ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΑ. Αλεξάνδρα Αλεξοπούλου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια. Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Ιπποκράτειο ΠΓΝΑ

Transcript

1 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΑ Αλεξάνδρα Αλεξοπούλου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Ιπποκράτειο ΠΓΝΑ

2 ΓΕΝΙΚΑ Τα φάρμακα με σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώνονται κατά τις 3 φάσεις των κλινικών δοκιμών δεν κυκλοφορούν ποτέ στην αγορά Ανεπιθύμητες ενέργειες σε φάρμακα γίνονται αντιληπτές συνήθως σε 1-2 χρόνια μετά την έναρξη της κυκλοφορίας τους, όταν χορηγηθούν σε μεγάλο αριθμό ατόμων

3 ΤΟ ΜΕΓΕΘΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΟΣ Περισσότερα από 600 φάρμακα έχουν χαρακτηρισθεί ως ηπατοτοξικά Η ηπατοτοξικότητα από φάρμακα υπολογίζεται στο 4-10% όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων Αποτελεί την συχνότερη αιτία απόσυρσης φαρμάκου από την αγορά Shapiro & Lewis. Clin Liv Dis 2007

4 ΑΠΟΣΥΡΣΗ ΑΠΟ ΤΗΝ ΑΓΟΡΑ ΛΟΓΩ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ Kullak-Ublick GA, et al. Gut 2017;66:

5 Ηπατοτοξικότητα νέων ογκολογικών φαρμάκων Εμφανίζεται στο 1/3 των ασθενών που θεραπεύονται με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (ΤΚΙ) (pazopanib, sunitinib και regorafenib) 10% των ασθενών που θεραπεύονται με checkpoint inhibitors και CTLA-4 (ipilimumab) 18.5% σε ασθενείς που λαμβάνουν τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGFR) TKI gefitinib Kullak-Ublick GA, et al. Gut 2017;66:

6 ΤΟ ΜΕΓΕΘΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΟΣ Τα φάρμακα προκαλούν το 1% των περιπτώσεων ικτέρου που νοσηλεύονται Το 10-33% των περιπτώσεων οξείας ηπατίτιδας Το 10-25% των περιπτώσεων κεραυνοβόλου ηπατίτιδας είναι φαρμακευτικής αιτιολογίας Οι περιπτώσεις κεραυνοβόλου ηπατίτιδας έχουν >90% θνητότητα αν ο ασθενής δεν μεταμοσχευθεί Galan et al. J Clin Gastro 2005

7 ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΑ / Η ΚΟΡΥΦΗ ΤΟΥ ΠΑΓΟΒΟΥΝΟΥ HA Θάνατος/ Μεταμόσχευση 0,0001%-0,01% Συμπτωματική ηπατοτοξικότητα 0,01%-1% Ήπια ηπατική βλάβη ALT < 3X ULN 0,1-10%

8 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΟΞΕΙΑΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Αριθμός ασθενών κεταμινοφαίνη Φάρμακα Ηπατίτις Β Κρυπτική Ηπατίτις Α Wilson's Αυτοάνοση ΝΑΝΒΝC Διάφορα Russo et al. Liver Transpl 2004

9 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΟ ΗΠΑΡ Λιποδιαλυτό Υδατοδιαλυτό ΦΑΣΗ Ι ΦΑΣΗ ΙΙ Φάρμακο Ένζυμα CYP Τοξικός μεταβολίτης Τρανσφεράσες Συζευγμένο φάρμακο NADPH NADP+ Γλυκουρονική Θειική Γλουταθειονική Μεθυλική Μεταφορείς Ηπατική βλάβη Έκκριση ΦΑΣΗ ΙΙΙ

10 HEPATOTOXICITY MECHANISMS MULTIPLE HITS Drug Mild toxicity No event - Adaptation reaction Promoting events OR patient s characteristics Drug-drug interactions alcohol GSH depletion Inflammation Age Gender HLA Other genetic factors + Clinical event Liver failure

11 ΤΥΠΟΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ Ενδογενής ή άμεση ή προβλέψιμη Ιδιοσυγκρασιακή ή μη προβλέψιμη Δοσοεξαρτώμενη Αναπαράγεται σε ζώα Μη δοσοεξαρτώμενη Δεν αναπαράγεται σε ζώα

12 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΕΝΑΝΤΙ ΙΔΙΟΣΥΓΚΡΑΣΙΑΚΗΣ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΑΣ EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019 ;70:

13

14 ΜΟΡΦΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ Σχεδόν κάθε φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ηπατοτοξικότητα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων μιμούνται όλες τις μορφές οξείας και χρονίας ηπατοπάθειας Μερικά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν περισσότερα από ένα κλινικά σύνδρομα ηπατικής νόσου σε διαφορετικά άτομα Παράδειγμα αποτελεί η μεθυλντόπα (οξεία ή χρ. Ηπατίτιδα, κίρρωση, κοκκιώματα ή/και χολόσταση)

15 ΜΟΡΦΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΑΝΑΛΟΓΩΣ ΜΕ ΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΤΟΥ ΗΠΑΤΙΚΟΥ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑΤΟΣ ΠΟΥ ΒΛΑΠΤΕΤΑΙ Ηπατοκύτταρο Οξ. Ηπατίτιδα Χρ. Ηπατίτιδα Στεατοηπατίτιδα Φωσφολιπίδωση Χολαγγειοκύτταρο Χολόσταση Δευτεροπαθής σκλ/κή χολαγγειίτιδα Αστεροειδές ίνωση Ενδοθηλιακό ΦΑΝ Budd-Chiari πελίωση

16 ΕΙΔΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΑΣ ΚΑΙ ΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΤΗΝ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019 ;70:

17 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ HLA Ι & ΙΙ ΜΕ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Το DRB1*0701 συσχετίζεται με ηπατοτοξικότητα από flucloxacillin, ximelagatran και lapatinib και μειωμένο κίνδυνο για ηπατοτοξικότητα από amoxicillin-clavulanate Το DRB1*1501 συσχετίζεται με την ηπατοτοξικότητα από amoxicillin-clavulanate και lumiracoxib και είναι προστατευτικό έναντι της ηπατοτοξικότητας από flucloxacillin Το HLA-B*5701 αυξάνει 80-φορές τον κίνδυνο της ηπατοτοξικότητας από flucloxacillin και υπερευαισθησία στο abacavir. Γενετικές μελέτες έδειξαν ότι το HLA-A*33:01 αποτελεί κίνδυνο για την εμφάνιση χολοστατικής ή μικτής βλάβης ανεξαρτήτως φαρμάκου Kullak-Ublick GA, et al. Gut 2017;66:

18 ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Μελέτη αν συσχετίζονται με DILI κάποιοι ειδικοί πολυμορφισμοί γονιδίων των ενζύμων ακετυλ-τρανσφεράση γλουταθειονική τρανσφεράση γλυκουρονική τρανσφεράση, Mn-δισμουτάση Πχ τo αλλήλιο UGT2B7 συσχετίζεται με ηπατοτοξικότητα από δικλοφενάκη Daly et al Gastroenterology 2007

19 ΤΥΠΟΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΕ ΒΙΟΧΗΜΙΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ Ηπατοκυτταρική βλάβη ALT > 2x ή Ratio ALT/ULN προς ALP/ULN > 5 Χολοστατική βλάβη ALP > 2x ή Ratio ALT/ULN προς ALP/ULN < 2 Μικτή Ratio ALT/ULN προς ALP/ULN μεταξυ 2 και 5

20

21 ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΙΤΑΙ ΑΠΌ ΒΟΤΑΝΑ ΚΑΙ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ

22 ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ Αυξημένη χρήση Δύσκολα αναγνωρίσιμα προιόντα Άλλα υπόσχονται απώλεια βάρους και άλλα εξαιρετικούς μυς Αναβολικά στεροειδή Μπορεί να προκαλέσουν 1. Χολόσταση 2. Οξεία ηπατίτιδα

23 ΒΟΤΑΝΑ Germander (Teucrium chamaedrys) για την παχυσαρκία ως κάψουλα ή αφέψημα 3-18 εβδομάδες μετά την έναρξη = οξεία ηπατίτις και ηπατική ανεπάρκεια Teucrium pollium= Υπογλυκαιμικές και υπολιπιδαιμικές ιδιότητες Ιστολογία = Ηπατοκυτταρική νέκρωση Χiao-chai-hu-tang= κινέζικο φάρμακο για το κοινό κρυολόγημα προκαλεί οξεία ηπατίτιδα Viscus album- ασθμα και scutellaria, βαλεριάνα για το stress προκαλούν οξεία ηπατίτιδα Dourakis SP, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 693-5, Savvidou S, Goulis J, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19:

24

25 ΧΡΟΝΟΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΤΗΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΝΑΡΞΗ Η ΑΠΟ ΤΗΝ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Η ηπατοτοξικότητα εμφανίζεται σε διάστημα από 4-5 ημέρες μέχρι 3 μήνες από την έναρξη του φαρμάκου Στην επανέκθεση στο φάρμακο ο χρόνος είναι βραχύτερος Από την στιγμή διακοπής του φαρμάκου η ηπατοτοξικότητα εμφανίζεται εντός 15 ημερών για τις αντιδράσεις ηπατοκυτταρικού τύπου και εντός 30 ημερών για τις χολοστατικού τύπου

26 ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ ΑΛΛΩΝ ΑΙΤΙΩΝ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019 ;70:

27 ΧΡΟΝΟΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΜΕΧΡΙ ΤΗΝ ΟΜΑΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΒΙΟΧΗΜΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ Δοκιμασία απόσυρσης Συνήθως απαιτείται διάστημα από 1 ως 6 μήνες για να βελτιωθούν οι βιοχημικές εξετάσεις του ήπατος Οι χολοστατικού τύπου αντιδράσεις απαιτούν περισσότερο χρόνο για να βελτιωθούν

28 ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΕΠΑΝΕΚΘΕΣΗΣ Θεωρείται πολύ σημαντικό κριτήριο στην διάγνωση της ηπατοτοξικότητας από φάρμακα Ωστόσο πολλοί κλινικοί γιατροί δεν διακινδυνεύουν να επαναχορηγήσουν το φάρμακο Προτιμούν να περιορίζονται στην δοκιμασία απόσυρσης Συνήθως αξιολογείται στην τυχαία επαναχορήγηση του φαρμάκου

29 ΤΥΠΟΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ 1. Αναγνωρίζοντας το είδος της βλάβης που προκαλεί κάποιο συγκεκριμένο φάρμακο (πχ οξεία ηπατοκυτταρική βλάβη από ισονιαζίδη) και 2. Συνδυάζοντας την πληροφορία για την λήψη συγκεκριμένου φαρμάκου Ο θεράπων μπορεί να κατευθυνθεί προς την σωστή διάγνωση

30 ΓΝΩΣΤΗ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΑΝΑΦΟΡΕΣ Είναι σημαντικό να αναγράφεται στις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ο συγκεκριμένος τύπος ηπατοτοξικότητας Ακόμη και αν δεν αναγράφεται αρκεί να υπάρχει καταγραμμένος σε βιβλιογραφικές αναφορές Αν το φάρμακο κυκλοφορεί πάνω από 5 έτη και δεν υπάρχει καταγραμμένη η συγκεκριμένη αντίδραση ηπατοτοξικότητας, τότε είναι πολύ πιθανόν να μην οφείλεται στο ύποπτο φάρμακο

31

32 ΗΠΑΤΙΚΗ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ Δεν απαιτείται για να τεθεί η διάγνωση της ηπατοτοξικότητας από φάρμακα Χρησιμοποιείται ως διαγνωστικό εργαλείο σε περιπτώσεις που δεν βελτιώνεται ο ασθενής ώστε να τεθεί εναλλακτική διάγνωση ή να διαπιστωθεί η χρονιότητα Γνωρίζοντας τον ιστολογικό τύπο της ηπατικής βλάβης που προκαλεί κάποιο συγκεκριμένο φάρμακο θα αναζητηθεί ο συγκεκριμένος τύπος της βλάβης στην ηπατική βιοψία («υπογραφή» του φαρμάκου) Η παρουσία ηωσινοφίλων ή κοκκιωμάτων συνήθως υποδηλώνει φαρμακευτικό αίτιο

33 Περιπτώσεις που η ηπατική βιοψία είναι απαραίτητη Η αυτοάνοση ηπατίτιδα θεωρείται πιθανή διάγνωση Παρατηρείται αύξηση στις τιμές των ηπατικών βιοχημικών εξετάσεων ή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας πάρα την διακοπή του ύποπτου φαρμάκου Η ALT δεν μειώνεται πάνω από 50% μετά από δύο μήνες σε περιπτώσεις ηπατοκυτταρικής βλάβης ή η μέγιστη τιμή της ALP δεν μειώνεται πάνω από 50% μετά από έξι μήνες στις περιπτώσεις χολοστατικής βλάβης παρά την διακοπή του ύποπτου φαρμάκου Οι διαταραχές της ηπατικής βιοχημείας παραμένουν μετά από 180 ημέρες από την διάγνωση της ηπατοτοξικότητας (ώστε να τεκμηριωθεί η χρονία ηπατική βλάβη) ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol. 2014;109:950-66

34 ΝΕΟΙ ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ

35

36 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ Στις περισσότερες περιπτώσεις δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία Η θεραπεία συνίσταται σε διακοπή του φαρμάκου και γενική υποστηρικτική θεραπεία Εξαιρέσεις αποτελούν οι: Ν-ακετυλκυστείνη στην υπερβολική δόση παρακεταμόλης και Καρνιτίνη στην μιτοχονδριακή βλάβη από βαλπροϊκό Navarro et al NEJM 2006;354:731

37 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ Το πιθανώς ηπατοτοξικό φάρμακο πρέπει να διακόπτεται αμέσως και η ηπατική λειτουργία να παρακολουθείται στενά Η συνέχιση χορήγησης του φαρμάκου σε περιπτώσεις οξείας ηπατοκυτταρικής βλάβης εκθέτει συχνότερα τον ασθενή στον κίνδυνο οξείας ηπατικής ανεπάρκειας Navarro et al NEJM 2006;354:731

38

39 ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΑ Zimmerman 1978, Bjornsson et al 2005, Andrade et al 2005

40 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΣΥΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΚΑΚΗ ΠΡΟΓΝΩΣΗ Ηπατοκυτταρική νέκρωση με ίκτερο Είδος φαρμάκων Ιsoniazid, trimethoprim-sulfamethoxazole, nitrofurantoin, και HDSs (ΗΠΑ) και anti- ΤΒ, ibuprofen και flutamide στο Ισπανικό Registry Μικροφυσσαλιδώδης στεάτωση Δερματικές εκδηλώσεις συσχετιζόμενες με φάρμακα (SCARs) 1. Οξεία γενικευμένη εξανθηματική δοθιήνωση (AGEP) 2. Ηωσινοφιλία με δερματίττιδα και συστηματικές εκδηλώσεις (DRESS) 3. Stevens Johnson s syndrome (SJS) 4. Τοξική επιδερμική νεκρόλυση toxic epidermal (TEN) Bessone et al. Assessment of Drug-Induced Liver Injury in Clinical Practice Sem Liver Dis 2019

41 ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΚΑ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΕΚΒΑΣΗΣ

42 Kleiner et al Hepatology 2014

43 Kleiner et al Hepatology 2014

44 DILIN

45 ΕΚΒΑΣΗ ΤΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ DILIN N=899 cases definite, highly likely or probable 33 % were hospitalized, 15 % were considered severe N=56 (6%) died Follow-up > 6 mo without LT N= 720 (90%) N=33 (4%) transplanted Chronic DILI N=126 (17.5%) RECOVERED N=594 (82.5%) Chalasani et al. Gastroenterology. 2015; 148:

46 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΥΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΟΙ ΜΕ ΤΗΝ ΜΕΤΑΠΤΩΣΗ ΣΤΗΝ ΧΡΟΝΙΟΤΗΤΑ Προχωρημένη ηλικία Υπερλιπιδαιμία Σακχαρώδης διαβήτης Γυναικείο φύλο EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019 ;70:

47 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η φαρμακευτική ηπατοπάθεια είναι συχνή Η διάγνωσή της είναι δύσκολη και απαιτεί σωστή λήψη φαρμακευτικού και λοιπού ιστορικού, μελέτη της βιβλιογραφίας, αποκλεισμό άλλων αιτίων και συχνά βιοψία ήπατος Η πρόγνωσή της εξαρτάται από πολλούς παράγοντες ακόμη όμως εν ισχύ ο νόμος του Hy Η θεραπεία είναι η διακοπή του φαρμάκου, η υποστήριξη και η στενή παρακολούθηση για πιθανη μεταμόσχευση ήπατος αν χρειασθεί ή μετάβαση σε χρονιότητα Είναι απαραίτητη η λεπτομερής καταγραφή των αντιδράσεων στα φάρμακα

48 ΔΕΝ ΞΕΧΝΩ!