ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΟΜΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΗΣ 6-ΜΕΡΚΑΠΤΟΠΟΥΡΙΝΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΟΜΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΗΣ 6-ΜΕΡΚΑΠΤΟΠΟΥΡΙΝΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ ΒΗΧΑ ΑΝΝΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΡΙΑ, Μ.Δ.Ε. ΠΑΤΡΑ 2014

2 2

3 ΑΝΝΑ ΒΗΧΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΡΙΑ Φαρμακοκινητική και φαρμακογενομική ανάλυση της 6- Μερκαπτοπουρίνης σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΣΙΒΟΛΑΠΕΝΚΟ ΓΡΗΓΟΡΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ, ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΥΜΕΩΝΙΔΗΣ ΑΝΑΡΓΥΡΟΣ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ, ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΠΑΤΡΙΝΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΕΛΟΣ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ, ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΜΠΡΙΑΣΟΥΛΗΣ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΜΕΛΟΣ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ, ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΓΩΓΟΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΜΕΛΟΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ, ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΚΑΛΟΦΩΝΟΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΜΕΛΟΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ, ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΠΟΥΛΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΜΕΛΟΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ, ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΜΕΛΟΣ ΕΠΤΑΜΕΛΟΥΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ 3

4 4

5 Περιεχόμενα ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΑΙΜΑ ΚΑΙ ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΑΙΜΑ ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΣΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΝ (Οι μαχητές κατά των λοιμώξεων) ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΔΟΜΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑΣ Η ΝΟΣΟΣ ΤΥΠΟΙ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑΣ ΟΞΕΙΑ ΜΥΕΛΟΓΕΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΕΙΚΟΝΑ EΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ/ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΟΞΕΙΑ ΜΥΕΛΟΓΕΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ (ΕΚΤΟΣ ΟΞΕΙΑΣ ΠΡΟΜΥΕΛΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ) ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ ΠΑΙΔΙΩΝ

6 3. ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ-ΦΑΡΜΑΚΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ 6-MP ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΗΣ 6-MP ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΗΣ 6-MP ΜΕ ΤΟ TPMT ΙΑΤΡΙΚΟΣ ΦΑΚΕΛΟΣ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Η ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ ΙΑΤΡΙΚΟΥ-ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΟΥ ΙΣΤΟΡΙΚΟΥ Ο ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΙΑΤΡΙΚΟΥ ΦΑΚΕΛΟΥ ΣΚΟΠΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ-ΥΛΙΚΑ-ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ABSTRACT ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Α ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Β

7 ΑΝΤΙ ΠΡΟΛΟΓΟΥ Τα κακοήθη αιματολογικά νοσήματα συνιστούν την τέταρτη, σε συχνότητα ομάδα κακοήθων νόσων. Για ορισμένα εξ αυτών, φαίνεται ότι τα τελευταία έτη, αυξάνει η επίπτωση στον γενικό πληθυσμό. Πέραν όμως της συχνότητας εμφάνισης των νοσημάτων αυτών, μεγάλη σημασία έχει η τεράστια πρόοδος που έχει γίνει στην κατανόηση της παθογένειας, της διάγνωσης και της θεραπείας. Για μεγάλο χρονικό διάστημα τα αιματολογικά νεοπλάσματα αποτελούν πρότυπο μελέτης κακοήθων νοσημάτων, που βοήθησαν στην κατανόηση και θεραπεία ποικίλων νεοπλασιών. 7

8 8

9 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 9

10 10

11 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1.ΑΙΜΑ ΚΑΙ ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ 1.1 ΑΙΜΑ Το αίμα είναι ένας ιστός σε υγρή κατάσταση, ο οποίος κυκλοφορεί μέσα στα αιμοφόρα αγγεία. Αποτελείται από ένα υγρό συστατικό, το πλάσμα, καθώς και τα έμμορφα συστατικά του. Τα έμμορφα συστατικά διακρίνονται στα ερυθρά αιμοσφαίρια (ερυθροκύτταρα), τα λευκά αιμοσφαίρια (λευκοκύτταρα) και τα αιμοπετάλια (θρομβοκύτταρα). Η παραγωγή των συστατικών αυτών πραγματοποιείται με τη διαδικασία της αιμοποίησης στο μυελό των οστών. Ο ρόλος τους αίματος είναι η μεταφορά Ο 2, θρεπτικών ουσιών, θερμότητας κ.α., η αποκομιδή CO 2, προϊόντων του μεταβολισμού, τοξικών ουσιών, η διατήρηση της ομοιόστασης και φυσικά η άμυνα του οργανισμού [1]. Σχήμα 1: Τα συστατικά του αίματος ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ Αιμοποίηση είναι το σύνολο εκείνων των διεργασιών που απαιτούνται για την παραγωγή των κυττάρων του αίματος. Τα κύτταρα του αίματος προέρχονται από τη διαφοροποίηση ενός αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου (stem cell). Στη διαφοροποίηση αυτή καθοριστικό ρόλο διαδραματίζει το μικροπεριβάλλον στο οποίο βρίσκεται το stem cell [1]. 11

12 1.1.2 ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΣΗ Τα ερυθροκύτταρα έχουν χαρακτηριστικό σχήμα αμφίκοιλου δίσκου με διάμετρο 7-8 μm, είναι απύρηνα και το κύριο συστατικό τους είναι η πρωτεΐνη αιμοσφαιρίνη, που τους προσδίδει το χαρακτηριστικό τους χρώμα. Η σημαντικότερη λειτουργία των ερυθροκυττάρων είναι η μεταφορά O 2 και CO 2. Τα ερυθροκύτταρα προέρχονται από ένα κύτταρο γνωστό ως προερυθροβλάστη. Στη συνέχεια παράγεται ο βασεόφιλος ερυθροβλάστης, ο πολυχρωματόφιλος ερυθροβλάστης και ο ορθόχρωμος ερυθροβλάστης, ο οποίος με αποβολή του πυρήνα θα δώσει το δικτυοερυθροκύτταρο. Από αυτό θα προκύψει το ώριμο ερυθροκύτταρο [2]. Τα Ερυθρά αιμοσφαίρια θεωρούνται ως τα βυτιοφόρα καυσίμων. Σχήμα 2: Ερυθροποίηση ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΝ Τα λευκοκύτταρα είναι εμπύρηνα κύτταρα που συμμετέχουν στο σύστημα της ανοσίας. Διακρίνονται σε πολυμορφοπύρηνα κοκκιοκύτταρα (ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα και βασεόφιλα), μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα [1]. Τα πολυμορφοπύρηνα κοκκιοκύτταρα προέρχονται από το μητρικό κύτταρο μυελοβλάστη, το οποίο διαφοροποιείται σε προμυελοκύτταρο, μυελοκύτταρο και τελικά σε μεταμυελοκύτταρο. Το τελευταίο θα διαφοροποιηθεί σε ουδετερόφιλο, ηωσινόφιλο και βασεόφιλο [1]. 12

13 Πίνακας 1: Τύποι πολυμορφοπύρηνων Πολυμορφοπύρηνα Ουδετερόφιλα (40-75%): κύτταρα με πολύλοβο πυρήνα και χαρακτηριστική ικανότητα φαγοκυττάρωσης. Στο κυτταρόπλασμά τους ανιχνεύονται κοκκία. Ηωσινόφιλα (5%): κοκκιοκύτταρα με χαρακτηριστική μορφολογία. Έχουν δίλοβο πυρήνα και οξύφιλα κοκκία. Βασεόφιλα (0,5%): κύτταρα με δίλοβο ή τρίλοβο πυρήνα και κυτταρόπλασμα με μεγάλα βασεόφιλα κοκκία. Μονοκύτταρα (1-5%): Είναι κύτταρα με πεταλοειδή ή ωοειδή πυρήνα και ελαφρά βασεόφιλο κυτταρόπλασμα. Τα μονοκύτταρα αποτελούν πρόδρομες μορφές των μακροφάγων που απαντούν στους ιστούς και τα λεμφικά όργανα. Προέρχονται από το ίδιο αρχέγονο κύτταρο με τα πολυμορφοπύρηνα, το οποίο διαφοροποιείται σε μονοβλάστη. Το επόμενο στάδιο ωρίμανσης είναι το προμονοκύτταρο, που θα δώσει και την τελική ώριμη μορφή το μονοκύτταρο [1]. Λεμφοκύτταρα (20-50%): τα λεμφοκύτταρα είναι τα μικρότερα εμπύρηνα κύτταρα του αίματος. Διακρίνονται σε Β-κύτταρα, Τ-κύτταρα και ΝΚ-κύτταρα (natural killer/ φυσιολογικά φονικά κύτταρα). Προέρχονται από το αρχέγονο κύτταρο (stem cell), το οποίο διαφοροποιείται σε λεμφοβλάστη. Αυτό θα δώσει το προλεμφοκύτταρο από το οποίο θα προκύψουν τα Β-, Τ- και ΝΚ-κύτταρα [1] ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ Τα αιμοπετάλια (ή θρομβοκύτταρα) είναι μικρά κυτταρικά τμήματα των μεγακαρυοκυττάρων. Προέρχονται από τη μεγακαρυοβλάστη, η οποία εξελίσσεται σε προμεγακαρυοκύτταρο και τελικά σε μεγακαρυοκύτταρο. Από το κυτταρόπλασμα του μεγακαρυοκυττάρου αποσπώνται απύρηνα τμήματα, τα αιμοπετάλια τα οποία διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην αιμόσταση και την πήξη του αίματος [1]. 1.2 ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Ο σπογγώδης ιστός που γεμίζει τις κοιλότητες των οστών είναι ο μυελός των οστών. Είναι "εργοστάσιο" παραγωγής αιμοσφαιρίων. Κατά την εμβρυϊκή περίοδο, η αιμοποίηση συντελείται αρχικά σε νησίδες αιμοποιητικών κυττάρων, που εμφανίζονται στο λεκιθικό σάκο του εμβρύου. Αργότερα, από τον 3ο μέχρι τον 6ο μήνα κύησης η αιμοποίηση πραγματοποιείται στο σπλήνα και στο ήπαρ, ενώ ο μυελός των οστών αναλαμβάνει αυτή τη δραστηριότητα με τη γέννηση. Τα λεμφοκύτταρα παράγονται στο μυελό των οστών, αλλά ωριμάζουν στο θύμο αδένα και τα περιφερικά λεμφικά όργανα [3]. Εκατομμύρια ερυθρών και λευκών αιμοσφαιρίων παράγονται κάθε δευτερόλεπτο. Τα λευκά αιμοσφαίρια ζουν μόνο για λίγες ώρες. Τα αιμοπετάλια ζουν για λίγες ημέρες. 13

14 Λόγω της τόσο μικρής διάρκειας ζωής των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων δεν μπορούν εύκολα να αντικατασταθούν με μετάγγιση αίματος ΔΟΜΗ Ο μυελός των οστών βρίσκεται μέσα σε οστικές κοιλότητες, οι οποίες επενδύονται από το ενδόστεο. Το ενδόστεο αποτελείται από ένα στίχο κυττάρων, τα οποία επικάθονται σε ένα λεπτό στρώμα δικτυωτού συνδετικού ιστού. Η αιμοποιητική λειτουργία του μυελού επιτελείται στην περιοχή που πρόσκειται στο ενδόστεο. Το κέντρο του διατρέχεται από μία αρτηρία και μία φλέβα και καταλαμβάνεται στο σύνολό του από λιπώδη ιστό. Σημαντικό τμήμα της δομής του μυελού αποτελεί ένα πολύπλοκο τρισδιάστατο αγγειακό πλέγμα από αρτηρίες, αρτηριόλια, φλέβες και τριχοειδή. Το μεγαλύτερο μέρος των τριχοειδών εκβάλλει μέσα σε ένα πλέγμα κολποειδών. Η νεύρωση του μυελού των οστών γίνεται από νευρικές ίνες γυμνές ή επενδυμένες με μυελίνη. Πολλές φορές αυτές οι ίνες απολήγουν ανάμεσα στα αιμοποιητικά κύτταρα [3, 4]. Ανάμεσα στο νευραγγειακό σκελετό του μυελού υπάρχει το μυελικό παρέγχυμα, που αποτελείται από αιμοποιητικά κύτταρα, λιπώδη κύτταρα και άλλα μη αιμοποιητικά στοιχεία, όπως πλασματοκύτταρα, ινίδια και μαστοκύτταρα. Κατά μήκος των κολποειδών ανευρίσκονται τα κύτταρα της ερυθράς και της κοκκιώδους σειράς μαζί με τις ώριμες μορφές τους. Τόσο τα ώριμα κοκκιοκύτταρα όσο και τα δικτυοερυθροκύτταρα διέρχονται μέσα από τρήματα του τοιχώματος των κολποειδών. Η αποβολή του πυρήνα της ορθόχρωμης ερυθροβλάστης, κατά το σχηματισμό των δικτυοερυθροκυττάρων, πραγματοποιείται έξω από το τοίχωμα των κολποειδών. Τα μεγακαρυοκύτταρα βρίσκονται προσκολλημένα στο τοίχωμα των κολποειδών, τροφοδοτώντας απευθείας το περιφερικό αίμα με αιμοπετάλια. Τα λεμφοκύτταρα απαντούν στο μυελό με τη μορφή λεμφοζιδίων ή λεμφικών διηθήσεων. Τέλος, τα μαστοκύτταρα βρίσκονται ακριβώς κάτω από το ενδόστεο, ενώ μικρός αριθμός αυτών υπάρχει προς το κέντρο της οστικής κοιλότητας [3, 4]. Οι οστεοβλάστες και οι οστεοκλάστες απαντώνται στην επιφάνεια του ενδοστέου. Το υπόστρωμα του μυελού αποτελείται από ελαστικές και κολλαγόνες ίνες καθώς και από το υγρό των ιστών που περιέχει παράγοντες απαραίτητους για τη διατροφή, τη συντήρηση και τη διέγερση των κυττάρων [3, 4]. Η απελευθέρωση των αιμοποιητικών κυττάρων από το μυελό των οστών προς την περιφερική κυκλοφορία εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη σχέση που υπάρχει μεταξύ αυτών και των κολποειδών. Οποιαδήποτε διατάραξη αυτής της σχέσης 14

15 συνεπάγεται την παρουσία άωρων μορφών αιμοποιητικών κυττάρων στην περιφερική κυκλοφορία, κάτι που παρατηρείται σε διάφορες κακοήθεις νόσους ή σε ίνωση του μυελού. Επιπρόσθετα, τα κολποειδή παίζουν σημαντικό ρόλο στην προσαγωγή οξυγόνου, θρεπτικών και διεγερτικών παραγόντων για τα κύτταρα του μυελού [3, 4] ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Κατά τη νεογνική περίοδο ολόκληρος ο μυελός αποτελεί αιμοποιητικό όργανο. Με την πάροδο του χρόνου, η αιμοποιητική λειτουργία περιορίζεται σε ορισμένα μόνο οστά, όπως το στέρνο, την πύελο, τις πλευρές, τους σπονδύλους, το κρανίο, την ωμοπλάτη και το εγγύς τμήμα των μακρών οστών. Στα υπόλοιπα οστά η αιμοποίηση αδρανοποιείται και ο μυελός μετατρέπεται στο λεγόμενο ωχρό ή λιπώδη μυελό των οστών. Σε περιπτώσεις όμως με αυξημένες απαιτήσεις, όπως π.χ. στις αιμολυτικές αναιμίες, η ερυθροποίηση επεκτείνεται προς τις υπόλοιπες περιοχές των οστών, δηλαδή ο ωχρός μυελός μετατρέπεται σε ερυθρό. Επίσης, μπορεί να παρατηρηθεί αιμοποιητική δραστηριότητα στα εμβρυϊκά αιμοποιητικά όργανα, κυρίως στο ήπαρ (εξωμυελική αιμοποίηση ή μυελοειδής μεταπλασία) [4]. Όταν γίνεται αναφορά στο μυελό εννοείται ο αιμοποιητικός μυελός. Υπό φυσιολογικές συνθήκες πρέπει να υπάρχει ίση κατανομή του λιπώδους και του κυτταρικού μυελού. Ο μυελός εκείνος, όπου το ποσοστό του λιπώδους στοιχείου υπερβαίνει το 75% χαρακτηρίζεται ως υποκυτταρικός μυελός. Αντίθετα, όταν το κυτταρικό στοιχείο υπερβαίνει το 75% ο μυελός χαρακτηρίζεται ως υπερκυτταρικός [4]. Το αιμοποιητικό σύστημα στο μυελό των οστών χωρίζεται σε δύο βασικές κυτταρικές σειρές, στη μυελοειδή και τη λεμφοειδή. Και οι δύο προέρχονται από το πολυδύναμο stem cell. Η διαφοροποίηση και η ωρίμανση των μυελοειδών κυττάρων, τα οποία περιλαμβάνουν τα πολυμορφοπύρηνα κοκκιοκύτταρα (ηωσινόφιλα, βασεόφιλα, ουδετερόφιλα), τα μονοκύτταρα, τα ερυθροκύτταρα και τα μεγακαρυοκύτταρα, λαμβάνουν χώρα στο μυελό των οστών. Η λεμφογένεση όμως πραγματοποιείται σε μια σειρά οργάνων, όπως το μυελό των οστών, το θύμο αδένα, τους λεμφαδένες, το σπλήνα και το διάχυτο λεμφικό ιστό [4]. Οι κυριότερες μυελοειδείς σειρές προέρχονται από ένα κοινό μυελοειδές stem cell, το οποίο έχει την ικανότητα να αντιγράφεται και να διαφοροποιείται υπό την επίδραση ειδικών κυτοκινών. Τα προγονικά κύτταρα για κάθε μυελοειδή κυτταρική σειρά αναφέρονται ως μυελοβλάστη, μονοβλάστη, προερυθροβλάστη και μεγακαρυοβλάστη[4]. Η διαφοροποίηση και η ωρίμανση των φυσιολογικών λεμφοκυττάρων, όπως προαναφέρθηκε, πραγματοποιείται σε αρκετές ανατομικές θέσεις. Σε φυσιολογικές 15

16 καταστάσεις το πολυδύναμο stem cell στο μυελό των οστών διαφοροποιείται στο λεμφοειδές stem cell, το οποίο θα διαφοροποιηθεί σε Β ή Τ λεμφοκύτταρο [4] ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Η λευχαιμία είναι ένας καρκίνος των λευκοκυττάρων που μπορεί να επηρεάσει οποιονδήποτε από τους πέντε τύπους λευκοκυττάρων. Όλα ξεκινούν με ένα παθολογικό κύτταρο που αρχίζει να πολλαπλασιάζεται (κλωνοποιείται) ασταμάτητα. Τα νεοδημιουργηθέντα λευχαιμικά κλωνικά κύτταρα δεν λειτουργούν σωστά. Δεν καταπολεμούν τις λοιμώξεις και όσο πληθαίνουν, αναστέλλουν την παραγωγή άλλων τύπων λευκοκυττάρων, ερυθροκυττάρων και αιμοπεταλίων. Ασθενείς με λευχαιμία παρουσιάζουν συχνές λοιμώξεις, εύκολη κόπωση, αιμορραγίες, μώλωπες, αναιμία, νυχτερινές εφιδρώσεις και πόνους στα οστά και τις αρθρώσεις. Ο σπλήνας, που διηθεί το αίμα και απαλλάσσει την κυκλοφορία από γερασμένα κύτταρα, μεγαλώνει σε μέγεθος, όπως ίσως και το ήπαρ και οι λεμφαδένες [5]. Παρά το ότι η παρουσία εκσεσημασμένου αριθμού "ανωμάλων κυττάρων" στο περιφερικό αίμα αποτελεί την πιο σημαντική εκδήλωση της λευχαιμίας, θα πρέπει να γνωρίζουμε ότι η λευχαιμία είναι μια πρωτογενής δυσλειτουργία του μυελού των οστών. Επίσης, επισημαίνεται ότι ορισμένοι ασθενείς με διηθημένο μυελό μπορεί να εμφανίσουν κυτταροπενία στο περιφερικό αίμα [5]. Σχήμα 3: Απεικόνιση φυσιολογικού μυελού (αριστερά) και μυελού με λευχαιμική διήθηση (δεξιά) [6]. Οι μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές (MPD myeloproliferative disorders) είναι μια ομάδα νόσων που εστιάζουν στο μυελό των οστών και χαρακτηρίζονται από υπερπαραγωγή μιας προγονικής μορφής (άωρης μορφής) ενός κυττάρου του μυελού των οστών. Όταν υπάρχει ανάγκη για ένα συγκεκριμένο τύπο κυττάρου του αίματος, αδιαφοροποίητα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα του μυελού των οστών αρχίζουν να αλλάζουν, μεταβαλλόμενα στον άωρο βλαστικό τύπο κυττάρου που έχει ανάγκη ο οργανισμός. Αυτοί οι βλάστες διαφοροποιούνται στη συνέχεια για να δώσουν ένα από τους πέντε τύπους των λευκοκυττάρων, ερυθροκύτταρα και αιμοπετάλια. Ο μυελός των οστών περιέχει συνήθως ένα ετερογενή πληθυσμό κυττάρων, τα οποία βρίσκονται σε 16

17 διαφορετικά στάδια ωρίμανσης, αφού μόνο ώριμα κύτταρα αφήνουν τον μυελό για να εισέλθουν στην κυκλοφορία του αίματος. Στις περιπτώσεις μυελοϋπερπλαστικών διαταραχών, υπερβολική παραγωγή ενός άωρου τύπου κυττάρων προκαλεί αύξηση στον αριθμό των ώριμων κυττάρων αυτού του τύπου και αύξηση ή μείωση άλλων τύπων αιμοκυττάρων, τα οποία μπορεί να ανασταλούν ή να αυξηθούν υπέρμετρα. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα συμπτώματα που σχετίζονται με υπερπαραγωγή και ελλείψεις αιμοκυττάρων, καθώς και δυσλειτουργίες σε όλο το σώμα [5]. Σύμφωνα με την ταξινόμηση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO 2008, στα μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα περιλαμβάνονται τα παρακάτω: Πίνακας 2: Οι κατηγορίες των μυελοϋπερπλαστικών νοσημάτων Μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία (BCR-ABL θετικό ή/και Ph+) Χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία Αληθής πολυκυτταραιμία Πρωτοπαθής μυελοϊνωση Ιδιοπαθής θρομβοκυτταραιμία Χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία Μαστοκυττάρωση Άλλα μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (MDS) είναι μια ομάδα νόσων που χαρακτηρίζονται από παθολογική παραγωγή κυττάρων του μυελού των οστών. Στις περιπτώσεις μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου συχνά δεν παράγεται επαρκής αριθμός αιμοκυττάρων. Αυτό οδηγεί σε αναιμία, λοιμώξεις, υπερβολικές αιμορραγίες και μώλωπες. Τα σύνδρομα αυτά κατατάσσονται ανάλογα με το πώς τα κύτταρα του μυελού και του αίματος φαίνονται κάτω από το μικροσκόπιο και συμπεριλαμβάνουν: διάφορους τύπους αναιμίας, που δεν ανταποκρίνονται σε θεραπεία (ανθεκτικοί), μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, που σχετίζεται με διαταραχές στα χρωμοσώματα και αταξινόμητα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Με το πέρας του χρόνου, τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα τείνουν να εξελιχθούν σε οξεία μυελογενή λευχαιμία [5]. Η απλαστική αναιμία σχετίζεται με απώλεια προγονικών κυττάρων (συνήθως ερυθροκυττάρων) εξαιτίας βλαβών στα αρχέγονα κύτταρα από τα οποία παράγονται ή τραυματισμού στο περιβάλλον του μυελού των οστών. Μερικές απλαστικές αναιμίες προκαλούνται από έκθεση σε χημικά, όπως το βενζόλιο, ακτινοβολία ή φάρμακα. Κάποια περιστατικά οφείλονται σε σπάνιες γενετικές ανωμαλίες, όπως η αναιμία Fanconi ή σε οξεία ιογενή λοίμωξη, όπως ο ανθρώπινος παρβοϊός. Η αιτία για τις μισές περιπτώσεις απλαστικών αναιμιών είναι άγνωστη [5]. Άλλες διαταραχές περιλαμβάνουν: διαταραχές πλασματοκυττάρων, μία ομάδα καταστάσεων, που σχετίζονται με υπερπαραγωγή ενός κλώνου Β-λεμφοκυττάρων και 17

18 της πρωτεΐνης-αντισώματός του. Λεμφώματα και άλλους καρκίνους που εξαπλώνονται στο μυελό των οστών και επηρεάζουν την παραγωγή των κυττάρων. Αναιμίες που προκαλούνται από ανεπάρκειες (π.χ. σιδήρου) και/ή αιμοσφαιρινοπάθειες που οδηγούν σε παραμορφωμένα ερυθροκύτταρα. Αναιμίες που προκαλούνται από ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία της ερυθροποιητίνης, μιας χημικής ουσίας, που παράγεται στα νεφρά και ρυθμίζει την παραγωγή ερυθροκυττάρων [5]. 2.ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ 2.1 ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Η πρώτη δημοσιευμένη περιγραφή της υπόθεσης της λευχαιμίας στην ιατρική βιβλιογραφία χρονολογείται στο 1827, όταν Γάλλος γιατρός Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau περιέγραψε έναν ανθοπώλη 63 ετών ο οποίος ανέπτυξε μια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από πυρετό, αδυναμία, και ουσιαστική διόγκωση του ήπατος και του σπλήνα, μάλιστα πρέπει να σημειωθεί ότι το αίμα του ασθενούς είχε συνοχή "σαν χυλός" γι αυτό και σκέφτηκαν ότι η εμφάνιση του αίματος οφείλεται σε λευκά αιμοσφαίρια. Το 1845 στο Εδιμβούργο ο παθολόγος J.H. Bennett αναφέρθηκε σε μια σειρά από ασθενείς που πέθαναν με διευρυμένη σπλήνα και αλλαγές στα "χρώματα και συγκλίσεις στο αίμα τους» και για να περιγράψει μια παθολογική κατάσταση χρησιμοποίησε τον όρο leucocythemia. Σχήμα 4: Καλλιτεχνική απεικόνιση του θανάτου του George Washington [7]. Ο όρος "λευχαιμία" επινοήθηκε από τον Rudolf Virchow, το διάσημο γερμανικό παθολόγο το Ο Virchow ήταν ο πρώτος που περιέγραψε την ανωμαλία των λευκών αιμοσφαιρίων σε ασθενείς με το κλινικό σύνδρομο που περιγράφεται από Velpeau και Bennett. Όμως ο Virchow ήταν σίγουρος για την αιτία των λευκών αιμοσφαιρίων και την περίσσεια τους γι αυτό και χρησιμοποίησε τον καθαρά περιγραφικό όρο"λευχαιμία" (ελληνικά: "λευκό αίμα»), αναφερόμενος στην 18

19 συγκεκριμένη κατάσταση. Η περαιτέρω πρόοδος στην κατανόηση της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας συνέβει γρήγορα με την ανάπτυξη της νέας τεχνολογίας. Το 1877, ο Paul Ehrlich ανέπτυξε μια τεχνική της χρώσης στις ταινίες αίματος που του επέτρεψε να περιγράψει λεπτομερώς τα κανονικά αλλά και ανώμαλα λευκά αιμοσφαίρια. Λίγο αργότερα το 1889 ο Wilhelm Ebstein εισήγαγε τον όρο "οξεία λευχαιμία'' για να διαφοροποιήσει τις ταχέως εξελισσόμενες και θανατηφόρες λευχαιμίες από τις χρόνιες λευχαιμίες. Ο όρος «μυελοειδής» επινοήθηκε από τον Neumann το 1869, καθώς ήταν ο πρώτος που αναγνώρισε ότι τα λευκά αιμοσφαίρια γίνονταν στο μυελό των οστών σε αντίθεση με την σπλήνα. Η τεχνική της εξέτασης του μυελού των οστών για τη διάγνωση της λευχαιμίας περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1879 από Mosler. Ενώ το 1900 ο Naegeli, χώρισε τις λευχαιμίες σε μυελοειδή και ''λεμφοκυτταρική'' [8]. 2.2 ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑΣ Η λευχαιμία είναι ένας ευρύς όρος, μέρος της ευρύτερης ομάδας ασθενειών που ονομάζεται αιματολογικά νεοπλάσματα. Οι λευχαιμίες είναι νεοπλασματικές διαταραχές του αιμοποιητικού ιστού. Όπως δηλώνει και η ίδια η λέξη μπορούμε να πούμε πως αποτελεί την αύξηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων πάνω από κάποιο όριο, με την προϋπόθεση ότι η αύξηση αυτή του αριθμού οφείλεται σε κλωνική αύξηση ενός είδους κυττάρου. Συνυπάρχουν συνήθως στο περιφερικό αίμα ποιοτικές και ποσοτικές μεταβολές των λευκοκυττάρων [9]. Η λευχαιμία εμφανίζεται όταν αρχίζει το σώμα να συσσωρεύει εμφανώς μη φυσιολογικά λευκά αιμοσφαίρια. Στη διαδικασία αυτή, τα ώριμα αιμοσφαίρια μειώνονται σε αριθμό και ικανότητα. Τα κύτταρα είναι "ανώμαλα" επειδή δεν μπορούν να ωριμάσουν κανονικά. Αυτή η ανικανότητα ωρίμανσης είναι μια σημαντική ανωμαλία στη λευχαιμία. Αυτά τα βρεφικά", ή ανώριμα, κύτταρα συσσωρεύονται στο σώμα επειδή δεν πεθαίνουν και δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν. Ο υγιής μυελός των οστών αντικαθίσταται από ανώριμα κύτταρα που χύνονται τελικά στο αίμα και μεταφέρονται σ' όλο το σώμα. Επομένως, ενώ ο αριθμός ανώριμων κυττάρων στο αίμα αυξάνεται, ο αριθμός φυσιολογικών ερυθρών και λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων μειώνεται Είναι νοσήματα άγνωστης αιτιολογίας αλλά και η συχνότερη κακοήθης νεοπλασματική νόσος της παιδικής ηλικίας και χαρακτηρίζεται από τη συνεχή άθροιση νεοπλασματικών αιμοποιητικών κυττάρων στο μυελό των οστών. Είναι νόσημα με ευρύ 19

20 και ετερογενές φάσμα τόσο ως προς τον αιματολογικό και κλινικό φαινότυπο, όσο και ως προς τους υποκείμενους βιολογικούς μηχανισμούς της παθογένειας της. Ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός της δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί, αλλά είναι πολύ πιθανό να οφείλεται σε γενετική βλάβη του πολυδύναμου αιμοποιητικού προγονικού κυττάρου, που οδηγεί σε κλωνική εξάπλωση και αναστολή της διαφοροποίησής του σε κάποιο στάδιο της ωρίμανσής του [10]. 2.3 Η ΝΟΣΟΣ Η οξεία λευχαιμία είναι μία αιματολογική νεοπλασία, που χαρακτηρίζεται από άθροιση στον μυελό των οστών άτυπων νεοπλασματικών αιμοποιητικών κυττάρων, που χαρακτηρίζονται από αδυναμία ωρίμανσης και διαφοροποίησης προς τα τελικά λειτουργικά κύτταρα του περιφερικού αίματος. Η νεοπλασματική υπερπλασία, συνηθέστερα αφορά τα κύτταρα της κοκκιώδους-μονοκυτταρικής σειράς στο μυελό. Τα νεοπλασματικά κύτταρα προοδευτικά καταλαμβάνουν το μυελό των οστών, αντικαθιστώντας τα φυσιολογικά μυελικά στοιχεία, τείνουν δε να διηθήσουν και να συσσωρευτούν σε διάφορους ιστούς και όργανα, όπως ήπαρ, σπλήνας και λεμφαδένες, δημιουργώντας διόγκωση και λειτουργική έκπτωση των οργάνων αυτών και ενίοτε σχηματισμό μαζών (χλωρώματα, κοκκιοκυτταρικά σαρκώματα) [11]. Τα λευχαιμικά κύτταρα εμφανίζονται και στο περιφερικό αίμα, σε ποικίλο ποσοστό, το οποίο δεν αντιστοιχεί πάντοτε με τον βαθμό διήθησης του μυελού και την βαρύτητα της προσβολής των εξωμυελικών οργάνων. Έτσι, ο αριθμός των λευκοκυττάρων μπορεί να κυμαίνεται ευρύτατα, από πολύ μεγαλύτερος ως πολύ μικρότερος των φυσιολογικών ορίων. Η σταδιακή συσσώρευση των κυττάρων που ανήκουν στον λευχαιμικό κλώνο, αναστέλλει την φυσιολογική ανάπτυξη και παραγωγή μη κλωνικών-φυσιολογικών κυττάρων του αίματος, οδηγώντας έτσι σε εμφάνιση κυτταροπενιών στο περιφερικό αίμα και καθιστά τον οργανισμό ανίκανο να προστατευθεί από τις λοιμώξεις, και να περιορίσει τραυματικές ή αυτόματες αιμορραγίες [11]. Λευχαιμικό Αρχέγονο Κύτταρο (stem cell): Έχει διατυπωθεί από το παρελθόν η άποψη, ότι η ανάπτυξη και η επέκταση των νεοπλασμάτων, εξαρτώνται αποκλειστικά από ένα υποπληθυσμό των νεοπλασματικών κυττάρων και όχι από το σύνολο αυτών. Ο υποπληθυσμός αυτών των νεοπλασματικών κυττάρων αποτελεί τα λεγόμενα νεοπλασματικά stem cell ή αλλιώς τα νεοπλαματικά αρχέγονα κύτταρα [12]. Τα νεοπλασματικά stem cell παρουσιάζουν ορισμένα από τα χαρακτηριστικά των φυσιολογικών stem cell, όπως π.χ. η δυνατότητα αυτοανανέωσης. Σύγχρονα πειραματικά δεδομένα, υποστηρίζουν την ύπαρξη νεοπλασματικών αρχέγονων 20

21 κυττάρων για το σύνολο των κακοήθων νοσημάτων. Ιδιαίτερα στην περίπτωση της οξείας μυελογενής λευχαιμίας (ΟΜΛ), η ύπαρξη αρχέγονων λευχαιμικών κυττάρων έχει αποδειχθεί από τους Dick και συνεργάτες [12]. Η πλειοψηφία των λευχαιμικών βλαστών, είναι κύτταρα περιορισμένης μορφολογικής διαφοροποίησης, τα οποία όμως έχουν χάσει την δυνατότητα του απεριόριστου πολλαπλασιασμού και επομένως την ικανότητα διατήρησης του λευχαιμικού πληθυσμού. Αντίθετα, ένας μικρός μόνο αριθμός λευχαιμικών κυττάρων έχουν την δυνατότητα της αυτοανανέωσης και επομένως την διατήρηση και διαρκή αύξηση του λευχαιμικού φορτίου. Τα κύτταρα αυτά ονομάζονται λευχαιμικά αρχέγονα κύτταρα (ΛΑΚ), και η αναγνώρισή τους θα αποτελέσει τεράστιο άλμα στην κατανόηση της παθογένειας, αλλά και της θεραπείας της ΟΜΛ [12]. Τα ΛΑΚ θα αποτελέσουν μελλοντικό θεραπευτικό στόχο, αφού η εξάλειψη τους και μόνο θα είναι αρκετή για την πλήρη καταστροφή του λευχαιμικού πληθυσμού. Λόγω της ομοιότητας των ΛΑΚ με τα φυσιολογικά αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα, για πολύ καιρό θεωρείτο σχεδόν βέβαιο ότι η λευχαιμική εξαλλαγή συμβαίνει στο επίπεδο των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Σύγχρονα όμως δεδομένα αμφισβητούν την προηγούμενη άποψη. Σήμερα, θεωρείται ότι η λευχαιμική εξαλλαγή είναι δυνατόν να συμβαίνει και σε δεσμευμένα προγονικά κύτταρα. Στις περιπτώσεις αυτές, οι γενετικές διαταραχές έχουν σαν αποτέλεσμα τον γενετικό επαναπρογραμματισμό» και προσδίδουν στο εξαλλαγμένο κύτταρο ιδιότητες αρχέγονου κυττάρου [12]. 2.4 ΤΥΠΟΙ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑΣ Οι τέσσερις συνήθεις τύποι λευχαιμίας [13] είναι: Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (Acute Lymphoblastic Leukaemia - ALL) Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (Chronic Lymphocytic Leukaemia - CLL) Οξεία Μυελοειδής Λευχαιμία (Acute Myeloid Leukaemia - AML) Χρόνια Μυελοειδής Λευχαιμία (Chronic Myeloid Leukaemia - CML) Η Οξεία λευχαιμία (Acute leukaemia) εμφανίζεται όταν η λευχαιμία προσβάλλει κύτταρα πολύ νωρίς στη ζωή του κυττάρου. Αυτό σημαίνει ότι τα κύτταρα παραμένουν ανώριμα και δεν λειτουργούν καθόλου. Ο ασθενής με οξεία μορφή λευχαιμίας είναι επομένως πιθανότερο να πάσχει από λοίμωξη, αιμορραγία, και αναιμία, και σχεδόν πάντα χρειάζεται άμεση θεραπευτική αγωγή. 21

22 Η Χρόνια λευχαιμία (Chronic leukaemia) εμφανίζεται όταν η λευχαιμία προσβάλλει πιο "ώριμα" κύτταρα. Συχνά αυτά τα κύτταρα διατηρούν μεγάλο μέρος της φυσιολογικής τους λειτουργίας και είναι λιγότερο πιθανή η αναιμία, αιμορραγία και λοίμωξη. Αυτοί οι ασθενείς δεν χρειάζονται πάντα άμεση θεραπεία και ορισμένοι μπορεί να μη χρειαστούν ποτέ θεραπευτική αγωγή. Οι λευχαιμίες είναι είτε μυελοειδείς είτε λεμφοειδείς. Όταν η λευχαιμία προσβάλλει τα κύτταρα, που πρόκειται να σχηματίσουν τελικά αιμοπετάλια, ερυθρά αιμοσφαίρια, κοκκιοκύτταρα και μονοκύτταρα, αποκαλείται μυελοειδής (myeloid), μυελοκυτταρική (myelocytic), μυελογενής (myelogenous), ή κοκκιοκυτταρική (granulocytic) λευχαιμία. Όταν η λευχαιμία προσβάλλει τα κύτταρα που πρόκειται να γίνουν λεμφοκύτταρα αποκαλείται λεμφοβλαστική (lymphoblastic), λεμφοειδής (lymphoid), λεμφοκυτταρική (lymphocytic), ή λεμφική (lymphatic) λευχαιμία. Ο συνδυασμός αυτών των δύο ταξινομήσεων παρέχει συνολικά τέσσερις κύριες κατηγορίες: Πίνακας 3: Διάφοροι τύποι λευχαιμίας Τέσσερα κύρια είδη λευχαιμίας Τύπος κυττάρων Οξεία Χρόνια Λεμφοκυτταρική (Ή "λεμφοβλαστική") λευχαιμία Μυελογενή λευχαιμία (Επίσης «μυελογενής» ή «nonlymphocytic") Η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) Οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (CML) Μέσα σε αυτές τις κύριες κατηγορίες, υπάρχουν συνήθως αρκετές υποκατηγορίες ΟΞΕΙΑ ΜΥΕΛΟΓΕΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ Η Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία (ΟΜΛ) είναι μια ετερογενής κλωνική διαταραχή των άωρων αιμοποιητικών κυττάρων του μυελού των οστών, τα οποία έχουν χάσει την ικανότητα ρύθμισης της αυτοανανεωτικής τους λειτουργίας και της διαφοροποίησης, προς τα ώριμα κύτταρα του αίματος [14-16] με αποτέλεσμα την συσσώρευση στον μυελό άωρων κυττάρων της μυελικής σειράς και απώθηση-καταστολή της φυσιολογικής αιμοποίησης [12]. Η ΟΜΛ αποτελεί το 34% όλων των λευχαιμιών και είναι η πιο συχνή οξεία λευχαιμία στους ενήλικες (85% των περιστατικών), ενώ στην παιδική ηλικία συναντάται αρκετά πιο σπάνια (15-20% των περιστατικών) [2, 15]. Η μέση ηλικία διάγνωσης της 22

23 ΟΜΛ είναι τα 64 έτη [17-19]. Η επίπτωση της νόσου είναι 3,8 για κάθε του πληθυσμού, ενώ αυξάνει ραγδαία για ηλικίες άνω των 65 ετών και ανέρχεται στο 17,9 για κάθε [20]. Σε ένα σημαντικό ποσοστό των υπερηλίκων ασθενών της εμφάνισης οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, προηγείται προλευχαιμική περίοδος αιμοποιητικής δυσπραγίας και ανεπάρκειας με ποικίλες κλινικές εκδηλώσεις, βαρύτητα και διάρκεια, η οποία χαρακτηρίζεται ως μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο [21]. Η κλινική εκτίμηση, η θεραπεία και η πρόγνωση της ΟΜΛ έχουν αλλάξει ραγδαία τις τελευταίες δύο δεκαετίες. Οι μοριακές, κυτταρογενετικές και ανοσολογικές αναλύσεις έχουν συνεισφέρει στην κατανόηση της παθογένειας και πρόγνωσης της νόσου. Απουσία θεραπείας, η ΟΜΛ είναι θανατηφόρος νόσος. Ο θάνατος προκαλείται από σοβαρή λοίμωξη, αιμορραγία ή/και οργανική διήθηση μέσα σε χρονικό διάστημα λίγων μηνών. Η ΟΜΛ αποτελεί την πιο συχνή μορφή λευχαιμίας και ως εκ τούτου την πιο συχνή αιτία θανάτου από λευχαιμία στους ενήλικες [22]. Η αγωγή για ασθενείς κάτω των 60 ετών, περιλαμβάνει εντατική χημειοθεραπεία (ΧΜΘ) εφόδου και μπορεί να οδηγήσει σε ύφεση σε ποσοστό 20-75%, ανάλογα με τις κυτταρογενετικές διαταραχές [23]. Ωστόσο, η ΧΜΘ έχει κατά κανόνα πτωχά αποτελέσματα στους ηλικιωμένους ασθενείς, εξαιτίας της αντίστασης των λευχαιμικών κυττάρων που παρατηρείται πολύ συχνά στη χημειοθεραπευτική αγωγή, καθώς και της συνύπαρξης και άλλων προβλημάτων υγείας, που περιπλέκουν περισσότερο την κατάστασή τους. Χαρακτηριστικά αναφέρεται ότι ένα ποσοστό μικρότερο του 25% των ηλικιωμένων ασθενών με ΟΜΛ ωφελείται από την εφαρμογή εντατικής ΧΜΘ [24]. Στην οξεία μυελογενή λευχαιμία έχουν βελτιωθεί σημαντικά τα ποσοστά ίασης με την εφαρμογή πιο δραστικών χημειοθεραπειών και την ευρεία εφαρμογή της αλλογενούς και αυτόλογης μεταμόσχευσης του μυελού των οστών. Στις συνηθισμένες χρώσεις τόσο ιστολογικών τομών όσο και επιχρισμάτων είναι δύσκολη και πολλές φορές αδύνατη η αναγνώριση και η μεταξύ τους διάκριση των διαφόρων λευχαιμικών βλαστικών μορφών [25]. Για την ταυτοποίησή τους είναι απαραίτητες α) διάφορες ενζυματικές ιστοχημικές ή κυτταροχημικές μέθοδοι όπως είναι η χλωροοξεική εστεράση και η μυελουπεροξειδάση, β) κυρίως η ανοσοιστοχημική ανίχνευση των διαφόρων βιολογικών δεικτών και των ειδικών αντιγονικών ομάδων που χαρακτηρίζουν τις διάφορες κυτταρικές σειρές. 23

24 Ιστογενετικά φαίνεται ότι οι λευχαιμίες είναι αποτέλεσμα νεοπλασματικής εξαλλαγής πολυδύναμων αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Γι αυτό από άποψη κυτταρικής σύνθεσης χαρακτηρίζονται από σημαντική ετερογένεια. Ανάλογα με τον κυτταρικό τύπο που επικρατεί οι οξείες μυελογενείς λευχαιμίες διακρίνονται (ταξινόμηση FAB) σε επτά κατηγορίες [26]: Η Μ1 αντιστοιχεί στην οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία χωρίς διαφοροποίηση. Οι βλάστες συνήθως δεν έχουν κοκκία ή περιέχουν ελάχιστα αζουρόφιλα κοκκία και σωμάτια Auer. Η θετικότητα στην μυελουπεροξειδάση και στην χλωροοξεική εστεράση είναι περιορισμένη. Η Μ2 αντιπροσωπεύει την οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία με διαφοροποίηση. Εκτός από τις μυελοβλάστες υπάρχουν και μυελοκύτταρα όλων των σταδίων καθώς κα δυσπλαστικά ώριμα λευκοκύτταρα (κύτταρα Peulger). Η θετικότητα στα πιο πάνω ένζυμα είναι σαφής και η παρουσία σωματίων Auer πιο εμφανής. Η Μ3 αντιστοιχεί στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία που κλινικά χαρακτηρίζεται από ταχεία εξέλιξη με αιμορραγικά φαινόμενα και αλλοιώσεις διάσπαρτης ενδαγγειακής πήξης. Μικροσκοπικά συνήθως τα προμυελοκύτταρα εμφανίζουν υπερκοκκίωση και δέσμες από λεπτά σωμάτια Auer. Τα πιο πάνω ένζυμα είναι έντονα θετικά. Σε σπάνιες περιπτώσεις, όταν συνδυάζεται με αντιμετάθεση μεταξύ χρωμοσωμάτων 15/17, δυνατόν να υπάρχει υποκοκκίωση. Η Μ4 αντιστοιχεί στην οξεία μυελομονοκυτταρική λευχαιμία που χαρακτηρίζεται από κυτταρικά στοιχεία διαφοροποίησης προς την κοκκιοκυτταρική και μονοκυτταρική σειρά. Στην τελευταία ανήκει το 20% τουλάχιστον των λευχαιμικών κυττάρων. Σχήμα 5: Χαρακτηριστική εικόνα ανοσοϊστοχημείας περιστατικού οξείας μονοβλαστικής λευχαιμίας [27]. 24

25 Πολλές φορές τα ίδια κύτταρα παρουσιάζουν μικτούς χαρακτήρες (π.χ. θετικότητα συγχρόνως στην χλωροοξεική και στην μη ειδική εστεράση). Η Μ5 αποτελεί την αμιγή οξεία μονοβλαστική λευχαιμία στην οποία επικρατούν τα άωρα μονοβλαστικά κυτταρικά στοιχεία. Η Μ6 αντιστοιχεί στην οξεία ερυθρολευχαιμία ή σύνδρομο di Gulielmo, στην οποία συμμετέχουν σε ποσοστό μέχρι 50% άτυπες ερυθροβλάστες, με μεγαλοβλαστικούς χαρακτήρες ή πολυπύρηνες, με έντονη θετικότητα του κυτταροπλάσματος στην χρώση PAS. Μπορεί να συνυπάρχουν και άτυπα μεγακαρυοκύτταρα. Συνήθως μεταπίπτει τελικά σε λευχαιμία Μ1, Μ2 ή Μ4. Η Μ7 αντιστοιχεί στην οξεία μεγακαρυοβλαστική λευχαιμία. Στον κυτταροβριθή μυελό των οστών επικρατούν οι μεγακαρυοβλάστες. Αυτές ποικίλουν σε μέγεθος, συνήθως είναι μονοπύρηνες, χωρίς λόβωση, άωρες και χωρίς παραγωγή αιμοπεταλίων. Είναι δυνατόν να συγχυσθούν προς άλλα άωρα κυτταρικά και κυρίως μεγαλοβλαστικά ερυθροβλαστικά στοιχεία. Η ανοσοϊστοχημική τους ταυτοποίηση πολλές φορές είναι απαραίτητη. Σχήμα 6: Χαρακτηριστική εικόνα ανοσοϊστοχημείας περιστατικού οξείας μεγακαρυοβλαστικής λευχαιμία [27]. Γενικά η θεραπεία της ΟΜΛ περιλαμβάνει 2 κύρια μέρη [28]: 1. Θεραπεία Εφόδου: μία ανθρακυκλίνη (δοξορουβικίνη ή ιδαρουβικίνη) σε συνδυασμό με κυτοσίνη αραβινοσίδη με ή χωρίς άλλο φάρμακο (όπως ετοποσίδη) 2. Θεραπεία Συντήρησης: ΧΜΘ όπως στη φάση εφόδου ή υψηλές δόσεις κυτοσίνης αραβινοσίδης, μεταμόσχευση μυελού των οστών. Η χρήση τη 6-MP στην ΟΜΛ αφορά κυρίως ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών, στα πλαίσια της φάσης εφόδου, συνήθως ως μονοθεραπεία. Επίσης χρησιμοποιείται στη φάση συντήρησης της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας σε συνδυασμό με εβδομαδιαία από του στόματος χορήγηση μεθοτρεξάτης. 25

26 Αν και έχουν περιγραφεί σπάνιες οικογενείς περιπτώσεις ΟΜΛ, φαίνεται ότι στις περισσότερες περιπτώσεις οι λευχαιμιογόνες μεταλλάξεις που επισυμβαίνουν στο επίπεδο του πολυδύναμου αιμοποιητικού στελεχιαίου κυττάρου (stem cell) είναι επίκτητες κατά τη διάρκεια της ζωής, παρά κληρονομικές. Βέβαια υπάρχει η πιθανότητα σποραδικές περιπτώσεις ΟΜΛ να οφείλονται σε προκαθορισμένες βλάβες που συμβαίνουν κατά την εμβρυϊκή ζωή, οι οποίες είτε επιταχύνουν τον ρυθμό απόκτησης νέων μεταλλάξεων (αστάθεια του DNA), είτε οφείλονται σε βλάβες ή ανεπάρκεια των μηχανισμών επιδιόρθωσης του γενετικού υλικού. Παρόλο που ως αναγνωρισμένοι εξωγενείς αιτιολογικοί παράγοντες αναφέρονται το βενζόλιο [29], η ιοντίζουσα ακτινοβολία ή οι αλκυλιωτικοί χημειοθεραπευτικοί παράγοντες, οι περισσότεροι ασθενείς δεν φαίνεται να σχετίζονται με έκθεση σε κάποιον από αυτούς τους παράγοντες [30]. Η ιοντίζουσα ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσει θραύσεις χρωμοσωμάτων. Ένα ποσοστό 10-15% των ασθενών με ΟΜΛ αναπτύσσει τη νόσο, μετά από αγωγή με χημειοθεραπευτικά φάρμακα, όπως οι αναστολείς των τοποϊσομερασών (μιτοξανδρόνη, ετοποσίδη, ανθρακυκλίνες) που χρησιμοποιούνται συνήθως για τη θεραπεία συμπαγών όγκων ή λεμφοϋπερπλαστικών νοσημάτων. Υπάρχουν δύο τύποι ΟΜΛ που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία [31]. Ο πιο κοινός εμφανίζεται 5-10 χρόνια μετά την έκθεση σε αλκυλιωτικούς παράγοντες και χαρακτηρίζεται από μονοσωμίες ή ελλείμματα των μακρών σκελών ή ολοκλήρων των χρωμοσωμάτων 5 ή 7. Ο δεύτερος τύπος παρατηρείται 1-5 χρόνια, μετά τη θεραπεία με φάρμακα όπως η δοξορουβικίνη ή η ετοποσίδη, τα οποία αλληλεπιδρούν με την DNA τοποϊσομεράση II. Η περίπτωση αυτή έχει παρατηρηθεί σε παιδιά που έλαβαν ετοποσίδη για τη θεραπεία της Οξείας Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας (ΟΛΛ), από τα οποία ένας αριθμός εμφάνισε ΟΜΛ, σύντομα μετά τη θεραπεία, ή σε ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin, που έλαβαν σχήμα με ετοποσίδη και ευρίσκονταν σε πλήρη ύφεση, ή τέλος και σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας που έλαβαν σαν θεραπεία μιτοξανδρόνη. Οι αιτιολογικοί παράγοντες που αναφέρθηκαν οδηγούν σε χρωμοσωμικές αλλοιώσεις ή μεταλλάξεις που προσδίδουν νεοπλασματικό φαινότυπο στο stem cell ή σε ένα σχετικά πιο διαφοροποιημένο άωρο προγονικό κύτταρο του αίματος. Οι μεταλλάξεις αυτές προσδίδουν στο λευχαιμικό κύτταρο ένα πλεονέκτημα επιβίωσης και αυτοανανέωσης, σε συνδυασμό με αναστολή της διαφοροποίησής του. Έτσι, προκύπτει ένας λευχαιμικός πληθυσμός (κυτταρικός κλώνος) που σταδιακά κυριαρχεί στο αιμοποιητικό όργανο (μυελός των οστών) και καταστέλλει τους πληθυσμούς των φυσιολογικών αιμοποιητικών κυττάρων. Ο πληθυσμός αυτός καλείται μονοκλωνικός, γιατί προέρχεται από ένα αρχικό κύτταρο και περιέχει τις γενετικές 26

27 ανωμαλίες του κυττάρου αυτού. Η αναστολή της ανάπτυξης των φυσιολογικών αιμοποιητικών κυττάρων έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση αναιμίας, ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας. Τα κυριότερα συμπτώματα, εργαστηριακά ευρήματα και αίτια θανάτου των ασθενών με ΟΜΛ οφείλονται στη μεγάλη καταστολή της φυσιολογικής αιμοποίησης. Οι γενετικές μεταλλάξεις της ΟΜΛ είναι δυνατό να επηρεάζουν τις ακόλουθες διαδικασίες των λευχαιμικών κυττάρων: α) τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, β) την απόπτωση, ή γ) την κυτταρική διαφοροποίηση. Η ΟΜΛ είναι μια εξαιρετικά ετερογενής νόσος, με κλινική πορεία που ποικίλει από επιβίωση λίγων ημερών μέχρι ολική (πλήρη) ύφεση ή πιο σπάνια πλήρη ίαση. Ως εκ τούτου, η προγνωστική σημασία[32] για την ανταπόκριση στην θεραπεία και την επιβίωση ενός μεγάλου αριθμού κλινικών και βιολογικών χαρακτηριστικών των ασθενών με ΟΜΛ κατά την αρχική διάγνωση, έχει αναγνωριστεί και έχει οδηγήσει στην συγκρότηση προγνωστικών μοντέλων για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στην θεραπεία και την επιθετικότερη αντιμετώπιση με αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων [33, 34]. Η μελέτη των προγνωστικών παραγόντων είναι ιδιαίτερα σημαντική για τις ομάδες υψηλού κινδύνου, όπως είναι οι ηλικιωμένοι ασθενείς, καθώς μπορεί να συμβάλει στην τροποποίηση ή μη εφαρμογή της κυτταροτοξικής αγωγής. Τα τελευταία χρόνια, η μελέτη της μοριακής βιολογίας και γενετικής της ΟΜΛ έδειξε ότι πάνω από 100 γονιδιακές μεταλλάξεις και γενετικές ανωμαλίες εμπλέκονται στην παθογένεια της νόσου και αντανακλούν την ετερογένεια που παρατηρείται σε αυτήν [35-38]. Ορισμένες από αυτές, όπως οι μεταλλάξεις των γονιδίων FLT3 και NPM (Νuclephosmin) [39] έχουν εξακριβωμένη προγνωστική σημασία και είναι δυνατό να αποτελέσουν νέους στόχους για τη θεραπευτική προσέγγιση της ΟΜΛ. Ωστόσο, οι πιο γνωστοί και καλά χαρακτηρισμένοι προγνωστικοί παράγοντες έχουν ήδη αναδείξει την αξία τους στην πρόβλεψη της πορείας της ΟΜΛ, την απάντηση στη χημειοθεραπευτική αγωγή και τη δυνατότητα επίτευξης μερικής ή πλήρους ύφεσης [40, 41]. Το γονίδιο FLT3 εδράζεται στο χρωμοσωμικό τμήμα 13q12 και κωδικοποιεί για την παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης FLT3. Η FLT3 είναι μεμβρανικός υποδοχέας με λειτουργική δραστηριότητα τυροσινικής κινάσης και φυσιολογικά εκφράζεται στην επιφάνεια των αιμοποιητικών προβαθμίδων στον μυελό των οστών. Κατόπιν σύνδεσης του υποδοχέα με τον αντίστοιχο συνδέτη, επέρχεται ενεργοποίηση της τυροσινικής κινάσης και ακολούθως ενεργοποίηση ενδοκυτταρίων οδών μεταγωγής του σήματος στο εσωτερικό του κυττάρου. Η FLT3 συμμετέχει στην ρύθμιση της απόπτωσης, της διαφοροποίησης, και του πολλαπλασιασμού των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. 27

28 Μεταλλάξεις του FLT3, ανευρίσκονται με μεγάλη συχνότητα σε ασθενείς με ΟΜΛ [12, 42]. Στην ΟΜΛ έχουν αναγνωριστεί 2 τύποι μεταλλάξεων του FLT3 γονιδίου: Α) μεταλλάξεις της παραμεμβρανικής (JM) ανασταλτικής περιοχής (εσωτερικοί τυχαίοι internal tandem duplications, ITD) που απαντούν στο 28-34% των ασθενών με ΟΜΛ και φυσιολογικό καρυότοπο (CN-ΟΜΛ) και Β) σημειακές μεταλλάξεις της ενδοκυττάριας περιοχής του υποδοχέα με δράση κινάσης της τυροσίνης, στο 11-14% των CN-ΟΜΛ περιπτώσεων, ιδιαίτερα στα κωδικόνια 835 και 836. Οι ανωτέρω μεταλλάξεις καθιστούν τον FLT3 υποδοχέα διαρκώς ενεργό, ανεξαρτήτως της πρόσδεσης του ειδικού συνδέματός του. Η διαρκής ενεργότητα του υποδοχέα μέσω διέγερσης ειδικών κυτταρικών μονοπατιών (Ras/Raf/Mek/Erk, PI3K/Akt, JAK,STAT5) προωθεί τη λευχαιμογένεση προσδίδοντας στα προσβεβλημένα κύτταρα ένα πλεονέκτημα πολλαπλασιασμού και επιβίωσης έναντι των φυσιολογικών αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων [42]. Το γονίδιο της νουκλεοφωσμίνης NPM εντοπίζεται στην χρωμοσωμική περιοχή 5q35 και αποτελείται από 12 εξώνια και κωδικοποιεί για την παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης. Η πρωτεΐνη NPM1 με την χρήση ανοσοϊστοχημικών μεθόδων, ανευρίσκεται σχεδόν αποκλειστικά στον πυρήνα. Είναι μια πρωτεΐνη πυρηνικής εντόπισης με ρόλο σε πολλές κυτταρικές διεργασίες, όπως στη βιογένεση των ριβοσωμάτων, την απόκριση στο κυτταρικό stress (UV ακτινοβολία, υποξία), τη διατήρηση της γενομικής σταθερότητας και τη ρύθμιση της δράσης ογκοκατασταλτικών γονιδίων όπως τα p53 και ARF. Οι μεταλλάξεις του NPM1 γονιδίου αναγνωρίζονται στο 45-62% των ασθενών με CN-ΟΜΛ αφορούν στο εξόνιο 12 και οδηγούν σε μη φυσιολογική κυτταροπλασματική εντόπιση της NPM1 πρωτεΐνης. Η σημασία της NPM1 μετάλλαξης στην παθογένεση της ΟΜΛ αποτελεί αντικείμενο εντατικής έρευνας [43]. Η ηλικία αποτελεί έναν ανεξάρτητο δυσμενή προγνωστικό παράγοντα στην ΟΜΛ και έχει αποδειχθεί ότι η πορεία της νόσου, η απάντηση στη θεραπεία, η δυνατότητα επίτευξης πλήρους ύφεσης και η επιβίωση ελεύθερης νόσου δυσχεραίνονται όσο αυξάνεται η ηλικία. Όσον αφορά το φύλο έχει δειχθεί ότι, οι άνδρες ασθενείς με ΟΜΛ εμφανίζουν μικρότερη επιβίωση ελεύθερη νόσου, σε σχέση με τις γυναίκες [44, 45]. Οι κυτταρογενετικές ανωμαλίες ανευρίσκονται σε ποσοστό 60% των ασθενών με ΟΜΛ και έχουν υψηλή προγνωστική αξία για την απάντηση στη θεραπεία, καθώς και την πιθανότητα μεταγενέστερης υποτροπής [46-50]. 28

29 2.4.2 ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ Αποτελεί το πιο συχνό νεοπλασματικό νόσημα τη παιδικής ηλικίας. Ποσοστό μεγαλύτερο από 80% παιδιών με λευχαιμία πάσχει από οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) που την χαρακτηρίζει η συσσώρευση νεοπλασματικών αιμοποιητικών κυττάρων στο μυελό των οστών. Στους ενήλικες η ΟΛΛ αντιπροσωπεύει μόνο το 20% των περιπτώσεων οξείας λευχαιμίας. Για πολλά χρόνια η οξεία λευχαιμία συνδεόταν με αναπόφευκτο θάνατο. Σήμερα τα 2/3 των παιδιών με ΟΛΛ και το 1/3 των ενηλίκων θεραπεύονται. Η οξεία λεμφογενής λευχαιμία των παιδιών έχει καλύτερη πρόγνωση από την οξεία μυελογενή των ενηλίκων. Επίσης πρέπει να σημειωθεί ότι φάρμακα που δίνουν καλά αποτελέσματα στην οξεία λεμφογενή λευχαιμία, δεν ωφελούν στην οξεία μυελοβλαστική και αντίστροφα. Αποτελεί νεοπλασματική νόσο που προέρχεται από τη μη ελεγχόμενη από ρυθμιστικούς μηχανισμούς αύξηση των άωρων κυττάρων της λεμφικής σειράς (λεμφοβλάστες), τα οποία καταλαμβάνουν το μυελό των οστών, εκτοπίζοντας τις φυσιολογικές σειρές του αίματος [51]. Η ΟΛΛ διακρίνεται σε δύο κύριες κατηγορίες ανάλογα με την κυτταρική προέλευση: Στην ΟΛΛ-Β κυτταρικής σειράς (Β-ΟΛΛ) και στην ΟΛΛ-Τ κυτταρικής σειράς (Τ-ΟΛΛ). Η ανοσοφαινοτυπική ταξινόμηση της ΟΛΛ βασίζεται στην έκφραση των δεικτών που χαρακτηρίζουν τα στάδια διαφοροποίησης των Β και Τ λεμφοκυττάρων στο μυελό των οστών και στο θύμο, αντιστοίχως [51]. Αν και σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών η εμφάνιση της ΟΛΛ σχετίζεται με γενετικά κληρονομούμενα σύνδρομα, η αιτιολογία εμφάνισης ΟΛΛ παραμένει αδιευκρίνιστη. Τα αίτια εμφάνισης της ΟΛΛ παραμένουν αδιευκρίνιστα αλλά διάφοροι παράγοντες και καταστάσεις έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παιδικής ΟΛΛ και λευχαιμίας γενικότερα [52]. Περιβαλλοντικοί παράγοντες που έχουν μελετηθεί περιλαμβάνουν την έκθεση σε: ιoντίζουσα ακτινοβολία ή ακτινoβoλία Χ, ηλεκτρομαγνητικά κύματα ή μαγνητικά πεδία μεγαλύτερα από 0,4μTesla, εντομοκτόνα, οργανικούς διαλύτες, αρωματικούς υδρογονάνθρακες, κατανάλωση αλκοόλ από τη μητέρα, μολυσμένο πόσιμο νερό, λοιμώξεις και υψηλό βάρος κατά τη γέννηση [53]. Στους παραπάνω παράγοντες προστέθηκε τελευταία και η ανεπάρκεια του φυλλικού οξέος κατά τον τοκετό, λόγω βλαπτικής επίδρασης στην ακεραιότητα του DNA του εμβρύου [54]. Γενετικοί παράγοντες φαίνεται να παίζουν κάποιο ρόλο, καθώς έχει παρατηρηθεί ότι σε μoνοωογενείς διδύμους, ο δίδυμος αδελφός έχει πιθανότητα 20% να αναπτύξει λευχαιμία, εάν ο άλλος αδελφός έχει εμφανίσει τη νόσο κατά τα 5 πρώτα χρόνια της ζωής του. Σε αδέλφια πασχόντων η συχνότητα εμφάνισης λευχαιμίας έχει βρεθεί να αυξάνει κατά 4 φορές. Αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ΟΛΛ έχει παρατηρηθεί και σε πάσχοντες από συγγενή σύνδρομα με χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Διάφορα 29

30 πρωτοπαθή σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας έχουν συσχετιστεί επίσης με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παιδικής ΟΛΛ όπως, π.χ το σύνδρομο Wiscott-Aldrich, η Χ- φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία, η βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια και η αταξία-τηλαγγειεκτασία [55]. Οι μεγάλες πρόοδοι των τελευταίων ετών στην θεραπεία της παιδικής οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας άλλαξαν εντελώς την τοποθέτησή μας στην νόσο αυτή. Οι βελτιωμένες μέθοδοι διάγνωσης και θεραπείας έχουν συμβάλλει σε μεγάλα ποσοστά ίασης που ξεπερνούν το 80%.Τα αποτελέσματα είναι λιγότερο καλά στους ενήλικες, από τους οποίους θεραπεύεται μόνο το 30% [51, 56, 57]. Η συμπτωματολογία με την οποία εμφανίζεται η νόσος ποικίλλει ανάλογα με την κυτταρική σειρά του μυελού των οστών που εκτοπίζεται πρώτη. Συχνά το προέρχον σύμπτωμα είναι μια συνεχώς επιτεινόμενη ωχρότητα που συνοδεύεται από αδυναμία και έντονη καταβολή. Η εμφάνιση πετεχιών και εκχυμώσεων στο δέρμα με αιμορραγική διάθεση και αιμορραγίες από τα ούλα, τη μύτη ή και αιματουρία, είναι, σε ορισμένες περιπτώσεις, τα πρώτα σημεία τα οποία κάνει την εισβολή της η νόσος. Η ελάττωση του αριθμού των κοκκιοκυττάρων επίσης είναι αιτία επιμένουσας λοιμώξεως, με πυρετό και αρθραλγίες που στην αρχή αντιμετωπίζονται σαν κοινές λοιμώξεις και χάνεται πολύτιμος χρόνος μέχρι τη σωστή διάγνωση και θεραπεία [51, 56, 57]. Η κλινική εξέταση, με την ανακάλυψη διογκωμένων λεμφαδενικών ομάδων και ψηλαφητού σπλήνα, σε συνδυασμό με τη συχνά υπάρχουσα αναιμία θα οδηγήσει στη διάγνωση που θα επιβεβαιωθεί με αιματολογικό έλεγχο και μυελόγραμμα. Η εξέταση του περιφερικού αίματος δίνει πληροφορίες για το είδος των βλαστικών κυττάρων που προκάλεσαν τη νόσο και για τον αριθμό των αιμοπεταλίων που κυκλοφορούν [51, 56, 57]. Το μυελόγραμμα δίνει το μέτρο της διηθήσεως του μυελού των οστών και στοιχεία για τις διάφορες σειρές του αίματος, που στη συνέχεια θα χρησιμεύσουν ως δείκτης της αποτελεσματικότητας της θεραπείας που εφαρμόστηκε. Η μορφολογική μελέτη των βλαστικών κυττάρων και η κατάταξή τους με μια από τις σήμερα χρησιμοποιούμενες ταξινομήσεις έχει ουσιαστική αξία, αφού σχετίζεται με την πρόγνωση και την εξέλιξη της νόσου. Η κατάταξη που χρησιμοποιείται από το FAB (French American British cooperative group) (L1, L2, L3) έχει προγνωστική μόνο αξία, αφού ξεχωρίζει τα βλαστικά κύτταρα σε μικρά ή μεγάλα (με αντίστοιχα καλή ή κακή πρόγνωση), χωρίς να καλύπτει το σύνολο των ποικιλιών της νόσου. Για το λόγο αυτό θεωρούμε την κατάταξη του (WHO) περισσότερο κατατοπιστική, με τις περισσότερες υποκατηγορίες βλαστικών κυττάρων[57]. 30

31 Α Β Σχήμα 7: Χαρακτηριστικές εικόνες (Α και Β) ανοσοϊστοχημείας περιστατικών οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας [27]. Εδώ τα βλαστικά λευχαιμικά στοιχεία δεν εμφανίζουν τους ενζυματικούς χαρακτήρες των μυελικών κυτταρικών στοιχείων και είναι αρνητικά στο μαύρο Sudan, στην μυελοϋπεροξειδάση και στην χλωροοξεική εστεράση. Αντίθετα εμφανίζουν ανοσοϊστοχημικούς δείκτες λεμφοειδών κυττάρων. Μορφολογικά αποτελούν ετερογενή ομάδα. Παρ όλα αυτά κατά FAB είναι δυνατόν να διακριθούν σε τρεις μορφολογικές κατηγορίες [57-59] Η L1 περιλαμβάνει τις περιπτώσεις με τα μικρότερα λεμφοβλαστικά κύτταρα με λίγο κυτταρόπλασμα, ομαλούς πυρήνες και δυσδιάκριτα πυρήνια. Η L2 αποτελείται από μεγάλα λεμφοβλαστικά κύτταρα με πυρήνες ανωμάλους, εντμημένους ή και σπειροειδείς, εμφανή πυρήνια και μέτριο κυτταρόπλασμα. Πολλές φορές ανευρίσκονται PAS θετικά κοκκία. Στις κατηγορίες L1 και L2 υπάγονται οι περισσότερες ALL T- κυτταρικής αρχής. ΣτηνL3 οι λεμφοβλάστες έχουν υποστρόγγυλους, σχεδόν ομαλούς, ομοιόμορφους πυρήνες με εμφανή πυρήνια και μέτρια άφθονο και έντονα βασίφιλο κυτταρόπλασμα. Αυτό συχνά έχει στα επιχρίσματα άφθονα κενοτόπια. Γενικά υπάρχει ομοιότητα προς τα κύτταρα του λεμφώματος Burkitt. Οι λευχαιμίες της κατηγορίας L3 είναι κατά κανόνα Β- κυτταρικής αρχής. Γενικά πιο ακριβής και με προγνωστική σημασία φαίνεται να είναι η ανοσομορφολογική ταξινόμηση των λεμφοβλαστικών λευχαιμιών σε B-ALL, T-ALL και Non B/ Non T- ALL. Οι οξείες λεμφοβλαστικές λευχαιμίες Β- κυτταρικής αρχής διακρίνονται σε α) προ-βκυτταρικές (Pre- B-ALL) που τα κύτταρά τους είναι θετικά στο CALLA, στο HLA-DR, στην TdT, και στις κυτταροπλασματικές IgM. Αντίθετα δεν έχουν ανοσοσφαιρίνες επιφάνειας (SIgM). Οι περισσότερες περιπτώσεις ανήκουν στην μορφολογική 31

32 κατηγορία L1, β) Β-κυτταρικές (κυρίως Β-ALL) που τα κύτταρά τους είναι θετικά στις SIgM, στο HLA-DR, δυνητικά στο CALLA και αρνητικά στην TdT. Ανήκουν στην μορφολογική κατηγορία L3. Οι T-ALL είναι θετικές στο Leu1, στην TdT, στο HLA-DR και σχεδόν πάντοτε αρνητικές στο CALLA. Οι Non B/ Non T-ALL ή Null-ALL είναι θετικές μόνον στο CALLA και στην ΤdT. Την καλύτερη πρόγνωση έχουν οι περιπτώσεις της τελευταίας κατηγορίας με πολύ υψηλά ποσοστά επιβίωσης μεγαλύτερης των 5 ετών. Ακολουθούν οι T-ALL. Την χειρότερη πρόγνωση παρουσιάζουν οι Β-ALL [59]. Η εργαστηριακή διερεύνηση της ΟΛΛ δίνει στοιχεία για την πρόγνωση και την εξέλιξη της νόσου. Ο μακρολεμφοβλαστικός και ανοσοβλαστικός τύπος είναι κακής προγνώσεως και η ύπαρξη υποδοχέων επιφάνειας Β τύπου ή Τ τύπου θεωρείται σημείο κακής προγνώσεως σε σχέση με τις κοινές ΟΛΛ που θεωρούνται καλής προγνώσεως και είναι συνήθως Pre-B [59]. Ένας αριθμός κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων θεωρούνται ότι έχουν κακή προγνωστική αξία και επηρεάζουν δυσμενώς την πρόγνωση. Όπως, η αύξηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων πολύ πάνω από το φυσιολογικό, ο μορφολογικός τύπος βλαστών (μακρολεμφοβλάστες, L3), το διογκωμένο ήπαρ, η ύπαρξη μάζας στο μεσοθωράκιο, η ύπαρξη διογκωμένων λεμφαδένων, η ύπαρξη υποδοχέων Τ τύπου, ηλικία μεγαλύτερη από 7 χρόνια, πολύ μικρός αριθμός αιμοπεταλίων και αρνητική αντίδραση PAS (λιγότερα από 5% θετικά κύτταρα). Η ύπαρξη λοιμώξεως είναι επίσης παράγοντας επιβαρυντικός για την πρόγνωση της νόσου [12, 59]. Η θεραπεία της ΟΛΛ διακρίνεται σε 4 φάσεις που συμπεριλαμβάνουν τη φάση εφόδου, τη φάση εδραίωσης, τη φάση εντατικοποίησης και τη φάση συντήρησης. Μία 5η φάση μπορεί να χαρακτηριστεί η θεραπεία της υποκλινικής λευχαιμίας που προσβάλλει το ΚΝΣ. Η θεραπεία κατά τη φάση εφόδου συμπεριλαμβάνει γενικά 3-4 σκευάσματα τα οποία συνήθως είναι ένα γλυκοκορτικοειδές σε μεγάλες δόσεις, βινκριστίνη, ασπαραγινάση και μία ανθρακυκλίνη. Σε πολλά πρωτόκολλα προστίθεται και ενδορραχιαία χορήγηση μεθοτρεξάτης για την πρόληψη υποτροπής από το Κ.Ν.Σ. Αυτός ο τύπος θεραπείας συντελεί στην επίτευξη πλήρους ύφεσης της νόσου σε ποσοστά >95%. Η προφυλακτική θεραπεία του ΚΝΣ αποσκοπεί στην αποστείρωση του νευρικού συστήματος από λευχαιμικές εντοπίσεις με απευθείας έγχυση των κυτταροστατικών στο σπονδυλικό σωλήνα, γιατί ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός δεν επιτρέπει στα κυτταροστατικά που χορηγούνται με ενδοφλέβια έγχυση να περάσουν 32