υπόβαθρο, ακολουθούν συγκεκριμένους κανόνες και τα αποτελέσματά τους υποβάλλονται σε συστηματικό έλεγχο. Με τον τρόπο αυτόν εξασφαλίζεται η υψηλή επαναληψιμότητα της μεθόδου. 33

50 Το Fetal Μedicine Foundation του Λονδίνου έχει εκδόσει οδηγίες για τον τρόπο που γίνεται η μέτρηση, οργανώνει τακτικά σεμινάρια και επιβλέπει τα αποτελέσματα των συνεργαζόμενων κέντρων 18. Το πρωτόκολλο μέτρησης της αυχενικής διαφάνειας περιλαμβάνει τις ακόλουθες οδηγίες για τη μέτρηση της: Ηλικία κύησης W CRL = mm Επιμήκης Τομή Ουδέτερη Θέση του εμβρύου Μέγεθος εικόνας > 75% Μακριά από την αμνιακή μεμβράνη Μέγιστη διαφάνεια Δείκτες να εφάπτονται (Εικόνες 6 και 7 ). Εικόνα 6. Σωστή μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας με βάση τις οδηγίες από το Fetal Μedicine Foundation 34

51 Εικόνα 7. Λάθος μετρήσεις αυχενικής διαφάνειας 19 Εικόνα 8. Λάθος μέτρηση αυχενικής διαφάνειας (Δική μας ασθενής) Η αυξημένη αυχενική διαφάνεια στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης έχει αναγνωριστεί ενδεχομένως ως μια χρήσιμη μέθοδος διαλογής για τις εμβρυικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες από τις αρχές του ,21,22,23. 35

52 Ύστερα από μια σειρά μελετών με μικρό αριθμό περιστατικών στις αρχές της δεκαετίας του 1990, που ανέδειξαν την ισχυρή συσχέτιση αυξημένης αυχενικής διαφάνειας και χρωμοσωμικών ανωμαλιών, ακολούθησε μια σειρά από μελέτες σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου, στις οποίες η αυχενική διαφάνεια μετρήθηκε πριν από επέμβαση για τον έλεγχο του καρυότυπου, με κύρια ένδειξη την ηλικία της μητέρας. Στην πλειοψηφία τους, οι μελέτες αυτές συμφωνούν ότι η ευαισθησία (διαγνωστική ικανότητα, sensitivity, detection rate) της αυχενικής διαφάνειας μεγαλύτερης από την 95η εκατοστιαία θέση για σύνδρομο Down είναι περίπου 80% (8-11). Ένα σημαντικό συμπέρασμα από τις μελέτες αυτές ήταν ότι η πιθανότητα χρωμοσωμικής ανωμαλίας εξαρτάται από την αυχενική διαφάνεια και την ηλικία της μητέρας. Ακολούθησαν πολλές μελέτες διαλογής σε πληθυσμούς χαμηλού κινδύνου 24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36. Πίνακας 1. Μελέτες πληθυσμού διαλογής για σύνδρομο Down με μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας. Συγγραφέας Εβδομ Κύησης Αριθμός εγκύων Επιτυχής Μέτρηση (%). Όριο Α.Δ Θετικό αποτέλεσμα Ευαισθησία (%). Pandya et al, 1995 Szabo et al, 1995 Bewley Et al, 1995 Kornman et al, l996 Zimmerman et al, 1996 Taipale et al, >2,5 mm 3, >3,0 1, >3,0 mm 6, >3,0 mm 6, >3,0 mm 1, >3,0 mm 0,

53 Orlandi et al, l997 Hafner et al, 1998 Pajkrt et al,l998 Theodoropoulos et al, 1998 Economides et al, 1998 Schwarzler et al, 1999 Thilaganathan et al, >95n ε..θ 5, >2,5 mm 1, >3,0 mm 2, >95n ε.θ 2, >95n ε.θ >25mm 3, Κίνδυνος l: Η ανάλυση των αποτελεσμάτων, μας οδηγεί σε ενδιαφέροντα συμπεράσματα. Κατ αρχάς, αποδεικνύεται ότι η μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας σε πληθυσμό χαμηλού κινδύνου είναι δυνατή σε ποσοστό % σε ηλικία κύησης εβδομάδων, εφόσον ο υπερηχογραφιστής έχει κίνητρο και επάρκεια χρόνου για να κάνει τη μέτρηση. Σε δύο μελέτες, όπου το υπερηχογράφημα γινόταν σε ηλικία κύησης μικρότερη από 11 εβδομάδες ή και ο κλινικός δεν δρούσε επί του αποτελέσματος, τα ποσοστά επιτυχημένης μέτρησης ήταν πολύ χαμηλά (58% και 66%) (25,26). Σε μια τρίτη μελέτη, ο χρόνος διάρκειας του υπερηχογραφήματος είχε καθοριστεί στα 5 min 37. Επίσης, το ποσοστό του πληθυσμού με αυξημένη αυχενική διαφάνεια (ομάδα υψηλού κινδύνου, ομάδα με θετικό εύρημα, screen positive group) διαφέρει σημαντικά στις διάφορες μελέτες (από 0,8% έως 6,3% του πληθυσμού). Αυτή η διαφορά αντανακλά σε ένα βαθμό τα διαφορετικά κρι- 37

54 τήρια μέτρησης της αυχενικής διαφάνειας και τα διαφορετικά όρια για το χαρακτηρισμό ενός αποτελέσματος ως θετικού. Η πολυκεντρική μελέτη που οργανώθηκε από το Fetal Medicine Foundation του Λονδίνου παρουσίασε τα αποτελέσματα περίπου εγκύων γυναικών, που υποβλήθηκαν σε υπερηχογραφική εξέταση στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (11-14 εβδομάδες) για μέτρηση αυχενικής διαφάνειας 38. Σε έγκυες ήταν δυνατή η παρακολούθηση ως το τέλος της εγκυμοσύνης και σε αυτόν τον πληθυσμό υπήρχαν 326 περιστατικά με τρισωμία 21 και 325 με άλλες χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Η αυχενική διαφάνεια ήταν μεγαλύτερη από την 95η εκατοστιαία θέση για την ηλικία κύησης σε (4,4%) από τα έμβρυα με φυσιολογικό καρυότυπο και σε 234 (71,8%) από τα έμβρυα με τρισωμία 21. Αν συνυπολογίσουμε την ηλικία της μητέρας, μπορούμε να εκφράσουμε τα αποτελέσματα με βάση το ποσοστό του πληθυσμού που είχε πιθανότητα >=1:300, το οποίο ήταν 8,3% από τις έγκυες με φυσιολογικά έμβρυα και 82,2% από τις έγκυες με έμβρυα με τρισωμία 21. Έτσι, με βάση τη μελέτη αυτή, για ποσοστό πληθυσμού με θετικό εύρημα (screen positive rate) 5%, η ευαισθησία της μεθόδου είναι 77% (95% όρια αξιοπιστίας 72-82%). Στην ίδια αυτή μελέτη συγκρίθηκε ο αριθμός των εμβρύων με τρισωμία 21, που είχαν φυσιολογική αυχενική διαφάνεια και είτε διαγνώστηκαν, λόγω άλλου ευρήματος, που οδήγησε σε προγεννητικό έλεγχο, είτε η διάγνωση έγινε μετά τη γέννηση, με το συνολικό αριθμό των γεννήσεων με σύνδρομο Down που θα αναμενόταν στον πληθυσμό αυτό με βάση την κατανομή της ηλικίας των γυναικών και βρέθηκε ότι η δοκιμασία διαλογής με βάση τη μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας είχε ως αποτέλεσμα τη 38

55 μείωση κατά 78% των γεννήσεων με σύνδρομο Down στον πληθυσμό. Η αυχενική διαφάνεια ήταν επίσης αυξημένη πάνω από την 95η εκατοστιαία θέση σε 70,5% των εμβρύων με άλλες χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Στα έμβρυα αυτά, εκτός από την αυξημένη αυχενική διαφάνεια, παρατηρήθηκαν και άλλα χαρακτηριστικά υπερηχογραφικά ευρήματα. Έτσι, στα έμβρυα με τρισωμία 18 παρατηρήθηκε πρώιμη ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης, βραδυκαρδία και εξόμφαλος, στα έμβρυα με τρισωμία 13 ταχυκαρδία, ολοπροσεγκεφαλία, εξόμφαλος και ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης και στα έμβρυα με τριπλοειδία ασύμμετρη πρώιμη καθυστέρηση της ανάπτυξης, ολοπροσεγκεφαλία, βραδυκαρδία, εξόμφαλος, κύστη του οπισθίου εγκεφαλικού βόθρου και εικόνα μερικής μύλης στον πλακούντα 39,40. Σε εγκύους με τρισωμία 21 έχει βρεθεί ότι δύο βιοχημικοί δείκτες στο μητρικό πλάσμα διαφέρουν σημαντικά σε σχέση με φυσιολογικές εγκυμοσύνες. Η β-χοριακή γοναδοτροπίνη (β-hcg) είναι αυξημένη, ενώ η PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A) είναι ελαττωμένη (39,40). Άλλοι δείκτες που διερευνήθηκαν, όπως η ινχιμπίνη-α (inhibin A), η α-φετοπρωτεΐνη (AFP) και η β 1 -γλυκοπρωτεΐνη της εγκυμοσύνης (SP-1), δεν αποδείχθηκαν χρήσιμοι στο πρώτο τρίμηνο. Η β-χοριακή γοναδοτροπίνη φυσιολογικά μειώνεται στο μητρικό πλάσμα μετά τη 10η εβδομάδα της εγκυμοσύνης. Σε εγκυμοσύνες με τρισωμία 21, τα επίπεδα της β-hcg είναι γενικά αυξημένα και η διαφορά με τις φυσιολογικές εγκυμοσύνες αυξάνεται όσο προχωρά η εγκυμοσύνη 41. Η συγκέντρωση της PAPP-Α φυσιολογικά αυξάνεται στο μητρικό πλάσμα με την πρόοδο της εγκυμοσύνης. Σε τρισωμία 21, τα επίπεδα της PAPP-A είναι μειωμένα και η διαφορά με τις φυσιολογικές εγκυμοσύνες μειώνεται όσο αυξάνεται η ηλικία κύησης 42,43. Όπως η ηλικία της μητέρας, 39

56 έτσι και η αυχενική διαφάνεια, η β-hcg και η PAPP-A είναι ανεξάρτητοι δείκτες τρισωμίας 21 και μπορούν να συνδυαστούν σε μια πολυπαραγοντική δοκιμασία διαλογής για τρισωμία 21. Ανάλογες έρευνες αναφέρουν ότι για δεδομένο ποσοστό 5% του πληθυσμού θεωρούμενο θετικό για τη δοκιμασία (screen positive), η ευαισθησία της μεθόδου υπολογίζεται γύρω στο 90% 44. Βιοχημικοί δείκτες στο δεύτερο τρίμηνο, ως μέθοδος διαλογής πληθυσμού για τρισωμία 21, χρησιμοποιούνται ευρύτατα σε πολλές χώρες, συνήθως ως συνδυασμός δύο (AFP και hcg), τριών (AFP, hcg και οιστριόλη) ή τεσσάρων δεικτών (AFP, hcg, οιστριόλη και ινχιμπίνη). Στη χώρα μας είναι συνήθης η χρήση τριών δεικτών, με την ονομασία άλφα-test, στις 16 εβδομάδες κύησης περίπου. Όπως προαναφέρθηκε, η ευαισθησία της μεθόδου είναι περίπου 60% για 5% ποσοστό θετικών ευρημάτων. Δύο μελέτες παρουσιάζουν την επίδραση της εφαρμογής μεθόδου διαλογής με μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας σε πληθυσμό, που στη συνέχεια υποβάλλεται σε μέθοδο διαλογής με βιοχημικούς δείκτες 45,46. Στις δύο αυτές μελέτες, η εφαρμογή της μέτρησης της αυχενικής διαφάνειας ως πρώτης μεθόδου διαλογής οδήγησε σε διάγνωση ποσοστού 71% και 83%, αντίστοιχα, των εμβρύων με σύνδρομο Down στο πρώτο τρίμηνο, με συνέπεια να μειωθεί δραματικά η αναμενόμενη θετική προγνωστική αξία (positive predictive value) της δοκιμασίας βιοχημικών δεικτών στο δεύτερο τρίμηνο, από περίπου 1:60 σε 1:200 και 1:150, αντίστοιχα. Αυτό ουσιαστικά σημαίνει ότι, αφού πλέον ο πληθυσμός είχε πολύ λιγότερα έμβρυα με σύνδρομο Down (η συντριπτική πλειοψηφία είχε διαγνωστεί στο πρώτο τρίμηνο), πολύ λιγότερα από τα θετικά αποτελέσματα στο δεύτερο τρίμηνο μετά από τη δοκιμασία βιοχημικών δεικτών ήταν αληθώς θετικά (true positives), δηλαδή αντιστοιχούσαν σε έμβρυα με τρισωμία

57 Επίσης, σημαίνει ότι, αν εφαρμόσουμε δύο συνεχόμενες δοκιμασίες διαλογής πληθυσμού για σύνδρομο Down, η καθεμία από τις οποίες έχει ένα ποσοστό 5% θετικών ευρημάτων (screen positives), τότε, συνολικά, στον υπό μελέτη πληθυσμό, θα διαπιστωθεί ένα ποσοστό 10% θετικών ευρημάτων, δηλαδή εγκύων στις οποίες θα συστήσουμε προγεννητικό έλεγχο με αμνιοπαρακέντηση ή λήψη τροφοβλάστης, επεμβάσεις που εμπεριέχουν τον κίνδυνο αποβολής του εμβρύου (περίπου 1% από έμπειρους γιατρούς). Εάν, παρ όλα αυτά, μια έγκυος που έχει υποβληθεί σε μέτρηση αυχενικής διαφάνειας στο πρώτο τρίμηνο αποφασίσει να προχωρήσει και σε δοκιμασία βιοχημικών δεικτών στο δεύτερο τρίμηνο, ο κίνδυνος για σύνδρομο Down που προέκυψε από την πρώτη δοκιμασία διαλογής (adjusted risk) πρέπει να χρησιμοποιηθεί ως βασικός κίνδυνος (background risk) για τη δεύτερη δοκιμασία διαλογής. Με τον ίδιο τρόπο, πρέπει να υπολογίζεται ο βασικός κίνδυνος, αν μια έγκυος έχει υποβληθεί σε οποιαδήποτε δοκιμασία διαλογής (αυχενική διαφάνεια ή και βιοχημικούς δείκτες) και στη συνέχεια κάνει υπερηχογράφημα δευτέρου τριμήνου με έλεγχο υπερηχογραφικών δεικτών (markers) για χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Έτσι, μια έγκυος, στην οποία η μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας μείωσε τον κίνδυνο για σύνδρομο Down από 1:100 σε 1:500, θα έχει πριν από το υπερηχογράφημα των 20 εβδομάδων ως βασικό κίνδυνο, όχι αυτόν που αντιστοιχεί στην ηλικία της, αλλά τον μειωμένο κίνδυνο (1:500). Αν δεν υπάρχουν δείκτες χρωμοσωμικής ανωμαλίας στο υπερηχογράφημα, ο κίνδυνος μειώνεται ακόμα περισσότερο. Αν υπάρχουν δείκτες, τότε ο κίνδυνος αυξάνεται ανάλογα με το πόσοι και ποιοι είναι οι δείκτες αυτοί, δεδομένου ότι ο κάθε δείκτης δεν αυξάνει στον ίδιο βαθμό την πιθανότητα χρωμοσωμικής ανωμαλίας. Έτσι, π.χ., η ύπαρξη αυχενικού οιδήματος πάνω από 6 mm αποτελεί έναν ισχυρό δείκτη που 41

58 αυξάνει την πιθανότητα για σύνδρομο Down κατά 15 φορές, ενώ η ήπια υδρονέφρωση είναι ένας ασθενής δείκτης που αυξάνει την πιθανότητα για σύνδρομο Down μόνο κατά 1,5 φορές (22). Αυτή η διαδικασία διαδοχικής διαλογής (sequential screening) βασίζεται στην παραδοχή ότι οι υπερηχογραφικοί δείκτες είναι ανεξάρτητοι τόσο της αυχενικής διαφάνειας, όσο και των βιοχημικών δεικτών. Αυτό, παρ όλο που είναι πολύ πιθανό, δεν έχει αποδειχθεί με μελέτες σε πληθυσμούς χαμηλού κινδύνου. 6. Αυξημένη αυχενική διαφάνεια σε έμβρυα με φυσιολογικό καρυότυπο Στοιχεία από μικρές σειρές με έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια και φυσιολογικό καρυότυπο έδειξαν ότι υπάρχει συσχέτιση με ανατομικές ανωμαλίες και γενετικά σύνδρομα 47,48,49,50,51. Στην πολυκεντρική μελέτη διαλογής πληθυσμού, που οργανώθηκε από το Fetal Medicine Foundation του Λονδίνου, υπήρχαν έμβρυα με αυχενική διαφάνεια πάνω από την 95η εκατοστιαία θέση και με φυσιολογικό καρυότυπο 52. Η συχνότητα ανατομικών ανωμαλιών και γεννητικών συνδρόμων ανάλογα με την αυχενική διαφάνεια ήταν η εξής: για αυχενική διαφάνεια μεταξύ 95ης εκατοστιαίας θέσης και 3,4 mm: 24%, μεταξύ 3,5 και 4,4 mm: 7,1%, μεταξύ 4,5 και 5,4 mm: 12,3%, μεταξύ 5,5 και 6,4 mm: 16,7% και πάνω από 6,5 mm: 35,6%. (Σε αυτές δεν περιλαμβάνονται ελάσσονες συγγενείς ανωμαλίες, όπως πολυδακτυλία, ήπια υδρονέφρωση, κύστες χοριοειδών πλεγμάτων και καρδιακές ανωμαλίες, που δεν χρειάστηκαν θεραπεία). Στην ίδια μελέτη βρέθηκε ότι η πιθανότητα υγιούς νεογνού μειώνεται όσο αυξάνεται η αυχενική διαφάνεια, από 96,3% σε έμβρυα με αυχενική διαφάνεια μεταξύ 95ης εκατοστιαίας θέσης και 3,5 mm, σε 44%, 42

59 αν η αυχενική διαφάνεια είναι μεγαλύτερη από 6,5 mm 53. O αριθμός των γεννητικών συνδρόμων και ανατομικών ανωμαλιών, που έχουν συσχετιστεί με αυξημένη αυχενική διαφάνεια, αυξάνεται συνεχώς 54,55. Πίνακας 2. Ανωμαλίες που σχετίζονται με αυξημένη αυχενική διαφάνεια Ανωμαλία προσθίου κοιλιακού τοιχώματος (body stalk anomaly). Ατελής οστεογένεση τύπου II (osteogenesis imperfecta type II ). Αχονδρογένεση τύπου II (Achodrogenesis type II). Αχονδροπλασία Γαγγλιοσίδωση τύπου GM1 GMl-gagliosidosis Διαφραγματοκήλη Εξόμφαλος Θανατηφόρος δυσπλασία Θωρακική δυσπλασία ασφυκτικού τύπου (asphyxiating thoracic dysplasia). Καμπτομελική δυσπλασία (campomelic dysplasia). Καρδιακές ανωμαλίες Σύνδρομο EEC Σύνδρομο Fryn Σύνδρομο hydrocefalus Σύνδρομο Joubert Σύνδρομο Meckel-Gruber Σύνδρομο Nance-Sweeney Σύνδρομο Noonan Σύνδρομο Perlman Σύνδρομο Roberts ΣύνδρομοSmirth-Lemli- Opitz Σειρηνομέλια (sirenomelia). Σπονδυλική μυϊκή ατροφία τύπου Ι (spinal muscular atrophy type 1). Σύνδρομο εμβρυικής ακινησίας (FADS). Σύνδρομο υποπλαστικών πλευρών-πολυδακτυλίας (short-rib-polydactyly syndrome). Χονδροδυσπλασία punctata chondrodysplasia punctata). Σύνδρομο Beckwith- Wiedemann Σύνδρομο Vacterl Σύνδρομο Weaver Σύνδρομο Zellweger Τριγωνοκεφαλία C Σύνδρομο Beckwith- Wiedemann Σύνδρομο Blomstrand 43

60 Είναι προφανές ότι η συχνότητα ορισμένων ανατομικών ανωμαλιών, όπως οι καρδιακές ανωμαλίες, η διαφραγματοκήλη, ο εξόμφαλος, η ανωμαλία του προσθίου κοιλιακού τοιχώματος (body stalk anomaly) και το σύνδρομο εμβρυικής ακινησίας (fetal akinesia deformation sequence), είναι σαφώς αυξημένη σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Είναι επίσης πιθανόν ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ αυξημένης αυχενικής διαφάνειας και ενός μεγάλου εύρους γεννητικών συνδρόμων και σπανίων σκελετικών δυσπλασιών, ωστόσο, λόγω της σπανιότητάς τους, ασφαλή συμπεράσματα είναι δύσκολο να εξαχθούν. Ιδιαίτερη σημασία έχει η συσχέτιση της αυξημένης αυχενικής διαφάνειας με μείζονες καρδιακές ανωμαλίες. Σε παθολογοανατομικές μελέτες χρωμοσωμικά φυσιολογικών και παθολογικών εμβρύων και σε υπερηχογραφικές μελέτες στο πρώτο τρίμηνο, η συχνότητα των συγγενών καρδιοπαθειών ήταν αυξημένη σε έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια. Οι Hyett et al, σε μια αναδρομική μελέτη σε έμβρυα με φυσιολογικό καρυότυπο, βρήκαν ότι η συχνότητα των συγγενών καρδιοπαθειών αυξάνεται εκθετικά, όσο αυξάνεται η αυχενική διαφάνεια 56. Έτσι, έμβρυα με φυσιολογική αυχενική διαφάνεια (<95η εκατοστιαία θέση) είχαν συχνότητα 0,8, ενώ για αυξημένη αυχενική διαφάνεια >=95η θέση-3,4 mm, 3,5-4,4 mm, 4,5-5,4 mm και >=5,5 mm, οι αντίστοιχες συχνότητες ήταν 5,3, 28,9, 90,9 και 195,1, αντίστοιχα. Στην ίδια μελέτη εξετάστηκε η χρήση της αυχενικής διαφάνειας ως μεθόδου διαλογής πληθυσμού για συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες και βρέθηκε ότι χρησιμοποιώντας ως όριο θετικού ευρήματος (screen positive) την 95η εκατοστιαία θέση αυχενικής διαφάνειας, (δηλαδή το 5% των εμβρύων με τη μεγαλύτερη αυχενική διαφάνεια), η ευαισθησία της μεθόδου είναι 56% και η θετική προγνωστική αξία 1,5%. Οι αντίστοιχοι αριθμοί για την 99η 44

61 εκατοστιαία θέση είναι 40% και 6,3%. Οι Zosmer et al, σε μια προοπτική μελέτη, εξέτασαν υπερηχογραφικά 398 έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια πάνω από την 99η εκατοστιαία θέση (>=3,5 mm) και βρήκαν μείζονες καρδιοπάθειες σε 7,6% από αυτά (52). Στη μελέτη αυτή, η συχνότητα των καρδιακών ανωμαλιών παρουσίασε αύξηση από 3% για αυχενική διαφάνεια 3,5-5,4 mm, σε 15% για αυχενική διαφάνεια μεγαλύτερη από 5,5 mm 57. Η κλινική εφαρμογή των ευρημάτων αυτών είναι προφανής: τα έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια αποτελούν σαφώς έναν πληθυσμό υψηλού κινδύνου για συγγενείς καρδιοπάθειες, αφού έχουν τουλάχιστον τόση πιθανότητα για καρδιακές ανωμαλίες, όσο και οι καθιερωμένες ομάδες υψηλού κινδύνου (σακχαρώδης διαβήτης της μητέρας, χρήση αντιεπιληπτικών φαρμάκων, ιστορικό προηγούμενης εγκυμοσύνης με καρδιακή ανωμαλία). Εκτός από την αυξημένη συχνότητα ανατομικών ανωμαλιών, συγγενών καρδιοπαθειών και γεννητικών συνδρόμων, τα έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια έχουν αυξημένη πιθανότητα αποβολής και αυξημένη περιγεννητική θνησιμότητα 58.. Ωστόσο, είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η αυξημένη αυχενική διαφάνεια δεν αποτελεί εμβρυική ανωμαλία και ότι, εφόσον αποκλειστούν οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες, το 90% των εμβρύων με αυχενική διαφάνεια μικρότερη από 4,5 mm θα είναι υγιή νεογνά, ενώ τα αντίστοιχα ποσοστά για αυχενική διαφάνεια 4,5-6,4 mm και >=6,5 mm είναι 80% και 45%

62 7. Παθοφυσιολογία της αυξημένης αυχενικής διαφάνειας Η αυχενική διαφάνεια μπορεί να εμφανίζεται αυξημένη σε ένα μεγάλο αριθμό διαφορετικών καταστάσεων. Η ετερογένεια των νόσων, στις οποίες συναντάται αυξημένη αυχενική διαφάνεια, οδηγεί στην υπόθεση ότι δεν μπορούμε να μιλάμε για μία αλλά για πολλαπλές αιτίες συλλογής υγρού στον αυχένα του εμβρύου. Ανάμεσα σε αυτές που έχουν προταθεί, περιλαμβάνονται η ανάπτυξη ενδομήτριας καρδιακής ανεπάρκειας, η πρόκληση φλεβικής συμφόρησης στην περιοχή του αυχένα, οι ανωμαλίες στη σύσταση της εξωκυττάριας ουσίας, οι διαταραχές της διάπλασης του λεμφικού συστήματος, η λεμφική συμφόρηση σε περιπτώσεις συνδρόμων με ενδομήτρια απουσία κινήσεων η συγγενής λοίμωξη και τέλος, η αναιμία και η υπολευκωματιναιμία του εμβρύου 60. Ανεξάρτητα, όμως, από τον παθοφυσιολογικό μηχανισμό, την εμφάνιση και την έκταση του οιδήματος, στο πρώτο τρίμηνο χρησιμοποιείται πλέον μόνο ο όρος «αυχενική διαφάνεια», ενώ το κυστικό ύγρωμα και το αυχενικό οίδημα αποτελούν παθολογικές οντότητες του δευτέρου τριμήνου της κύησης. Έχει υποστηριχθεί ότι στην πραγματικότητα, η αυχενική διαφάνεια μπορεί να ανιχνεύει κατά προτίμηση περιπτώσεις χρωμοσωμικών ανωμαλιών που είτε θα πεθάνουν ενδομητρίως, είτε έχουν ταυτόχρονα και συγγενή καρδιοπάθεια. Το πρώτο θα μπορούσε να αποδειχθεί μόνο εφόσον οι κυήσεις αφήνονταν να συνεχιστούν ανεξάρτητα από την αυχενική διαφάνεια και γινόταν στο τέλος σύγκριση της απώλειας εμβρύων με χρωμοσωμική ανωμαλία και φυσιολογική ή αυξημένη αυχενική διαφάνεια. Η δεύτερη υπόθεση δεν φαίνεται να ισχύει, καθώς σε πρόσφατη σειρά 650 ασθενών με συγγενείς καρδιοπάθειες και καταγεγραμμένη αυχενική διαφάνεια, διάμεση τιμή της αυχενικής διαφάνειας για κάθε μία από τις δια- 46

63 φορετικές καρδιοπάθειες ήταν υψηλότερη στα έμβρυα με χρωμοσωμική ανωμαλία, από ό,τι σε εκείνα με φυσιολογικό καρυότυπο και επομένως η ύπαρξη χρωμοσωμικής ανωμαλίας προκαλεί αύξηση της αυχενικής διαφάνειας, ανεξάρτητα από την τυχόν συνύπαρξη καρδιοπάθειας 61. Σε παθολογοανατομικές μελέτες της καρδιάς και των μεγάλων αγγείων, μετά από διακοπή της εγκυμοσύνης σε έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια και χρωμοσωμικές ανωμαλίες, βρέθηκαν ανατομικές ανωμαλίες της καρδιάς και των μεγάλων αγγείων στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (54). Οι συχνότερες ανωμαλίες σε έμβρυα με τρισωμία 21 ήταν κολποκοιλιακά ελλείμματα και μεσοκοιλιακά τρήματα, σε τρισωμία 18 μεσοκοιλιακά τρήματα και ανωμαλίες των βαλβίδων, σε τρισωμία 13 μεσοκοιλιακά τρήματα, κολποκοιλιακά ελλείμματα, ανωμαλίες των βαλβίδων και στένωση του ισθμού της αορτής ή της ανιούσας αορτής και σε σύνδρομο Turner σοβαρή στένωση όλου του αορτικού τόξου 62. Χαρακτηριστικό είναι ότι σε όλα τα έμβρυα με χρωμοσωμική ανωμαλία ο ισθμός της αορτής ήταν σημαντικά στενότερος σε σχέση με τα έμβρυα με φυσιολογικό καρυότυπο και ότι ο βαθμός της στένωσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερος, όσο μεγαλύτερη ήταν η αυχενική διαφάνεια. (55). Σε έμβρυα με τρισωμία 21 και 18, η στένωση του ισθμού της αορτής συνδυάζεται με διάταση της ανιούσας αορτής, που, με τη σειρά της, είναι πιθανό να οδηγεί σε υπεραιμία των ιστών της κεφαλής και του αυχένα και να προκαλεί τελικά οίδημα, εκφραζόμενο ως αυξημένη αυχενική διαφάνεια. Καθώς το έμβρυο μεγαλώνει, η αύξηση της διαμέτρου του ισθμού της αορτής είναι ταχύτερη από την αύξηση της διαμέτρου της αορτικής βαλβίδας και της ανιούσας αορτής, έτσι ώστε οι αιμοδυναμικές συνέπειες της στένωσης του ισθμού προοδευτικά να υποχωρούν 63. Είναι γνωστό ότι, καθώς η αντίσταση ενός αγγείου εξαρτάται εκθετικά 47

64 από τη διάμετρο του αγγείου, μια μικρή αύξηση της διαμέτρου οδηγεί σε μεγάλη πτώση της αντίστασης και έτσι, κλινικά, σε υποχώρηση του οιδήματος του αυχένα. Ο μηχανισμός αυτός, πιθανώς, εξηγεί την αυτόματη υποχώρηση της αυξημένης αυχενικής διαφάνειας προϊούσης της ηλικίας κύησης. Για παράδειγμα, αυξημένο υγρό στον αυχένα παρατηρείται στο 70% των εμβρύων με τρισωμία 21 γύρω στις 11 εβδομάδες κύησης, αλλά μόνο στο 30% στις 20 εβδομάδες κύησης. Ένα αγγείο, του οποίου η μελέτη παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην κατανόηση της σχέσης μεταξύ αυξημένης αυχενικής διαφάνειας και καρδιακής ανεπάρκειας στο έμβρυο, είναι ο φλεβώδης πόρος (ductus venosus). Αυτό το αγγείο, που αποτελεί συνέχεια της ομφαλικής φλέβας και εκβάλλει στο δεξιό κόλπο της καρδιάς, φαίνεται να διαθέτει λειτουργικό σφιγκτηριακό μηχανισμό και ο ρόλος του είναι να κατευθύνει εκλεκτικά το καλά οξυγονωμένο αίμα της ομφαλικής φλέβας στη στεφανιαία και εγκεφαλική κυκλοφορία του εμβρύου. Η αιματική ροή στο φλεβικό πόρο χαρακτηρίζεται από μεγάλη ταχύτητα και θετική ροή στη συστολική και διαστολική φάση του καρδιακού κύκλου (κύμα S και D της κυματομορφής του φλεβικού πόρου, αντίστοιχα, (εικ.8), αλλά και στη φάση της συστολής των κόλπων (κύμα Α). Σε έμβρυα δευτέρου και τρίτου τριμήνου, η αναστροφή του κύματος Α είναι ενδεικτική καρδιακής ανεπάρκειας. Οι Matias και συν. εξέτασαν τη ροή στο φλεβώδη πόρο σε έμβρυα ηλικίας εβδομάδων με αυξημένη αυχενική διαφάνεια και διαπίστωσαν απουσία ή αναστροφή του κύματος Α σε 90,5% των εμβρύων με χρωμοσωμική ανωμαλία και σε 3,1% των εμβρύων με φυσιολογικό καρυότυπο. (εικ.9)

65 Εικόνα 9. Άνω τμήμα: φυσιολογική κυματομορφή φλεβικού πόρου με θετική ροή στο τέλος της διαστολής. Κάτω τμήμα : κυματομορφή φλεβικού πόρου με ανάστροφη ροή στο τέλος της διαστολής. Τα ανωτέρω ευρήματα υποδεικνύουν ότι ένα σημαντικό ποσοστό των χρωμοσωμικά παθολογικών εμβρύων βρίσκεται σε «καρδιακή ανεπάρκεια» στο τέλος του πρώτου τριμήνου. Σε περιπτώσεις εμβρύων με γνωστή χρωμοσωμική ανωμαλία και αναστροφή του κύματος Α, στις οποίες οι γονείς αποφάσισαν να συνεχίσουν την εγκυμοσύνη, βρέθηκε ότι τόσο η αυχενική διαφάνεια όσο και το παθολογικό κύμα Α επανήλθαν σε φυσιολογικά επίπεδα στο δεύτερο τρίμηνο. Επιπλέον, σε μια άλλη μελέτη 142 χρωμοσωμικά φυσιολογικών εμβρύων με αυξημένη αυχενική διαφάνεια, τα 7 από τα 11 έμβρυα (63%) με απουσία ή αναστροφή της ροής στο φλεβικό πόρο είχαν μείζονες καρδιακές ανωμαλίες 65. Οι Leiva et al. μελέτησαν προοδευτικά την καρδιακή λειτουργία σε 48 φυσιολογικά έμβρυα από την 6η έως τη 12η εβδομάδα κύησης και παρατήρησαν ότι ο χρόνος ισομετρικής συστολής (δηλαδή ο χρόνος μεταξύ του τέλους της πλήρωσης με αίμα των κοιλιών και της αρχής της εξώθησης 49

66 αίματος από τις κοιλίες) σταδιακά μειώνεται, ώστε στο τέλος της 12ης εβδομάδας να είναι μη μετρήσιμος 66. Οι συγγραφείς ερμηνεύουν το εύρημά τους ως ένδειξη αυξημένου καρδιακού μεταφορτίου στη μεταβατική αυτή περίοδο της εγκυμοσύνης, κατά την οποία η ανώριμη εμβρυική καρδιά παρουσιάζει περιορισμένη διατατότητα (compliance). Αυτά τα ευρήματα ενισχύουν την άποψη ότι στο τέλος του πρώτου τριμήνου η καρδιά του εμβρύου λειτουργεί στα όρια των δυνατοτήτων της, λόγω ανωριμότητας του μυοκαρδίου, αυξημένης πλακουντιακής αντίστασης και αδυναμίας των νεφρών να εξισορροπήσουν την κατακράτηση υγρών με αυξημένη διούρηση. Αυξημένη αυχενική διαφάνεια εμφανίζουν περίπου 40% των εμβρύων με διαφραγματοκήλη. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι αυξημένη αυχενική διαφάνεια έχει το 80% των εμβρύων που πεθαίνουν στη νεογνική ηλικία από πνευμονική υποπλασία, ενώ μόνο το 20% των επιζώντων 67. Στην περίπτωση αυτή, η αυξημένη αυχενική διαφάνεια οφείλεται, ίσως, σε μετατόπιση του μεσοθωρακίου και διακοπή της φυσιολογικής φλεβικής ροής λόγω της παρουσίας ενδοκοιλιακών σπλάχνων στη θωρακική κοιλότητα. Είναι πιθανόν ότι σε έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια, ο εγκολεασμός των σπλάχνων γίνεται νωρίς, στη διάρκεια της εγκυμοσύνης, και προκαλεί, λόγω πίεσης, πνευμονική υποπλασία, εξηγώντας έτσι γιατί τα έμβρυα αυτά έχουν χειρότερη πρόγνωση. Μια εναλλακτική υπόθεση είναι ότι ο εγκολεασμός των σπλάχνων υφίσταται σε όλα τα έμβρυα με διαφραγματοκήλη στις εβδομάδες, αλλά αυξημένη αυχενική διαφάνεια παρατηρείται μόνο στα έμβρυα, στα οποία η συμπίεση των πνευμόνων είναι τόσο σοβαρή, ώστε να οδηγεί σε πνευμονική υποπλασία. Αυξημένη ενδοθωρακική πίεση είναι ο πιθανός 50

67 μηχανισμός και σε ένα μεγάλο εύρος σκελετικών δυσπλασιών που συνδυάζονται με στενή, υποπλαστική θωρακική κοιλότητα. Πάντως, σε ορισμένα από αυτά τα σύνδρομα, όπως π.χ. στη θανατηφόρο ατελή οστεογένεση τύπου ΙΙ (osteogenesis imperfecta type II)., ένας άλλος πιθανός μηχανισμός αυξημένης αυχενικής διαφάνειας είναι η αλλοίωση της σύστασης της εξωκυττάριας ουσίας 68. Η εξωκυττάρια ουσία αποτελείται βασικά από βλεννοπρωτεΐνες, βλεννοπολυσακχαρίτες και ίνες κολλαγόνου. Το κολλαγόνο είναι πρωτεΐνη με δομή τριπλής έλικας, που παράγεται από τους ινοβλάστες. Τα κύτταρα συνδέονται μεταξύ τους και με άλλες πρωτεΐνες, όπως η φιμπρονεκτίνη και η λαμινίνη. Πολλές από τις πρωτεΐνες της εξωκυττάριας ουσίας είναι κωδικοποιημένες στα χρωμοσώματα 21, 18 και 13. Ανοσοϊστοχημικές μέθοδοι με χρήση αντιγόνων για κολλαγόνο τύπου I-VI, λαμινίνη και φιμπρονεκτίνη στο δέρμα εμβρύων με χρωμοσωμικές ανωμαλίες έδειξαν αλλοιώσεις στη σύσταση της εξωκυττάριας ουσίας, που πιθανόν να είναι αποτέλεσμα αυξημένης ποσότητας ορισμένων γονιδίων 69. Αυξημένη έκφραση γονιδίων του χρωμοσώματος 21 θεωρείται ως η πιθανότερη εξήγηση των φαινοτυπικών χαρακτηριστικών της τρισωμίας 21. Έτσι, η αυξημένη έκφραση του γονιδίου, που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πρόδρομο του αμυλοειδούς, οδηγεί σε αυξημένη εναπόθεση αμυλοειδούς στον εγκέφαλο και σύνδρομο Alzheimer. Το μόριο του κολλαγόνου τύπου VI αποτελείται από τρεις πολυπεπτιδικές αλυσίδες, α1, α2 και α3. Στο δέρμα του αυχένα εμβρύων με τρισωμία 21, ο λόγος της έκφρασης του γονιδίου COL6Α1 (που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 21) προς το COL6A3 (που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2). είναι διπλάσιος από το φυσιολογικό 70. Είναι, λοιπόν, πολύ πιθανό ότι η σύνθεση και συνεπώς οι μοριακές ιδιότητες του κολλαγόνου τύπου VI είναι αλλοιωμένες σε έμβρυα με τρισωμία 21 και ότι αυτό οδηγεί σε συγκέντρωση υγρού και υποδόριο οίδημα. 51

68 Το κολλαγόνο τύπου VI σχηματίζει δεσμούς με το υαλουρονικό οξύ (έναν πολυσακχαρίτη μεγάλου μοριακού βάρους), που κατακρατεί μεγάλες ποσότητες υγρού στον εξωκυττάριο χώρο. Ανοσοϊστοχημικές μελέτες έχουν δείξει ότι σε έμβρυα με τρισωμία 21 το υαλουρονικό οξύ είναι σημαντικά αυξημένο στο δέρμα του αυχένα, ενώ σε έμβρυα με τρισωμία 18, 13 ή σύνδρομο Turner η ποσότητά του είναι φυσιολογική. Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός με τον οποίο μπορεί να συνδέεται η αλλοίωση της σύστασης του κολλαγόνου τύπου VI με την αυξημένη αυχενική διαφάνεια είναι η διαταραχή της δομής ή της λειτουργίας των ιστών της καρδιάς. Για παράδειγμα, το κολποκοιλιακό έλλειμμα, μια πολύ συχνή καρδιακή ανωμαλία στην τρισωμία 21, είναι το αποτέλεσμα αποτυχημένης ένωσης των ενδοκαρδιακών διογκωμάτων, η οποία πιθανόν να οφείλεται στην αυξημένη συγκολλητικότητα των ινοβλαστών. Επιπλέον, η αλλοιωμένη σύσταση της εξωκυττάριας ουσίας αποτελεί ίσως το μηχανισμό που ευθύνεται για την αυξημένη αυχενική διαφάνεια σε πλειάδα γεννητικών συνδρόμων, τα οποία συνοδεύονται από διαταραχή στο μεταβολισμό του κολλαγόνου (όπως η αχονδρογένεση τύπου ΙΙ, η ατελής οστεογένεση τύπου ΙΙ και το σύνδρομο Nance-Sweeney), διαταραχή στους υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (fibroblast growth factor), όπως η αχονδροπλασία και ο θανατηφόρος νανισμός (thanatophoric dwarfism), ή διαταραχή στο μεταβολισμό των υπεροξεισωματίων (όπως το σύνδρομο Zellweger). Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός, που έχει ενοχοποιηθεί για την αυξημένη αυχενική διαφάνεια σε έμβρυα με σύνδρομο Turner (45Χ0), είναι η υποπλασία των λεμφικών αγγείων. Σε φυσιολογικά έμβρυα, τα λεμφικά αγγεία σχηματίζονται αρχικά από το τοίχωμα των φλεβών, αλλά στη συνέχεια η σύνδεση με τις φλέβες εξαφανίζεται και δημιουργείται το ανεξάρτητο λεμφικό δίκτυο, με εξαίρεση τους σφαγιτιδικούς λεμφικούς σάκους, 52

69 που παροχετεύουν τη λέμφο στο φλεβικό σύστημα. Σε έμβρυα με αυξημένη αυχενική διαφάνεια, ένας πιθανός μηχανισμός είναι η καθυστερημένη ένωση των λεμφικών αγγείων με το φλεβικό σύστημα ή η πρωτογενής ανώμαλη διόγκωση και ο πολλαπλασιασμός τους, που εμποδίζει την ομαλή ροή λέμφου προς τις φλέβες. Μελέτη, με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους, της κατανομής των λεμφικών αγγείων στο δέρμα του αυχένα εμβρύων με σύνδρομο Turner, επιβεβαίωσε υποπλασία των αγγείων αυτών σε σύγκριση με έμβρυα με τρισωμία 21, 18, 13 και έμβρυα με φυσιολογικό καρυότυπο Αυχενική διαφάνεια και χρωμοσωμικές ανωμαλίες Το 1992 τα αποτελέσματα μελέτης, στην οποία η αυχενική διαφάνεια μετρήθηκε πριν από λήψη τροφοβλάστης (CVS), για εμβρυικό καρυότυπο, έδειξαν ότι σε ένα υψηλό ποσοστό χρωμοσωμικά ανώμαλων εμβρύων η αυχενική διαφάνεια ήταν αυξημένη 72. Η συσχέτιση αυτή επιβεβαιώθηκε στη συνέχεια σε διάφορες άλλες μελέτες, στις αρχές της δεκαετίας του Έτσι, σε σύνολο 1690 ασθενών με αυξημένη αυχενική διαφάνεια από 17 μελέτες, η επίπτωση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών ήταν 29% 73. Παρ όλα αυτά, υπήρχαν μεγάλες διαφορές μεταξύ των μελετών στη συχνότητα εμφάνισης χρωμοσωμικών ανωμαλιών, που κυμαινόταν από 11% έως 88%, λόγω της διαφοράς στην κατανομή της ηλικίας των γυναικών στους πληθυσμούς που εξετάστηκαν, και του ορισμού του παθολογικού ορίου αυχενικής διαφάνειας, με εύρος από 2 mm έως 10 mm. Μελέτες στα μέσα της δεκαετίας του 90 κατέδειξαν ότι πρώτον, σε φυσιολογικές κυήσεις, η αυχενική διαφάνεια αυξάνεται με την ηλικία κύ- 53

70 ησης, δεύτερον, σε τρισωμία 21 και άλλες μείζονες χρωμoσωμικές ανωμαλίες η αυχενική διαφάνεια είναι αυξημένη, και τρίτον, ο κίνδυνος για τρισωμίες προκύπτει πολλαπλασιάζοντας το βασικό κίνδυνο από την ηλικία της μητέρας και της κύησης με ένα συντελεστή που εξαρτάται από τον βαθμό απόκλισης της μέτρησης της αυχενικής διαφάνειας από την αναμενόμενη φυσιολογική μέση τιμή για το συγκεκριμένο κεφαλουραίο μήκος 63 74,75. Υπολογίστηκε ότι, σε έναν πληθυσμό εγκύων με μέση μητρική ηλικία τα 28 έτη, χρησιμοποιώντας ως όριο κινδύνου για τον ορισμό της ομάδας υψηλού κινδύνου το 1 στα 300, θα ανιχνεύονταν περίπου το 80% των τρισωμιών 21, με ψευδώς θετικά αποτελέσματα της τάξεως του 5%. (Εικόνα 10 και Εικόνα 11). Εικόνα 10. Έμβρυο με αυξημένη αυχενική διαφάνεια. 54

71 Εικόνα 11. Έμβρυο με αυξημένη αυχενική διαφάνεια σε εγκάρσια τομή της κεφαλής. 9. Μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας. Η ικανότητα επίτευξης μιας αξιόπιστης μέτρησης της αυχενικής διαφάνειας εξαρτάται από την κατάλληλη εκπαίδευση και την πειθαρχία σε μια συγκεκριμένη τεχνική με σκοπό την επίτευξη ομοιόμορφων αποτελεσμάτων μεταξύ διαφορετικών υπερηχογραφιστών. Η ιδανική ηλικία κύησης για την μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας είναι μεταξύ 11 εβδομάδων συν 1 ημέρα και 13 εβδομάδων συν 6 ημερών. Το ελάχιστο κεφαλουραίο μήκος θα πρέπει να είναι 45 mm και το μέγιστο 84 mm. Υπάρχουν δύο λόγοι επιλογής των 11 εβδομάδων ως το κατώτερο όριο κύησης για τη μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας. Πρώτον, η εφαρμογή της δοκιμασίας διαλογής προϋποθέτει την ύπαρξη μιας διαγνωστικής μεθόδου και η λήψη τροφοβλάστης πριν τις 11 εβδομάδες σχετίζεται με εγκάρσια ελλείμματα των άκρων. Δεύτερον, πολλές μείζονες εμβρυικές ανωμαλίες μπορούν να διαγνωστούν στο υπερηχογράφημα της αυχενικής διαφάνειας, με την προϋπόθε- 55

72 ση της ελάχιστης ηλικίας κύησης των 11 εβδομάδων. Για παράδειγμα, η διάγνωση ή ο αποκλεισμός της ακρανίας και κατά συνέπεια της ανεγκεφαλίας, δεν μπορεί να γίνει πριν τις 11 εβδομάδες, επειδή η υπερηχογραφική επιβεβαίωση της οστεοποίησης του εμβρυικού κρανίου δεν είναι αξιόπιστη πριν από αυτή την ηλικία κύησης. Η εξέταση της εικόνας των τεσσάρων κοιλοτήτων της καρδιάς και των μεγάλων αγγείων είναι δυνατή μόνο μετά τις 10 εβδομάδες. Στις 8-10 εβδομάδες όλα τα έμβρυα παρουσιάζουν εγκολεασμό του εντέρου, που γίνεται ορατός σαν μια υπερηχογενής μάζα στην βάση του ομφαλίου λώρου και συνεπώς δεν είναι ασφαλές να διαγνωστεί ή να αποκλειστεί ο εξόμφαλος σε αυτή την ηλικία. Η εμβρυική ουροδόχος κύστη είναι ορατή μόνο σε 50% των εμβρύων στις 10 εβδομάδες, σε 80% στις 11 εβδομάδες και σε όλα τα έμβρυα στις 12 εβδομάδες. Οι λόγοι επιλογής των 13 εβδομάδων και 6 ημερών ως το ανώτερο όριο είναι: α). να έχουν οι γυναίκες με ανώμαλα έμβρυα την επιλογή διακοπής στο πρώτο παρά στο δεύτερο τρίμηνο, β). η πιθανότητα εμφάνισης παθολογικής συλλογής υγρού στον αυχένα σε χρωμοσωμικά ανώμαλα έμβρυα είναι μικρότερη στις εβδομάδες παρά πριν τις 14 εβδομάδες, και γ). η επιτυχία λήψης της μέτρησης στις εβδομάδες είναι %, ενώ πέφτει στο 90% στις 14 εβδομάδες, επειδή το έμβρυο γίνεται κάθετο κάνοντας πιο δύσκολη τη λήψη της κατάλληλης εικόνας. Για τη μέτρηση της εμβρυικής αυχενικής διαφάνειας το μηχάνημα υπερήχων πρέπει να είναι υψηλής ανάλυσης με λειτουργία video-loop και δείκτες με δυνατότητα δεκαδικών μετρήσεων. Η αυχενική διαφάνεια μπορεί να μετρηθεί επιτυχώς με διακοιλιακό υπερηχογράφημα σε περίπου 56

73 95% των περιπτώσεων, ενώ στις υπόλοιπες είναι απαραίτητο να γίνει διακολπικό υπερηχογράφημα. Τα αποτελέσματα της διακοιλιακής και διακολπικής εξέτασης είναι παρόμοια. Μόνο η κεφαλή και το ανώτερο τμήμα του θώρακα του εμβρύου θα πρέπει να περιλαμβάνονται στην εικόνα για τη μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας. Η μεγέθυνση θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν μεγαλύτερη και πάντα τόση, ώστε κάθε μικρή μετακίνηση των δεικτών να προκαλεί αλλαγή 0,1 mm στη μέτρηση. Στη μεγέθυνση της εικόνας, πριν ή μετά το πάγωμα, είναι σημαντικό να ελαττώσουμε το gain. Έτσι αποφεύγεται το λάθος της τοποθέτησης των δεικτών στη θολή άκρη της γραμμής, προκαλώντας υποεκτίμηση της αυχενικής μέτρησης. Πρέπει να ληφθεί μια καλή οβελιαία τομή του εμβρύου, όπως για τη μέτρηση του κεφαλουραίου μήκους, και η αυχενική διαφάνεια να μετρηθεί με το έμβρυο σε ουδέτερη στάση. Όταν ο εμβρυικός αυχένας είναι σε υπερέκταση η μέτρηση μπορεί να αυξηθεί κατά 0,6 mm, ενώ, όταν ο αυχένας είναι σε κάμψη, η μέτρηση μπορεί να ελαττωθεί κατά 0.4 mm. Προσοχή πρέπει να δοθεί στη διάκριση μεταξύ του εμβρυικού δέρματος και της αμνιακής μεμβράνης, επειδή σε αυτή την ηλικία κύησης, και οι δυο δομές εμφανίζονται ως λεπτές μεμβράνες. Αυτό επιτυγχάνεται περιμένοντας μια αυτόματη εμβρυική κίνηση μακριά από την αμνιακή μεμβράνη. Εναλλακτικά, το έμβρυο απομακρύνεται από το άμνιο, εάν ζητήσουμε από τη μητέρα να βήξει ή χτυπώντας ελαφρά την κοιλιά της. Πρέπει να μετράται το μέγιστο πάχος της διαφάνειας μεταξύ του δέρματος και του μαλακού ιστού που καλύπτει την αυχενική μοίρα της σπονδυλικής στήλης. Οι δείκτες πρέπει να τοποθετούνται πάνω στις γραμμές που ορίζουν την αυχενική διαφάνεια ενώ το κέντρο του δείκτη πρέπει να είναι μόλις ορατό, καθώς συγχωνεύεται με την άσπρη γραμμή του ορίου και όχι να βρίσκεται μέσα στο αυχενικό υγρό. Κατά την διάρκεια της εξέτασης πρέ- 57

74 πει να λαμβάνονται πάνω από μια μετρήσεις και να καταγράφεται η μέγιστη μέτρηση. (Εικόνα 12). Εικόνα. 12. Διάφορες μετρήσεις αυχενικής διαφάνειας. Η εικόνα α είναι κατάλληλη για μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας (ΑΔ) γιατί η αυχενική μεμβράνη, η οποία είναι λεπτή, είναι ορατή ξεχωριστά από την αμνιακή μεμβράνη. Στην εικόνα β λάθος μέτρηση της Α.Δ γιατί ο αυχένας είναι λοξά και η μεγέθυνση μικρή. Ο ομφάλιος λώρος μπορεί να βρίσκεται γύρω από τον εμβρυικό αυχένα σε 5-10% των περιπτώσεων και αυτό το εύρημα μπορεί να παράγει μια ψευδώς αυξημένη αυχενική διαφάνεια. Σε αυτές τις περιπτώσεις οι μετρήσεις πάνω και κάτω από τον λώρο είναι διαφορετικές και, στον υπολογισμό του κινδύνου, είναι πιο σωστό να χρησιμοποιείται ο μέσος όρος των δυο μετρήσεων (Εικόνα 13). 58

75 Εικόνα 13. Υπάρχει περιτύλιξη ομφαλίου λώρου. Στην περίπτωση αυτή η ΑΔ θα πρέπει να μετρηθεί εκατέρωθεν του ομφαλίου λώρου και ο μέσος όρος των δύο μετρήσεων να χρησιμοποιηθεί για τον υπολογισμό του κινδύνου. Η εθνικότητα, ο τόκος ή η κύηση, το κάπνισμα, ο σακχαρώδης διαβήτης, η σύλληψη με υποβοηθούμενη αναπαραγωγή, η κολπική αιμόρροια κατά την αρχή της εγκυμοσύνης και το φύλο του εμβρύου δεν φαίνεται να επιδρούν κλινικά στις μετρήσεις της αυχενικής διαφάνειας. Οι διαφορές στις μετρήσεις της αυχενικής διαφάνειας μεταξύ του ίδιου (intraobserver) ή διαφορετικών (interobserver) χειριστών είναι λιγότερο από 0,5 mm στο 95% των περιπτώσεων. Η εμβρυική αυχενική διαφάνεια αυξάνει με το κεφαλουραίο μήκος και έτσι είναι βασικό να λαμβάνεται υπ όψιν η ηλικία κύησης για να πούμε ότι μία δεδομένη μέτρηση είναι αυξημένη. Σε μία έρευνα σε κυήσεις, η μέση και 95η εκατοστιαία θέση σε κεφαλουραίο μήκος 45 mm ήταν 1,2 και 2,1 ενώ οι αντίστοιχες τιμές σε 59

76 κεφαλουραίο μήκος 84 mm ήταν 1,9 και 2,7 76. Στη δοκιμασία διαλογής για χρωμοσωμικές ανωμαλίες ο κίνδυνος της κάθε ασθενούς προκύπτει πολλαπλασιάζοντας το βασικό κίνδυνο, που προκύπτει από την ηλικία της μητέρας και την ηλικία της κύησης, με ένα λόγο πιθανότητας που εξαρτάται από τη διαφορά (Delta value σε mm) της μέτρησης της αυχενικής διαφάνειας από την φυσιολογική μέση τιμή για το ίδιο κεφαλουραίο μήκος 77. Στις δοκιμασίες διαλογής πληθυσμού με βιοχημικούς δείκτες του ορού της μητέρας έχει χρησιμοποιηθεί μια διαφορετική προσέγγιση για να ληφθεί υπόψη η σχετική μεταβολή των δεικτών ανάλογα με την ηλικία κύησης. Με αυτή τη μέθοδο οι μετρηθείσες συγκεντρώσεις των ουσιών μετατρέπονται σε πολλαπλάσια της μέσης τιμής (MοM).φυσιολογικών κυήσεων της ίδιας ηλικίας. Ουσιαστικά χρησιμοποιούνται οι καμπύλες κατανομής του Gauss του log10 (ΑΔ MoM). σε κυήσεις με τρισωμία 21 και φυσιολογικές κυήσεις και τα ύψη των δύο κατανομών για συγκεκριμένο ΜοΜ, το πηλίκο των οποίων είναι ο λόγος πιθανότητας για τρισωμία 21, για να τροποποιηθεί ο βασικός (a priori) κίνδυνος που βασίζεται στην ηλικία της μητέρας και να καθοριστεί ο ατομικός κίνδυνος της ασθενούς. Στη δοκιμασία διαλογής με μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας η προσέγγιση με την μέθοδο Delta παρέχει ακριβή κίνδυνο για την ασθενή 78,79. Αντίθετα, η προσέγγιση με ΜοΜ κρίθηκε ακατάλληλη, επειδή καμία από τις τρεις βασικές υποθέσεις που υποστηρίζουν τη μέθοδο δεν είναι έγκυρη. Πρώτον, στο φυσιολογικό πληθυσμό οι κατανομές της ΑΔ ΜοΜ και του log10 (ΑΔ MoM) δεν είναι κανονικές κατανομές κατά Gauss, δεύτερον, οι σταθερές αποκλίσεις (SD) δεν παραμένουν σταθερές σε σχέση με την ηλικία κύησης και τρίτον η μέση τιμή των ΜοΜ σε κυήσεις με τρισωμία 21 δεν είναι σε σταθερή αναλογία με τη μέση τιμή των φυσιολογικών κυήσεων. Η προσέγγιση με ΜοΜ έχει ως αποτέλεσμα να δίνεται στις γυναίκες 60

77 ένας υπερτιμημένος κίνδυνος τρισωμίας στις 11 εβδομάδες και ένας σημαντικά υποτιμημένος κίνδυνος στις 13 εβδομάδες. 10. Ανάπτυξη του εμβρύου Η κατανόηση των μηχανισμών της εγκυμοσύνης των θηλαστικών και της ανάπτυξης του εμβρύου αποτελεί μία από τις σημαντικότερες επιστημονικές προόδους του αιώνα μας. Είναι, πλέον, σαφές ότι οι ορμόνες μετέχουν ενεργά και ρυθ μίζουν όλα τα στάδια της εγκυμοσύνης: την εμφύτευση, το σχηματισμό του πλακούντα, τη μητρική προσαρμογή, την ανάπτυξη του εμβρύ ου και του νεογνού, τον τοκετό και, τέλος, την προσαρμογή στην εξωμήτρια ζωή. Η φυσιολογική ανάπτυξη του πλακούντα είναι απαραίτητη για την ολοκλήρωση της ανάπτυξης του εμβρύου. Ο πλακούντας αποτελεί, όχι μόνον ένα «σύνδεσμο» ανάμεσα στη μητέρα και στο έμβρυο για τη μεταφορά θρεπτικών ουσιών και την απομάκρυνση των διαφόρων μεταβολιτών, αλλά, επίσης, ένα σημα ντικό αυτοτελή ενδοκρινή αδένα, απαραίτητο για τη φυσιολογική εξέλιξη της εγκυμοσύνης και την εξασφάλιση της εμβρυομητρικής ανοσίας. Η «αύξηση» του ανθρώπου διακρίνεται σε τρεις χρονικές περιόδους: α). αρχικός πολλαπλασια σμός και διαφοροποίηση των εμβρυικών κυττά ρων, β). συνεχιζόμενη αύξηση των ιστών και ωρί μανση των λειτουργιών τους, και γ). συνεχιζόμε νη κυτταρική ανακατασκευή και αποκατάσταση των ιστών μέχρι του γήρατος. Μεταξύ των δια φόρων φαινομένων, τα οποία απαιτούν ερμη νεία, είναι και η κατανόηση του μηχανισμού που βρίσκεται πίσω από την παράλληλη εξέλιξη της εμβρυικής και της πλακουντιακής ανάπτυξης. Ο εμβρυονικός δίσκος αποτελείται από τρία στρώματα - στιβάδες, το μεσόδερμα, το εξώδερμα και το ενδόδερμα. Το μεσόδερμα αναπτύσσει 61

78 την κεφαλή, το παραξόνιο διάμεσο και πλάγιο πέταλο. Από την κεφαλή ανα πτύσσεται το κρανίο, ο συνδετικός ιστός των μυών της κεφαλής, καθώς επίσης οι μύες του κορμού, ο σκελετός εκτός του κρανίου, το χόριο του δέρματος και ο συνδετικός ιστός. Από το ενδιάμεσο αναπτύσσεται το ουρογεννητικό σύστημα συμπεριλαμβανομένων των γονάδων, των πόρων και των επικουρικών αδένων. Το πλάγιο πέταλο (lateral palate) αναπτύσσει το συνδετι κό ιστό και τους μυς των σπλάγχνων, την ορογόνο μεμβράνη του υπεζωκότα, το περικάρδιο και περι τόναιο, τα κύτταρα του αίματος και λεμφικά κύτ ταρα, το καρδιοαγγειακό, λεμφαγγειακό σύστη μα, σπλήνα και επινεφριδιακό φλοιό. Το εξώδερμα χωρίζεται στο επιφανειακό εξώ δερμα και στο νευροεξώδερμα. Από το επιφα νειακό αναπτύσσεται η επιδερμίδα, τα μαλλιά, τα νύχια, δερματικοί και μαζικοί αδένες, πρόσθια υπόφυση, οδόντες, έσω ους και φακοί οφθαλμών. Από το νευροεξώδερμα αναπτύσσεται η νευρική ακρολοφία, από την οποία προέρχονται τα κρα νιακά και αισθητικά γάγγλια και νεύρα, ο μυελός των επινεφριδίων και τα μελαγχρωστικά κύτταρα. Από τον νευρικό σωλήνα αναπτύσσεται το ΚΝΣ, ο αμφιβληστροειδής, το κωνάριο και ο οπίσθιος λο βός της υπόφυσης. Από το ενδόδερμα αναπτύσσο νται τα επιθηλιακά τμήματα της τραχείας, οι βρόγ χοι των πνευμόνων, το επιθήλιο της γαστρεντερικής οδού, ήπατος, παγκρέατος, ουροδόχου κύστης και ουραχός. Επίσης, το επιθηλιακό τμήμα του φάρυγγα, η θυρεοειδής τυμπανική κοιλότητα, η ευσταχιανή σάλπιγγα, οι αμυγδαλές και οι παραθυ ρεοειδείς. Χωρίσαμε την εμβρυική ανάπτυξη στην εμβρυονική περίοδο και στην εμβρυική περίοδο. Η εμβρυονική περίοδος είναι 56 ημέρες μετά τη γο- 62

79 νιμοποίηση και μετά είναι η αρχή της εμβρυικής περιόδου. Συνοψίζοντας την ανάπτυξη του εμβρύου έχουμε: Στην εμβρυϊονική περίοδο, έχουμε μεταξύ 22ης και 23ης ημέρας, εμβρυικό ευθειασμό ή ελαφριά καμπύλωση του εμβρύου. Ο σχηματισμός του νευ ρικού λοβού, στο αντίθετο σωματοτόμιο και το 1ο και 2ο ζεύγος βραχιόνιων τόξων, είναι ορατά. Την 25η μέρα έχουμε την κεφαλή και την ου ραία πτυχή και τον σχηματισμό των οπτικών αγγείων. Την 27η μέρα εμφανίζονται τα άκρα, το έμ βρυο είναι εμφανές και τα ωτικά εντυπώματα εί ναι παρόντα. Την 31η μέρα το έμβρυο είναι σαν καμπύλη με σχήμα Ο και διακρίνονται τα κάτω άκρα και οι φακοί. Στην 32η μέρα, τα τέσσερα άκρα είναι εμφανή. Στην 36η μέρα μορφοποιείται το χέρι (η παλάμη), οι φακοί είναι παρόντες, οι ρινικές κοιλότητες προεξέχουν και μορφοποιούνται τα κάτω άκρα. Επίσης, εμφανίζεται ο αυχένας του εμβρύου. Την 40η μέρα έχουμε τη μορφοποίηση του πέλματος και γίνεται ορατό το μελάγχρουν επιθήλιο του αμφιβληστροειδή. Την 43η μέρα, εμ φανίζονται τα δάκτυλα σαν ακτίνες και αρχίζουν να ευθειάζονται και η εγκεφαλική κύστη προεξέ χει. Την 46η μέρα τα δάκτυλα των ποδιών εμφανί ζονται, ο αγκώνας είναι ορατός, τα βλέφαρα σχη ματίζονται και οι θηλές των μαστών είναι ορατές. Την 48η μέρα τα άκρα εκτείνονται κάθετα, ο κορ μός επιμηκύνεται και ευθειάζεται. Την 51η μέρα τα άνω άκρα είναι μακρύτερα και ο αγκώνας εί ναι κεκλιμένος, τα δάχτυλα είναι ορατά, αλλά ενωμένα μεταξύ τους. Την 53η μέρα χέρια και πό δια συμπλησιάζουν. Τα δάχτυλα είναι μεγαλύτερα και ελεύθερα. Τα δάκτυλα των ποδιών είναι ορα τά, αλλά με μεσοδακτύλια μεμβράνη. Την 55η μέρα, τα δάχτυλα είναι ελεύθερα και μεγαλύτερα, τα βλέφαρα και τα ώτα είναι περισσότερο ανεπτυγ μένα. Την 56η μέρα η κεφαλή είναι περισσότερο στρογγυλή και τα χαρακτηριστικά - ανθρώπινα εί ναι περισ- 63

80 σότερο εμφανή. Στα εξωτερικά γεννητι κά όργανα δεν είναι εμφανές το φύλο. Ευδιάκριτο εξόγκωμα είναι παρόν στον ομφάλιο λώρο εξαι τίας του σχηματισμού κήλης από το έντερο, η ουρά έχει εξαφανιστεί. Επίσης, το οπίσθιο τμήμα του λεκιθικού ασκού ενσωματώνεται στο έμβρυο, κα θώς πτυχώνεται και γεννά το αρχέγονο έντερο. Η «αμνιοδιαπλάτυνση» φτιάχνει το εξωτερικό έλυ τρο του ομφάλιου λώρου. Αυτές οι 5 εβδομάδες αποτελούν την πιο σημαντική περίοδο της ανάπτυ ξης. Τις πρώτες 5 εβδομάδες λαμβάνουν χώρα οι περισσότερες από τις συγγενείς ανωμαλίες και περιβαλλοντικές επιδράσεις. Αρχίζει έτσι ο υπο λογισμός της ηλικίας κύησης. Ο υπολογισμός αυ τός γίνεται από τη μέρα έναρξης της τελευταίας κανονικής περιόδου. Υπολογίζεται από τη στιγμή της γονιμοποίησης, από την μέτρηση του μήκους και των εξωτερικών χαρακτηριστικών του εμβρύου. Κατά την εμβρυική περίοδο ξεκινάμε τους υπολογισμούς την 9 η εβδομάδα. Το έμβρυο είναι περίπου 8gr και το μήκος του 50 mm. Στις 9 εβδομάδες τα μάτια είναι κλειστά, το κεφάλι είναι πε ρισσότερο στρογγυλό και τα έξω γεννητικά όργα να δεν μπορούν να καταδείξουν το φύλο. Το έντε ρο είναι στον ομφάλιο λώρο. Στις 10 εβδομάδες, εντερικές έλικες είναι στο υπογάστριο. Στις 12 εβδομάδες έχουμε ευδιάκριτο το φύλο εξωτερικά και τον αυχένα καλά καθορισμένο. Στις 14 εβδο μάδες, έχουμε την κεφαλή όρθια και τα κάτω άκρα καλά αναπτυγμένα. Στις 16 εβδομάδες, τα ώτα προεξέχουν από την κεφαλή. Στις 16 εβδομά δες, είναι παρούσα η σκωληκοειδής απόφυση. Στις 20 εβδομάδες, η κεφαλή και ο κορμός είναι ορατά. Στις 22 εβδομάδες το δέρμα είναι ερυθρό και ρυτιδωμένο. Στις 24 εβδομάδες, τα νύχια εμ φανίζονται. Στις 24 εβδομάδες, το εμβρυικό βάρος είναι περίπου 820 gr και το μήκος

81 mm. Στις 26 εβδομάδες, τα μάτια είναι εν μέρει ανοιχτά και αυτό θα προσδιορίσει - καθορίσει ότι το έμβρυο είναι 26 εβδομάδων. Εάν τα μάτια είναι κλειστά, τότε είναι μικρό τερο των 26 εβδομάδων. Στις 28 εβδομάδες, τα μά τια είναι ανοιχτά, υπάρχει αρκετή ποσότητα μαλ λιών και το δέρμα είναι ελαφρώς ρυτιδωμένο. Στις 30 εβδομάδες, τα νύχια των ποδιών εμφανί ζονται, το σώμα πληρώνεται, γεμίζει, φουσκώ νει, οι όρχεις κατέρχονται. Στις 32 εβδομάδες, έχουμε τα νύχια των χεριών τα άκρα των δαχτύ λων. Το δέρμα είναι ροζ και μαλακό. Στις 36 εβδομάδες, το σώμα είναι συνήθως ευτραφές, το χνούδι απουσιάζει και τα νύχια των ποδιών φτά νουν μέχρι τα άκρα των δακτύλων. Στις 38 εβδομάδες, έχουμε μια προεξοχή στον θώρακα, οι μα στοί προεκβάλλουν, οι όρχεις βρίσκονται στο όσχεο και τα νύχια των δακτύλων προέχουν. Μετά τις 13 και 16 εβδομάδες, η ανάπτυξη του εμβρύου είναι πολύ γρήγορη. Ο σκελετός ανα πτύσσεται γρήγορα και αυτό φαίνεται καθαρά στις ακτινογραφίες. Μεταξύ 17 και 20 εβδομάδων έχουμε επίσης πάχυνση του εμβρύου 80, Παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη του εμβρύου Υπάρχουν τρία στάδια στη θρέψη του εμβρύου. α). Απορρόφηση. Μικρές ποσότητες υγρού από την σάλπιγγα και τη μήτρα απορροφώνται από το γονιμοποιημένο ωάριο πριν την εμφύτευση. β). Ιστιοτροφική μεταφορά. Διάφορες ουσίες περνούν μεταξύ του κυήματος και του φθαρτού. γ). Αιματοτροφική μεταφορά. Διάφορες ουσίες και αέρια διαπερνούν το πλακουντιακό συγκίτιο, τόσο από την εμβρυική, όσο και από τη μητρι- 65

82 κή κυκλοφορία με παθητική ή ενεργητική μεταφορά. Οι μέχρι τώρα ενδείξεις μας οδηγούν στο συ μπέρασμα ότι η γλυκόζη είναι η πρωταρχική πηγή ενέργειας για την ανάπτυξη του εμβρυικού μετα βολισμού. Η οξύτητα του αμνιακού υγρού, επίσης χρειάζεται. Αυτό το στοιχείο - συστατικό μεταφέ ρεται από τη μητέρα δια μέσου του πλακούντα. Η απαιτούμενη ινσουλίνη για το μεταβολισμό της γλυκόζης εκκρίνεται από το εμβρυικό πάγκρεας. Η μητρική ινσουλίνη δεν περνά το έμβρυο. Διάφορες καταστάσεις μπορούν να προκαλέ σουν προβλήματα στην ανάπτυξη του εμβρύου, όπως η μητρική διατροφή και το κάπνισμα. Επίσης, κάθε αιτία που διαταράσσει την αιματική ροή του πλα κούντα μπορεί να προκαλέσει πρόβλημα στην ανάπτυξη του εμβρύου. Η μητρική κυκλοφορία του πλακούντα μπορεί να μειωθεί από μία ποικιλία παραγόντων που μειώνουν την μητρική αιματική ροή. Χρόνια μείωση της μητρικής αιματικής ροής μπορεί να προκαλέσει την εμβρυική «πείνα» που έχει ως αποτέλεσμα την καθυστέρηση της εμβρυικής ανά πτυξης. Η πλακουντιακή δυσλειτουργία, μπορεί να προκαλέσει καθυστερημένη ενδομήτρια εμβρυική ανάπτυξη. Το τελικό αποτέλεσμα αυτής της αλλαγής του πλακούντα είναι να μειωθεί η συ νολική επιφάνεια ανταλλαγής θρεπτικών συστατι κών μεταξύ της εμβρυικής και μητρικής ροής. Πολλές είναι οι μέθοδοι για να διαπιστωθεί η μειωμένη αιματική ροή. Μία από αυτές που δεν είναι επεμβατική είναι η Doppler μέτρηση με την οποία μπορούμε να δούμε αν η εμβρυική ή η μητρική κυκλοφορία είναι ελαττωμένη. Μερικά τερατογόνα που μπο ρούν να προκαλέσουν πρόβλημα ανάπτυξης του εμβρύου είναι οι ανδρογενετικοί παράγοντες. Αυτοί μπορούν να 66

83 προκα λέσουν αρρενοποίηση του θηλυκού εμβρύου. Αντικαρκινικοί παράγοντες, όπως η amniopterine, μπορούν να προκαλέσουν σκελετική ανωμα λία και διαμαρτίες διάπλασης, η bisulfon και η millerean, ακόμη, μπορούν να προκαλέσουν μυϊκές σκελετι κές ανωμαλίες, υπερώια και υπογλώσσια σχισμή. Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει διάφορες ανωμαλίες, ιδιαίτερα σκελετικές. Η θαλιδομίδη μπορεί να προκαλέσει φωκομέλεια και άλλες ανωμαλίες σκελών. Διάφοροι λοιμώδεις παρά γοντες, όπως ο κυτταρομεγαλοϊός, μπορεί να προκαλέσει μικροκεφαλία, υδροκε φαλία, μικροθαλαμία, η ερυθρά, μπορεί να προκαλέσει καταρράκτη, κώ φωση και μικροφθαλμία. Το τοξόπλασμα, μπορεί να προκαλέσει μικροκεφαλία, μικροφθαλμία, χο-ριοαμφιβληστροειδίτιδα και ο έρπητας, μικρο φθαλμία, μικροκεφαλία και δυσπλασία του αμφι βληστροειδούς. 12. Υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη του εμβρύου (IUGR) Η πρώτη αναφορά σχετικά με την ηλικία κύησης έγινε το 1954 από τον Clifford, ο οποίος περιέγραψε σαν υπερώριμο ένα νεκρό έμβρυο, που σχετιζόταν με παράταση της εγκυμοσύνης. (Cliford SH ). Έκτοτε έχει παρατηρηθεί ότι η ανώμαλη ανάπτυξη του εμβρύου είναι ένα σχετικά σύνηθες κλινικό εύρημα στη Μαιευτική. Οι παρεκ κλίσεις της ενδομήτριας ανάπτυξης έχουν μεγάλη σημασία στη σύγχρονη Μαιευτική επειδή το βάρος γέννησης είναι ο σημαντικότερος γνωστός δείκτης περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας 82,83,84. Η ενδομήτρια βραδύτητα ανάπτυξης αποτελεί κλι νικό δίλημμα εξαιτί- 67

84 ας των διαφόρων αιτίων που μπορούν να επηρεάσουν την ανάπτυξη του εμβρύ ου. Τα τελευταία 15 χρόνια έχει αλλάξει δραματικά η διάγνωση και η αντιμετώπιση της κύησης στην οποία υποπτευόμαστε ότι υπάρχει ενδομήτρια βρα δύτητα της ανάπτυξης. ( Intrauterine Growth Retardation (IUGR). Η ενδομήτρια βραδύτητα ανάπτυξης εμφανίζεται ως επιπλοκή στο 3-7% όλων των κυήσεων και είναι η δεύτερη σε σημαντικότητα αιτία περιγεννητικής θνησιμότητας, μετά την προωρότητα, στις ανεπτυγμένες χώρες 85,86. Η περιγεννητική θνησιμότητα στα νεογνά με βραδύτητα ανάπτυξης είναι από 3 έως 10 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τα νεογνά που αναπτύχθηκαν φυσιολογικά 87,88. Στις κυήσεις με IUGR, η εμβρυική θνησιμότητα είναι 50% υψηλότερη από την νεογνική θνησιμότητα, ενώ, τα άρρενα έμβρυα με IUGR παρουσιάζουν υψηλότερη θνησιμότητα από τα θήλεα έμβρυα. Κατά τη διάρκεια του τοκετού η επίπτωση περιγεννητικής ασφυξίας είναι αυξημένη και φτάνει το 50% των περιπτώσεων 89. Σε αυτά τα νεογνά παρατηρείται επίσης αυξημένο ποσοστό συγγενών ανωμαλιών, εισρόφησης μηκωνίου, υπογλυκαιμίας, υπασβεστιαιμίας, υποθερμίας, πολυκυτταραιμίας, θρομβοπενίας, παράτασης της εμβρυικής κυκλοφορίας και σηψαιμίας 90. Το βάρος γέννησης εξαρτάται τόσο από την ηλικία της κύησης όσο κι από την ανάπτυξη του εμβρύου. Από διάφορες μελέτες φαίνεται ότι ο ρυθμός εμβρυικής ανάπτυξης αυξάνει κατά 5γρ. την ημέρα στις 15 εβδομάδες, στα 10γρ. την ημέρα στις 20 εβδομάδες και στα 30-35γρ. την ημέρα στις 32 με 34 εβδομάδες. Ο ρυθμός ανάπτυξης φθάνει τη μέγιστη τιμή του (230 γρ. /εβδομάδα) στις 33 με 36 εβδομάδες κύησης και στη συνέχεια ελαττώνεται προοδευτικά μέχρι και τις 40 εβδομάδες της εγκυμοσύνης

85 Τα νεογνά με χαμηλό βάρος γέννησης χωρίζονται σε τρεις διαφορετικές ομάδες: 1. τα νεογνά που γεννήθηκαν πριν συμπληρώσουν την 37 η εβδομάδα της κύησης κι έχουν ανάπτυξη ανάλογη με την ηλικία της κύησης (πρόωρα νεογνά). 2. τα νεογνά που γεννήθηκαν πριν συμπληρώσουν την 37 η εβδομάδα της κύησης και είναι μικρά για την ηλικία της κύησης (νεογνά πρόωρα και με βραδύτητα στην ανάπτυξης - Small for Gestational Age). και 3. τα νεογνά που γεννήθηκαν αφού συμπλήρωσαν την 37 η εβδομάδα της κύησης και είναι μικρά για την ηλικία κύησης (τελειόμηνα νεογνά με βραδύτητα στην ανάπτυξη). Πρέπει πάντα να γίνεται διαχωρισμός μεταξύ νεογνών με μικρό βάρος γέννησης που είναι πρόωρα αλλά με φυσιολογική ανάπτυξη και εκείνων που δεν μπόρεσαν να επιτύχουν το προσδοκώμενο, για την ηλικία της κύησης, μέγεθος. Μερικοί συγγραφείς υποστηρίζουν ότι τόσο το βάρος γέννησης όσο και η ηλικία κύησης, μεμονωμένα, δεν είναι αξιόπιστοι δείκτες της καθυστέρησης ανάπτυξης. Οι ίδιοι συγγραφείς πρότειναν τον δείκτη Ponteral σαν μονάδα που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να ανευρεθούν τα νεογνά των οποίων η μυϊκή μάζα είναι μικρότερη από αυτήν που αντιστοιχεί στην ανάπτυξη του σκελετού τους. Η IUGR πρέπει να θεωρείται σαν φάσμα ανώμαλων μορφών ανάπτυξης που μπορεί να ποικίλλουν από ασθενή σε ασθενή. Συμπεριλαμβάνει δε μια καθοδική τάση του φυσιολογικού ρυθμού ανάπτυξης. Η IUGR μπορεί να οριστεί σαν παθολογική μείωση του ρυθμού εμ- 69

86 βρυικής ανάπτυξης που καταλήγει σε ένα έμβρυο το οποίο δεν έχει την αναμενόμενη ανάπτυξη και το οποίο διατρέχει κίνδυνο αυξημένης περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Ο Winick περιέγραψε τρεις φάσεις κυτταρικής ανάπτυξης στο έμβρυο. Η πρώτη φάση περιγράφεται σαν φάση της κυτταρικής υπερπλασίας. Στη διάρκεια αυτής της φάσης συμβαίνει ταχεία αύξηση του αριθμού των κυττάρων στις πρώτες 16 εβδομάδες της εμβρυικής ζωής. Στη συνέχεια, η αύξηση του αριθμού των κυττάρων συμβαίνει με πιο αργό ρυθμό και παρουσιάζει ελάχιστη μόνο αύξηση μετά την 32 η εβδομάδα της κύησης. Η δεύτερη φάση, ή φάση της σύγχρονης υπερτροφίας και υπερπλασίας, συμβαίνει μεταξύ της 16 ης και 32 ης εβδομάδας της εμβρυικής ζωής. Στη διάρκεια αυτής της περιόδου παρατηρείται προοδευτική ελάττωση του ρυθμού της κυτταρικής υπερπλασίας μαζί με προοδευτική αύξηση του κυτταρικού μεγέθους. Η τελευταία φάση χαρακτηρίζεται σαν φάση κυτταρικής υπερτροφίας, εκτείνεται από την 32 η εβδομάδα μέχρι τη γέννηση και τη διακρίνει ταχεία αύξηση του κυτταρικού μεγέθους 92,93. Προσβολή του εμβρύου στη διάρκεια της πρώτης φάσης οδηγεί σε συμμετρική IUGR, αφού, το πρωτοπαθές αποτέλεσμα είναι η ελάττωση του αριθμού των κυττάρων. Η ανάπτυξη τόσο της κεφαλής όσο και της κοιλιάς του εμβρύου επιβραδύνονται συμμετρικά. Αυτά τα νεογνά συνήθως δεν παρουσιάζουν περιγεννητική υποξία. Προσβολή στη διάρκεια της τρίτης φάσης είναι συνήθως αποτέλεσμα μητροπλακουντιακής ανεπάρκειας και καταλήγει σε ασύμμετρη καθυστέρηση της ανάπτυξης 94. Προκαλείται δυσανάλογη ελάττωση του μεγέθους της κοιλιάς του εμβρύου σε σχέση με αυτό της κεφαλής του. Η ασύμμετρη βραδύτητα ανάπτυξης είναι η περισσότερο συνήθης μορφή. Τα νεογνά αυτά εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο περιγεννητικής υποξίας και άλλων επιπλοκών 70

87 αλλά η μακροχρόνια πρόγνωσή τους με την κατάλληλη αντιμετώπιση είναι καλή 95, Αιτιολογία της υπολειπόμενης ενδομήτριας ανάπτυξης Όταν ερευνά κανείς την προσδιορισθείσα IUGR πρέπει να ανασκοπεί καταρχάς την αιτιολογία αυτής της κατάστασης, δηλαδή τα αίτια που την προκάλεσαν. Τα αιτιολογικά σχήματα που αποτελούν την παθοφυσιολογική βάση ανάπτυξης της IUGR διακρίνονται σε εμβρυικά, πλακουντιακά και μητρικά. 13α. Εμβρυϊκά αίτια IUGR Διάφορες ανωμαλίες του εμβρύου έχουν συσχετισθεί με την IUGR. Σε χρωματοσωμικές ανωμαλίες έχει αποδοθεί το 8% των περιοπτώσεων με IUGR και περίπου το 40% των νεογνών με χρωματοσωμικές ανωμαλίες έχουν IUGR 97. Χρωμοσωμικές ανωμαλίες (21,18,13). Μεταβολές των φυλετικών χρωματοσωμάτων Ελλείψεις χρωματοσωμάτων Συγγενείς δυσμορφίες Καρδιοαγγειακές δυσπλασίες Ανωμαλίες του Κ.Ν.Σ. Ελλείμματα του κοιλιακού τοιχώματος Ανωμαλίες του γαστρεντερικού Ανωμαλίες του ουροποιογεννητικού 71

88 Σκελετικές δυσπλασίες Συγγενείς λοιμώξεις (κυτταρομεγαλοϊός, ερυθρά, τοξόπλασμα Gondi, έρπης, ιός ανεμευλογιάς- έρπης ζωστήρ, σύφιλις, λιστέρια μονοκυτταρογενής). To φάσμα των δυσπλασιών που σχετίζονται με IUGR περιλαμβάνει σχεδόν κάθε σύστημα οργάνων. Περίπου το 1/3 των νεογνών με τρισωμία 13 (Σύνδρομο Turner). παρουσιάζουν IUGR 98. Η πολυπλοειδία Χ επίσης παρουσιάζει IUGR 99. Πολλές συγγενείς καρδιοπάθειες και δυσπλασίες σχετίζονται με IUGR 100. Η μονήρης ομφαλική αρτηρία σχετίζεται επίσης με IUGR β. Αίτια από τον πλακούντα της IUGR Ο πλακούντας είναι το όργανο που παρέχει διατροφή και αναπνευστική υποστήριξη στο έμβρυο. Υπερηχογραφικά έχει εντοπισθεί ελάττωση της μάζας του πλακούντα στην πρώιμη βραδύτητα της ανάπτυξης 102. Ελαττωμένη μάζα του πλακούντα Πρόωρη αποκόλληση του πλακούντα Έμφρακτα του πλακούντα Παράταση εγκυμοσύνης Πολύδυμη κύηση Ενδογενής νόσος του πλακούντα Προδρομικός πλακούντας Περιχαράκωση του πλακούντα Ανώμαλη πρόσφυση του ομφαλίου λώρου Χοριοαγγείωμα 72

89 13γ. Αίτια από τη μητέρα της IUGR Το έμβρυο εξαρτάται από την μητρική ομοιόσταση, προκειμένου να υπάρχει ικανοποιητική παροχή ενέργειας στην μητροπλακουντιακή μονάδα. Κάθε εμπόδιο στην καλή κατάσταση της μητέρας μπορεί να έχει αρνητικό αποτέλεσμα στην ανάπτυξη του εμβρύου. Διατροφή (μικρή ανάκτηση βάρους, ασιτία, Iλεονηστιδική παράκαμψη, διαταραχή μεταβολισμού γλυκόζης). Υποξία (βρογχικό άσθμα, κυστική ίνωση, βρογχεκτασία, κυανωτική καρδιοπάθεια). Αγγειακά (χρόνια υπέρταση, προεκλαμψία, αγγειακή νόσος του κολλαγόνου, σακχαρώδης διαβήτης, νεφρική νόσος). Αιματολογικά (μεγάλο υψόμετρο, αιμοσφαιρινοπάθειες). Περιβαλλοντικά (κάπνισμα, οινόπνευμα, ηρωίνη, μεθαδόνη, κοκαΐνη, αντιμεταβολίτες, αντισπασμωδικά, λίθιο, κουμαρινικά παράγωγα) 103. Ένας άλλος παράγοντας που σχετίζεται συχνά με IUGR είναι οι πολύδυμες κυήσεις, επειδή παρουσιάζουν σχετική ελάττωση του όγκου του πλακούντα σε σχέση με την μάζα του εμβρύου (90). Τα δίδυμα δεν υστερούν σε ανάπτυξη στην διάρκεια του πρώτου μισού της κύησης 104. Εν τούτοις, όταν τοποθετήθηκε το βάρος γέννησης τους μετά τις 30 εβδομάδες σε διαγράμματα που αναφέρουν απλές κυήσεις, το βάρος γέννησης των διδύμων βρέθηκε κάτω από τον μέσο όρο των αντίστοιχων απλών κυήσεων στις 32 εβδομάδες. Τέλος, μετά την 36 η εβδομάδα το βάρος τους έπεσε κάτω από την 10 η εκατοστιαία θέση 105. Η πρόσληψη μικρού βάρους από την μητέρα έχει από καιρό αναγνωρισθεί ως αιτιολογικός παράγοντας για την IUGR. Οι δύο κύριοι νόσοι του 73

90 γαστρεντερικού που μπορεί να προκαλέσουν ελλιπή διατροφή, λόγω περιορισμένης πρόσληψης από το γαστρεντερικό σύστημα, είναι η ελκώδης κολίτιδα και η περιοχική εντερίτιδα (νόσος του Crohn) 106,107. Ένας άλλος παράγοντας, που έχει ενοχοποιηθεί για την IUGR, είναι το σημαντικά χαμηλό επίπεδο γλυκόζης στο αίμα της μητέρας και του εμβρύου. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την υπογλυκαιμία του εμβρύου, λόγω της ελαττωμένης παροχής γλυκόζης από την μειωμένη πλακουντική διήθηση 108. Η υποξία της μητέρας από διάφορες ασθένειες του αναπνευστικού, όπως το βρογχικό άσθμα, μπορεί να προκαλέσουν ελάττωση του βάρους του εμβρύου όπως υποστήριζαν παλαιότερες μελέτες, αλλά πρόσφατα στοιχεία υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος αυτός είναι μικρότερος εάν υπάρχει η κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή 109,110,111,112. Νόσοι των αγγείων της μητέρας, συμπεριλαμβανομένων της χρόνιας υπέρτασης, της προεκλαμψίας, και της αγγειοπάθειας του διαβήτη, έχουν συσχετισθεί με υπολειπόμενη ανάπτυξη του εμβρύου 113,114,115. Η χρόνια νεφρική νόσος της μητέρας έχει συνδεθεί με IUGR σε ποσοστό που φθάνει το 24% 116. Ένας άλλος σημαντικός παράγοντας, που έχει συσχετισθεί με την IUGR είναι το κάπνισμα, το οποίο προκαλεί συμμετρική βραδύτητα της ανάπτυξης λόγω ελαττωμένης ροής αίματος στη μήτρα 117, Διάγνωση της υπολειπόμενης ενδομήτριας ανάπτυξης Ιδιαίτερη προσοχή έχει δοθεί στην ακριβή διά γνωση του εμβρύου με βραδύτητα στην ανάπτυξη στη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας. Η IUGR παίζει ακόμη σημαντικό ρόλο στην περιγεννητική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Η πρώιμη αναγνώ ριση αυτής της διαταραχής μπορεί να 74

91 χρησιμοποι ηθεί ως βάση για την μετέπειτα αντιμετώπιση, η οποία στοχεύει στην ελάττωση της περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας που αποδίδονται σε αυτήν. Το κλειδί στη διάγνωση της IUGR είναι σίγουρα η ακεραιότητα ιστορικού που αναφέρεται στον καταμήνιο κύκλο. Όταν δεν υπάρχει σιγουριά για τις ημερομηνίες, η πρώιμη υπερηχογραφική εξέταση θα καταφέρει να κάνει δυνατή τη διάκριση μεταξύ των λανθασμένων ημερομηνιών και των εμβρύων που είναι μικρά για την ηλικία της κύησης. Η προχωρημένη ή η μικρή ηλικία και η κακή διατροφή της εγκύου, η ύπαρξη νοσημάτων της μητέρας, όπως προεκλαμψία, υπέρταση, νεφρικές, καρδιαγγειακές νόσοι, αναιμίες, αλλά και σακχαρώδης διαβήτης ενίοτε, είναι προδιαθεσικοί παράγοντες για IUGR. Ακό μη, η κατά χρηση αλκοόλ, καπνού και η χρόνια λήψη ορισμέ νων φαρμάκων, προδιαθέτουν σε IUGR έμβρυα. Παλαιότερα, και πριν την ευρεία χρήση των υπερήχων, μία από τις μεθόδους που εφαρμο ζόταν για τη διάγνωση IUGR ήταν και η μέτρηση της απόστασης άνω χείλους - ηβικής σύμφυσης - πυθμένας μήτρας. Η απόσταση αυτή έδινε στο 2ο τρίμηνο της κύησης και μέχρι τα μέσα του 3ου τριμήνου ένδειξη για υπολειπόμενη ανάπτυξη του εμβρύου. Ενέχει όμως το σοβαρό κίνδυνο λαθών, δεδομένου ότι η ανατομική κατασκευή και τα χα ρακτηριστικά κάθε εγκύου είναι διαφορετικά αναφορικά με το ύψος της, τις διαμέτρους της πυέ λου της, αλλά και η θέση της μήτρας στην κοιλιακή κοιλότητα εμφανίζει μερικές παραλλαγές από έγκυο σε έγκυο, σε σχέση με τον επιμήκη και εγκάρσιο άξονα του σώματος της. Πολλοί ερευνητές έχουν προσπαθήσει να κάνουν περισσότερο αντικειμενι κές αυτές τις μετρήσεις και να τις συσχετίσουν με ακρίβεια στην ηλικία κύησης 119,120,121,

92 Η εφαρμογή της τεχνολογίας των υπερήχων στη μαιευτική έδωσε τη δυνατότητα ελέγχου της ανάπτυξης του εμβρύου με μεγαλύτερη αξιοπιστία. Η πρώτη υπερηχογραφική παράμετρος για τον κα θορισμό της ηλικίας κύησης και την εκτίμηση της εμβρυικής ανάπτυξης είναι η αμφιβρεγματική διάμετρος της κεφαλής του εμβρύου (Biparietal Diameter BPD). Η ευαισθησία της ΒΡD στην ανί χνευση της IUGR κυμαίνεται μεταξύ 35 και 67%. Η θετική προγνωστική αξία της BPD στην ανί χνευση της IUGR αυξάνεται όσο προχωρεί η ηλικία της κύησης 123,124,125,126. Σε μία άλλη έρευνα, εκτιμήθηκε η BPD σε 154 νεογνά, μικρά για την ηλικία κύησης, και οι ερευνητές ανέφεραν θετική προγνωστική αξία 41% στις εβδομάδες κύησης, σε σύγκριση με το 61% στο τέλος της κύησης 127. Η περίμετρος της κοιλιάς είναι ένας αξιόπιστος δείκτης για την αναγνώριση των IUGR, δεδομέ νου ότι κατά τη μέτρηση της AC λαμβάνεται υπόψη το μέγεθος οργάνων, όπως το ήπαρ, που υφίσταται αλλαγές στο μέγεθος του σε IUGR, αλλά και ο υποδόριος ιστός, ο οποίος επίσης ελαττώνε ται σε IUGR έμβρυα. Έτσι, αν σε συνεχείς μετρή σεις η AC είναι 25η εκατοστιαία θέση με βάση τα «cross-sectional» δεδομένα, τότε με πιθανότη τα 80-90% έχουμε IUGR έμβρυο 128. Ο Kurjak και συνεργ. ανέφεραν ότι το 84% των εμβρύων, που ήταν μικρά για την ηλικία της κύησης, παρουσίαζαν τιμές AC κάτω από τη 10η εκατοστιαία θέση 129. Ο Fescina και συνεργ. επί σης έδειξαν ότι οι μετρήσεις της AC είναι χρήσι μες στη διάγνωση της βραδύτητας ανάπτυξης τόσο στο συμμετρικό όσο και στον ασύμμετρο τύπο της IUGR 130. Η μέτρηση της AC διέγνωσε συμμετρική και ασύμμετρη IUGR. με ευαισθησία 90% και 100% αντίστοιχα. 76

93 Ο Warsof και συνεργ. κατέλη ξαν στο συμπέρασμα ότι οι μετρήσεις της AC εί ναι περισσότερο προγνωστικές για την IUGR από ότι οι μετρήσεις της HC ή της BPD ή του συνδυα σμού αυτών των τιμών. Ανέφεραν ευαισθησία 80%, ακρίβεια 84%, θετική προγνωστική αξία 71% και αρνητική προγνωστική αξία 89%, όταν εκτε λούνταν μόνο μία υπερηχογραφική εξέταση σε διά στημα δύο εβδομάδων από τον τοκετό. Πρότειναν, επίσης, ότι ο καλύτερος χρόνος για τον έλεγχο της IUGR είναι περίπου οι 34 εβδομάδες της κύησης 131. Ο Ferrazi και συνεργ. ανέφεραν ότι η ευαισθη σία και η θετική προγνωστική αξία της AC για την ανίχνευση της IUGR αυξανόταν μαζί με την ηλικία κύησης. Στις εβδομάδες της κύησης η ευαισθησία ήταν 41% και η θετική προγνωστική αξία 51%. Λίγο πριν τον τοκετό αυτά τα νούμερα αυξάνονταν στο 88% και 71% αντίστοιχα 132. Από τότε που περιγράφηκε για πρώτη φορά το μήκος του μηριαίου οστού έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για την εκτίμηση της ηλικίας κύησης 133. Το μηριαίο οστό εμφανίζει γραμμική ανάπτυξη από την 13-25η εβδομάδα και στη συνέχεια ακολουθεί μη γραμμική καμπύλη που είναι παραπλήσια με αυτήν της αμφιβρεγματικής διαμέτρου. Έχει προ ταθεί το μήκος του μηριαίου σαν μέτρο εκτίμησης της ανάπτυξης του εμβρύου. Αυτή η παράμετρος αντανακλά την απόσταση από την κορυφή μέχρι τις πτέρνες του νεογέννητου, που επηρεάζεται, όταν είναι ελαττωμένο το βάρος γέννησης 134. Εντούτοις, πρόσφατα στοιχεία έδειξαν ότι οι μετρήσεις του μήκους του μηριαίου προέβλεψαν μόνο το 45% των εμβρύων με IUGR, ενώ δε μπόρεσαν να ανα γνωριστούν οι ιδιαίτερες μορφές βραδύτητας ανά πτυξης 135,

94 Η βιομετρία του εμβρύου με τη χρήση των υπερηχογραφικών παραμέτρων αμφιβρεγματική διάμετρος (ΒΡD), περίμετρος κεφαλής (ΗC), περίμετρος κοιλιάς (AC), μήκος μηριαίου οστού (FL), εκτιμώμενο βάρος (EFW), δίδει στην πλειοψηφία των εμβρύων αξιόπιστο αποτέλεσμα. Μια άλλη υπερηχογραφική παράμετρος, η ύπαρξη χρόνιου ολιγάμνιου, συνδυάζεται στο 80-90% των περιπτώσεων με IUGR, δηλώνουσα συγ χρόνως ενδομήτριο stress του εμβρύου. Η εκτίμηση με Doppler και τα ευρήματα που προκύπτουν από τη μελέτη διαφόρων αγγείων της εγκύου, του εμβρύου και του ομφάλιου λώρου μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση, αλλά και την παρακολούθηση των IUGR. Ειδικότερα σε IUGR περιπτώσεις: α). στην ομφαλική αρτηρία παρατηρείται αύ ξηση ή παθολογική τιμή στο S/D ratio και συνή θως μη φυσιολογική τιμή στον παλλόμενο δείκτη (Pulsatility index, P.I.). β). στην εμβρυική αορτή επίσης, ο Ρ.Ι. είναι μη φυσιολογικός. γ). η μελέτη αγγείων του εμβρύου, όπως η μέση εγκεφαλική αρτηρία, η έσω καρωτίδα, η πρόσθια εγκεφαλική αρτηρία, η οπίσθια εγκεφαλική αρτηρία έχουν συνήθως παθολογικό S/D ratio και P.I. Έτσι, για κύηση εβδομάδων, αν το S/D ratio είναι >3,τότε με πιθανότητα 70-80% έχουμε εμφάνιση IUGR 137. Σε μια προσπάθεια να αυξηθεί το ποσοστό ανίχνευσης των εμβρύων με ασύμμετρη βραδύτητα ανάπτυξης παρουσιάσθηκαν μια σειρά διαφορετικών μορφομετρικών δεικτών. Αυτοί οι δείκτες έχουν σημασία στις περιπτώσεις στις οποίες δεν είναι βέβαιες οι ημερομηνίες. Αργότερα στην κύη ση είναι αδύνατο να διακρίνει κανείς μεταξύ λαν θασμένων ημερομηνιών και βραδύτητας ανάπτυ ξης, αν βασισθεί μόνο σε μία απλή μέτρηση της BPD, AC ή του FL. 78

95 Οι μορφομετρικοί δείκτες, συνεπώς, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να διαγνωσθούν τα ανώμαλα αναπτυσσόμενα έμβρυα, συνήθως με ασύμμετρο χαρακτήρα. Η φυσιολογική τιμή του δείκτη HC/AC ελατ τώνεται γραμμικά καθώς προχωρεί η ηλικία της κύησης. Η τιμή του ξεπερνά το 1,0 πριν τις 31 εβδομάδες της κύησης, είναι περίπου 1,0 στις 32 με 34 εβδομάδες και πέφτει κάτω από το 1,0 μετά τις 34 εβδομάδες της κύησης 138. Συνεπώς. σε περιπτώσεις ασύμμετρης IUGR, ο δείκτης είναι μεγαλύτερος από αυτόν που αναμένεται για τη συγκε κριμένη ηλικία κύησης. Στις πρώιμες, ασύμμετρες IUGR, ο εγκέφαλος συνεχίζει να αναπτύσσεται σχετικά φυσιολογικά, αλλά η AC είναι μικρότερη, επειδή ο όγκος του ήπατος του εμβρύου ελαττώνε ται λόγω της μειωμένης εναπόθεσης γλυκογόνου. Παρ όλα αυτά, στις συμμετρικές IUGR τόσο το HC όσο και το AC ελαττώνονται και ο δείκτης HC/AC παραμένει φυσιολογικός 139. Τιμή του δεί κτη HC/AC μεγαλύτερη από 2 σταθερές αποκλί σεις είναι χρήσιμη στη διάκριση μεταξύ συμμετρικών και ασύμμετρων μορφών ανάπτυξης 140. Ο Kurjak διέγνωσε σωστά το 80% των εμβρύων με βραδύτητα ανάπτυξης με τη χρήση αυτού του δεί κτη 141. Όμοια, οι Grane, και συν. διέγνωσαν, με τη χρήση του ιδίου δείκτη, όλα τα ασύμμετρα της μελέτης τους 142. Παρ όλα αυτά, όταν ο δείκτης HC/AC εφαρμοσθεί σε πληθυσμό εμβρύ ων με βραδύτητα στην ανάπτυξη για διάφορες αι τιολογίες, προβλέπει την IUGR με ευαισθησία 36%, ακρίβεια 90%, θετική προγνωστική αξία 67% και αρνητική προγνωστική αξία 72% 143. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο δείκτης HC/AC τείνει να κάνει πιο ακριβείς προβλέψεις σε περι πτώσεις ασύμμετρης βραδύτητας ανάπτυξης. Μερικές φορές, η μέτρηση της HC μπορεί να είναι δύσκολη λόγω της 79

96 θέσης του εμβρύου ή της ηλικίας της κύησης και να μην υπολογισθεί σωστά. Μπορεί τότε να γίνει σύγκριση του δείκτη FL/AC εφόσον το μήκος του μηριαίου οστού δε συμμετέχει τόσο στην ασύμμετρη IUGR 144. Από τις 21 εβδομάδες μέχρι το τέλος της κύησης, το φυσιολογικά αναπτυσσόμενο έμβρυο έχει δείκτη FL/AC περίπου 22 σε όλες τις ηλικίες κύησης και έτσι ο δείκτης αυτός μπορεί να εφαρμοσθεί χωρίς να είναι γνωστός ο αριθμός των εβδομάδων κύησης. Ένας δείκτης FL/AC μεγαλύτερος από 23,5 έχει αναφερθεί ότι ανιχνεύει την IUGR με ευαισθησία και ακρίβεια 55% και 90% αντίστοιχα 145,146. Ένας άλλος δείκτης, που έχει προταθεί για την διάγνωση του IUGR, είναι ο δείκτης Ponderal (Ponderal Index PI). Ο ΡΙ στο έμβρυο υπολογίζεται με βάση το υπερηχογραφικά εκτιμούμενο βάρος του εμβρύου (Estimated Fetal Weight EFW ) και το μήκος του μηριαίου οστού του εμβρύου (FL) (Εμβρυικός ΡΙ = EFW/FL). Ο Vintzileos και συνεργ. αναφέρουν ότι αυτός ο δείκτης εντοπίζει τα έμβρυα με IUGR με ευαισθησία 77% και εξειδίκευση 82% 147. Το εκτιμώμενο βάρος του εμβρύου φαίνεται να είναι ο καλύτερος προγνωστικός παράγοντας για την IUGR. O Ott και συν. ανέφεραν ότι το EFW μπορούσε να προβλέψει τη βραδύτητα ανά πτυξης με ευαισθησία 90% και ακρίβεια 80%. Στη μελέτη αυτή όλα τα νεογνά με σημαντική βραδύτητα ανάπτυξης (βάρος γέννησης κάτω από την 3η εκατοστιαία θέση) είχαν αναγνωρισθεί σω στά πριν τον τοκετό με ευαισθησία που πλησίαζε το 100% 148. Επειδή το ελαττωμένο αμνιακό υγρό έχει συσχετισθεί κλινικά με την IUGR, αυτή η παράμετρος χρησιμοποιήθηκε για να βελτιώσει τα διαγνωστικά κριτήρια και να προβλέψει τη δυσανεξία του εμβρύου. Τα προτεινόμενα κριτήρια για την διάγνωση του ολιγάμνιου περιλαμβάνουν την μέτρηση της μέγιστης συλλογής του αμνιακού υγρού σε έναν θύλακα κα την 80

97 ανεύρεση της όχι μεγαλύτερης του 1 ή 2 εκατ. Αν ορίσουμε σαν ολιγάμνιο την κατάσταση, όπου η μεγαλύτερη συλλογή αμνιακού υγρού έχει διάμετρο μικρότερη από 1 εκατ., ο Manning και συνεργ. ανάφεραν ευαισθησία 84%, ακρίβεια 97%, θετική προγνωστική αξία 90% και αρνητική προγνωστική αξία 95% στη διάγνωση της IUGR 149. Άλλοι μελετητές δεν επιβεβαίωσαν τα αποτελέσματα αυτά, ενώ υπάρχουν και άλλοι που έχουν επίσης επιβεβαιώσει τη χαμηλή ευαισθησία και ψηλή ακρίβεια του όγκου του αμνιακού υγρού ως ένδει ξη για την ύπαρξη IUGR 150. Η βαθμολόγηση του πλακούντα έχει προταθεί επίσης ως μέσο αναγνώρισης του εμβρύου με βραδύτητα στην ανάπτυξη. Ο Kazzi και οι συνεργ. ανέφεραν ότι η παρουσία πλακούντα με βαθμό ωρίμανσης 3 μπορεί να αναγνωρίσει σωστά το 62% των εμβρύων με IUGR 151. Άλλοι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η θετική προγνωστική αξία του ώριμου πλακούντα, όσον αφορά τη διάγνωση της IUGR, είναι μικρότερη από 20% 152. Συνολικά τα 3 πιο αξιόπιστα προγνωστικά κριτήρια για τη διάγνωση της IUGR είναι η αύξηση του κλάσματος HC/AC, η τοποθέτηση του εκτιμώμενου βάρους του εμβρύου κάτω από την 10 η εκατοστιαία θέση και η ελάττωση του όγκου του αμνιακού υγρού Αντιμετώπιση εμβρύων με ενδομήτρια ανάπτυξη (IUGR ) Τα περισσότερα νεογνά που πιστεύεται ότι παρουσίαζαν βραδύτητα ανάπτυξης είναι γενικά μικρά και δεν απαιτούν κάποια παρέμβαση. Περί που το 15% παρουσιάζει συμμετρική βραδύτητα ανάπτυξης λόγω μιας πρώιμης εμβρυικής προσβο λής για την οποία δεν υπάρχει κάποια αποτελεσματική θεραπεία, ενώ περίπου το 15% παρουσιάζουν ασύμμετρη βραδύτητα 81

98 ανάπτυξης λόγω ελαττωμένης μητροπλακουντιακής ροής αίματος, και συνεπώς, είναι ιδιαίτερα σημαντική η παρακολούθηση πριν τη γέννηση και ο προσεκτικός καθορισμός του χρόνου τοκετού. Εφόσον η IUGR έχει πολλές διαφορετικές αιτιολογίες και μπορεί να διαγνωσθεί σε διάφορες ηλικίες κύησης, η αντιμετώπιση τέτοι ων επιπλεγμένων κυήσεων πρέπει να προσαρμοσθεί στους συγκεκριμένους παράγοντες κινδύνου. Η στρατηγική για την κλινική αντι μετώπιση του εμβρύου με βραδύτητα ανάπτυξης πρέπει να περιλαμβάνει την ακριβή διάγνωση, την ανίχνευση πιθανών σημαντικών ανωμαλιών στο έμβρυο, την επιλογή της πιο κατάλληλης μεθόδου εκτίμησης της καλής κατάστασης του εμβρύου και, τελικά, τον καθορισμό του καλύτερου χρόνου γέννησης. Τα μέτρα που μπορούμε να λάβουμε για την αντιμετώπιση του IUGR προβλήματος αφορούν τόσο το έμβρυο και την έγκυο, όσο και τη νεογνολογική υποστήριξη από ειδικό Νεογνολογικό Τμήμα. α). Μέτρα για την έγκυο: Θεραπεία του αιτιο λογικού νοσηρού παράγοντα ή βελτίωση της θρέ ψης. Διακοπή προδιαθεσικών παραγόντων. Η ασθενής θα πρέπει να εκτιμη θεί και να αντιμετωπισθεί για προβλήματα που εί ναι δυνατό να συνέβαλαν στη βραδύτητα ανάπτυ ξης, θα πρέπει να γίνει σύσταση στην ασθενή να διακόψει το κάπνισμα και τη λήψη αλκοόλ. Η ανάπτυξη του εμβρύου μπορεί να βελτιωθεί ελατ τώνοντας τη φυσική δραστηριότητα της ασθενούς. Η ανάπαυση στο κρεβάτι στην αριστερή πλάγια θέση είναι γνωστό ότι αυξάνει τη ροή του αίματος στη μήτρα 154. Αυτή η αύξηση της πλακουντιακής διήθησης βελτιώνει την ανταλλαγή οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών και συνεπώς ευνοεί την εμβρυική ανάπτυξη. β). Μέτρα για το έμβρυο: 82

99 Πρέπει να γίνεται τακτική εκτίμηση της καλής κατάστα σης του εμβρύου γιατί τα έμβρυα με IUGR παρουσιά ζουν αυξημένη συχνότητα ενδομήτριου θανάτου. Η παρακολούθηση του εμβρυικού καρδιακού ρυθμού είναι η ευρύτερα χρησιμοποιούμενη μέθοδος. Η δοκιμασία σε κατάσταση ηρεμίας του εμβρύου (Νοn Stress Test, NST) πρέπει να επαναλαμβάνεται δύο φορές την εβδομάδα μόλις επιβεβαιωθεί η διάγνωση της IUGR 155. Ένα αντιδραστικό NST σημαίνει, κατά πάσα πιθανότητα, ότι το έμβρυο δε βρίσκεται σε άμεσο κίνδυνο για ενδομήτριο θάνα το 156. Έχει αποδειχθεί επίσης, η σχέση του αντι δραστικού NST με την παρουσία φυσιολογικών αερίων αίματος του εμβρύου. Αντίθετα, το μη αντιδραστικό NST έχει συσχετισθεί με δυνητική εμβρυική δυσφορία 157,158. Το επίμονο μη αντιδραστι κό NST, ειδικά όταν συνοδεύεται και από άλλες ανωμαλίες του εμβρυικού καρδιακού ρυθμού, είναι συνήθως σημείο εμβρυικής δυσφορίας (136). Επίσης, η παρουσία σποραδικών (Spontaneous) επιβραδύν σεων στη διάρκεια του NST σε έμβρυα με IUGR μπορεί να συνυπάρχει με την παρουσία ολιγαμνίου και συμπίεσης του ομφάλιου λώρου και έχει συνδε θεί με υψηλή συχνότητα περιγεννητικής απώλειας του εμβρύου 159,160. Έγκαιρος υπερηχογραφικός έλεγχος για συγγενείς ανωμαλίες ή χρωμοσωμικές βλάβες. Βιομετρία του εμβρύου και εκτίμηση των αποκλίσεων στις μετρήσεις. Η επιβεβαίωση κάποιας δομικής δυσπλασίας ή συμ μετρικής βραδύτητας ανάπτυξης θα πρέπει να ακο λουθείται από λεπτομερές ιστορικό και κληρονομι κό αναμνηστικό. Πα ρακολούθηση του εμβρύου με βιοφυσικό προφίλ (ποσότητα αμνιακού υγρού, κινητικότητα, ανα πνευστικές κινήσεις, καρδιακή λειτουργία, ωριμό τητα πλακούντα) και καρδιοτοκογραφικό έλεγχο για την έγκαιρη διάγνωση του εμβρυικού Stress, όπως και εκτίμηση με Doppler της πλακουντιακής ροής και της ομφαλικής - εμβρυικής αιματικής ροής. 83

100 Επίσης, αν χρειασθεί μπορεί να γίνει χρήση αμνιοπαρακέντησης για τη γνώση της ωριμότητας του και την αποφυγή πιθανής προωρότητας (σε διαγνωστικά προβλήματα), ή ομφαλιδοπαρακέντηση προκειμένου να αποκλισθεί και η ύπαρξη χρωματοσωμικών ανωμαλιών όπως οι τρισωμίες 18 και Η δυνατότητα που παρέχει η αμνιοπαρακέντηση ή η λήψη αίματος από τον ομφάλιο λώρο να θέτει κανείς διάγνωση σε μικρό χρονικό διάστηκα, κάνει αυτές τις τεχνι κές ιδανικές για το τρίτο τρίμηνο. Η δοκιμασία της οξυτοκίνης (Stress Test ST) ή (Oxytocine Challenge Test OCT) είναι μια άλλη δοκιμασία που γίνεται στο έμβρυο πριν τη γέννηση του και θεωρείται περισσότερο ευαίσθητος πρώιμος δείκτης της εμβρυικής υποξίας από ότι το NST μόνο του 162. Έχει αποδειχθεί ότι η εμφάνιση όψιμων επιβραδύνσεων είναι πιο αξιόπιστος δείκτης υποξίας στο έμβρυο απ ότι η απουσία των επιταχύνσεων. Εξάλλου, το OCT έχει συσχετισθεί από ορι σμένους ερευνητές με ποσοστό 50% ψευδώς θετι κών αποτελεσμάτων 163,164,165. Τα χαρακτηριστικά της βα σικής γραμμής στη διάρκεια των αντιδράσεων, αποκτούν ιδιαίτερη προγνωστική σημασία στη διάρκεια της ερμηνείας αυτής της δοκιμασίας στους ασθενείς με IUGR. Η περιγεννητική νοσηρότητα ενός OCT με θετικές αντιδράσεις εί ναι περίπου 30%, σε αντίθεση με το 90% νοσηρό τητα που αναμένεται, όταν δεν εμφανίζονται τέ τοιες αντιδράσεις στη διάρκεια της καταγραφής 166,167,168. Το βιοφυσικό προφίλ του εμβρύου είναι μία άλλη δοκιμασία που χρησιμοποιείται συχνά στη διερεύνηση της ασφυξίας του εμβρύου και ειδικά στα έμβρυα με IUGR 169. Αυτή η δοκιμασία πιστεύεται ότι έχει μεγαλύτερη ευαισθησία και θετική προγνωστική αξία από ότι το NST. Το βιοφυσικό προφίλ επίσης παρέχει τη δυνατότητα ανί χνευσης ανωμαλιών στο έμβρυο καθώς και ολιγάμνιου κάτι που δεν είναι δυνατό με την καταγραφή του εμβρυικού καρδιακού ρυθμού 170,

101 Διάφοροι ερευνητές έκαναν μελέτες με Doppler της ομφαλικής αρτηρίας για την εκτίμηση της κατά στασης του εμβρύου που πιστεύεται ότι παρουσιά ζει IUGR. Τα ανώμαλα ανύσματα ροής (Velocity Flow) στην ομφαλική αρτηρία είναι χρήσιμα στην ανίχνευση του εμβρύου με IUGR που εμφανίζει αυξημένους κινδύνους νοσηρότητας και θνησιμότητας. Η απουσία ή αναστροφή των τελοδιαστολικών ανυσμάτων της ομφαλικής αρτηρίας θεωρού νται πολύ ανώμαλα και συνδέονται με ποσοστά θνησιμότητας 50 έως 90% 172,173,174. Άλλη μία απλή αλλά πολύτιμη μέθοδος για τον έλεγχο της καλής κατάστασης του εμβρύου είναι η εκτίμηση, από τη μητέρα, της δραστηριότητας του εμβρύου. Έχει αποδειχθεί από πολλές μελέτες η αξία της μητρικής εκτίμησης της δραστηριότη τας του εμβρύου όσον αφορά την πρόληψη των ανεξήγητων θανάτων των εμβρύων 175,176,177. Συνεπώς οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να μετρά νε και να καταγράφουν καθημερινά τις κινήσεις του εμβρύου. Η προσέγγιση μέσω της αρίθμησης μέχρι το 10, που αναπτύχθηκε από το Μoore είναι αυτή που προτιμάμε 178,179. Οι ασθενείς καθοδηγούνται να ελέγχουν την δραστηριότητα του εμβρύου το απόγευμα. Εφόσον αντιλαμβάνονται λιγότερες από 10 κινήσεις μέσα σε δύο ώρες συνιστάται να κατευθύνονται αμέσως για περαιτέρω έλεγχο. Τέλος, έχει προταθεί η πρόκληση το κετού, αν διαπιστωθεί με τους πιο πάνω δυναμικούς ελέγχους επικίνδυνο stress του εμβρύου και «εχθρι κό» ενδομήτριο περιβάλλον, που οδηγεί σε υποξία (stress) το έμβρυο. γ). Νεογνολογική υποστήριξη αμέσως μετά τον τοκετό, λόγω της αυξημένης νοσηρότητας ή και θνησιμότητας. Μετά τον τοκετό μπορεί να υπάρξουν δυσκολίες στη ρύθμιση της θερμοκρασίας των νεογνών. Τα νεογνά με βάρος σώματος μικρότερο από 2.000gr θα πρέπει να τοποθετούνται σε θερμοκοιτίδα. Τα νεογνά αυτά είναι επιρρεπή σε υπογλυκαιμία λόγω μειωμένων αποθεμάτων γλυκογόνου 85

102 και πρέπει να σιτίζονται στο πρώτο 2ωρο από τον τοκετό και να ελέγχεται η γλυκόζη του αίματος πριν από κάθε 3ωρη σίτιση. Επειδή είναι υποξαιμικά τα έμβρυα αυτά ενδομητρίως, η αιμοσφαιρίνη αμέσως μετά τον τοκετό είναι πολύ υψηλή και επομένως ο ίκτερος είναι συνηθέστερος. 16. Αποπεράτωση κύησης σε έμβρυα με υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη IUGR Η επιλογή της κατάλληλης χρονικής στιγμής και οι συνετοί χειρισμοί στη διάρκεια των ωδίνων και του τοκετού του εμβρύου με IUGR είναι εξαιρετικά σημαντικό θέμα προκειμένου να προληφθεί η ασφυξία του εμβρύου και ο θάνατος του. Τα νεο γνά με IUGR θα πρέπει να γεννιούνται σε Νοσο κομεία ικανά να παρέχουν προγεννητική εντατική περίθαλψη, περίθαλψη στη διάρκεια του τοκετού αλλά και νεογνική. Παρόλο που έχει αναφερθεί ότι η πλειοψηφία των εμβρυικών θανάτων συμβαίνουν μετά την 30η εβδομάδα της κύησης και πριν τον τοκετό, η διά γνωση της IUGR μόνο δεν είναι ένδειξη για πρόω ρο τοκετό αφού οι κίνδυνοι από την IUGR μπορεί να είναι μεγαλύτεροι, αν συνδυασθούν με προωρότητα 180,181. Το κλειδί στην αντιμετώπιση είναι η εξισορρόπηση των κινδύνων της προωρότητας με αυτούς του ενδομήτριου θανάτου. Όταν σε μια κύηση που έχει επιπλακεί με IUGR επιβεβαιωθεί η πνευμονική ωριμότητα του εμβρύου, είναι καλύτερα να προκληθεί τοκετός αμέσως παρά να αναμένει κανείς την αυτόματη έναρξη των ωδινών. Εφόσον έχει προσδιορισθεί ο χρόνος του το κετού, απομένει να καθορισθεί και ο τρόπος του τοκετού. Τα έμβρυα με IUGR είναι πιθανότερο να εμφανίσουν ενδομήτρια 86

103 ασφυξία και θάνατο κα θώς και συμπτώματα δυσφορίας στη διάρκεια των ωδίνων. Σε κάποια χρονική στιγμή το έμβρυο, που ήδη δυσφορεί λόγω της IUGR και υπόκειται στις συσπάσεις της μήτρας, είναι δυνατό να εμφανίσει υποξία κάτι που θα προ καλέσει μυοκαρδιακή καταστολή με εμφάνιση όψιμων επιβραδύνσεων Αυτή η κατάσταση συ νοδεύεται από αύξηση του ελλείμματος βάσεως, η οποία εκδηλώνεται με μείωση του PΗ του εμβρυικού αίματος 182,183. Τα έμβρυα με IUGR είναι πε ρισσότερο επιρρεπή στο να εμφανίζουν ενδομή τρια ασφυξία σε σύγκριση με τα έμβρυα με φυσιολογική ανάπτυξη 184. Αν και τα έμβρυα με IUGR εμφανίζουν αυξη μένους κινδύνους για ασφυξία στη διάρκεια του το κετού, η εκλεκτική καισαρική τομή δεν θα βελτιώσει απαραίτητα τα αποτελέσματα σε σύγκριση με αυτά των προσεκτικά επιλεγμένων κολπικών τοκε τών, αλλά, αντίθετα, θα αυξήσει τους κινδύνους για τη μητέρα 185. Είναι ασφαλής η συνετή χρήση οξυτοκίνης για την έναρξη ή την επίταση των ωδίνων σε IUGR κυήσεις και τα 2/3 αυτών θα καταλήξουν σε επιτυχή κολπικό τοκετό ενώ στο 1/3 θα χρειασθεί να γίνει καισαρική τομή κυρίως λόγω εμβρυικού Stress στη διάρκεια του τοκετού 186. Στη διάρκεια των ωδίνων είναι απαραίτητος ο συνεχής καρδιοτοκογραφικός έλεγχος του FHR. Είναι σκόπιμο να έχει γίνει πρώιμη ρήξη των εμβρυικών υμένων λόγω των πλεονεκτημάτων που προσφέρει και που δίνει τη δυνατότητα εφαρμογής ενδομήτριου καθετήρα καθώς και τη δυνατότητα ελέγχου της παρουσίας ή όχι κεχρω σμένου αμνιακού υγρού. Αντιδραστικό καρδιοτοκογράφημα χωρίς επιβραδύνσεις θα επιτρέψει στον τοκετό να συνεχισθεί. Όταν εμφανισθούν επιβραδύνσεις, απαιτούνται πρόσθετα μέτρα, όπως η λήψη δείγματος αίματος του εμβρύου από το 87

104 τριχωτό της κεφαλής του προ κειμένου να αποκλεισθεί η ασφυξία. Όταν το PH είναι χαμηλό και το έλλειμμα βάσεως αυξημένο, απαιτείται άμεσα η διενέργεια τοκετού. Είναι επιτακτική η ανάγκη για εφαρμογή καισαρικής τομής, όταν εμφανισθούν τα πρώτα σημεία εμβρυικού Stress, πριν ή στη διάρκεια των ωδίνων, προκειμένου να προφυλαχθεί από την ασφυξία το ήδη βεβαρυμένο έμβρυο με IUGR. Επίσης, άμεση καισαρική τομή απαιτείται να γίνει, όταν όψιμες επιβραδύνσεις και προοδευτικά μέτριες προς βαριά μεταβαλόμενες επιβραδύνσεις συνοδεύονται από όξινες τιμές PH του εμβρυικού αίματος. Ακόμη, πρέπει να εφαρμόζεται καισαρική τομή σε όλες τις ασθενείς που εμφανίζουν τα έμβρυα τους βραδυκαρδία ή ελαττωμένη μεταβλητότητα του εμβρυικού καρδιακού ρυθμού, στη μέση γραμμή, εφόσον δεν υπάρχει δείγμα αίματος για να επιβεβαιώσει την ύπαρξη φυσιολογικού ή μη εμβρυικού PΗ αίματος. Τα έμβρυα με μη αντιδραστικό θετικό OCT πρέπει να γεννιούνται με εκλεκτική καισαρική τομή χωρίς να υπόκεινται στη δοκιμασία των ωδίνων του τοκετού 187. Στις περιπτώσεις στις οποίες ο έλεγχος του FHR πριν τον τοκετό δεν είναι απόλυτα σίγουρος και δεν εξασφαλίζει το σίγουρο αποτέλεσμα, η παρακέντηση του ομφάλιου λώρου και η εκτίμη ση της οξεοβασικής ισορροπίας του αίματος του εμβρύου θα επιτρέψει να τεθεί πιο ακριβής διάγνω ση και να γίνει πιο σωστή αντιμετώπιση 188,189,190. Η καισαρική τομή προτιμάται σε έμβρυα με εκτιμούμενο βάρος μικρότερο από 1500 gr και με ισχιακή προβολή 191,

105 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 89

106

107 1. Σκοπός Η παρούσα μελέτη σχεδιάσθηκε για να ελεγχθεί η πιθανή συσχέτιση του πάχους της αυχενικής διαφάνειας με την ενδομήτρια ανάπτυξη του εμβρύου και ο ρόλος της σε σχέση με την ύπαρξη γεννητικών συνδρόμων. Σκοπός της μελέτης, επίσης, ήταν το κατά πόσο οι φυσιολογικές τιμές της αυχενικής διαφάνειας (τιμές κάτω από την 95 η θέση) ανταποκρίνονται σε φυσιολογικές ή μη κυήσεις, οι οποίες δεν περιπλέκονται με IUGR, όπως και το κατά πόσο οι παθολογικές τιμές της αυχενικής διαφάνειας (τιμές πάνω από την 95 η θέση) ανταποκρίνονται σε παθολογικές κυήσεις, οι οποίες περιπλέκονται με IUGR και γενετικά σύνδρομα. 2.Υλικό & Μέθοδος 2α. Σχεδιασμός της μελέτης Στην προοπτική τυχαιοποιημένη αυτή μελέτη έγινε υπερηχογραφική εξέταση πρώτου τριμήνου στα τμήματα εμβρυομητρικής ιατρικής και υπερηχογραφικού ελέγχου, της Α Μαιευτικής - Γυναικολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ, της Κλινικής «Γένεσις» και στο «Κέντρο Εμβρυικής Ιατρικής». Όλες οι γυναίκες που έλαβαν μέρος στη μελέτη αυτή ενημερώθηκαν λεπτομερώς για τον σκοπό της έρευνας και έδωσαν τη συγκατάθεση τους, Η εξέταση έγινε πρώτα διακοιλιακά με κεφαλή 5,5 MHz και μόνο σε περίπτωση ανεπαρκούς απεικόνισης, είτε λόγω σωματικής κατασκευής της εγκύου ή του κοιλιακού τοιχώματος της γυναίκας, είτε λόγω θέσεως του εμβρύου, έγινε με διακολπική κεφαλή 7,5 MHz. Η εξέταση ακολούθησε το πρωτόκολλο ελέγχου. Έγινε έλεγχος της 91

108 ανατομίας της κεφαλής, του προσώπου, της σπονδυλικής στήλης, της καρδιάς, του πρόσθιου κοιλιακού τοιχώματος, της απεικόνισης της φυσαλίδας του στομάχου, της ουροδόχου κύστεως και των άνω και κάτω άκρων. Ακολούθως ελέγχθηκε η αυχενική διαφάνεια και η παρουσία ή όχι του ρινικού οστού, σύμφωνα με τις αρχές και το πρωτόκολλο του Fetal Medicine Foundation του Λονδίνου. (Εικόνες 13,14,15,16,17,18,19,20,21,22 ) Εικόνα 13. Κεφαλοουριαίο μήκος εμβρύου 12 εβδομάδων και 3 ημερών. Εικόνα 14. Καρδιακοί παλμοί εμβρύου 12 εβδομάδων και 5 ημερών. 92

109 Εικόνα 15. Παρουσία φυσιολογικού ρινικού οστού σε έμβρυο 12 εβδομάδων και 4 ημερών, κατά την εξέταση της αυχενικής διαφάνειας. Εικόνα 16. Φυσιολογική β αυχενική διαφάνεια σε έμβρυο 12 εβδομάδων και 3 ημερών. 93

110 Εικόνα 17. Φυσιολογική απεικόνιση αμφιβρεγματικής διαμέτρου και περιμέτρου της κεφαλής σε έμβρυο 12 εβδομάδων και 5 ημερών. Εικόνα 18. Μήκος μηριαίου οστού σε έμβρυο 12 εβδομάδων και 3 ημερών. Εικόνα 19. Μέτρηση της περιμέτρου της κοιλιάς σε έμβρυο 12 εβδομάδων και 3 ημερών με παρουσία της φυσαλίδας του στομάχου. 94

111 Εικόνα 20. Πρόσθιο κοιλιακό τοίχωμα εμβρύου 12 εβδομάδων και 4 ημερών με την παρουσία της εισόδου του ομφάλιου λώρου (Δισδιάστατη και τρισδιάστατη απεικόνιση). Εικόνα 21. Παρουσία της ουροδόχου κύστεως καθώς και η απεικόνιση των δυο ομφαλικών αρτηριών εκατέρωθεν της, σε έμβρυο 12 εβδομάδων και 5 ημερών. 95

112 Εικόνα 22. Αυξημένη αυχενική διαφάνεια σε έμβρυο 12 εβδομάδων και 5 ημερών. Η αποπεράτωση του τοκετού και ο τρόπος πραγματοποίησής του, φυσιολογικός τοκετός ή καισαρική τομή, το βάρος σώματος του νεογνού, το μήκος του, τα πρώτα κλινικά στοιχεία του και η κλινική του κατάσταση με την παρουσία ή όχι κάποιου προβλήματος ή γενετικού συνδρόμου, καταγράφονταν στο ειδικό φύλλο ερωτηματολογίου μετά τον τοκετό. Τέλος, με την κατάλληλη στατιστική ανάλυση των δεδομένων, έγινε η σύγκριση της ανάπτυξης του εμβρύου, σε σχέση με το μέγεθος της αυχενικής διαφάνειας στο πρώτο τρίμηνο της κύησης, και συγκρίναμε, εάν η αυξημένη αυχενική διαφάνεια σε φυσιολογικά έμβρυα, μπορεί να αποτελέσει προγνωστικό παράγοντα της φυσιολογικής ή της υπολειπόμενης ανάπτυξης του εμβρύου καθώς και της παρουσίας γενετικών συνδρόμων. Τα στοιχεία της εξέτασης καταγράφονταν σε ειδικό έντυπο παρακολούθησης της ασθενούς (Πίνακας 4). 96

113 Πίνακας 4. Φόρμα ερωτήσεων καταγραφής των ασθενών της έρευνας. Ο ρόλος της αυχενικής διαφάνειας, ως προγνωστικού παράγοντα της ενδομήτριας βραδύτητας ανάπτυξης του εμβρύου και της ύπαρξης γενετικών συνδρόμων. ΑΥΞΩΝ ΑΡΙΘΜΟΣ... ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΕΞΕΤΑΣΗΣ... ΗΛΙΚΙΑ... ΤΗΛΕΦΩΝΟ... ΚΙΝ. ΤΗΛΕΦ... Τ.Ε.Ρ... Π.Η.Τ... Εβδομάδα κύησης που έγινε η Α.Δ 11 η 12 η 13 η Τo CRL ήταν:... χιλιοστά. Η Α.Δ ήταν:... χιλιοστά. Έγινε PAAP-A τεστ ; ΝΑΙ ΟΧΙ Εβδομάδα τοκετού 28 η 29 η 30 η 31 η 32 η 33 η 34 η 35 η 36 η 37 η 38 η 39 η 40 η 41 η Τρόπος τοκετού Φυσιολογικά Με συκιουλκία Με εμβρυουλκία Με καισαρική τομή Βάρος εμβρύου / ων ; - α)... - β)... Έκβαση του νεογνού / ών ; - Φυσιολογική κατάσταση - Χρειάσθηκαν εντατική για λίγες ημέρες - Χρειάσθηκε εντατική μόνο το ένα Άλλα προβλήματα μέχρι σήμερα ΝΑΙ ΟΧΙ Αν ναι, τι προβλήματα παρουσίασαν Καρδιολογικά Νευρολογικά Όρασης Ακοής Άλλα 97

114 3. Στατιστική επεξεργασία των δεδομένων Η στατιστική ανάλυση διενεργήθηκε με τη χρήση των στατιστικών πακέτων Statistica 8 (StatSoft Inc., Tulsa, OK) και SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Υπολογίστηκαν μέσες τιμές και τυπικές αποκλίσεις για συνεχείς μεταβλητές και συχνότητες εμφάνισης για κατηγορικές μεταβλητές. Ο συντελεστής συσχέτισης του Pearson χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ συνεχών μεταβλητών ενώ κατασκευάστηκαν και απλά γραμμικά μοντέλα παλινδρόμησης για την εύρεση της γραμμικής σχέσης μεταξύ συνεχών μεταβλητών. Ο έλεγχος χ-τετράγωνο χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση αναλογιών σε πίνακες διπλής εισόδου. Η σύγκριση μέσων τιμών έγινε με τη χρήση της απλής ANOVA και του t-test. Διενεργήθηκαν post-hoc έλεγχοι κατά Tukey μετά από στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα στην ANOVA. Η ανάλυση διανθίστηκε με θηκογραφήματα, διαγράμματα διασποράς και ραβδογράμματα. Όλοι οι έλεγχοι ήταν δίπλευροι και σε επίπεδο σημαντικότητας α=5%. Η περιγραφή των χαρακτηριστικών που χρησιμοποιήσαμε στο δείγμα περιλαμβάνει για τις μετρήσεις τα βασικά στατιστικά μέτρα: - Μέση τιμή (μέση τιμή). -Τυπική απόκλιση (Σταθερή απόκλιση). -Ελάχιστη τιμή (μικρότερο). - Μέγιστη τιμή (μεγαλύτερο). Η μέση τιμή δείχνει τη μεσαία τιμή των παρατηρήσεών μας. Η τυπική απόκλιση δείχνει τη διασπορά των μετρήσεων γύρω από τη μέση τιμή. 98

115 Στους πίνακες που ακολουθούν ο όρος «missing» αναφέρεται στις ελλιπείς τιμές, δηλαδή στις ελλιπείς πληροφορίες που έχουμε από τις ασθενείς μας. 4. Ασθενείς Ως κριτήρια εισόδου χρησιοποιήθηκαν τα εξής: 1). ηλικία μητέρας >18 ετών, 2). ηλικία κύησης κατά την πρώτη εξέταση μεταξύ 11 και 14 εβδομάδων κύησης. Αποκλείσθηκαν από τη μελέτη γυναίκες 1). με πολύδυμη κύηση, 2). με ιστορικό χρόνιας υπέρτασης. Στην έρευνα συμπεριλήφθηκαν 402 γυναίκες. 4.α. Ηλικία ασθενών Από τις 402 γυναίκες που εξετάσαμε στο πρώτο τρίμηνο της κύησης και οι οποίες πληρούσαν τα στοιχεία του πρωτοκόλλου μας, έχουμε πλήρη στοιχεία μέχρι και τη γέννηση των εμβρύων, αλλά και την κατάσταση τους μετά τις πρώτες ημέρες της ζωής τους από τις 385 γυναίκες. Από αυτές τις 385 γυναίκες έχουμε πλήρη στατιστική ανάλυση και έλεγχο της συσχέτισης της αυχενικής διαφάνειας με το βάρος γέννησης και την ανάπτυξη των εμβρύων. Στις υπόλοιπες 17 γυναίκες, είτε η κύηση διεκόπη λόγω παθολογικού αποτελέσματος της αυχενικής διαφάνειας και του επακόλουθου επεμβατικού ελέγχου, είτε υπήρξε ενδομήτριος θάνατος. Η μέση ηλικία των ασθενών της έρευνας ήταν 30,74 έτη (18-44έτη). (Πίνακας 5). 99

116 Πίνακας 5. Ηλικία των ασθενών. N Ελάχιστο Μέγιστο Μ.Ο. Τ.Α. ΗΛΙΚΙΑ ,74 4,349 Στα ιστογράμματα που ακολουθούν βλέπουμε τις ηλικίες και πως αυτές εμφανίζονται στην οπτική αναπαράσταση. Όπως μπορούμε να δούμε οι συχνότερα εμφανιζόμενες ηλικίες είναι στην κατηγορία των ετών. (Εικόνα 23). Εικόνα 23. Ιστόγραμμα με τις ηλικίας των ασθενών 5. Εβδομάδα τοκετού Στον παρακάτω πίνακα δίνονται τα στατιστικά στοιχεία σε σχέση με την κατανομή της εβδομάδας τοκετού. Η μέση τιμή είναι 38,53 εβδομάδες με τυπική απόκλιση 1.750, ενώ το εύρος εβδομάδας τοκετού είναι, 28 εβδομάδες η μικρότερη και 41 εβδομάδες η μεγαλύτερη κύηση. (Πίνακας 6 και Εικόνα 24). 100

117 Πίνακας 6. Εβδομάδα τοκετού. N Μικρότερο Μεγαλύτερο Μέση τιμή Σταθερή απόκλειση ΕΒΔ.ΤΟΚ ,53 1,750 Εικόνα 24. Ιστόγραμμα με την εβδομάδα τοκετού. Εννέα γυναίκες διέκοψαν την κύηση τους στη διάρκεια της έρευνας μας, λόγω παθολογικού αποτελέσματος αυχενικής διαφάνειας και χρωμοσωμιακής ανωμαλίας μετά από επεμβατικό έλεγχο με αμνιοπαρακέντηση ή βιοψία τροφοβλάστης στην οποία υποβλήθηκαν. (9/402, 2,24%, δείκτης ευαισθησίας 95%, διάστημα εμπιστούνης 1,03-4,21), (Εικόνα 25). Σε άλλες 8 περιπτώσεις υπήρξε παλίνδρομη κύηση ή ενδομήτριος θάνατος. Στο γράφημα που ακολουθεί δίνεται το σχεδιάγραμμα του ποσοστού αποβολών και τοκετών των ασθενών της έρευνας. 101

118 Εικόνα 25. Ποσοστό αποβολών 2.24% με 95% δ.ε. (1.03%,4.21%). Το συνολικό ποσοστό διακοπής κύησης, αποβολών και ενδομήτριων θανάτων στο δείγμα των 402 ασθενών της έρευνας είναι 4,2%, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό δηλαδή 95,8 % γέννησαν είτε με καισαρική είτε με φυσιολογικό τοκετό. Στον πίνακα που ακολουθεί μπορούμε να δούμε αυτά τα ποσοστά. (πίνακας 9) Πίνακας 9. Συνολικό ποσοστό αποβολών Case Processing Summary Cases Valid Missing Total N Percent N Percent N Percent ΕΒΔ.ΤΟΚ ,8% 17 4,2% ,0% 102

119 6. Σχέση αυχενικής διαφάνειας και εβδομάδας μέτρησης της Οι τιμές της αυχενικής διαφάνειας των 402 ασθενών της έρευνας δίνεται στον πίνακα που ακολουθεί. Τα αποτελέσματα από αυτήν την ανάλυση δείχνουν ότι η μέση τιμή της είναι 1,794 χιλιοστά, με τυπική απόκλιση 0,4839 ενώ το εύρος των μετρήσεων κυμαίνονται από 1,0 χιλιοστό η μικρότερη μέτρηση μέχρι 6,2 χιλιοστά η μεγαλύτερη μέτρηση. (Πίνακας 10). Πίνακας 10. Τιμές Αυχενικής Διαφάνειας των ασθενών. N Μικρότερο Μεγαλύτερο Μέση τιμή Σταθερή απόκλειση Α.Δ ,0 6,2 1,794 0,4839 Στο πίνακα που ακολουθεί μπορούμε να δούμε τη μέση τιμή από τις αυχενικές διαφάνειες ανά εβδομάδα που έγιναν, ενώ στην επόμενη γραφική παράσταση μπορούμε να δούμε διαγραμματικά τη μέση τιμή ανά εβδομάδα αλλά και την διαφορά που υπάρχει στις μετρήσεις ανά εβδομάδα εξέτασης. (Πίνακας 11 και Εικόνα 26). Πίνακας 11. Μέση τιμή Αυχενικών Διαφανειών ανά εβδομάδα μέτρησης. Α.Δ Subset for alpha = 0.05 ΕΒΔ. Α. Δ. N , ,646 12, ,759 13, ,890 Μέση τιμή for groups in homogeneous subsets are displayed. 103

120 Εικόνα 26. Σχεδιάγραμμα μέσης τιμής Αυχενικών Διαφανειών ανα εβδομάδα μέτρησης. Υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της μέτρησης της Α.Δ και της εβδομάδας που έγινε η μέτρηση. Συγκεκριμένα, μετρήσεις της 13 ης εβδομάδας διαφέρουν σημαντικά από αυτές της 11 ης (P =0,006) και της 12 ης εβδομάδας (P=0,032). 7. Σχέση του κεφαλουριαίου μήκους (CRL) και εβδομάδας μέτρησης της αυχενικής διαφάνειας Το CRL των 402 ασθενών της έρευνας δίνεται στον πίνακα που ακολουθεί. Τα αποτελέσματα από αυτήν την ανάλυση δείχνουν μέση τιμή του 65,53 χιλιοστά, με τυπική απόκλιση 7,9013 ενώ το εύρος των μετρήσεων κυμαίνονται από 45,1 mm η μικρότερη μέτρηση μέχρις 83,7mm η μεγαλύτερη μέτρηση. (Πίνακας 12). 104

121 Πίνακας 12. Κεφαλουριαίο Μήκος εμβρύων με την μεγαλύτερη, την μικρότερη και την μέση τιμή μέτρησης. Descriptive Statistics N Μικρότερο Μεγαλύτερο Μέση τιμή Σταθερή απόκλειση CRL ,1 83,7 65,530 7,9031 Όπως ήταν αναμενόμενο, το CRL διαφέρει σε όλες τις μετρήσεις ανάλογα με την εβδομάδα που έγινε η μέτρηση της Α.Δ (P < 0,001), (Πίνακας 13 και Εικόνα 27). Πίνακας 13. Μέση τιμή κεφαλοουριαίου μήκους ανά εβδομάδα μέτρησης. CRL Subset for alpha = 0.05 ΕΒΔ. Α. Δ. N , ,378 12, ,708 13, ,193 Μέση τιμή for groups in homogeneous subsets are displayed. Στο διάγραμμα που ακολουθεί αυτή η διαφορά είναι εμφανής. 105

122 Εικόνα 27. Μέση τιμή CRL ανά εβδομάδα μέτρησης. 8. Σχέση αυχενικής διαφάνειας και της έκβασης των κυήσεων Η μέτρηση της Α.Δ δε διαφέρει σημαντικά μεταξύ των εμβρύων που γεννήθηκαν φυσιολογικά και αυτών που εισήχθησαν τις πρώτες ώρες της ζωής τους στη ΜΕΝΝ. Οι μετρήσεις αυτές όμως, είναι στατιστικά σημαντικά μικρότερες από τις μετρήσεις των εμβρύων που είχαμε ενδομήτριο θάνατο και διακοπή της κύησης λόγω χρωμοσωμιακών ανωμαλιών (Πίνακες 14 και 15). 106

123 Πίνακας 14. Σχέση Α.Δ και έκβασης κυήσεων Α.Δ. Subset for alpha = 0.05 ΕΚΒΑΣΗ N 1 2 ΜΕΝΝ 46 1,664 ΚΦ 342 1,776 ΕΘ 8 2,634 ΔΙΑΚΟΠΗ ΚΥΗΣΗΣ 9 2,666 Μέση τιμή για τις ομάδες στα ομοιογενή υποσύνολα Πίνακας 15. Σταθερή απόκλειση Α.Δ μεταξύ των εμβρύων P P P P ΤΔΚ ΕΘ ΜΕΝΝ ΚΦ ΚΦ <0,001 <0,001 0,4 - ΜΕΝΝ <0,001 <0,001 - ΕΘ 0,999 - ΤΔΚ - 9. Βάρος γέννησης κατά τον τοκετό Οι πίνακες αναφοράς που χρησιμοποιήθηκαν για το βάρος γέννησης και την υπολειπόμενη ανάπτυξη των εμβρύων είναι βασισμένοι στις αναφορές των Doubilet PM, Benson CB, Nadel AS, Ringer SA. που δημοσιεύονται στο βιβλίο του David A. Nyberg, εικονογραφική διάγνωση εμβρυικών ανωμαλιών (Doubilet PM et al ). (Πίνακας 16) 107

124 Πίνακας 16. Βάρη γέννησης νεογνών και εκατοστιαία θέση, βασισμένα στην ηλικία κύησης (GA) προερχόμενα από τον υπερηχογραφικό έλεγχο πρώτου τριμήνου. (Συνδυασμένα και τα δύο φύλα). Εκατοστιαία θέση εμβρυικού βάρους (g). GA (wk). 5th 10th 25th 50th 75th 90th , ,015 1, ,005 1,161 1, ,003 1,153 1,327 1, ,019 1,152 1,319 1,511 1, ,090 1,170 1,317 1,502 1,713 1, ,249 1,337 1,499 1,702 1,933 2, ,422 1,519 1,696 1,918 2,168 2, ,607 1,713 1,906 2,146 2,416 2, ,804 1,918 2,126 2,383 2,671 2, ,006 2,128 2,350 2,622 2,927 3, ,210 2,339 2,572 2,859 3,177 3, ,409 2,544 2,786 3,083 3,412 3, ,595 2,734 2,984 3,288 3,622 3, ,762 2,903 3,156 3,462 3,798 4, ,900 3,041 3,293 3,597 3,929 4, ,002 3,141 3,388 3,685 4,008 4, ,060 3,195 3,433 3,717 4,026 4,325 Ln, natural log; Wt, weight. Note: Ln (Wt). = x GA x GA x GA 3 ; and SD of Ln (Wt). = x GA. Επίσης χρησιμοποιήθηκε ο πίνακας αναφοράς του Hadlock FP. για τα βάρη γέννησης και την εκατοστιαία θέση τους, βασισμένη στην ηλικία κύησης, παραγόμενα κατά τον υπερηχογραφικό έλεγχο του πρώτου τριμήνου δημοσιευμένος και αυτός στο ίδιο βιβλίο αναφοράς. (Πίνακας 17). 108

125 Πίνακας 17. Εκατοστιαία θέση εμβρυικού βάρους βασισμένη στην ηλικία κύησης. age (wk). 3rd 10th 50th 90th 97th ,068 1, ,055 1,234 1, ,005 1,210 1,415 1, ,029 1,145 1,379 1,613 1, ,163 1,294 1,559 1,824 1, ,306 1,454 1,751 2,048 2, ,457 1,621 1,953 2,285 2, ,613 1,795 2,162 2,529 2, ,773 1,973 2,377 2,781 2, ,936 2,154 2,595 3,036 3, ,098 2,335 2,813 3,291 3, ,259 2,514 3,028 3,542 3, ,414 2,687 3,236 3,785 4, ,563 2,852 3,435 4,018 4, ,700 3,004 3,619 4,234 4, ,825 3,144 3,787 4,430 4, ,935 3,266 3,934 4,602 4,933 Ln, natural log; MA, menstrual age; wt, weight. Note: Ln (wt). = MA x MA 2 ; standard devia tion = 12.7% of predicted weight. 109

126 Για την στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε μεθοδολογία καμπύλων ROC, για την αξιολόγηση της προγνωστικής αξίας της ΑΔ σε σχέση με το υπολειπόμενο βάρος γέννησης (10% ποσοστιαίο σημείο στους πίνακες αναφοράς). Το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη ROC χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης αυτής της προγνωστικής αξίας. Όταν αυτό είναι στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο του 0.5, η προγνωστική αξία είναι σημαντική. Τα στατιστικά στοιχεία του βάρους γέννησης όλων των νεογνών δίνονται στον παρακάτω πίνακα. Η μέση τιμή του βάρους είναι 3166,96 και η τυπική απόκλιση 502,662, το ελάχιστο βάρος είναι 1130 gr ενώ το μέγιστο είναι 4850 gr. Αυτό μπορούμε να το δούμε στον πίνακα που ακολουθεί καθώς και στα διαγράμματα. (Πίνακας 18 Εικόνες 28,29). Πίνακας 18. Βάρος γέννησης εμβρύων Descriptive Statistics N Μικρότερο Μεγαλύτερο Μέση τιμή Σταθερή απόκλειση ΒΑΡΟΣ ,96 502,662 Εικόνα 28. Ιστόγραμμα με το βάρος γέννησης των εμβρύων 110

127 10. Σχέση του βάρους γέννησης με την αυχενική διαφάνεια Για να μπορέσουμε να ελέγξουμε τη σημασία της αυχενικής διαφάνειας ως προγνωστικού παράγοντα στην εξέλιξη της κύησης και την ανάπτυξη του εμβρύου κάναμε την στατιστική ανάλυση των δεδομένων αναλύοντας κάθε εβδομάδα ξεχωριστά. Η ανάλυση έγινε ξεχωριστά για κάθε εβδομάδα από την 37 η έως και την 40 η. Λόγω των περιορισμένων περιστατικών για τις εβδομάδες κάτω από την 37 η και πάνω από την 40 η, δεν υπάρχει εκτίμηση. Στον πίνακα που ακολουθεί εμφανίζονται όλες οι ασθενείς που πήραν μέρος στην έρευνα, οι ασθενείς που για διάφορους λόγους απέβαλαν στην διάρκεια της κύησης τους, καθώς και η εβδομάδα τοκετού των ασθενών που απέμειναν (Πίνακας 19). Πίνακας 19. Όλες οι ασθενείς και οι εβδομάδες γέννησης των εμβρύων. ΕΒΔ.ΤΟΚ. Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid < ,2 7,5 7,5 37, ,4 10,9 18,4 38, ,6 21,6 40,0 39, ,9 29,1 69,1 40, ,9 28,1 97,1 41, ,7 2,9 100,0 Total ,8 100,0 Missing System 17 4,2 Total ,0 111

128 Για την 37 η εβδομάδα τοκετού το εμβαδόν της καμπύλης ROC είναι 0,625 (>0,5). χωρίς όμως να είναι στατιστικά σημαντική η διαφορά (p=0,416). Άρα, η προγνωστική αξία της Αυχενικής Διαφάνειας για την πρόγνωση του χαμηλού βάρους γέννησης για νεογνά που γεννήθηκαν την 37 η εβδομάδα είναι χαμηλή. (Πίνακας 20, Εικόνα 30). Πίνακας 20. Ασθενείς με έμβρυα IUGR και φυσιολογικά έμβρυα ΥΠΟΛΟΙΠΟΜΕΝΟ Valid N (listwise). Θετικό 4 Αρνητικό 37 AUC T.A. P 37 η εβδ. κύησης 0,625 0,420-0,830 0,416 Εικόνα 30. Καμπύλη ROC για την 37 η εβδομάδα τοκετού 112

129 Ακολουθεί η ανάλυση για την 38 η εβδομάδα τοκετού. Όπως παρατηρούμε και εδώ, το εμβαδόν της καμπύλης ROC είναι πάνω από το 0.5, (p=0.57). Άρα, και για έμβρυα που γεννήθηκαν την 38 η εβδομάδα, η προγνωστική αξία της Αυχενικής Διαφάνειας δεν είναι στατιστικά σημαντική για την πρόγνωση του χαμηλού βάρους γέννησης. (Πίνακας 21, Εικόνα 31). Πίνακας 21. Ασθενείς με έμβρυα IUGR και φυσιολογικά έμβρυα για την 38 η εβδομάδα ΥΠΟΛΟΙΠΟΜΕΝΟ Valid N (listwise). Θετικό 6 Αρνητικό 77 Area Under the Curve Test Result Variable(s).:Α.Δ. Asymptotic 95% Confidence Interval Area Std. Error a Asymptotic Sig. b Lower Bound Upper Bound 0,430 0,133 0,568 0,169 0,691 Εικόνα 31. Καμπύλη ROC για την 38 η εβδομάδα τοκετού 113

130 Και για την 39 η εβδομάδα τοκετού το εμβαδόν της καμπύλης ROC είναι πάνω από το 0.5, (p=0.42). Συνεπώς και για τα έμβρυα αυτά δεν είναι σημαντική η προγνωστική αξία της αυχενικής διαφάνειας.(πίνακας 22 Εικόνα 32). Πίνακας 22. Ασθενείς με έμβρυα IUGR και φυσιολογικά έμβρυα για την 39 η εβδομάδα ΥΠΟΛΟΙΠΟΜΕΝΟ Valid N (listwise). Θετικό 6 Αρνητικό 106 Area Under the Curve Test Result Variable(s).:Α.Δ. Asymptotic 95% Confidence Interval Area Std. Error a Asymptotic Sig. b Lower Bound Upper Bound 0,403 0,092 0,423 0,222 0,583 Εικόνα 32. Καμπύλη ROC για την 39 η εβδομάδα τοκετού 114