Η συμβολή του εργαστηρίου στην τεκμηρίωση του μεταβολικού συνδρόμου και των συνοδών καταστάσεων

Transcript

1 Η συμβολή του εργαστηρίου στην τεκμηρίωση του μεταβολικού συνδρόμου και των συνοδών καταστάσεων Βασιλική Λόη Χημικός Ενδοκρινολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο ΕΕΣ, Αθήνα 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στη διάρκεια της τελευταίας 20ετίας έχουν προταθεί πολλά εναλλακτικά ονόματα για το μεταβολικό σύνδρομο, όπως δυσμεταβολικό σύνδρομο, σύνδρομο Χ, σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη, σύνδρομο παχυσαρκίας και σύνδρομο Reaven. Το μεταβολικό σύνδρομο προσδιορίζεται ως η συνύπαρξη χαρακτηριστικών, κυρίως μεταβολικών, που εμφανίζονται με συχνότητα μεγαλύτερη από την τυχαία συνύπαρξη και αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιοαγγειακών παθήσεων, διαβήτη τύπου 2, άλλων χρόνιων παθήσεων και της θνησιμότητας. Αποτελεί μια κατάσταση χρόνιας φλεγμονής, που οφείλεται σε γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Κεντρικού τύπου παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία, δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, γενετική προδιάθεση, αρτηριακή υπέρταση, υπερπηκτικότητα και χρόνιο στρες είναι μερικοί παράγοντες οι οποίοι συντελούν στην εμφάνιση του συνδρόμου. Κοινός παρανομαστής των διαταραχών αυτών είναι η παρουσία αντίστασης των περιφερικών ιστών (και κυρίως του μυϊκού ιστού) στη δράση της ινσουλίνης. Η ινσουλινοαντίσταση αυτή, αν και δε θεωρείται νόσος, είναι κεντρική μεταβολική διαταραχή, που αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης άλλων διαταραχών που συναποτελούν το μεταβολικό σύνδρομο, ενώ συνδέεται αιτιολογικά με τις διαταραχές αυτές (Σχήμα 1). Σχήμα 1: Διαταραχές που συναποτελούν το μεταβολικό σύνδρομο και έχουν αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης σε κατάσταση ινσουλινοστίστασης.

2 Τα κριτήρια τεκμηρίωσης του μεταβολικού συνδρόμου έχουν αναθεωρηθεί τα τελευταία χρόνια. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO),η Ευρωπαϊκή Ομάδα Μελέτης Αντίστασης στην Ινσουλίνη (EGIR) και η Αμερικανική Ενωση Κλινικών Ενδοκρινολόγων (AACE) θεωρούν ως σημαντικότερο κριτήριο για την ύπαρξη μεταβολικού συνδρόμου την ινσουλινοαντίσταση και γενικότερα τη διαταραχή της ομοιοστασίας της γλυκόζης. Όμως, με βάση τα πρόσφατα κριτήρια τεκμηρίωσης της Διεθνούς Διαβητολογικής Ομοσπονδίας (IDF), αφετηρία εκδήλωσης του μεταβολικού συνδρόμου θεωρείται η κοιλιακή-κεντρική παχυσαρκία (με βάση την περίμετρο μέσης) (Πίνακας 1). Ανεξάρτητα όμως από ιεράρχηση, οι κεντρικές διαταραχές που καθορίζουν την ύπαρξη μεταβολικού συνδρόμου είναι η κεντρική κοιλιακή παχυσαρκία, υπέρταση, διαταραχή της ομοιοστασίας της γλυκόζης και δυσλιπιδαιμία (Σχήμα 2). Πρόσθετες διαταραχές που παρουσιάζονται στο μεταβολικό σύνδρομο σχετίζονται με μεταβολές στη φυσιολογία του λιπώδους ιστού, το λιπώδες ήπαρ, την υπνική άπνοια, το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, την υπερουριχαιμία, διαταραχές της πήξης και νεφροπάθειες. Πίνακας 1 (Kaur, Cardio Res Practice 2014)

3 Σχήμα 2: Kεντρικές διαταραχές που καθορίζουν την ύπαρξη μεταβολικού συνδρόμου. 2. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΩΝ ΚΕΝΤΡΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ Οι κεντρικές διαταραχές του μεταβολικού συνδρόμου, που χρήζουν εργαστηριακής διερεύνησης είναι οι διαταραχές στην ομοιοστασία της γλυκόζης και δυσλιπιδαιμία. 2.1 Διαταραχές στην ομοιοστασία της γλυκόζης Διαταραχές στην ομοιοστασία της γλυκόζης τεκμηριώνονται στις ακόλουθες καταστάσεις: - Διαταραχές γλυκόζης νηστείας - Διαταραχή καμπύλης ανοχής γλυκόζης - Σακχαρώδη διαβήτη - Αντίσταση στην ινσουλίνη Διαταραχές γλυκόζης νηστείας Με βάση τα πρόσφατα κριτήρια της IDF, τιμή γλυκόζης νηστείας 100 mg/dl,κεντρική παχυσαρκία και ακόμη ένα χαρακτηριστικό από αυτά που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 οδηγούν σε διάγνωση μεταβολικού συνδρόμου. Επιπρόσθετα, τιμές γλυκόζης νηστείας >126 mg αποτελούν κριτήριο για τη διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη, ενώ τιμές <126 mg/dl και >100 mg/dl χαρακτηρίζουν την διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας Διαταραχή καμπύλης ανοχής γλυκόζης Πολλές φορές όταν τυχαίες τιμές γλυκόζης ή τιμές γλυκόζης νηστείας δεν είναι διαγνωστικές του σακχαρώδη διαβήτη διενεργείται η από του Στόματος Δοκιμασία Ανοχής Γλυκόζης (OGTT). Η δοκιμασία πρέπει να γίνεται το πρωί μετά από τρεις μέρες δίαιτας που περιλαμβάνει τουλάχιστον 150g

4 υδατανθράκων και νηστεία 8-10 ωρών. Κατά τη διάρκεια της διενέργειας της δοκιμασίας, η λήψη νερού επιτρέπεται, ενώ απαγορεύεται το κάπνισμα. Χορηγούνται 75 gr γλυκόζης διαλυμένα σε ml νερό και χορηγούνται άμεσα. Λήψη αίματος για προσδιορισμό γλυκόζης γίνεται λίγο πριν τη χορήγηση (0 min) και 30,60,90,120 min μετά τη χορήγηση. Τιμές γλυκόζης >200mg/dl, στα 120min, οδηγούν σε διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη, ενώ τιμές >140mg/dl και <200mg/dl χαρακτηρίζουν τη διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης Σακχαρώδης Διαβήτης Διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη γίνεται όταν: 1. Η τιμή γλυκόζης σε τυχαία μέτρηση βρίσκεται >200mg/dl 2. Η τιμή γλυκόζης νηστείας βρίσκεται σε δύο μετρήσεις 126mg/dl 3. Η τιμή της γλυκόζης δείγματος 120min κατά τη διενέργεια δοκιμασίας ανοχής γλυκόζης είναι 200mg/dl 4. Η τιμή γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (ΗbA1C) είναι >6,5% Σημειώνεται όμως, ότι, το 2011, η Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία, εξέδωσε κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς, οι οποίες συστήνουν όπως η διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη να μη γίνεται με βάση την τιμή της HbA1C, γιατί δεν υπάρχει διαδικασία πιστοποίησης όλων των εργαστηρίων της χώρας, ώστε τα αποτελέσματά τους να είναι συγκρίσιμα με εκείνα της DCCT μεθόδου αναφοράς. Τιμές γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης >5,7% και <6,5% χαρακτηρίζονται σαν προδιαβήτης. Σαν προδιαβήτης χαρακτηρίζεται επίσης η διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης και η διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας Αντίσταση στην ινσουλίνη Εννοούμε την μειωμένη ευαισθησία των περιφερικών ιστών και κυρίως των μυών, στη δράση της ινσουλίνης όσον αφορά την ομοιοστασία της γλυκόζης. Όταν υπάρχει αντίσταση στην δράση της ινσουλίνης υπάρχει και ανάλογη απάντηση υπερέκκρισης και επακόλουθης υπερινσουλιναιμίας. Διαταραχές που σχετίζονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη είναι διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης και του ουρικού οξέος, δυσλιπιδαιμία, αιμοδυναμικές διαταραχές και διαταραχές αιμόστασης. Μέτρο της ευαισθησίας στην ινσουλίνη είναι το επίπεδο της ινσουλίνης αίματος κατά τη νηστεία. Μέθοδος αναφοράς όμως για την εκτίμηση της ινσουλινοαντίστασης είναι η Ευγλυκαιμική- Υπερινσουλιναιμική Αντλία (Hyperinsulinemic Euglycemic Glucose Clamp). Κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας δημιουργείται σταθερή υπερινσουλιναιμία ( μiu/ml) με τη χορήγηση ινσουλίνης ενδοφλεβίως με συνεχή έγχυση διαλύματος ινσουλίνης και τη σύγχρονη διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων γλυκόζης αίματος (100mg/dl) με τη συνεχή έγχυση διαλύματος γλυκόζης. Το ποσό της γλυκόζης που απαιτείται για τη διατήρηση σταθερών επιπέδων γλυκόζης στο αίμα είναι άριστο μέτρο της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Όσο περισσότερη γλυκόζη απαιτείται τόσο μεγαλύτερη η ευαισθησία και

5 αντιστρόφως. Αν και θεωρείται αξιόπιστη μέθοδος εκτίμησης της αντίστασης στην ινσουλίνη, ωστόσο, έχει βασικά μειονεκτήματα το υψηλό κόστος και τη δύσκολη εφαρμογή της. Εναλλακτικά, για την εκτίμηση της ινσουλινοαντίστασης χρησιμοποιούνται δείκτες ινσουλινοαντίστασης. Οι δείκτες αυτοί βασίζονται σε μαθηματικά μοντέλα που χρησιμοποιούν τις τιμές γλυκόζης και ινσουλίνης και διακρίνονται στους ομοιοστατικούς δείκτες νηστείας και στους δυνητικούς δείκτες. Ομοιοστατικοί δείκτες νηστείας: Βασίζονται στις τιμές της γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας. Αν και προσδιορίζονται εύκολα έχουν αρκετές αδυναμίες, όπως για παράδειγμα την παραδοχή ότι η σχέση ινσουλίνης γλυκόζης είναι γραμμική, ενώ κατ ακρίβεια είναι παραβολική. Παραδείγματα τέτοιων δεικτών αποτελούν ο δείκτης ινσουλίνης νηστείας Ι0, ο δείκτης G0/I0, o δείκτης HOMA (Homeostasis Model Assessment) και ο δείκτης QUICKY (Ouantitative Insulin Sensitivity Check Index). Με βάση το δείκτη ινσουλίνης νηστείας I0, τιμή ινσουλίνης >20μIU/ml σε καυκάσιες γυναίκες υποδηλώνουν αντίσταση στην ινσουλίνη. Με βάση το δείκτη G0/I0, όσο μικρότερος είναι ο λόγος Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) / Ινσουλίνη νηστείας (µiu/ml) τόσο μεγαλύτερη είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη. Συνήθως τιμή του λόγου <4,5 υποδηλώνει αντίσταση στην ινσουλίνη. Ο δείκτης HOMA ορίζεται από την παρακάτω σχέση: Όταν υπάρχει ευαισθησία στην ινσουλίνη, η τιμή του δείκτη HOMA είναι 1, ενώ σε αντίσταση στην ινσουλίνη οι τιμές HOMA είναι συνήθως μεγαλύτερες του 2,5. Ο δείκτης QUICKI ορίζεται από την παρακάτω σχέση: Η τιμή του δείκτη Quicki αντιστοιχεί στην τιμή 1/log HOMA. Δυνητικοί δείκτες: Βασίζονται στις τιμές της γλυκόζης και της ινσουλίνης κατά τη διενέργεια δοκιμασίας ανοχής γλυκόζης. Παραδείγματα τέτοιων δεικτών αποτελούν ο δείκτης AUC GIR, o δείκτης ISI (Matsuda). Για τον υπολογισμό του δείκτη AUC GIR, υπολογίζεται η τιμή του λόγου AUC γλυκόζης στο αίμα / AUC ινσουλίνης στο αίμα Ο Δείκτης ISI (Matsuda) ορίζεται από την παρακάτω σχέση:

6 Όπου G 0 η γλυκόζη νηστείας, G mean η μέση τιμή γλυκόζης κατά τη διάρκεια του OGTT, Ι 0 η ινσουλίνη νηστείας, και I mean η μέση τιμή ινσουλίνης κατά τη διάρκεια του OGGT. Για τον υπολογισμό του δείκτη Δείκτης ISI (Matsuda) η γλυκόζη μετράται σε mg/dl, η ινσουλίνη σε miu/l. Τιμή Δείκτη ISI (Matsuda) <3, υποδηλώνει αντίσταση στην ινσουλίνη Προσδιορισμοί για την εκτίμηση των διαταραχών στην ομοιοστασία της γλυκόζης Αφορούν σε προσδιορισμούς της γλυκόζης, της ινσουλίνης και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης Προσδιορισμός γλυκόζης: Θεωρείται ένας από τους συχνότερους προσδιορισμούς στα εργαστήρια κλινικής χημείας και επιτελείται με ενζυμικές μεθόδους, κυρίως με τη μέθοδο της οξειδάσης της γλυκόζης ή με τη μέθοδο της εξωκινάσης. Προσοχή απαιτείται, ώστε τα δείγματα να φυγοκεντρούνται έγκαιρα για την αποφυγή γλυκόλυσης και να μετρούνται στον ίδιο αναλυτή για τη μείωση της αναλυτικής διακύμανσης. Προσδιορισμός ινσουλίνης: Πραγματοποιείται με ανοσοχημικές μεθόδους. Η χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων έλυσε προβλήματα στον προσδιορισμό, που προέρχονται από την παρουσία μορίων με παρόμοια χημική δομή, όπως η προϊνσουλίνη. Προβλήματα, που εξακολουθούν να επηρεάζουν τον προσδιορισμό είναι η αιμόλυση του δείγματος (σημαντική αιμόλυση μπορεί να προκαλέσει έως και 90% απώλεια της μετρούμενης ινσουλίνης) και η παρουσία ενδογενών αντισωμάτων έναντι της ινσουλίνης. Προσδιορισμός γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1C): Γίνεται με τη μέθοδο αναφοράς HPLC ή με ανοσοθολοσιμετρική μέθοδο σε αναλυτές. Προβλήματα στον προσδιορισμό, ανεξάρτητα από τη μέθοδο ανάλυσης, παρουσιάζονται σε δείγματα ασθενών στους οποίους τροποποιείται ο χρόνος επιβίωσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων (π.χ αιμοσφαιρινοπάθειες, αιμολυτική αναιμία), σε δείγματα ασθενών που λαμβάνουν σαλικυλικά, ή σε δείγματα ασθενών με, υπερτριγλυκεριδαιμία, ίκτερο και ΧΝΑ. Στόχος παραμένει η χρησιμοποίηση πιστοποιημένης μεθόδου μέτρησης γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης από το Εθνικό Πρόγραμμα Τυποποίησης της Γλυκοζυλιωμένης Αιμοσφαιρίνης (NGSP) βαθμονομημένη με τη μέθοδο αναφοράς κατά DCCT (Diabetes Control Complications Trial), ώστε να εναρμονιστούν τα αποτελέσματα όλων των εργαστηρίων. 2.2 Δυσλιπιδαιμία Ως δυσλιπιδαιμία χαρακτηρίζεται η διαταραχή της μεταβολικής ισορροπίας των λιπιδίων στο αίμα, που αντανακλά διαφοροποιήσεις στη δομή, στο μεταβολισμό και στη βιολογική δραστικότητα τόσο των αθηρογόνων λιποπρωτεινών όσο και των αντιαθορογόνων HDL-C. Η διαταραχή αυτή περιλαμβάνει αύξηση των λιποπρωτεινών που περιέχουν απολιποπρωτείνη Β (apo-b), αυξημένα τριγλυκερίδια, αυξημένα επίπεδα μικρών και πυκνών LDL, και μειωμένα επίπεδα HDL-C. Σύμφωνα με τα διαγνωστικά κριτήρια του μεταβολικού συνδρόμου, ως δισλιπιδαιμία χαρακτηρίζεται η κατάσταση κατά την οποία η

7 συγκέντρωση τριγλυκεριδίων είναι >150 mg/dl και της HDL χοληστερόλης <40mg/dl στους άνδρες και <50mg/dl στις γυναίκες. Η αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγεί σε αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία με πολλούς τρόπους. 1. Σε αντίθεση με τις φυσιολογικές συνθήκες, που η ινσουλίνη καταστέλλει τη λιπόλυση στα λιποκύτταρα, όταν υπάρχει αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης αυξάνεται η λιπόλυση με αποτέλεσμα την αύξηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA). Στο ήπαρ τα FFA αποτελούν υπόστρωμα για σύνθεση τριγλυκεριδίων (TG), και σταθεροποιούν την παραγωγή apo-b που αποτελεί την κύρια λιποπρωτείνη των VLDL με αποτέλεσμα αυξημένη παραγωγή VLDL. 2. Η ινσουλίνη ρυθμίζει την ενεργότητα της λιποπρωτεινικής λιπάσης, η οποία με τη σειρά της ρυθμίζει την κάθαρση των VLDL. Έτσι η υπερτριγλυκεριδαιμία, όταν έχεις αντίσταση στην ινσουλίνη είναι αποτέλεσμα και της αυξημένης παραγωγής VLDL αλλά και της μειωμένης κάθαρσης VLDL Προσδιορισμοί για την εκτίμηση της δισλιπιδαιμίας Οι μέθοδοι μέτρησης των κλασσικών δεικτών δυσλιπιδαιμίας σήμερα είναι κυρίως ενζυματικές. Το μεγαλύτερο μέρος της συνολικής διακύμανσης στη μέτρηση των λιπιδίων οφείλεται στη βιολογική παρά την αναλυτική διακύμανση. Απαιτείται μεγάλη ακρίβεια στη μέτρηση των λιποπρωτεινών αφού η απόφαση για θεραπευτική αγωγή στηρίζεται σε συγκεκριμένες τιμές. Από σειρά μελετών και μετρήσεων προκύπτει ότι για τη μέτρηση των λιπιδίων απαιτούνται τουλάχιστον 2 δείγματα. Ολική χοληστερόλη (Total-C): Ενζυματική μέθοδος μέτρησης του υπεροξειδίου του υδρογόνου που παράγεται από την οξείδωση της χοληστερόλης. Τριγλυκερίδια: Ενζυματική μέθοδος μέτρησης γλυκερόλης που προέρχεται από την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων. HDL-C: Ομογενείς ή άμεσες μέθοδοι προσδιορισμού των HDL-C, που παραμένουν ελεύθερες στον ορό ύστερα από σχηματισμό συμπλόκων όλων των άλλων λιποπρωτεινών με κατάλληλο αντιδραστήριο. LDL-C: Συνήθως υπολογίζεται με βάση τον τύπο του Friedwald: LDL-C = (Total-C) - (HDL-C + VLDL-C) Με την παραδοχή ότι VLDL-C = TG/5 μετατρέπεται τελικά στον τύπο που εφαρμόζεται στην πράξη: LDL-C = (Total-C) - (HDL-C + TG/5) Ο τύπος αυτός είναι γνωστό, ότι, εκτός από το ότι εμπεριέχει τυχόν αναλυτικά σφάλματα των τριών παραμέτρων, επιπρόσθετα, δεν μπορεί να εφαρμοστεί σε περιπτώσεις που τα τριγλυκερίδια έχουν συγκέντρωση μεγαλύτερη των 400mg/dl. Τότε απαιτείται η άμεση μέτρηση της LDL-C. H άμεση μέτρηση της LDL-C γίνεται με ομογενή μέθοδο, κατά την οποία τα σωματίδια LDL-C απομονώνονται με χρήση συνδυασμού αντιδραστηρίων, ώστε να επιτευχθεί μετέπειτα η εκλεκτική αντίδραση της LDL-C.

8 Σημαντική για την αξιολόγηση των επιπέδων των λιπιδίων είναι η αποφυγή προαναλυτικών σφαλμάτων κατά τη διάρκεια μέτρησής τους. Προαναλυτικά σφάλματα στις μετρήσεις των λιπιδίων μπορεί να υπάρξουν για διάφορους λόγους, όπως: - Μη τήρηση 12ώρου νηστείας πριν την εξέταση. Επηρεάζονται κυρίως τα τριγλυκερίδια. Δείγμα νηστείας ή μη νηστείας μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο για τη μέτρηση της χοληστερόλης. - Άσκηση 2-3 ώρες πριν την αιμοληψία. Έντονη άσκηση 15min πριν από την αιμοληψία αυξάνει περίπου 6% την χοληστερόλη - Χρήση ολικού αίματος. Προτιμάται ο ορός. Αν χρησιμοποιηθεί αντιπηκτικό EDTA, το πλάσμα θα πρέπει να ψυχθεί και τα αποτελέσματα για ολική χοληστερόλη, τριγλυκερίδια και HDL-C να πολλαπλασιαστούν x1,03 - Αιμοσυμπύκνωση. Παρατεταμένη περίδεση, προκαλεί 2-3% αύξηση της χοληστερόλης - Βιολογική μεταβλητότητα (ημερήσια, εποχιακή). Τα τριγλυκερίδια μπορεί να αυξηθούν έως και 23% μέσα σε ένα μήνα. Η ολική χοληστερόλη αυξάνεται έως και 2,5% το χειμώνα. Στις γυναίκες παρατηρείται αύξηση κατά την ωορρηξία ενώ είναι χαμηλότερη κατά την εμμηνόρροια. - Αιμόλυση. Αυξάνει τις τιμές των λιπιδίων - Διάφορα φάρμακα. Για παράδειγμα, αντισυλληπτικά αυξάνουν τις τιμές των λιπιδίων. 3. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΩΝ ΣΥΝΟΔΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ 3.1 Διαταραχές στην φυσιολογία του λιπώδους ιστού Από τα τέλη του προηγούμενου αιώνα ο λιπώδης ιστός έχει καθιερωθεί ως ενδοκρινής αδένας που παράγει ποικιλία πεπτιδίων με παρακρινική, αυτοκρινική ή ορμονική δράση. Ενδεικτικά αναφέρονται κυτταροκίνες (όπως η λεπτίνη), ο TNF-a, η IL-6, πρωτεΐνες σχετιζόμενες με ανοσία MCP-1, πρωτεΐνες ενεχόμενες στην ινωδόλυση [όπως ο αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1)], το συμπλήρωμα και άλλες (πρωτεΐνες όπως η αδιψίνη και η αντιπονεκτίνη). Παράλληλα ο λιπώδης ιστός εκφράζει πολλούς υποδοχείς που του επιτρέπουν να απαντά σε ερεθίσματα από κλασικά ενδοκρινή όργανα και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Η φλεγμονώδης αντίδραση στο λιπώδη ιστό οφείλεται στην αύξηση του όγκου του (στην αύξηση δηλαδή του σωματικού βάρους), στην αύξηση του μεγέθους των λιποκυττάρων και στη συγκέντρωση μακροφάγων. Οι διαδικασίες αυτές έχουν ως αποτέλεσμα τη φλεγμονή και τη μεταβολική δυσλειτουργία που επιτυγχάνονται μέσω της αυξημένης παραγωγής λεπτίνης, TNF-α, IL-6, IL-8, MCP-1 και παράλληλα της μειωμένης έκκρισης αντιπονεκτίνης, καθώς και της μείωσης της ινσουλινικής ευαισθησίας Αντιπονεκτίνη

9 Η αντιπονεκτίνη είναι μια ορμόνη που παράγεται από τα διαφοροποιημένα λιποκύτταρα και έχει αντιφλεγμονώδη, αντιδιαβητική και αντιαθηρογόνο δράση. Ρυθμίζει το μεταβολισμό των λιπιδίων και αυξάνει την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη, ενώ υπάρχει συσχέτιση μεταξύ αντιπονεκτίνης και λειτουργίας του ενδοθηλίου. Τα επίπεδα της αντιπονεκτίνης είναι σημαντικά ελαττωμένα σε κεντρικού τύπου παχυσαρκία και σχετίζονται αντίστροφα με τους δείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως την αρτηριακή υπέρταση, τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και της LDL-C, ενώ είναι ανάλογα των επιπέδων της HDL-C. Η υποαντιπονεκτιναιμία συσχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη, την υπερινσουλιναιμία, την πιθανότητα εμφάνισης ΣΔ2. Η παραγωγή της αναστέλλεται από την IL-6 και τον TNFa. Οι γυναίκες έχουν υψηλότερα επίπεδα αντιπονεκτίνης σε σχέση με τους άνδρες, πιθανότατα λόγω των διαφορών στη συγκέντρωση των οιστρογόνων και των ανδρογόνων που παρατηρούνται στα δύο φύλα Λεπτίνη Ο κυριότερος ρυθμιστικός παράγοντας των επιπέδων της λεπτίνης στο αίμα είναι η μάζα του λιπώδους ιστού. Η συγκέντρωσή της στο αίμα εμφανίζει θετική συσχέτιση με τον ολικό λιπώδη ιστό και τη μάζα των λιποκυττάρων και λιγότερο με το δείκτη μάζας σώματος. Η δράση της λεπτίνης στην ομοιοστασία της ενέργειας εξασκείται κυρίως στον υποθάλαμο. Σε περιόδους ελαττωμένης πρόσληψης τροφής η παραγωγή λεπτίνης ελαττώνεται γρήγορα. Εκτός από την ρύθμιση του χορτασμού και της πρόσληψης ενέργειας η λεπτίνη δρα στον υποθάλαμο και προκαλεί αύξηση της αρτηριακής πίεσης μέσω ενεργοποίησης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Στην παχυσαρκία τα επίπεδα της λεπτίνης είναι αυξημένα και υποστηρίζεται η άποψη ότι υπάρχει αντίσταση στη δράση της λεπτίνης, λόγω αδυναμίας εισόδου στον εγκέφαλο. Η ινσουλίνη διεγείρει τόσο την έκκριση της λεπτίνης όσο και την παραγωγή του mrna της λεπτίνης. Τα επίπεδά της είναι υψηλότερα στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες CRP Η CRP αποτελεί έναν τεκμηριωμένο δείκτη φλεγμονής. Αυξημένα επίπεδα CRP συσχετίζονται θετικά με αυξημένη περίμετρο μέσης, αντίσταση στην ινσουλίνη, δείκτη μάζας σώματος, υπεργλυκαιμία και με κάθε παράμετρο που προσδιορίζει το μεταβολικό σύνδρομο (πχ υπερτριγλυκεριδαιμία, χαμηλή HDL-C). Είναι πιθανό να είναι αυξημένα σε παχύσαρκους που εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη έναντι παχύσαρκων που δεν έχουν αντίσταση στην ινσουλίνη. Επίσης, ανεξάρτητα από την ύπαρξη ή το βαθμό εμφάνισης μεταβολικού συνδρόμου σε ένα άτομο, είναι δυνατή η πρόβλεψη καρδιαγγειακών παθήσεων με βάση τα επίπεδα CRP. Η εισαγωγή μεθόδων υψηλής ευαισθησίας για την μέτρηση της CRP (CRP hs) επέτρεψε τη σχετικά ευρεία μέτρηση των βασικών επιπέδων της CRP, καθώς μπορούν αξιόπιστα να ανιχνευθούν επίπεδα ως 0.3 mg/l. Επίπεδα CRP >10 mg/l συνήθως παρατηρούνται σε λοιμώξεις, τραύματα ή συστηματικά νοσήματα. Η Αμερικανική Ένωση Καρδιολογίας εξέδωσε πρόσφατα οδηγίες σύμφωνα με τις οποίες άτομα με CRP hs <1mg/l θεωρούνται χαμηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, 1-3mg/L ενδιάμεσου κινδύνου και >3 mg/l υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου.

10 3.1.4 TNF-a Στο λιπώδη ιστό με τοπική παρακρινική δράση ο TNF-a μειώνει την ευαισθησία στης ινσουλίνης και αυξάνει την απελευθέρωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων επάγοντας σε αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία.τα επίπεδα του TNF-a στο πλάσμα συσχετίζονται με το δείκτη μάζας σώματος, την περίμετρο μέσης και τα επίπεδα τριγλυκεριδίων, ενώ συσχετίζονται αρνητικά με τα επίπεδα της HDL-C IL-6 Ελευθερώνεται και από το λιπώδη ιστό και από τους σκελετικούς μύς. Ο υποδοχέας IL-6 εκφράζεται επίσης σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου, όπως ο υποθάλαμος, και έτσι ρυθμίζει την όρεξη και την πρόσληψη ενέργειας. Αποτελεί μια συστηματική κυτταροκίνη που όχι μόνο εμποδίζει την ευαισθησία στην ινσουλίνη αλλά αποτελεί και καθοριστικό παράγοντα για την ηπατική παραγωγή CRP.Τα επίπεδά της στο αίμα αυξάνονται με την παχυσαρκία. Μειώνει την ενεργότητα της λιποπρωτεινικής λιπάσης, διεγείρει την οξείδωση της γλυκόζης και λιπαρών οξέων και προάγει την απελεύθερωση κορτιζόλης και γλυκαγόνης. Έτσι οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερλιπιδαιμία. Τα επίπεδα της συσχετίζονται με το δείκτη μάζας σώματος με τα επίπεδα ινσουλίνης ενώ συσχετίζονται αρνητικά με τα επίπεδα της HDL-C PAI-1 Είναι η κυριότερη πρωτεΐνη της αιμόστασης-ινωδόλυσης και ο συνδετικός κρίκος ανάμεσα στην παχυσαρκία και καρδιαγγειακή νόσο. Δρα αναστέλλοντας τον ενεργοποιητή πλασμινογόνου 1 στους ιστούς (PA-1) και έτσι αποτελεί δείκτη προβληματικής ινωδόλυσης. Εκκρίνεται από ενδοκοιλιακά λιποκύτταρα και από το αγγειακό ενδοθήλιο και τα επίπεδα είναι αυξημένα σε παχυσαρκία και αντίσταση στην ινσουλίνη. 3.2 Λιπώδες ήπαρ Το ήπαρ συμμετέχει στο μεταβολισμό των λιπιδίων και των λιποπρωτεινών. Η αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγεί σε αυξημένη προσφορά στο ήπαρ ελεύθερων λιπαρών οξέων και κατά συνέπεια σε αυξημένη εναπόθεση λίπους στο ήπαρ (στεάτωση). Η συσσώρευση λίπους στα ηπατοκύτταρα χαρακτηρίζεται ως λιπώδης διήθηση. Όταν δεν καταναλώνεται αυξημένη ποσότητα αλκοόλ, η λιπώδης διήθηση ορίζεται σαν μη αλκοολική λιπώδης διήθηση ήπατος. Συνήθως η λιπώδης διήθηση διαπιστώνεται σε υπερηχογράφημα άνω κοιλίας και είναι η συχνότερη αιτία εύρεσης αυξημένων τιμών τρανσαμινασών και αυξημένης γgt. Η αύξηση των τρανσαμινασών είναι γενικά μέτρια (2 έως 3 φορές υψηλότερες συγκεντρώσεις από τις φυσιολογικές) και η ALT είναι περισσότερο αυξημένη από την AST. 3.3 Ορμονικές διαταραχές του φύλου - Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

11 Οι ορμονικές διαταραχές του φύλου στους άνδρες διαπιστώνονται με χαμηλότερα επίπεδα ανδρογόνων και στις γυναίκες με υψηλότερα επίπεδα έναντι των φυσιολογικών. Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών διαγιγνώσκεται με εκπλήρωση δύο εκ των τριών κριτηρίων: - Διαταραχές εμμηνορυσιακού κύκλου - Εμφάνιση υπερανδρογοανιμίας βασισμένη σε κλινικά ή εργαστηριακά ευρήματα - Παρουσία πολυκυστικών ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Η ινσουλινοαντίσταση είναι σύνηθες εύρημα του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών και παίζει σημαντικό ρόλο τόσο στην παθοφυσιολογία όσο και στις μεταβολικές και αναπαραγωγικές επιπτώσεις του συνδρόμου, σχετίζεται δε θετικά με την υπερανδρογοναιμία και την παχυσαρκία. Ο συνήθης εργαστηριακός έλεγχος του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών, αφού αποκλειστούν άλλες αιτίες υπερανδρογοναιμίας όπως, αρρενοποιητικοί όγκοι ωοθηκών/επινεφριδίων, σύνδρομο Cushing, συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων, και υπερπρολακτιναιμία, περιλαμβάνει τους εξής ελέγχους: 1. Διαταραχές υποθαλάμου υπόφυσης Σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών παρατηρούνται υψηλότερα επίπεδα θυλακιοτρόπου ορμόνης (LH), ενώ ο λόγος LH/FSH είναι αυξημένος, συνήθως μεγαλύτερος του Επίπεδα ανδρογόνων Οι προσδιορισμοί της ολικής και της ελεύθερης τεστοστερόνης είναι προσδιορισμοί πρώτης επιλογής για τη διάγνωση υπερανδρογοναιμίας. Συνήθως παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα και στις δύο. Ταυτόχρονα προσδιορίζονται και τα επίπεδα της φυλοσύνδετης ορμόνης (SHBG) που σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι μειωμένα. Επιπλέον σαν δείκτης υπερανδρογοναιμίας χρησιμοποιείται ο δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων (Free Androgen Index - FAI) που υπολογίζεται με βάση τα επίπεδα ολικής τεστοστερόνης και της SHBG. Συμπληρωματικά, άλλα ανδρογόνα που προσδιορίζονται για τη διάγνωση των πολυκυστικών ωοθηκών είναι η Δ4- ανδροστενδιόνη (Δ4-andro) και η θειική δεϋδρο-επιανδροστερόνη (DHEA-S). Τέλος, επειδή και η ινσουλινοαντίσταση χαρακτηρίζει το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, συνήθως πραγματοποιούνται και έλεγχοι για ινσουλινοαντίσταση.

12 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. The expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26: S5-S20 2. International Diabetes Federation: The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 3. A Comprehensive Review on Metabolic Syndrome, Hindawi Publishing Research and Practice Volume 2014, article ID ,21 pages ο Εκπαιδευτικό Σεμινάριο ΕΕΚΧ-ΚΒ Στοιχεία Ενδοκρινολογίας &Εργαστηριακή Διερεύνηση των ορμονικών Διαταραχών 5. 5 ο Εκπαιδευτικό Σεμινάριο ΕΕΚΧ-ΚΒ Λιπίδια Λιποπρωτείνες 6. The metabolic syndrome: common origins of a multifactorial disorder Postgrad.Med J 2009: Assessment of methods and indexes of insulin sensitivity Rev Port Endocrinol Diabetes Metab. 2014;9(1): Current approaches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usage Am J Physiol Endocrinol Metabb 294: E15-E26, 2008