ΕΦΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Transcript

1 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ Διευθύντρια: Καθηγήτρια ΟΛΥΜΠΙΑ ΓΚΙΜΠΑ-ΤΖΙΑΜΠΙΡΗ ΕΦΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΠΑΡΑΔΟΣΕΩΝ Δ.Ε.Π. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2002

2 Πίνακας Περιεχομένων 1. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ ΚΑΙ ΠΗΞΗΣ (Α. Αστάρα) 3 2. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΕΡΥΘΡΩΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ (Β. Μιχαηλίδου) ΥΠΕΡΤΑΣΗ (Κ. Καλλαράς) ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ (Κ. Καλλαράς) ΚΑΤΑΠΛΗΞΙΑ (Δ. Κουτσονικόλας) ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΝΕΦΡΩΝ (Μ. Αλμπάνη) ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ TOY ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ (Α. Αστάρα) ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ (Ε. Σπάνδου) ΗΠΑΤΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ (Κ. Συμεωνίδου) ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΔΥΣΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ (Ι. Λιαγκούρης) ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΣΕ ΜΕΓΑΛΟ ΥΨΟΜΕΤΡΟ & ΣΕ ΥΨΗΛΗ ΠΙΕΣΗ (Σ. Μπουντζιούκας) 142

3 3 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ ΚΑΙ ΠΗΞΗΣ 1. ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ Αναστασία Καΐκη-Αστάρα Επίκουρη Καθηγήτρια Φυσιολογίας 1.1. Γενικά Αιμόσταση είναι ο φυσιολογικός μηχανισμός άμυνας του οργανισμού, ο οποίος εμποδίζει την απώλεια αίματος από τραυματισμένα αιμοφόρα αγγεία, διασφαλίζοντας την ακεραιότητα και στεγανότητα του τοιχώματός τους καθώς και τη βατότητα του αυλού τους. Η διαδικασία της αιμόστασης αρχίζει λίγα δευτερόλεπτα μετά την αγγειακή κάκωση και ολοκληρώνεται σε μικρό χρονικό διάστημα (λίγα λεπτά μέχρι και μία ώρα περίπου). Η απρόσκοπτη ροή του αίματος στα αγγεία διασφαλίζεται από το φυσιολογικό και ανέπαφο ενδοθήλιό τους, το οποίο δρα με παράγοντες αντιθρομβωτικούς. Αυτοί είναι: 1) Η ηλεκτραρνητικότητα στην επιφάνειά του (απωθεί τα αρνητικώς φορτισμένα ερυθροκύτταρα, τα αιμοπετάλια και τις πρωτεΐνες του πλάσματος). 2) Η αποδόμηση του ADP των ενδοθηλιακών κυττάρων (το ADP συντελεί στη συγκόλληση των αιμοπεταλίων). 3) Η σύνθεση και έκκριση προστακυκλίνης (PGI 2 -αγγειοδιασταλτικός-αντιθρομβωτικός παράγων). 4) Η σύνθεση και έκκριση μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟενδοθηλιακός χαλαρωτικός παράγων), το οποίο, παράλληλα με την αγγειοδιασταλτική του δράση, εμποδίζει την προσκόλληση και συγκόλληση των αιμοπεταλίων στο ενδοθήλιο. 5) Η σύνθεση ουσιών οι οποίες συντελούν στην αναστολή της πήξης του αίματος π.χ. η θρομβομοντουλίνη, * η οποία ασκεί έμμεση αντιθρομβωτική δράση (ενεργοποιεί την πρωτεΐνη C). ** 6) Η σύνθεση διαφόρων γλυκοζαμινογλυκανών (ηπαρίνη κ.ά.) οι οποίες αναστέλλουν τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων και αδρανοποιούν τη θρομβίνη με αντιθρομβίνη ΙΙΙ. 7) Η σύνθεση του ενεργοποιού του πλασμινογόνου που οδηγεί σε ινωδόλυση. Οι αντιθρομβωτικές ιδιότητες ενός αγγείου χάνονται μετά τον τραυματισμό του, επειδή διακόπτεται το ενδοθήλιο, αλλά, λόγω επαφής του αποκαλυπτόμενου υπενδοθηλίου με αιμοπετάλια, με παράγοντες πήξης κ.ά., ενεργοποιούνται οι αιμοστατικές αντιδράσεις. Έτσι αρχικά επέρχεται η προσωρινή αιμόσταση, κατά την οποία σχηματίζεται ο πρωτογενής αιμοστατικός θρόμβος (λευκός θρόμβος δεν περιέχει ερυθρά αιμοσφαίρια) και ακολουθεί η μόνιμη αιμόσταση, κατά την οποία σχηματίζεται ο δευτερογενής μόνιμος ή οριστικός αιμοστατικός θρόμβος (ερυθρός θρόμβος-περιέχει ερυθρά). Ο μηχανισμός της αιμόστασης είναι ένα δυναμικό σύστημα, το οποίο, ανάλογα με πιθανή διαταραχή του, μπορεί να επιφέρει αιμορραγία ή θρόμβωση. Σε θρόμβωση, ο αιμοστατικός μηχανισμός υπόκειται σε αυτοπεριορισμό, ώστε να αποφεύγεται ο συνεχής σχηματισμός θρόμβων, ενώ παράλληλα λειτουργεί και ο αντιθρομβωτικός μηχανισμός κατά τον οποίο α) σχηματίζεται προστακυκλίνη (αγγειοδιασταλτικός παράγων) από το αγγειακό τοίχωμα, β) ενεργοποιείται η πρωτεΐνη C και το ινωδολυτικό * Η θρομβομοντουλίνη είναι ένας υποδοχέας (πρωτεΐνη) της θρομβίνης, ο οποίος βρίσκεται σε ενδοθηλιακά και άλλα κύτταρα. Ο συνδυασμός θρομβίνης-θρομβομοντουλίνης δεν επιτρέπει τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες. ** Η πρωτεΐνη C αδρανοποιεί τους παράγοντες V και VIII.

4 4 σύστημα και γ) σχηματίζεται σύμπλοκο θρομβίνης-αντιθρομβίνης Αιμοστατικός ρόλος των αιμοπεταλίων Tα αιμοπετάλια συντελούν στην άμυνα του οργανισμού, τη σχετική με την απώλεια αίματος, διότι διατηρούν συνεχή την αγγειακή ακεραιότητα, δημιουργούν τον αρχικό θρόμβο (αιμοπεταλιακό) και παρέχουν φωσφολιπίδια στην πορεία σταθεροποίησης του θρόμβου. Σε ελάχιστο χρόνο από τη ρήξη του ενδοθηλίου (ένα ή δύο δευτερόλεπτα), τα αιμοπετάλια προσκολλώνται στον εκτεθειμένο υποενδοθηλιακό κολλαγόνο ιστό με τη βοήθεια του παράγοντα von Willebrand (vwf) * και γλυκοπρωτεϊνών. Η προσκόλλησή τους αυτή επηρεάζεται από τον αριθμό των ερυθροκυττάρων, τη ροή του αίματος και την παρουσία διαφόρων παραγόντων του πλάσματος. Στη συνέχεια απελευθερώνεται διφωσφορική αδενοσίνη (ΑDP) και σεροτονίνη από τα κοκκία των αιμοπεταλίων με τη δράση των συσταλτών ινών τους (ακτίνη, μυοσίνη, θρομβοσθενίνη). Οι ουσίες αυτές μεταβάλλουν τη μορφολογία των αιμοπεταλίων, συντελούν στη συγκόλλησή τους και προσελκύουν περισσότερα αιμοπετάλια στη θέση της βλάβης, τα οποία αντιδρούν μεταξύ τους αλλά και με τα ήδη συγκολληθέντα αιμοπετάλια, ** ώστε * Ο vwf είναι μία πρωτεΐνη η οποία εκκρίνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα αιμοπετάλια και αποτελεί τη γέφυρα μεταξύ κατεστραμμένων αγγειακών τοιχω-μάτων και αιμοπεταλίων. Κυκλοφορεί συνδεδεμένος με τον παράγοντα πήξης VIII. ** Γίνεται η γλοιώδης μεταμόρφωση των αιμοπεταλίων, κατά την οποία τα έμμορφα αυτά συστατικά του αίματος μετατρέπονται σε μία άμορφη μάζα χωρίς κυτταρικά όρια, παρουσία ιόντων Ca ++ και του παράγοντα ΧΙΙ. να εκκριθεί περισσότερο ADP και τελικά να σχηματισθεί ένας αιμοπεταλιακός θρόμβος. Για τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων σημαντικός είναι και ο ρόλος της θρομβοξάνης Α 2 (ΤxΑ 2 ) *** (προέρχεται από τα φωσφολιποειδή της αιμοπεταλιακής μεμβράνης), της αδρεναλίνης και της θρομβίνης (παρουσία ινωδογόνου, ασβεστίου και μαγνησίου). Τέλος, από τα συναθροισμένα αιμοπετάλια προέρχεται και ο τρίτος αιμοπεταλιακός παράγοντας (PF 3 ), ο οποίος ενεργοποιεί πολλούς από τους παράγοντες της πήξης. Όταν η τοπική πήξη σταματά, απομακρύνονται από τη θέση της βλάβης διά του ρέοντος αίματος όλοι οι προαναφερόμενοι παράγοντες, συρρικνώνεται ο σχηματισμένος θρόμβος και διαλύεται με τη δράση της θρομβοσθενίνης. 2. ΠΗΞΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ 2.1. Γενικά Ο μηχανισμός της πήξης του αίματος γενικά κινητοποιείται όταν το αίμα εξέλθει από τα αγγεία και έλθει σε επαφή με «διαβρεχόμενη» επιφάνεια (κολλαγόνο, τραυματισμένο ενδοθήλιο κ.ά.). Αποστολή του είναι η μετατροπή (στη θέση της βλάβης του αγγείου) του διαλυτού ινωδογόνου σε αδιάλυτο δίκτυο ινώδους και η παγίδευση ερυθροκυττάρων και αιμοπεταλίων σ αυτό, ώστε να σταθεροποιηθεί ο αιμοπεταλιακός θρόμβος. Στην όλη διαδικασία του φαινομένου της πήξης (προκαταρκτική φάση και κύριες φάσεις) συμμετέχουν πλέον των είκοσι διαφορετικών *** Αντίθετη δράση από την θρομβοξάνη Α 2 ασκεί η προστακυκλίνη (PGI 2 ), η οποία προέρχεται από τα άθικτα ενδοθηλιακά κύτταρα.

5 5 πρωτεϊνών, οι οποίες βρίσκονται στο αίμα με μορφή προενζύμων. Σημαντική είναι η δραστηριότητα της θρομβίνης, η οποία εκτός του ότι προκαλεί ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων προκειμένου να εκκριθούν ουσίες (TxA 2, Ca ++, ADP, vwf, θρομβοσπονδίνη) οι οποίες συντελούν στη συσσώρευση αιμοπεταλίων, ενεργοποιεί και τους παράγοντες πήξης V, VIII και XIII. Επίσης δρα στο αγγειακό επιθήλιο όπου, συνδεδεμένη με τη θρομβομοντουλίνη, ενεργοποιεί την πρωτεΐνη C, συμμετέχοντας έτσι στη διέγερση του φαινομένου της ινωδόλυσης και στη συνέχεια δεσμεύεται και αδρανοποιείται στο ενδοθήλιο. Είναι σημαντικό ότι η διαδικασία της πήξης περιορίζεται στη θέση της αγγειακής βλάβης και είναι σε άμεση σχέση με τον αιμοπεταλιακό θρόμβο Ρύθμιση της πήξης του αίματος Υπάρχουν ρυθμιστικοί μηχανισμοί οι οποίοι συντελούν στην αποφυγή της in vivo πήξης του αίματος, διότι εμποδίζουν το σχηματισμό και την επέκταση του θρόμβου, ή λύουν έναν ήδη σχηματισμένο θρόμβο. Το αποτέλεσμα της δράσης των μηχανισμών αυτών επιτυγχάνεται με την: 1) Αραίωση των παραγόντων της πήξης διαμέσου της κυκλοφορίας του αίματος ή διά καταβολισμού αυτών στο ήπαρ. Έτσι, η αυξημένη ροή του αίματος εμποδίζει την πήξη του, επειδή η στάθμη των παραγόντων της πήξης βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα (αναμιγνύονται με μεγάλες ποσότητες αίματος). Για τον ίδιο λόγο δεν αυξάνει το μέγεθος του ήδη σχηματισμένου θρόμβου, εφόσον έρχεται σε επαφή με το ρέον αίμα. 2) Αδρανοποίηση των ήδη ενεργοποιημένων παραγόντων της πήξης, μετά από τη δράση ορισμένων ουσιών, όπως είναι: α) Η αντιθρομβίνη ΙΙΙ, η οποία, σε συνδυασμό με τις πρωτεογλυκάνες της επιφάνειας των ενδοθηλιακών κυττάρων, αδρανοποιεί τη θρομβίνη και τους ενεργοποιημένους παράγοντες VII, ΙΧ και ΧΙ. Η δράση της αντιθρομβίνης ΙΙΙ αυξάνεται (κατά 2300 φορές) παρουσία ηπαρίνης και γι αυτό φέρεται και ως συμπαράγοντας Ι της ηπαρίνης. β) Ο συμπαράγοντας ΙΙ της ηπαρίνης, ο οποίος αναστέλλει εκλεκτικά τη θρομβίνη και μάλιστα με πιο έντονη δράση κατά 1000 φορές παρουσία ηπαρίνης. γ) Η πρωτεΐνη C, η οποία αναστέλλει τη δράση των ενεργοποιημένων παραγόντων V (Σχ. 1) και VIII και αυξάνει την ινωδόλυση, αναστέλλοντας τον αναστολέα του πλασμινογόνου. Η πρωτεΐνη C ενεργοποιείται από τη θρομβίνη, παρουσία και της θρομβομοντουλίνης. δ) Η πρωτεΐνη S, η οποία αυξάνει (κατά 15 φορές) τη δράση της πρωτεΐνης C. ε) Η θρομβομοντουλίνη, η οποία βρίσκεται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων και επιταχύνει κατά 100 φορές περίπου τη δράση της θρομβίνης επί της πρωτεΐνης C (Σχ. 1). στ) Ο αναστολέας της οδού του ιστικού παράγοντα (Τissue Factor Pathway Ιnhibitor-TFPI). Πρόκειται για πρωτεΐνη του πλάσματος η οποία δρα παρουσία του ενεργοποιημένου παράγοντα Χ και αναστέλλει τη λειτουργία του συνδυασμού VIIα (ενεργοποιημένος VII)-ιστικός παράγων.

6 6 Σχ. 1: Ο αντιπηκτικός ρόλος του συστήματος θρομβομοντουλίνη (ΤΜ)-πρωτεΐνη C (PC)-πρωτεΐνη S (PS). APC: ενεργοποιημένη PC. ΙΙα: θρομβίνη. Οι στικτές γραμμές δηλώνουν απενεργοποίηση του παράγοντα. ζ) Η α 2 -μακροσφαιρίνη, η οποία κυρίως δεσμεύει μερικούς παράγοντες πήξης ώστε να μη δρουν πρωτεολυτικά, μέχρις ότου καταστραφούν με κάποιο τρόπο. * 3) Ινωδόλυση, ** ένας από τους πιο βασικούς φυσιολογικούς μηχανισμούς, κατά τον οποίο αποδομείται το ινώδες μετά την εκπλήρωση του βασικού αιμοστατικού του ρόλου. Η ύπαρξη του μηχανισμού αυτού διαπιστώθηκε από τις αρχές του 20ου αιώνα, αλλά μόλις κατά το 1950 αυξήθηκε το ενδιαφέρον των επιστημόνων, διότι έγινε αντιληπτό ότι η συνεχής εναπόθεση ινώδους όχι μόνο δεν είναι απαραίτητη, αλλά, αντίθετα, είναι επιζήμια. * Τελευταίες βιοχημικές μελέτες αποκάλυψαν δύο ακόμη παράγοντες με αντιπηκτική δράση, σε αίμα καπνιστών. Ο ένας παράγων καθυστερεί και διαταράσσει τη χημική σύνδεση για τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες και ο άλλος εμποδίζει την ενεργοποίηση του παράγοντα ΧΙΙΙ για τη συμμετοχή του στο σχηματισμό του ινώδους. ** Ο βιολογικός ρόλος του ινωδολυτικού συστήματος είναι σημαντικός διότι αυτό το σύστημα συμμετέχει σε πολλά άλλα βιολογικά φαινόμενα π.χ. στην ωοθυλακιορρηξία, στη γονιμοποίηση του ωαρίου, στην επούλωση ιστών κ.ά. Ο μηχανισμός της ινωδόλυσης αρχίζει τη δεύτερη ημέρα από την έναρξη του φαινομένου της πήξης του αίματος και διαρκεί μερικές ημέρες, έως ότου τελικά διαλυθεί ο θρόμβος. Ο σχηματισμός και η λύση του ινώδους έχουν μία δυναμική σχέση, η οποία καθορίζει το αιμοστατικό αποτέλεσμα. Έτσι, αυξημένη ινωδολυτική δραστηριότητα οδηγεί σε αιμορραγική διάθεση, ενώ αντίθετα μειωμένη ινωδολυτική δραστηριότητα, οδηγεί σε αυξημένη εναπόθεση ινώδους στον οργανισμό. Τα προϊόντα που προκύπτουν από την ινωδόλυση, ασκούν σημαντικές επιδράσεις στον οργανισμό, όπως: αύξηση της σύνθεσης ινωδογόνου στο ήπαρ, μιτωτική δράση στα κύτταρα, επίδραση στην ικανότητα συγκόλλησης των αιμοπεταλίων (θετική ή αρνητική), χημειοτακτική έλξη των λεμφοκυττάρων κ.ά. Το φαινόμενο της ινωδόλυσης επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες, όπως ορμόνες, βιταμίνες, ακτινοβολίες, θερμοκρασία του σώματος, ηλικία, σωματική άσκηση, το φύλο, κ.ά., παρουσιάζει δε ημερήσια διακύμανση, η οποία κυρίως οφείλεται σε διακύμανση του ΡΑΙ-1 (Σχ. 2).

7 7 Έτσι, επειδή κατά τις πρωϊνές ώρες μειώνεται η ινωδολυτική δραστηριότητα του αίματος και αυξάνει η ικανότητα συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, δικαιολογείται και το αυξημένο ποσοστό εμφάνισης εμφρα- γμάτων κατά το χρονικό αυτό διάστημα Παράγοντες του μηχανισμού της ινωδόλυσης Ο κύριος παράγων του ινωδολυτικού μηχανισμού είναι το πλασμινογόνο * (πρωτεΐνη του πλάσματος του αίματος), το οποίο, μετά από διέγερση του ενεργοποιού του παράγοντα, μετατρέπεται σε ενεργό πρωτεολυτικό ένζυμο, τη ν πλασμίνη (Σχ. 2). Αυτή διασπά το ινώδες, απομακρύνοντας με τ ον τρόπ ο αυτό πολλούς θρόμβους από μικρά περιφερειακά αγγεία, τα οποία θα αποφράσσονταν, εφόσον δεν υπάρχει άλλος τρόπος απομάκρυνσής τους. ** Επίσης προσβάλλει την προθρομβίνη και τους παράγοντες πήξης V, VIII, ΧΙΙ, με κίνδυνο να αποβεί η δράση της καταστροφική, όταν η συγκέντρωσή της είναι υψηλή. Όμως υπάρχουν και παράγοντες οι οποίοι αντίκεινται στη δράση του ινωδολυτικο ύ συστήματος, είτε με αναστολή της ενεργοποίησης του πλασμινογόνου (αναστολή των * Παρόμοια δομή με το πλασμινογόνο έχει και η λιποπρωτεΐνη α [Lipoprotein(α)- Lp(α)] η οποία πιθανόν να συνδέει την αιμόσταση με την αθηρωμάτωση. Βρέθηκε στον έσω χιτώνα κυρίως των αιμοφόρων αγγείων σε συνδυασμό με αθηρωματικές πλάκες. Μειώνει το ποσό της πλασμίνης διότι ανταγωνίζεται το πλασμινογόνο στη σύνδεσή του με τα ενδοθηλιακά κύτταρα αλλά και διότι από τη μία μεριά περιορίζει τη δράση του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t-pa) και από την άλλη αυξάνει τη σύνθεση του αναστολέα του ΡΑΙ-1 με αποτέλεσμα την εμφάνιση θρόμβωσης. ** Ενδιαφέρουσα είναι η θεραπευτική αξία της ινωδολυτικής θεραπείας στο έμφραγμα του μυοκαρδίου. ενεργοποιών του πλασμινογόνου) είτε με αναστολή της δραστηριότητας της πλασμίνης. 1) Ενεργοποιοί παράγοντες ινωδολυτικού συστήματος. του α) Ενεργοποιοί παράγοντες του πλασμινογόνου ( Ρlasminogen Activators-PAs). Η δράση τους είναι καθοριστική για την έναρξη του φαινομένου της ινωδόλυση ς. Έχουν απομονωθεί σχεδόν από όλα τα κύτταρα και απαντούν σε όλα τα υγρά του σώματος. Διακρίνονται σε ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες. i) Eνδογενείς παράγοντες: - Ιστικός ενεργοποιός παράγων (tissue Plasminogen Activator-tPA). Είναι μία γλυκοπρωτεΐνη που παράγεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αιμοφόρων αγγείων όπου και αποθηκεύεται για να απελευθερωθεί μετά από άσκηση, ή μετά από δράση αδρεναλίνης, ή σε αποκλεισμ ό της φλεβικής κυκλοφορίας κ.ά. Έχει μεγάλη χημική συγγένεια με το ινώδες στο οποίο προσροφάται και με το πλασμινογόνο. Αυτό, ενεργοποιούμενο από τον tpa, σχηματίζει πλασμίνη, η οποία διασπά το ινώδες (Σχ. 2). Δηλαδή η ινωδολυτική δράση του tpa, σε σχέση με άλλες ουσίες του ινωδολυτικού συστήματος, ειδικεύεται περισσότερο στους θρόμβους. Ουροκινάση (u-pa). Είναι πολυπεπτίδιο που απομονώθηκε από τα ούρα. Συντίθεται κυρίως στους νεφρούς και λιγότερο στο ενδοθήλιο και άλλα όργανα. Αρχικά κυκλοφορεί ως προουροκινάση η οποία με τη δράση της θρομβίνης και της πλασμίνης μετατρέπεται στην τελική της μορφή. Η ουροκινάση ενεργοποιεί απευθείας το πλασμινογόνο του πλάσματος και το πλασμινογόνο που βρίσκεται στο θρόμβο του αίματος. Έτσι, όταν χορηγηθεί σε άτομο με έμφραγμα, λύει το θρόμβο.

8 8 ii) Εξωγενείς παράγοντε ς: οποίο σχηματίζει το ενεργό σύμπλεγμα - Στρεπτοκινάση. Είναι στρεπτοκινάση-πλασμινογόνο, το πολυπεπτίδιο το οποίο παράγεται από οποίο στη συνέχεια ενεργοποιεί και β-αιμολυτικούς στρεπτόκοκκους. άλλα μόρια πλασμινογόνου του Ενεργοποιεί το πλασμινογόνο με το πλάσματος ή των θρόμβων αίματος. Σχ. 2: Μηχανισμός ινωδόλυσης. t-pa: ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου. PAI-1: αδρανοποιός του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου. α 2 ΑΡ: αδρανοποιός της πλασμίνης. FDP: προϊόντα διασπάσεως του ινώδους. 2) Ανασταλτικοί παράγοντες του ινωδολυτικού συστήματος. α) Ανασταλτικοί παράγοντες του πλασμινογόνου και των ενεργοποιών του πλασμινογόνου. i) Aδρανοποιός του πλασμινογόνου. Είναι γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος, που παράγεται στο ήπαρ. Μπορεί να δεσμεύσει μέχρι και το 50% του πλασμινογόνου. ii) Αδρανοποιοί των ενεργοποιών του πλασμινογόνου (Plasminogen Activator Inhibitors- PAI). Είναι οι ΡΑΙ-1, ΡΑΙ-2, ΡΑΙ-3 και η πρωτεάση νεξίνη. - ΡΑΙ-1: είναι γλυκοπρωτεΐνη που απαντά στο πλάσμα του αίματος και τα α-κοκκία των αιμοπεταλίων. Η σύνθεση και έκκρισή του επηρεάζονται θετικά από τη θρομβίνη, την IL-1, τα γλυκοκορτικοειδή, τη Lp(α) κ.ά. Εμφανίζεται αυξημένος κατά το έμφραγμα του μυοκαρδίου, σε μετεγχειρητική περίοδο, σε παχυσαρκία κ.ά. Αδρανοποιεί εκτός από το πλασμινογόνο και τον t-pa. - ΡΑΙ-2: παράγεται κυρίως στον πλακούντα. Αναστέλλει την ουρακινάση και τον t-pa. - PAI-3: βρίσκεται κυρίως στα ούρα. Αναστέλλει γρήγορα την ουροκινάση και τον t-pa και με βραδύ ρυθμό τη δράση της θρομβίνης. - Πρωτεάση νεξίνη: είναι γλυκοπρωτεΐνη που απαντά στις καρδιακές μυϊκές ίνες, στα επιθηλιακά κύτταρα του νεφρού κ.ά. Αναστέλλει τον t-pa, την ουροκινάση, τη θρομβίνη, την πλασμίνη και τον ενεργοποιημένο παράγοντα πήξης Χ. β) Ανασταλτικοί παράγοντες της πλασμίνης. Οι σημαντικότεροι είναι η

9 9 α 2 -αντιπλασμίνη και η α 2 -μακροσφαιρίνη * (Σχ. 2). - α 2 -αντιπλασμίνη: είναι γλυκοπρωτεΐνη που συντίθεται κυρίως στο ήπαρ και βρίσκεται στα αιμοπετάλια και στους ιστούς, είναι αυξημένη κατά την κύηση και τη λοχεία, ενώ μειώνεται κατά τον τοκετό, λόγω της επίδρασης ορμονών σε κάθε περίπτωση. - α 2 -μακροσφαιρίνη: είναι γλυκοπρωτεΐνη η οποία αναστέλλει τον t-pa, την ουροκινάση, την καλλικρεΐνη και το σύμπλοκο στρεπτοκινάση-πλασμινογόνο ή στρεπτοκινάση-πλασμίνη. 3. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΙΜΟΣΤΑ- ΤΙΚΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ 3.1. Γενικά Το φαινόμενο της πήξης του αίματος και της ινωδόλυσης φυσιολογικά βρίσκονται σε δυναμική ισορροπία, η οποία όταν διαταραχθεί, οδηγεί σε αιμορραγία ή θρόμβωση. Σε περίπτωση που θα ενεργοποιηθούν και οι δύο μηχανισμοί, θα προκληθεί θρόμβωση και αιμορραγία συγχρόνως, δηλαδή θα προκύψει διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (Δ.Ε.Π.) Αιμορραγικές διαταραχές Η αιμορραγική διάθεση οφείλεται σε διαταραχές των αιμοπεταλίων (αιμορραγία άμεση και παροδική σε βλεννογόνους ή δέρμα), διαταραχές των πρωτεϊνών της πήξης του αίματος ή των αιμοφόρων αγγείων (αιμορραγία μετατραυματική ή μετεγχειρητική, ενδαρθρική ή ενδομυϊκή). Οι διαταραχές αυτές, κληρονομικές ή επίκτητες, ** εκδηλώνονται με * Αδρανοποιό δράση στην πλασμίνη ασκούν και η α 1 -αντιθρυψίνη, α 1 -αντιχυμο-θρυψίνη, αντιθρομβίνη ΙΙΙ και ο C1-αδρανοποιός παράγων. εμφάνιση πετεχειών (αιμορραγίες μικρών αγγείων του δέρματος λόγω ποσοτικών ή ποιοτικών μεταβολών των αιμοπεταλίων), ή πορφύρας (συρρέουσες πετέχειες λόγω θρομβοπενίας), εκχυμώσεων, αιματωμάτων ή ηπατοσπληνομεγαλίας. Διαταραχές του μηχανισμού της πήξης: α) Μειωμένη πηκτικότητα του αίματος. i) Έλλειψη της βιταμίνης Κ. Παρατηρείται σε σοβαρή έλλειψη τροφής ή σε δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Κ από το έντερο, σε απόφραξη των χοληφόρων πόρων (καθότι λιποδιαλυτή βιταμίνη) ή σε χρόνια λήψη αντιβιοτικών από το στόμα. *** Συνέπεια των παραπάνω καταστάσεων είναι η μείωση παραγωγής προθρομβίνης και άλλων παραγόντων της πήξης (X, IX, VII), με αποτέλεσμα αιμορραγία του βλεννογόνου και εμφάνιση εκχυμώσεων. ii) Αιμοφιλία ή αιμορροφιλία. Διακρίνουμε την αιμορροφιλία Α (κλασική αιμοφιλία) που οφείλεται σε πλήρη ή μεγάλη έλλειψη του VIII παράγοντα της πήξης ή σε ανωμαλία αυτού και την αιμορροφιλία Β (Christmas ασθένεια) που οφείλεται στην απουσία του παράγοντα πήξης ΙΧ (εμφανίζεται πιο σπάνια από την αιμορροφιλία Α). Η αιμορροφιλία Α εκδηλώνεται με αυτόματες αιμορραγίες στις αρθρώσεις, στους μυς και στα εσωτερικά όργανα, πάντα σε βαθμό ανάλογο με την έκπτωση του παράγοντα VIII ή και τη διαταραχή του παράγοντα vwf, ο οποίος κυκλοφορεί στο πλάσμα συνδεδεμένος με τον VIII παράγοντα και τον ** Η συχνότερη αιτία επίκτητων αιμοστατικών διαταραχών είναι η λήψη φαρμάκων ή άλλων ουσιών. *** Τα νεογνά και ιδίως τα πρόωρα έχουν ελλειπή λήψη βιταμίνης Κ από την τροφή και συγχρόνως περιορισμένη αποθήκευσή της στο ήπαρ λόγω ανωριμότητάς του.

10 10 προστατεύει από πρωτεολυτική καταστροφή. Aνάλογη δράση στον παράγοντα VIII ασκεί και η ADH, η οποία συντελεί στην απελευθέρωσή του. Η αιμορροφιλία Β, η οποία παρατηρείται ουσιαστικά μόνο στους άνδρες (μεταβιβάζεται με τον φυλοσύνδετο χαρακτήρα), έχει συμπτώματα παρόμοια με αυτά της αιμορροφιλίας Α. Εμφανίζεται όταν τα επίπεδα του ΙΧ παράγοντα ελαττώνονται, όπως σε περιπτώσεις παθήσεων του ήπατος ή απουσίας της βιταμίνης Κ. Θεραπευτικά χορηγείται και στις δύο μορφές αιμορροφιλίας ο αντίστοιχος παράγων ή πλάσμα σε περιορισμένη ποσότητα. iii) Έλλειψη (σπανίως) άλλων παραγόντων, όπως: ινωδογόνο, παράγοντες V, XIII, προθρομβίνη και παράγοντες VII, X, XI, που οδηγούν σε σπάνια αιμορροφιλικά σύνδρομα. β) Αυξημένη ινωδολυτική δραστηριότητα του αίματος, η οποία μπορεί να προκύψει από: i) Αυξημένη σύνθεση ή απελευθέρωση των ενεργοποιών του πλασμινογόνου. ii) Μειωμένη δραστηριότητα των αδρανοποιών των ενεργοποιών του πλασμινογόνου ή της πλασμίνης. iii) Ανεπάρκεια α 2 -αντιπλασμίνης (κίρρωση ήπατος). γ) Διαταραχές των αιμοπεταλίων. i) Θρομβοπενίες. Η θρομβοπενία ή θρομβοκυττοπενία (ελάττωση του αριθμού των θρομβοκυττάρων), η οποία μπορεί να οφείλεται σε περιορισμένη διάρκεια ζωής των αιμοπεταλίων -θρομβοπενία «περιφερικού τύπου»- ή σε μειωμένη παραγωγή τους-θρομβοπενία «κεντρικού τύπου»- έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση αιμορραγιών σε μικρά φλεβίδια και τριχοειδή. * Αιτία του μειωμένου χρόνου επιβίωσης των αιμοπεταλίων μπορεί να είναι η αυξημένη τους καταστροφή λόγω δράσης ανοσολογικών μηχανισμών [ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα (ITP), AIDS, ελονοσία, φάρμακα κ.ά.], μη ανοσολογικών μηχανισμών (διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη, θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύ-ρας (ΤΤΡ), γιγαντιαίο αιμαγγείωμα, τεχνητή βαλβίδα της καρδιάς, υπερσπληνισμός). Η «κεντρικού τύπου» θρομβοπενία μπορεί να οφείλεται σε απλασία του μυελού των οστών λόγω ακτινοβολίας, σε χρήση κυτταροτοξικών ή άλλων φαρμάκων (οινόπνευμα), σε διήθηση του μυελού ή περιορισμένη μεγακαρυοποίηση (ελάττωση της Β 12 κ.ά.) και τέλος σε αίτια γενετικά ή επίκτητα. Παροδική ελάττωση αιμοπεταλίων μπορεί να παρατηρηθεί μετά από εξωσωματική κυκλοφορία (συναθροίζονται και εγκλωβίζονται στα φίλτρα της μηχανής ή στον πνεύμονα), σε ιογενείς λοιμώξεις, ή και σε περιπτώσεις ψευδούς θρομβοπενίας (δορυφορισμός των αιμοπεταλίων που προσκολλώνται στα κοκκιοκύτταρα ή αυτόματη συνάθροισή τους). ii) Θρομβοκυττοπάθειες. Οι θρομβοκυττοπάθειες είναι λειτουργικές διαταραχές των αιμοπεταλίων, συγγενείς ή επίκτητες. Οι συγγενείς διαταραχές μπορεί να οφείλονται στην έλλειψη της ικανότητάς τους να προσκολληθούν στην υπενδοθηλιακή στιβάδα των αγγείων, λόγω έλλειψης του vwf (νόσος του Willebrand που εκδηλώνεται με αιμορραγίες βλεννογόνων, μηνορραγία και εκχυμώσεις) ή έλλειψης μίας γλυκοπρωτεΐνης (Ιβ) * Η διαφορά μεταξύ αιμοφιλίας και θρομβοπενίας είναι ότι στην αιμοφιλία αιμορραγούν μεγάλα αγγεία.

11 11 στη μεμβράνη τους η οποία μεσολαβεί ως αιμοπεταλιακός υποδοχέας στη σύνδεση του vwf (σύνδρομο Bernard- Soulier). Συγγενής διαταραχή θεωρείται επίσης η ανικανότητα των αιμοπεταλίων να συγκολληθούν, λόγω απουσίας από τη μεμβράνη τους δύο γλυκοπρωτεϊνών (ΙΙb, IIIα) απαραίτητων για τη σύνδεση ινωδογόνου - αιμοπεταλίων (νόσος Glanzman) καθώς και η ανικανότητά τους να απελευθερώσουν διάφορες ουσίες. Επίσης μπορεί να υπάρχει διαταραχή στη σύνθεση της θρομβοξάνης (έλλειψη της συνθετάσης της) ή στην ικανότητα να απαντά στο κολλαγόνο και την αδρεναλίνη (ουσίες που δρουν συναγωνιστικά με τα αιμοπετάλια). Τέλος, επίκτητη διαταραχή μπορεί να εμφανισθεί σε μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα (τα αιμοπετάλια δεν απαντούν στην αδρεναλίνη) ή μετά από χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (διαταραχή του αραχιδονικού οξέοςδιαταραχή της θρομβοξάνης και των προστακυκλινών). Διαταραχή όμως επιφέρει και η ασπιρίνη, η οποία αναστέλλει την αιμοπεταλιακή κυκλοοξυγενάση, το βασικό δηλαδή ένζυμο για το σχηματισμό ενδοϋπεροξειδίων και θρομβοξάνης Α Θρομβωτικές διαταραχές Με τον όρο «θρόμβωση» εννοούμε τη διαδικασία σχηματισμού μίας ανώμαλης μάζας από συστατικά του αίματος (θρόμβος) * μέσα στα αγγεία ζώντος οργανισμού. ** Είναι κατάσταση παθολογική, κατά την οποία, λόγω υπέρμετρης αιμόστασης, έχουμε το σχηματισμό θρόμβων, οι οποίοι εμποδίζουν τη φυσιολογική ροή του αίματος. * Οι θρόμβοι αποτελούνται από χαλαρό δίκτυο ινώδους και έμμορφα στοιχεία του αίματος. ** Στα κατώτερα ζώα δε γίνεται θρόμβωση του αίματος. Η εμφάνιση θρόμβων συμβαδίζει με την πρόοδο της ηλικίας του ανθρώπου, αφού θεωρείται ότι προκύπτει από φθορά του οργανισμού *** (κυρίως των αγγείων του), χωρίς όμως να απαλλάσονται τα νεαρότερης ηλικίας άτομα, στα οποία συχνά επέρχεται θάνατος από θρόμβωση χωρίς καμία εμφανή κλινική προειδοποίηση. Στο σχηματισμό θρόμβων συμμετέχουν οι ίδιοι παράγοντες (αγγειακοί, κυτταρικοί, χυμικοί) που προάγουν και το μηχανισμό της πήξης του αίματος, με τη διαφορά ότι στη θρόμβωση οι συνθήκες ευνοούν την παρατεταμένη παρουσία τους. Οι ίδιοι οι θρόμβοι ή τμήματα αυτών, είναι δυνατόν, ακολουθώντας τη ροή του αίματος, να μεταφερθούν σε θέσεις του κυκλοφορικού συστήματος με στενή δίοδο, τις οποίες και απoφράσσουν (εμβολή). Έτσι, θρόμβος που σχηματίζεται σε μεγάλες αρτηρίες ή στην αριστερή καρδία, ενδέχεται να προκαλέσει εμβολή σε μικρότερες αρτηρίες ή αρτηρίδια του εγκεφάλου, των νεφρών κ.ά., ενώ θρόμβος του φλεβικού συστήματος ή της δεξιάς καρδίας, είναι επικίνδυνος για πρό-κληση πνευμονικής εμβολής. Οι αιμοδυναμικές συνέπειες μίας εμβολής είναι ανάλογες με την έκταση της απόφραξης που θα προκληθεί. Έτσι μπορεί να ελαττωθεί η παροχή οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών στην αποφραγμένη περιοχή, να εμφανισθεί στη συνέχεια ιστική ισχαιμία και τελικά να επέλθει θάνατος των εκεί κυττάρων (έμφραγμα). Σήμερα είναι γνωστό ότι έχουμε θρόμβωση όταν μεταβάλλεται η δυναμική ισορροπία μεταξύ προθρομβωτικής και αντιθρομβωτικής λειτουργίας. Η αυξημένη πηκτικότητα του αίματος μπορεί να εμφανισθεί σε *** Για πολλές δεκαετίες είχε ταυτισθεί η θρόμβωση με τη γεροντική ηλικία.

12 12 Σχ. 3: Θεωρητική εξέλιξη της αρτηριακής και της φλεβικής θρόμβωσης. ανεπάρκεια της αντιθρομβίνης ΙΙΙ, του συμπαράγοντα ΙΙ της ηπαρίνης (ΗCFII) και των πρωτεϊνών C και S. Ανάλογη δράση όμως, όσον αφορά τη θρόμβωση, έχει και η ελαττωμένη ινωδολυτική δραστηριότητα (η οποία μπορεί να προκύψει από μειωμένη σύνθεση ή μειωμένη απελευθέρωση των ενεργοποιών του πλασμινογόνου και της πλασμίνης), καθώς και η ενεργοποίηση των παραγόντων που αδρανοποιούν τους ενεργοποιούς του πλασμινογόνου. Τέλος παρόμοιο απoτέλεσμα φέρει και η περιορισμένη σύνδεση ινωδογόνου-πλασμινογόνου, υπό την επίδραση φαρμάκων ή διαφόρων παθολογικών παραγόντων. Κύριοι όμως παράγοντες στην παθοφυσιολογία της θρόμβωσης, οι οποίοι είναι γνωστοί από τον 19ο αιώνα, είναι οι βλάβες των αγγειακών τοιχωμάτων, οι διαταραχές της ροής του αίματος και οι διαταραχές της σύνθεσης του αίματος, (είναι συνήθως γνωστοί ως η τριάδα του Virchow) (Σχ. 3). Για την πρόληψη ή την θεραπεία της θρόμβωσης χρησιμοποιούνται φάρμακα αντιαιμοπεταλιακά (σε αρτηριακή θρόμβωση), ηπαρίνη, ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (σε αρτηριακή και φλεβική θρόμβωση) και ινωδολυτικά. 1. Βλάβες των αγγειακών τοιχωμάτων. α) Βλάβη αρτηριών-αρτηριακή θρόμβωση. Το ενδοθήλιο προστατεύει τα αγγεία ανατομικά και λειτουργικά. Οι αρτηριακοί θρόμβοι σχηματίζονται σε θέσεις όπου το αγγειακό τοίχωμα είναι ανώμαλο και υπάρχει διακοπή ή καταστροφή του ενδοθηλίου. Οι παράγοντες που προκαλούν βλάβη μπορεί να είναι μηχανικοί [δυνάμεις που υπεγείρουν το ενδοθήλιο,

13 13 (έλασσον τόξο αρτηριακών καμπών) ή υψηλή υδροστατική πίεση (αρτηριακή υπέρταση)], χημικοί (λιποπρωτεΐνες LDL, VLDL, οξειδωμένες LDL, ομοκυστίνη, σάκχαρο αίματος κ.ά.), νευροορμονικοί (κατεχολαμίνες, ινσουλίνη, θρομβοξάνη κ.ά.), προϊόντα ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (οξειδωτικές ρίζες κ.ά.), τοξικοί (CO, νικοτίνη κ.ά.), ανοσοσυμπλέγματα και ιοί. Η επίδραση τέτοιων παραγόντων προκαλεί δυσλειτουργία στο ενδοθήλιο των αγγείων διότι αυξάνει τη διαπερατότητά του, ώστε διηθούνται οι αθηρογόνες λιποπρωτεΐνες και προσελκύει μακροφάγα κύτταρα, τα οποία συσσωρευμένα στον υπενδοθηλιακό χώρο μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα μετά από φαγοκυττάρωση των αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών. Στη συνέχεια τα αφρώδη κύτταρα υπεροξειδώνουν τις λιποπρωτεΐνες * εκλύοντας οξειδωτικές ρίζες, οι οποίες είναι τοξικές για τα κύτταρα. Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα δρουν ως ενδοκρινείς αδένες και εκκρίνουν ουσίες οι οποίες πολλαπλασιάζουν τα λεία μυϊκά κύτταρα του μέσου χιτώνα, τα οποία μεταναστεύουν υπενδοθηλιακά και μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα. Όλες οι προαναφερόμενες μεταβολές οδηγούν στο σχηματισμό αθηρωματικής πλάκας, η οποία καλύπτεται από ινώδη κάψα. Ρήξη ** ή εξέλκωση της κάψα ς αυτής ενεργο- ποιεί τον πηκτικό μηχανισμό και οδηγεί σε θρόμβωση και αιφνίδια απόφραξη του συγκεκριμένου αγγείου. Θρόμβωση μπορεί ν α προκληθεί επίσης από μικρή ποσότητα ενδοτοξίνη ς, αλλά και με τη δράση της IL-1 και του ιστικού νεκρωτικού * Λιπιδική υπεροξείδωση είναι η οξειδωτική βλάβη που προκαλούν οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου στα ακόρεστα λιπαρά οξέα των φωσφολιπιδίων των κυτταρικών μεμβρανών. ** Είναι δυνατόν να συμβεί και τεχνητή ρήξη, σε επεμβάσεις ενδοστεφανιαίες π.χ. σε περίπτωση αγγειοπλαστικής επέμβασης. παράγοντα, που διεγείρουν τον ιστικό παράγοντα της πήξης του αίματος σε ενδοθηλιακά κύτταρα, αδρανοποιούν το πλασμινογόνο (ελευθερώνουν αδρανοποιό παράγοντα του ενεργοποιού του) και επιπλέον μειώνουν τη δραστηριότητα του συμπλέγματος θρομβομοντουλίνη-πρωτεΐνη C. Οι αρτηριακοί θρόμβοι (λευκοί θρόμβοι) είναι πλούσιοι σε αιμοπετάλια *** και πτωχοί σε ινώδες και ερυθροκύτταρα κατά τα πρώτα στάδια της αρτηριακής θρόμβωσης. Αν η κατάσταση αυτή συνεχισθεί, ελαττώνεται ο αριθμός των αιμοπεταλίων, λόγω αυξημένης κατανάλωσής τους (ελάττωση του χρόνου επιβίωσής τους), ενώ το ινωδογόνο παραμένει σχεδόν ανεπηρέαστο. Ο μηχανισμός με τον οποίο επεκτείνονται οι αρτηριακοί θρόμβοι πέρα από τη θέση του τραυματισμένου αγγείου δεν είναι γνωστός, όπως δεν είναι γνωστή και η παθοφυσιολογία μερικών τύπων αυτών των θρόμβων. Το ενδιαφέρον των επιστημόνων σήμερα στρέφεται τόσο στην εύρεση εξειδικευμένων θεραπευτικών ουσιών (η ασπιρίνη επέφερε μικρό αποτέλεσμα) όσο και στη δυνατότητα να εμποδίσουν τις βλάβες που προκαλεί η αθηρωμάτωση. β) Βλάβη φλεβών-φλεβική θρόμβωση. Στη φλεβική θρόμβωση το τοίχωμα των αγγείων είναι συνήθως ιστολογικά φυσιολογικό, εκτός από *** Τα τελευταία χρόνια οι ερευνητές απέδειξαν πειραματικά ότι τα αιμοπετάλια συμμετέχουν και στην ανάπτυξη της αθηρωματικής βλάβης, με τη δράση ενός αυξητικού παράγοντα που περιέχουν (Platelet- Derived Growth Factor-PDGF-). Με τη μιτογόνο δράση αυτού του παράγοντα προάγεται η ανάπτυξη και ο πολλαπλασιασμός κυττάρων κάτω από τις λείες μυϊκές ίνες, τα οποία εισβάλλουν στον έσω χιτώνα του αιμοφόρου αγγείου και παράγουν πλάκα αθηρωματική. Έτσι σε πειραματικά μοντέλα ζώων με αθηρωμάτωση οι ερευνητές ελαττώνουν τον αριθμό αιμοπεταλίων για να περιορίσουν την ανάπτυξη των βλαβών.

14 14 περιπτώσεις τραυματισμού ή αλλοίωσης των τοιχωμάτων τους. Έτσι τον κύριο παθοφυσιολογικό ρόλ ο για σχηματισμό θρόμβων έχουν παράγοντες που βρίσκονται εκτός των αγγείων. Η στάση του αίματος (κυρίως στις βαλβίδες των φλεβών) είναι ένας σημαντικός παράγων που συντελεί στο σχηματισμό φλεβικών θρόμβων, διότι αυξάνει τοπικά τη συγκέντρωση των ενεργοποιημένων παραγόντων της πήξης του αίματος. Επίσης λόγω της οξέωσης και της υποξίας που εμφανίζεται σε σοβαρές καταστάσεις θρόμβωσης, μπορεί να προκληθεί τραυματισμός των εκεί ενδοθηλιακών κυττάρων. Γενικά η ελάττωση του τόνου των φλεβών σε κυοφορούσες γυναίκες ή σε γυναίκες που χρησιμοποιούν αντισυλληπτικά αποτελ εί παράγοντα εμφάνισης φλεβικής θρόμβωσης. Επίσης υπάρχουν μαρτυρίες ότι η ινωδολυτική δραστηριότητα στις φλέβες των κάτω άκρων είναι περιορισμένη από ότι σε άλλες φλέβες και διευκολύνει τη θρόμβωση. Οι φλεβικοί θρόμβοι (ερυθροί θρόμβοι) χαρακτηρίζονται ως θρόμβοι με πλούσιο ινώδες και ερυθροκύτταρα και με μικρό αριθμό αιμοπεταλίων. * 2. Διαταραχές της ροής του αίματος. Η μειωμένη ή η στροβιλώδης ροή το υ αίματος καθώς και η στάση αυτού προάγουν το σχηματισμό θρόμβων, διότι διευκολύνουν την αλληλεπίδραση αιμοπεταλίων-τοιχώματος αιμοφόρου αγγείου και τη συσσώρευση ενεργοποιημένων παραγόντων της πήξης του αίματος. Η μεταβολή της ταχύτητας της ροής του αίματος πιθανόν να είναι ο παράγων που παίζει τον κύριο ρόλο στη διαφορετική κατασκευή μεταξύ αρτηριακών και φλεβικών θρόμβων. Ο * Κύριο χαρακτηριστικό της φλεβικής θρόμβωσης είναι η μεγάλη κατανάλωση ινωδογόνου. αρτηριακός θρόμβος σχηματίζεται σε συνθήκες αυξημένης ροής του αίματος αρχικά, αλλά στη συνέχεια αυξάνει το μέγεθος του θρόμβου με την προσθήκη αιμοπεταλίων, ώστε να εμποδίζεται η ροή του αίματος μερικώς ή πλήρως. Αντίθετα ο φλεβικός θρόμβος σχηματίζεται όταν το αίμα βρίσκεται σε στάση, ίσως διότι τότε ελαττώνονται οι μηχανισμοί απομάκρυνσης των ενερ- γοποιημένων παραγόντων πήξης. Όμως η θρόμβωση διευκολύνεται και από ανατομικές κατασκευές των φλεβών (βαλβίδες φλεβών, αναστομωτικά τόξα των υποκνημιδίων φλεβών των μυών) οι οποίες διευκολύνουν τη στάση του φλεβικού αίματος. Αυξαν ομένης της ηλικίας οι κατασκευές αυτές διευρύνονται, ελαττών εται και ο τόνος των φλεβών, οπότε το πρόβλημα «θρόμβωση» μεγαλώνει. 3. Διαταραχές της σύνθεσης του αίματος. Είναι γνωστό εδώ και εκατό χρόνια ότι άτομα με ενεργό θρόμβωση εμφανίζουν διαταραχές των αιμοπε- ταλίων και της πηκτικότητας του αίματος. α) Διαταραχές των αιμοπεταλίων. Έχει αποδειχθεί ότι σε θρομβωτική κατάσταση (φλεβική ή αρτηριακή, σε καρδιακή ισχαιμία ή βαλβιδοπάθεια, σε αγγειίτιδα κ.ά.) αλλά κ αι προθρομβωτική (υπερλιπιδαιμία ή πολύ κάπνισμα), η καταστροφή των αιμοπεταλίων επιταχύνεται. Αυτό επιβεβαιώνεται από το γεγονός ότι στο αίμα ανθρώπων που βρίσκονται σε τέτοια κατάσταση εμφανίζονται ενεργοποιημένα αιμοπετάλια καθώς και ουσίες που περιέχονται σ αυτά, αλλά απελευθε- ρώνονται με την ενεργοποίησή τους. Έτσι, όταν ενεργοποιημένα αιμοπετάλια είναι προσκολλημένα στα

15 15 αγγειακά τοιχώματα * ή βρίσκονται πολύ κοντά σ αυτά, μπορεί να καταστρέψουν το φυσιολογικό ενδοθήλιο με ουσίες που περιέχουν, όπως σεροτονίνη, επινεφρίνη, ΤxΑ 2 και c-ενδοϋπεροξείδια, διότι προκαλούν συστολή και βλάβη των αγγείων. Βλάβη των αγγείων αλλά και αναστολή της δράσης της ηπαρίνης προκαλούν και τα λυσοσωμάτια, ο PF-4, η β-θρομβογλοβουλίνη και μία ειδική πρωτεΐνη που περιέχουν τα αιμοπετάλια. Επίσης, με τη δράση μιτογόνου των αιμοπεταλίων γίνεται πολλαπλασιασμός και μεταφορά λείων μυϊκών ινών, ινοβλαστών και ενδοθηλιακών κυττάρων, με αποτέλεσμα την έναρξη ή τη ρύθμιση ενδοθηλιακής πάχυνσης ή αθηρωματικών βλαβών. Τέλος, με τη δράση κατιονικής πρωτεΐνης (cationic protein) παρατηρείται αυξημένη διαπερατότητα των αγγείων και ως εκ τούτου διευκόλυνση στην έξοδ ο αγγειοτοξικών ουσιών, μιτογόνων και πιθανόν και λιποπρωτεϊνών του πλάσματος. Μία άλλη διαταραχή των αιμοπεταλίων σε κατάσταση θρομβωτική είναι η ποσοτική τους αύξηση, όπως επιβεβαιώνεται και από την εμφάνισ η στοιχειώδους θρομβοκυττάρωσης σε παροδική δακτυλική ισχαιμία (digital ischemia) ενώ παραμένει απροσδιόριστη η ποιοτική τους μεταβολή. β) Διαταραχές της πηκτικότητας του αίματος. Αύξηση της στάθμης των παραγόντων της πήξης του αίματος αναφέρθηκε σε καταστάσεις θρομβωτικές ή προθρομβωτικέ ς, κατά την κύηση ή κατά την λήψη αντισυλληπτικών από το στόμα. Βέβαια δε σημαίνει βέβαια πως κάθε αύξηση ενός μεμονωμένου παράγοντα πήξης ή μερικών από αυτούς, θα αποδίδεται καθαρά σε θρομβωτική προδιάθεση, * Τα ερυθροκύτταρα διευκολύνουν την προσκόλληση των αιμοπεταλίων. αλλά πιθανόν να προέρχεται από άλλες αιτίες (καταστροφή ιστού, μόλυνση, υπερθυρεοειδισμός). Οι μηχανισμοί που οδηγούν στην ενεργοποίηση του φαινομένου της πήξης σε άτομα με θρόμβωση δεν έχουν διευκρινισθεί ακόμη. Ωστόσο σήμερα υπάρχει μικρή μόνο μαρτυρία για την μέχρι τώρα επικρατούσα άποψη, σύμφωνα με την οποία η συνεχής εμφάνιση (σε χαμηλό βαθμό) ενδαγγειακής πήξης στον οργανισμό, είναι φυσιολογική πορεία. Ενεργοποίηση του φαινομένου της πήξης σε μικρό βαθμό μπορεί να προκληθεί και από ίχνη του ιστικού παράγοντα ** που εμφανίζονται π.χ. σε ένα φυσιολογικό τοκετό, μετά από ένα μικρ ό τραύμα ή από ανοσολογική βλάβη του επιθηλίου. Βλάβη του ενδοθηλίου μπορεί να προκληθεί όμως και από τη δράση των λευκών αιμοσφαιρίων διά των ουσιών που εκκρίνουν (IL-1, νεοπλασματικό ς νεκρωτικός παράγων ή ενδοτοξίνη) ή διαμέσου του συμπληρώματος ή ορισμένων λιποπρωτεϊνών του πλάσματος. Ως θρομβογενετικός παράγων χαρακτηρίζεται και η μειωμένη ηπατική κάθαρση (clearance) των ενεργοποιημένων παραγόντων της πήξης (σε πρόωρα νεογνά ή σε άτομα με ηπατική ασθένεια) καθώς και η παρουσία βλεννίνης από αδενοκαρκινώματα, εκχυλίσματος από ιστό όγκων ή διαφόρων λιπαρών οξέων και λιπιδίων. Υπερπηκτικότητα του αίματος παρατηρείται τέλος και στη διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. Όμως, στην κατάσταση αυτή, η σχέση μεταξύ του ρυθμού κα ι του μεγέθους της διέγερσης αλλά και της ικανότητας για ομοιοστατική λειτουργία είναι διαφο- ** Αύξηση της δραστηριότητας του ιστικού παράγοντα με παράλληλη μείωση της ενεργοποίησης της πρωτεΐνης C, επιφέρουν οι οξειδωμένες λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας.

16 16 ρετική σε σύγκριση με υπερπηκτικότητα άλλης μορφής. Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (Δ.Ε.Π.) * Πρόκειται για διαταραχή της αιμόστασης η οποία οφείλεται σε ενδαγγειακή ενεργοποίηση του μηχανισμού της και δευτεροπαθώς σε ενεργοποίηση του μηχανισμού της ινωδόλυσης. Συνέπεια αυτής της διαταραχής είναι η εκτεταμένη δημιουργία θρόμβων σε αγγεία μικρού και μέσου μεγέθους, που προκαλεί λειτουργική ανεπάρκεια σε διάφορα όργανα (νεφρούς, πνεύμονες, καρδιά, εγκέφαλο) και αιμορραγία. Η Δ.Ε.Π. (Disseminated Intravascular Coagulation-D.I.C.) επειδή δεν είναι νόσος καθ αυτή αλλά εμφανίζεται δευτεροπαθώς, συχνά υποχωρεί, όταν τεθεί υπό έλεγχο το πρωτοπαθές νόσημα. Η κινητοποίηση της διαδικασίας της Δ.Ε.Π. μπορεί να προκληθεί από την ενεργοποίηση του ενδογενούς συστήματος μετά από βλάβη του ενδοθηλίου (από ενδοτοξίνες, εγκαύματα, οξέωση, ανοξία, αγγειΐτιδα, υπόταση) ή από ενεργοποίηση το υ εξωγενούς συστήματος, μετά από βλάβη των ιστών (λόγω σηψαιμίας, χειρουργικών και γυναικολογικών τραυμάτων, εγκεφαλικών κακώσεων, κακοηθειών). Επίσης ανάλογη δράση ασκεί η συγκόλληση των αιμοπεταλίων (λόγω σηψαιμίας, νόσων ανοσοσυμπλεγμάτων) καθώς και η πρωτεολυτική διάσπαση των πρωτεασών του συστήματος πήξης (από δήγματα φιδιών, εμβολή αμνιακού υγρού, οξεία παγκρεατίτιδα). Ο ρόλος της ινωδόλυσης στην Δ.Ε.Π. είναι αντιρροπιστικός και προστατεύει τα όργανα από εκτεταμένες βλάβες λόγω απόφραξης των αγγείων τους. Η πλασμίνη, το κύριο * Αναφέρεται και ως «σύνδρομο απινίδωσης» ή «πηκτοπάθεια εκ κατανάλωσης» ή «ενδαγγειακή πήξη με ινωδόλυση». ένζυμο του ινωδολυτικού συστήματος, διασπά το ινωδογόνο σε προϊόντα (Fibrin Degradation Products-FDP) τα οποία σχηματίζουν συμπλέγματα με το μονομερές ινώδες (δεν μπορεί έτσι να πολυμεριστεί) και καλύπτει αιμοπετάλια τα οποία ως εκ τούτου δυσλειτουργούν, δηλαδή δρουν ως κυκλοφορούντα αντιπηκτικά. Όταν όμως η πλασμίνη υπερπαράγεται, αποδομεί παράγοντες πήξης, όπως τους V, VIII και IX και λύει αιμοστατικούς θρόμβους. Πολλές φορές η Δ. Ε.Π. δεν εμφανίζεται σε ολόκληρο τον οργανισμό, αλλά σ ε μία μόνο περιοχή, όπως ένα αορτικό ανεύρυσμα ή ένα γιγαντιαίο αιμαγγείωμα, αλλά οι μεταβολές που προκαλούνται σε παράγοντες της πήξης κ.ά. έχουν γενική επίδραση στον οργανισμό. Η εμφάνιση και η διαδρομή της Δ.Ε.Π. (χρόνια, οξεία, υποξεία) καθώς και η «βαρύτητά» της, εξαρτώνται κατά πολύ από την αιτία που την προκάλεσε. Σε ήπιας μορφής Δ. Ε.Π. η αιμοδυναμική διαταραχή αποκαθίσταται με ενεργοπ οίηση του ινωδολυτικού συστήματος, ενώ σε Δ.Ε.Π. οξείας μορφής ελαττώνεται το ινωδογόνο, τα αιμοπετάλια και παράγοντες της πήξης. Επιπλέον οι ασθενείς εμφανίζουν πυρετό, υπόταση, οξέωση, υποξία και πρωτεϊνουρία λόγω της Δ.Ε.Π. αλλά και της νόσου που την προκά λεσε. Τέλος σε βαριάς μορφής Δ.Ε.Π. εναποτίθενται θρόμβοι στη μικροκυκλοφορία (έντονη ενεργοποίηση της αιμόστασης), ακολουθεί μικραγγειοπαθητική ιστική και αιμολυτική αναιμία (καταστρέφονται τα ερυθροκύτταρα στο δίκτυο του ινώδους). Επίσης η υπερκατανάλωση των παραγόντων της πήξης και των αιμοπεταλίω ν οδηγεί σε αιμορραγική διάθεση, η οποία ενισχύεται και από ταυτόχρονη ινωδόλυση. Οι ασθενείς εμφανίζουν πετέχειες, εκχυμώσεις, αιμορραγίες σ τις θέσεις φλεβοκεντήσεων ή των καθετήρων καθώς

17 17 και στους βλεννογόνους, στον εγκέφαλο ή στους πνεύμονες. Επιπλέον ενδέχεται οι ασθενείς να παρουσιάσουν ακροκυάνωση λόγω της θρόμβωσης και της ισχαιμίας που υπάρχει, φλεβοθρόμβωση, γάγγραινα στα δάκτυλα ή σε δερματικές περιοχές. Έτσι μπορεί ο ασθενής να εμφανίσει νεφρική βλάβη, σύγχυση, κώμα και καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια. Η θεραπεία της Δ.Ε.Π. προϋποθέτει αντιμετώπιση της νόσου που την προκάλεσε. Ως εκ τούτου είναι καθοριστική η έγκαιρη διάγνωση της πρωτοπαθούς ασθένειας, ώστ ε να αρχίσει η κατάλληλη αγωγή. Μετά την απομάκρυνση της γενεσιουργού αιτίας της Δ.Ε.Π. θα πρέπει να απόκατασταθεί και η αιμόσταση, δηλαδή να αντιμετωπισθεί η ενεργοποιημένη πήξη και να ανασταλεί η ενεργοποιημένη ινωδόλυση. Επομένως, όταν υπάρχει αιμορραγία, το πρώτο μέλημα είναι να αποκατασταθεί ο όγκος του αίματος του ασθενούς με χορήγηση υγρών ή μετάγγιση αίματος. Για την αντιμετώπιση της ενεργοποιημένης πήξης χορηγούνται αναστολείς της πήξης, [ΑΤΙΙΙ ή ηπαρίνη (διχάζονται οι απόψεις)] και για την αντιμετώπιση της ινωδόλυσης αντιινωδολυτικά φάρμακα, ενώ για την απομάκρυνση των ήδη σχηματισμένων θρόμβων χρησιμοποιείται ο ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου (t-pa). Τέλος ως αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο χρησιμοποιείται η προστακυκλίνη, με ευνοϊκά αποτελέσματα σε ειδικές περιπτώσεις. Βιβλιογραφία Berne M., Levy N.M. Physiology, Fourth Edition, Mosby, 1998 Γκίμπα-Τζιαμπίρη Ο. Η Φυσιολογία του Ανθρώπου. Τόμος Πρώτος, Εκδόσεις «Ζυγός», Θεσσαλονίκη, 1999 Corrigan J.J. Studies in the coagulation and fibrinolytic systems in autoimmune disease. Arch Intern Med 126: 324, 1970 Edgington T.R. Recognition coupled responses of the monocyte: Activation of coagulation pathways. Nouv Rev Fr Hematol 25: 1, 1983 Friedman R.J., Burns E.R. Role of platelet in the proliferative response of the injured artery. Prog. Hemost Thromb 4: 249, 1978 Guyton A.C., Hall J.E. Textbook of Medical Physiology. Τenth edition, W.B. Saunders Company, 2000 Kaufman C.E., McKee P.A. Essentials of Pathophysiology. Little, Brown and Company, 1996 Lee R.G., Bithell T.C., Foerster J., Athens J.W., Lukens J.N. Wintrobe s Clinical Hematology. Lea and Febiger, Ninth edition, 1993 Lijnen H.R., Collen D. Congenital and acquired deficiencies of components of the fibrinolytic system and their relation to bleeding or thrombosis. Fibrinolysis 3: 67, 1989 Παπαδημητρίου Μ. Τομέας Παθολογίας Α.Π.Θ. Εσωτερική Παθολογία, Τόμος 2, University Studio Press, Θεσσαλονίκη, 1998 Ross J.M., Mc Intire L.V. Molecular mechanisms of mural thrombosis under dynamic flow conditions, News Physiol Sci, 10: 117, 1995 Σμοκοβίτης Α. Θέματα Φυσιοπαθολογίας. University Studio Press, Θεσσαλονίκη, 1992 Shattil S.J., Bennet J.S. Platelets and their membranes in hemostasis: physiology and pathophysiology, Ann Intern Med, 94: 108, 1981 Stanley L. Schrier, Lawrence L.K. Leung. Hematology V.I. Disorders

18 18 of hemostasis and coagulation, 1996 Stein J.H. Internal Medicine. Forth edition, Mosby, 1994 Thomas D.P. Overview of venous thrombogenesis. Semin Thromb Hemost 14:1, 1988 Thomas E. Andreoli, J Clante Bennett, Charles C.J. Carpenter, Fred Plum, Lloyd H. Smith, gr: Cecil s Essentials of Medicine, Thired edition, Vol 1, WB Saunders Co, 1996 Van der A. J., Sherman J.H., Luciano D.S. Human Physiology. Mc Graw-Hill, Inc. Sixth edition, 1990 Wintrobe s Clinical Hematology. Lea and Febiger, Ninth edition, Vol 2, 1993

19 19 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΤΩΝ ΕΡΥΘΡΩΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ Βασιλική Στεργίου-Μιχαηλίδου Επίκουρη Καθηγήτρια Φυσιολογίας 1. Εισαγωγή Το αίμα αποτελεί το εσωτερικό περιβάλλον του οργανισμού με συγκεκριμένη σύσταση (έμμορφα συστατικά και το πλάσμα) που επιτελεί πολυάριθμες λειτουργίες. Τα έμμορφα συστατικά του αίματος στα ενήλικα άτομα παράγονται από τον ερυθρό μυελό των οστών διαμέσου μίας πολύπλοκης διαδικασίας που ονομάζεται αιμοποίηση. Κατά τη διάρκεια της αιμοποίησης δημιουργούνται διάφορες σειρές αιμοποιητικών κυττάρων η κάθε μία από τις οποίες έχει τις μοναδικές ιδιότητες και ορισμένο χρόνο ζωής (τα ερυθρά αιμοσφαίρια κυκλοφορούν περίπου 120 ημέρες, τα αιμοπετάλια γύρω στις 7 ημέρες, τα κοκκώδη λιγότερο από 10 ώρες). Έχουν υπολογίσει ότι ημερησίως χάνονται κύτταρα του αίματος, τα οποία ανανεώνονται με τον αντίστοιχο αριθμό νέων κυττάρων. Φυσιολογικά οι διαδικασίες παραγωγής και καταστροφής των κυττάρων του αίματος βρίσκονται σε αυστηρή ισορροπία που ρυθμίζεται από πολύπλοκους μηχανισμούς (χημικούς, ορμονικούς, νευρικούς) με τους οποίους εξασφαλίζεται η σταθερότητα της κυτταρικής σύστασης του αίματος. Η μελέτη της φυσιολογικής αιμοποίησης, που πραγματοποιείται στον ερυθρό μυελό των οστών, των παραγόντων που συμβάλλουν στην διαδικασία πολλαπλασιασμού, διαφοροποίησης και ωρίμανσης των κυττάρων του αίματος καθώς και η γνώση της δομής και της λειτουργίας αυτών των κυττάρων είναι απαραίτητα για την κατανόηση του μηχανισμού των διαταραχών που μπορούν να προκληθούν στην αιμοποίηση. Παρακάτω θα συζητηθούν οι διαταραχές της αιμοποίησης που αφορούν τα κύτταρα της ερυθράς σειράς. 2. Γενικό μέρος Στα ενήλικα άτομα, φυσιολογικά, η ερυθροποίηση πραγματοποιείται στον ερυθρό μυελό των οστών. Όλα τα κύτταρα του αίματος προέρχονται από το αρχέγονο πολυδύναμο στελεχιαίο κύτταρο το οποίο έχει την ιδιότητα να διαιρείται, να αυτοανανεώνεται και να διαφοροποιείται σε κύτταρο, που εξελίσσεται σε αναγνωρίσιμη συγκεκριμένη σειρά κυττάρων του αίματος (λευκά, ερυθρά, αιμοπετάλια). Τα ερυθροκύτταρα είναι κύτταρα με υψηλή εξειδίκευση και η κύρια αποστολή τους είναι η μεταφορά αναπνευστικών αερίων (Ο 2 προς τους ιστούς και CO 2 προς τους πνεύμονες). Ο φυσιολογικός αριθμός των ερυθροκυττάρων (4, /mm 3 στις γυναίκες και 5, /mm 3 στους άνδρες) καθορίζεται, εκτός από τις πολυάριθμες ρυθμιστικές αιμοποιητικές ουσίες που θα αναφερθούν παρακάτω, και από σημαντικούς φυσιολογικούς παράγοντες όπως: ηλικία, φύλο, ενυδάττωση του οργανισμού, η φυσική δραστηριότητα του ατόμου, ο τόπος διαβίωσής του κτλ Ρύθμιση της παραγωγής των ερυθροκυττάρων Η παραγωγή των ερυθροκυττάρων, στα πρώϊμα στάδια, ρυθμίζεται από τους αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες (colony stimulating factors CSFs) που παράγονται τοπικά από το μικροπεριβάλλον του ερυθρού μυελού των οστών (ινοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα). Αυτοί διεγείρουν τη δημιουργία των αποικιών από μυελικά προγονικά

20 20 κύτταρα. Επίσης στη διαφοροποίηση των κυττάρων συμβάλλουν και οι ιντερλευκίνες (Ιl-3, Ιl-6, Ιl-11 και Ιl- 12) που παράγονται από τα Τ- λεμφοκύτταρα, μακροφάγα κτλ. (Σχ. 1) Σχ. 1: Ερυθροποίηση.CFU-S Πολυδύναμο αρχέγονο στελεχιαίο κύτταρο, BFU-E (burst-forming unit-erythroid), CFU-E (colony-forming unit-erythroid) Μονοδύναμο αρχέγονο προγονικό κύτταρο, Ε 1 Προερυθροβλάστη, Ε 2 -Ε 3 Βασεόφιλη νορμοβλάστη, Ε 4 Πολυχρωματόφιλη νορμοβλάστη, Ε 5 Οξεόφιλη νορμοβλάστη, Ε 6 Δίκτυοερυθροκύτταρο, Ε 7 Ώριμο ερυθροκύτταρο, ΕΡΟ-ερυθροποιητίνη. Ο θεμέλιος παράγων για την απελευθέρωση των ρυθμιστικών ουσιών της ερυθροποίησης είναι η υποξία των ιστών. Η υποξία των ιστών μπορεί να οφείλεται: 1) σε εξωτερικά αίτια με απόλυτα υγιή οργανισμό (χαμηλή μερική πίεση του Ο 2 στον ατμοσφαιρικό αέρα), 2) σε χρόνιες παθολογικές καταστάσεις (πνευμονική, καρδιακή νόσο), 3) σε αιματολογικές διαταραχές (μειωμένη ικανότητα του αίματος για τη μεταφορά του Ο 2 προς τους ιστούς). Οι ουσιαστικοί «υποδοχείς» της υποξίας βρίσκονται στους νεφρούς -στα διάμεσα περισωληναριακά κύτταρα τα οποία παράγουν τον σημαντικότερο παράγοντα της ερυθροποίησης την ορμόνη- ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ). Τέτοια ειδικά κύτταρα έχουν βρεθεί και στο ήπαρ από όπου παράγεται το 10-15% της ΕΡΟ. Ο μηχανισμός με τον οποίο η υποξία προκαλεί την σύνθεση της ΕΡΟ δεν έχει ακόμη διαλευκανθεί. Πολλές μελέτες συνηγορούν υπέρ του ότι η αντιγραφή του γονιδίου της ΕΡΟ στα νεφρικά περισωληναριακά ενδοθηλιακά κύτταρα και στα ηπατοκύτταρα ρυθμίζεται από τους οξυγονοευαίσθητους παράγοντες αντιγραφής οι οποίοι αυξάνουν την έκφραση του γονιδίου της ΕΡΟ στις περιπτώσεις μειωμένης προσφοράς Ο 2. Ενώ άλλες υποστηρίζουν ότι το ίδιο το γονίδιο της ΕΡΟ είναι ευαίσθητο προς το Ο 2 το οποίο στις περιπτώσεις υποξίας αυξάνει την έκφρασή του. Η διαφοροποίηση και ωρίμανση των κυττάρων διαρκεί ημέρες. Κατά την περίοδο αυτή από τις αλλεπάλληλες μιτωτικές διαιρέσεις προκύπτουν 8-32 ώριμα ερυθρά αιμοσφαίρια από κάθε προερυθροβλάστη. Από τις υποτιθέμενες 18 διαιρέσεις του αρχέγονου στελεχιαίου κυττάρου, που γίνονται κατά τη διαφοροποίηση, οι τελευταίες 8-10 διαιρέσεις ρυθμίζονται από την ΕΡΟ. Η ΕΡΟ προωθεί τη διαφοροποίηση αυτών των κυττάρων σε ερυθροβλάστες, αυξάνει τις μιτωτικές διαιρέσεις των κυττάρων της ερυθράς σειράς, επιταχύνει την ωρίμανση μη διαιρούμενων κυττάρων (νορμοβλάστες και δικτυοερυθροκύτταρα).