ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΙΔΙΟΠΑΘΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΙΝΩΣΗΣ

Transcript

1 1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Α' ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α. Φ. ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αρ. Διατριβής 1876 ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΙΔΙΟΠΑΘΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΙΝΩΣΗΣ ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ Ι. ΜΑΝΙΚΑ ΓΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2005

2 2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Σ. ΑΛΕΞΙΟΥ-ΔΑΝΙΗΛ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Α. Φ. ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Δ. ΠΑΤΑΚΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Σ. ΑΛΕΞΙΟΥ-ΔΑΝΙΗΛ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Α. Φ. ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Δ. ΠΑΤΑΚΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Β. ΚΥΡΙΑΖΟΠΟΥΛΟΥ-ΔΑΛΑΪΝΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Α. ΠΑΠΑ-ΚΟΝΙΔΑΡΗ, ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Π. ΑΡΓΥΡΟΠΟΥΛΟΥ-ΠΑΤΑΚΑ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Λ. ΣΙΧΛΕΤΙΔΗΣ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8)

3 3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΗΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΠΟΝΤΗΣ

4 4

5 5 Στη μαμά μου, Ιφιγένεια Χωρίς αυτή δε θα είχε γίνει τίποτε Στο Δημήτρη

6 6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 7 Σελ. ΠΡΟΛΟΓΟΣ 11 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ-ΟΡΙΣΜΟΣ 17 2 ΔΙΑΜΕΣΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟΣ ΙΣΤΟΣ Εισαγωγή Κύτταρα του διάμεσου ιστού Εξωκυττάρια ουσία 21 3 ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΔΙΑΜΕΣΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟΥ ΧΩΡΟΥ Εισαγωγή Ιστορική αναδρομή-κατάταξη Ιστολογία Συνήθης Διάμεση Πνευμονία Μη Ειδική Διάμεση Πνευμονία Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία Αναπνευστική Βρογχιολίτιδα Διάχυτη Κυψελιδική Βλάβη Οργανοποιός Πνευμονία Λεμφοειδής Διάμεση Πνευμονία 37 4 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ IPF Επίπτωση και επιπολασμός Φύλο και ηλικία Γεωγραφική και φυλετική κατανομή Θνησιμότητα 40 5 ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑΤΗΣ IPF Ίνωση μετά από φλεγμονή Παθολογική επούλωση Ο ρόλος του επιθηλίου Απόπτωση Τ Η 1 και Τ Η 2 κυτταροκίνες Ινοβλαστικές εστίες και μυοϊνοβλάστες Εξωκυττάρια ουσία και ιστική αναδόμηση Μετανάστευση κυττάρων και διάσπαση της βασικής μεμβράνης Αγγειογένεση 55

8 8 6 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ-ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Γενετικοί Παράγοντες Κάπνισμα Φάρμακα Γαστροϊσοφαγική Παλινδρόμηση Περιβαλλοντικοί Παράγοντες Σακχαρώδης Διαβήτης Λοιμώδεις παράγοντες 61 7 ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΗΣ IPF Συμπτώματα-Κλινική εξέταση Εργαστηριακά ευρήματα Ακτινογραφία θώρακα Αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας Απεικόνιση της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης Συσχέτιση αξονικής τομογραφίας υψηλής ευκρίνειας με την ιστολογική εικόνα Διαφορική διάγνωση Διαγνωστική ικανότητα της αξονικής τομογραφίας υψηλής ευκρίνειας Ο ρόλος της αξονικής τομογραφίας υψηλής ευκρίνειας στην εκτίμηση της ενεργότητας και της έκτασης της νόσου Άλλες απεικονιστικές τεχνικές Σπινθηρογράφημα με γάλλιο Σπινθηρογράφημα με τεχνήτιο Μαγνητική τομογραφία Δοκιμασίες αναπνευστικής λειτουργίας Όγκοι Ροές Ανταλλαγή αερίων Πνευμονική κυκλοφορία Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση και ύπνος Βρογχοκυψελιδική έκπλυση Βιοψία πνεύμονα Κλινικά κριτήρια για τη διάγνωση της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης 84 8 ΘΕΡΑΠΕΙΑ Φάρμακα Κορτικοειδή 87

9 8.1.2 Ανοσοκατασταλτικά Εναλλακτικές θεραπείες Παρακολούθηση των ασθενών με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση Συστάσεις των θέσεων ομοφωνίας για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης Διάρκεια της θεραπείας Ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας-παρακολούθηση ασθενών Άλλα θέματα για τη διαχείρηση ασθενών με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση Μεταμόσχευση πνεύμονα 94 9 ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΙΟΙ ΤΗΣ ΟΜΑΔΑΣ ΤΟΥ ΕΡΠΗΤΑ ΚΑΙ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Εισαγωγή Ιός του απλού έρπητα Ιός της ανεμοβλογιάς-έρπητα ζωστήρα Κυτταρομεγαλοϊός Ανθρώπινος ερπητοϊός Ανθρώπινος ερπητοϊός Ανθρώπινος ερπητοϊός Ιός Epstein-Barr (EBV) 103 B. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1 ΣΚΟΠΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ, ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Ασθενείς Υλικό Μέθοδοι Βρογχοσκόπηση και βρογχοκυψελιδική έκπλυση Κυτταρική ανάλυση του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος Ανίχνευση αντισωμάτων Απομόνωση τoυ DNA Παρασκευή του θετικού μάρτυρα για την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης Προσδιορισμός της ανιχνευτικής ικανότητας της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης Αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης Ανεύρεση της αλληλουχίας των βάσεων 131 9

10 Φυλογενετική ανάλυση Στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Προσδιορισμός αντισωμάτων έναντι των ιών της ομάδας του έρπητα στον ορό του αίματος Αντισώματα τάξης IgM έναντι του ιού του απλού έρπητα τύπου Αντισώματα τάξης IgG έναντι του ιού του απλού έρπητα τύπου Αντισώματα τάξης IgM έναντι του ιού της ανεμοβλογιάς-έρπητα ζωστήρα Αντισώματα τάξης IgG έναντι του ιού της ανεμοβλογιάς-έρπητα ζωστήρα Αντισώματα τάξης IgM έναντι του κυτταρομεγαλοϊού Αντισώματα τάξης IgG έναντι του κυτταρομεγαλοϊού Αντισώματα τάξης IgM έναντι του ανθρώπινου ερπητοϊού Αντισώματα τάξης IgG έναντι του ανθρώπινου ερπητοϊού Αντισώματα τάξης IgM έναντι του καψιδικού αντιγόνου του EBV Αντισώματα τάξης IgG έναντι του καψιδικού αντιγόνου του EBV Αντισώματα τάξης IgΑ έναντι του καψιδικού αντιγόνου του EBV Αντισώματα έναντι του πυρηνικού αντιγόνου του EBV Αντισώματα έναντι του πρώιμου αντιγόνου του EBV Ανιχνευτική ικανότητα της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης Ανίχνευση του γενετικού υλικού του EBV στο ίζημα του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος Ανεύρεση της αλληλουχίας των νουκλεοτιδίων στα προϊόντα της PCR και φυλογενετική ανάλυση ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 171 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 173 SUMMARY 175 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 177 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 185

11 11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (idiopathic pulmonary fibrosis-ipf) είναι μία ειδική μορφή χρόνιας πνευμονικής ίνωσης άγνωστης αιτιολογίας που περιορίζεται στον πνεύμονα και αντιστοιχεί ιστολογικά στη συνήθη διάμεση πνευμονία. Ανήκει στις διάχυτες παθήσεις του πνευμονικού παρεγχύματος και ειδικότερα στις ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες. Πρόκειται για μία σπάνια νόσο με επιπολασμό 15 άτομα / πληθυσμού, που χαρακτηρίζεται κλινικά από προοδευτικά επιδεινούμενη δύσπνοια, ξηρό βήχα και τελικά, αναπνευστική ανεπάρκεια. Η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση είναι τα 66 έτη. Οι δοκιμασίες της αναπνευστικής λειτουργίας αποκαλύπτουν περιοριστικού τύπου διαταραχή. Η διαγνωστική προσέγγιση περιλαμβάνει απεικονιστικό έλεγχο με ακτινογραφία θώρακα, η οποία εμφανίζει δικτυωτή απεικόνιση του πνευμονικού παρεγχύματος κυρίως στις βάσεις και ελάττωση του όγκου των πνευμόνων και αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας, που αποκαλύπτει περιφερικές δικτυωτές σκιάσεις, βρογχεκτασίες εξ έλξεως, εικόνα μελισσοκηρήθρας και περιορισμένης έκτασης εικόνα θολής υάλου. Στη διαγνωστική προσέγγιση επίσης περιλαμβάνεται η βρογχοσκόπηση, η βρογχοκυψελιδική έκπλυση και η βιοψία πνεύμονα. Λόγω των κινδύνων της βιοψίας πνεύμονα και του γεγονότος ότι εφαρμόζεται μόνο σε μικρό ποσοστό των ασθενών, η Αμερικανική και η Ευρωπαϊκή Πνευμονολογική Εταιρεία έχουν προτείνει κλινικά κριτήρια για τη διάγνωση της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης. Η θεραπεία της νόσου περιλαμβάνει ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες που έχουν αποδειχθεί αναποτελεσματικοί και έτσι πολλά νέα φάρμακα βρίσκονται υπό αξιολόγηση. Η πρόγνωση της νόσου είναι πολύ κακή, με μέση επιβίωση από τη στιγμή της διάγνωσης περίπου τριάμιση χρόνια και πενταετή επιβίωση 20-40%. Η αιτιολογία της σπάνιας και θανατηφόρου αυτής νόσου είναι άγνωστη. Πολλοί παράγοντες έχουν μέχρι στιγμής ενοχοποιηθεί, ωστόσο κανείς δεν έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται αιτιολογικά με τη νόσο. Συγκεκριμένα έχουν μελετηθεί γενετικοί παράγοντες, ορισμένα φάρμακα, το κάπνισμα, περιβαλλοντικοί παράγοντες και κυρίως η σκόνη μετάλλων και ξύλου και λοιμώδεις παράγοντες. Στους λοιμώδεις παράγοντες περιλαμβάνονται η λεγεωνέλλα, το μυκόπλασμα και ένας μεγάλος αριθμός ιών όπως οι ιοί της γρίπης και ο ιός της ηπατίτιδας C. Στους ιούς που έχουν συσχετισθεί με την IPF περιλαμβάνονται επίσης όλοι οι παθογόνοι για τον άνθρωπο ιοί της οικογένειας του έρπητα και ιδιαίτερα ο ιός Epstein-Barr (EBV). Ο EBV είναι ο λοιμώδης παράγοντας που έχει μελετηθεί περισσότερο από όλους ως προς τη

12 12 συμμετοχή του στην αιτιολογία της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης. Τα τελευταία είκοσι χρόνια έχουν δημοσιευθεί πάνω στο θέμα αυτό αρκετές μελέτες, κάποιες από τις οποίες ενισχύουν την αιτιολογική συσχέτιση της νόσου με τον EBV και κάποιες από τις οποίες την αντικρούουν. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της αιτιολογίας της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης όσον αφορά τους ιούς της οικογένειας του έρπητα και ιδιαίτερα τον ιό Epstein-Barr. Η μελέτη αποτελείται από το γενικό και το ειδικό μέρος. Στο γενικό μέρος περιλαμβάνονται η περιγραφή του διάμεσου πνευμονικού ιστού, η κατάταξη των παθήσεων του διάμεσου πνευμονικού χώρου και η επιδημιολογία, η διάγνωση, η θεραπεία και η πρόγνωση της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στην παθογένεια της νόσου με ανάλυση των δύο βασικών θεωριών και στην αιτιολογία της. Περιλαμβάνονται όλοι οι παράγοντες, λοιμώδεις και μη λοιμώδεις, που έχουν συσχετισθεί αιτιολογικά με τη νόσο και ιδιαίτερα οι παθογόνοι για τον άνθρωπο ιοί της οικογένειας του έρπητα και κυρίως ο EBV. Στο ειδικό μέρος περιγράφονται τα χαρακτηριστικά των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, τα υλικά και οι μέθοδοι που χρησιμοποιήθηκαν, τα αποτελέσματα και η στατιστική ανάλυση. Ακολουθούν η συζήτηση των ευρημάτων και η σύγκρισή τους με τα δεδομένα της βιβλιογραφίας, τα συμπεράσματα, η περίληψη της διατριβής στην ελληνική και αγγλική γλώσσα και τέλος η βιβλιογραφία. Η διατριβή εκπονήθηκε στο Α' Εργαστήριο Μικροβιολογίας του Ιατρικού Τμήματος του Α.Π.Θ. Οι βρογχοσκοπήσεις έγιναν στη Μονάδα Βρογχοσκοπήσεων του Γ.Π.Ν.Ν. "Γ. Παπανικολάου". Η κυτταρική σύσταση των βρογχοκυψελιδικών εκπλυμάτων προσδιορίστηκε στη Μονάδα Βρογχοκυψελιδικής Έκπλυσης και το Ανοσολογικό Εργαστήριο της Πνευμονολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά την επιβλέπουσα της διδακτορικής διατριβής Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Μικροβιολογίας κ. Στέλλα Αλεξίου- Δανιήλ για τη συνεχή καθοδήγηση, την αμέριστη υποστήριξη, τις συμβουλές, τη συμπαράσταση και το ενδιαφέρον της σε όλα τα στάδια εκπόνησης της διατριβής αυτής. Την ευχαριστώ επίσης για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε, τη φροντίδα με την οποία με περιέβαλε, την ενθάρρυνση και τις παροτρύνσεις της. Με την απαράμιλλη κρίση, την πολύτιμη πείρα και τις γνώσεις της η κ. Αλεξίου υπήρξε για μένα πολύ περισσότερα από επιβλέπουσα της διατριβής τα πέντε αυτά χρόνια. Παρά την άγνοιά μου στα θέματα της Βιοπαθολογίας, με εισήγαγε στην επιστημονική έρευνα, δίνοντάς μου σημαντικές ευκαιρίες και

13 διαθέτοντάς μου απεριόριστο χρόνο, υπομονή και κατανόηση. Της είμαι ευγνώμων για τις υποδείξεις της, τη διακριτικότητα και την ευγένειά της. Η θητεία μου δίπλα της ήταν για μένα ένα μεγάλο σχολείο. Θεωρώ ιδιαίτερη υποχρέωσή μου να ευχαριστήσω θερμά τον Καθηγητή Μικροβιολογίας κ. Αντώνη Αντωνιάδη, μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, που ως διευθυντής του A' Εργαστηρίου Μικροβιολογίας πρώτος με παρότρυνε να εκπονήσω διατριβή στο Εργαστήριο και στη συνέχεια μου προσέφερε τη συνεχή στήριξη και συμπαράστασή του κατά τη διάρκειά της. Ήταν πάντοτε διαθέσιμος να μου παράσχει κάθε δυνατή βοήθεια σε όλα τα στάδια της μελέτης και τον ευχαριστώ για το ενδιαφέρον και τις συμβουλές του. Ευχαριστώ θερμά τον Καθηγητή Πνευμονολογίας κ. Δημήτρη Πατάκα, μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, για την υπόδειξη του θέματος της διατριβής και την ουσιαστική βοήθειά του κατά το πειραματικό μέρος και κατά τη συγγραφή της μελέτης. Του είμαι ευγνώμων για τη συνεχή του υποστήριξη, τις συμβουλές και το ενδιαφέρον του τόσο στα πλαίσια της διατριβής αυτής όσο και κατά τη διάρκεια της άσκησης μου στην ειδικότητα της Πνευμονολογίας. Επίσης ευχαριστώ ιδιαίτερα την Επίκουρη Καθηγήτρια Μικροβιολογίας κ. Άννα Παπά-Κονιδάρη, η οποία, εκτός του ότι ήταν μέλος της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, μου προσέφερε την πολύτιμη βοήθειά της και τις εξειδικευμένες γνώσεις της κατά τη διάρκεια της εφαρμογής των μεθόδων της μοριακής βιολογίας. Η συμβολή της στο πειραματικό μέρος της διατριβής ήταν ουσιαστική και την ευχαριστώ για τις συμβουλές, το ενδιαφέρον και τη συμπαράστασή της. Θα ήθελα να ευχαριστήσω την Καθηγήτρια Μικροβιολογίας κ. Βασιλική Κυριαζοπούλου-Δαλαΐνα, μέλος της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, για τις πολύτιμες και εύστοχες επισημάνσεις της κατά την τελική διόρθωση του κειμένου, την Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Πνευμονολογίας κ. Παρασκευή Αργυροπούλου-Πατάκα και τον Αναπληρωτή Καθηγητή Πνευμονολογίας κ. Λάζαρο Σιχλετίδη, μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, για την υποστήριξη, το ενδιαφέρον και τις παρατηρήσεις τους κατά τη διόρθωση του κειμένου. Όσον αφορά το εργαστηριακό μέρος της διατριβής αυτής, θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω θερμά τα μέλη του Α' Εργαστηρίου Μικροβιολογίας κ. Ευαγγελία Παπαδημητρίου, βιολόγο, για τη βοήθειά της κατά τη διάρκεια της εφαρμογής των μεθόδων της μοριακής βιολογίας, την τεχνολόγο κ. Παναγιώτα Παπαδοπούλου, τη διοικητική υπάλληλο κ. Ειρήνη Φιλίππου και τη βιολόγο κ. Ανδρονίκη Παπουτσή. Τις ευχαριστώ όλες για το άριστο κλίμα συνεργασίας 13

14 14 και για το γεγονός ότι με την εγκαρδιότητα και την ευγένειά τους με έκαναν να αισθάνομαι μέλος του εργαστηρίου. Όσον αφορά το κλινικό μέρος της διατριβής θα ήθελα να ευχαριστήσω ιδιαίτερα το Λέκτορα Πνευμονολογίας κ. Θόδωρο Κοντακιώτη για τη διενέργεια μέρους των βρογχοσκοπήσεων και για τη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων. Σε όλη τη διάρκεια της μελέτης, αλλά και κατά τη διάρκεια της άσκησής μου στην Πνευμονολογία με βοήθησε απεριόριστα με τις συμβουλές, τις υποδείξεις και το γνήσιο ενδιαφέρον του σε ό,τι του ζήτησα, θέτοντας στη διάθεσή μου το χρόνο, την εμπειρία και τις γνώσεις του. Του είμαι ευγνώμων για τη συνεχή του συμπαράσταση, την ουσιαστική του προσφορά, το χιούμορ και την ηρεμία του. Ευχαριστώ θερμά τη Λέκτορα Πνευμονολογίας κ. Δέσποινα Παπακώστα- Κοντακιώτη η οποία, εκτός του ότι έκανε την κυτταρική ανάλυση των βρογχοκυψελιδικών εκπλυμάτων, με βοήθησε σημαντικά στη διάγνωση των ασθενών και την κατάταξή τους σε ομάδες, με τις εξειδικευμένες γνώσεις της στις διάμεσες πνευμονοπάθειες. Την ευχαριστώ για τις συμβουλές και τις υποδείξεις της κατά τη διάρκεια της συγγραφής του γενικού μέρους της διατριβής, τη διαρκή της υποστήριξη, το ενδιαφέρον, τη συμπαράσταση και το άριστο κλίμα συνεργασίας, όχι μόνο σε αυτή τη μελέτη, αλλά και γενικότερα. Ιδιαίτερα θα ήθελα να ευχαριστήσω το προσωπικό της Μονάδας Βρογχοσκοπήσεων του Γ.Π.Ν.Ν. "Γ. Παπανικολάου" για τη διενέργεια των βρογχοσκοπήσεων και των βρογχοκυψελιδικών εκπλύσεων. Ευχαριστώ τους επιμελητές Α του ΕΣΥ κ. Δημήτρη Ιακωβίδη και κ. Φώτη Ζογλοπίτη, την προϊσταμένη κ. Αθανασία Χοτζίδου και τους νοσηλευτές κ. Βασιλική Μπίνια, κ. Μαρία Ουρδούδη, κ. Μαρία Θεοδοσίου και κ. Γιώργο Χατζηκυριάκου για τη βοήθεια, την κατανόηση και την ευγένεια με την οποία με δέχθηκαν στο τμήμα. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω όλα τα μέλη ΔΕΠ και το προσωπικό της Πνευμονολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. και ιδιαίτερα τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Γιώργο Κυριαζή για τη διάθεση της ανάλυσης των υποπληθυσμών των Τ-λεμφοκυττάρων των βρογχοκυψελιδικών εκπλυμάτων και τη γενικότερη βοήθειά του, τον Καθηγητή Πνευμονολογίας κ. Δημήτρη Γκιουλέκα για τη συμπαράσταση και το ενδιαφέρον του και το συνάδελφο κ. Κώστα Πορπόδη για την κατανόησή του. Τέλος είμαι ευγνώμων στην οικογένεια και τους φίλους μου για τη στήριξη, το ενδιαφέρον, τη συμπαράσταση και κυρίως την κατανόηση και την υπομονή τους κατά τη διάρκεια της διαδικασίας αυτής.

15 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15

16 16

17 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 17 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ - ΟΡΙΣΜΟΣ Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (Idiopathic Pulmonary Fibrosis-IPF) είναι μια ειδική μορφή χρόνιας διάμεσης πνευμονοπάθειας άγνωστης αιτιολογίας με κακή πρόγνωση, που χαρακτηρίζεται από ίνωση του πνευμονικού παρεγχύματος και περιορίζεται στον πνεύμονα (1). Πολλές ονομασίες έχουν κατά καιρούς χρησιμοποιηθεί για την κλινική αυτή οντότητα, όπως νόσος των Hamman και Rich (από τους ερευνητές που πρώτοι περιέγραψαν μία κεραυνοβόλο μορφή ιδιοπαθούς διάμεσης πνευμονοπάθειας), κρυπτογενής ινοποιός κυψελιδίτιδα (Cryptogenic Fibrosing Alveolitis-CFA) και συνήθης διάμεση πνευμονία (Usual Interstitial Pneumonia-UIP). Ο όρος κρυπτογενής ινοποιός κυψελιδίτιδα προτιμάται στη βρεττανική κυρίως βιβλιογραφία, ενώ ο όρος συνήθης διάμεση πνευμονία χρησιμοποιείται σήμερα για το ιστολογικό πρότυπο της νόσου. Στις θέσεις ομοφωνίας της American Thoracic Society (ATS) και της European Respiratory Society (ERS) του 2000 χρησιμοποιείται ο όρος ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF) και αναφέρεται σαφώς ότι το ιστολογικό πρότυπο της νόσου είναι αυτό της συνήθους διάμεσης πνευμονίας (1). Η IPF ανήκει στις παθήσεις του διάμεσου πνευμονικού χώρου (Interstitial Lung Diseases- ILDs), οι οποίες αποτελούν μία ετερογενή ομάδα νοσημάτων, που χαρακτηρίζονται από διαταραχή της αρχιτεκτονικής του διάμεσου πνευμονικού ιστού (Σχήμα 1) (2,3,4). Ωστόσο, πολλές παθήσεις του διάμεσου πνευμονικού χώρου προσβάλλουν εκτός από αυτόν, τα αγγεία, τον αυλό και το τοίχωμα των μικρών αεροφόρων οδών (κυψελιδικοί πόροι, αναπνευστικά και τελικά βρογχιόλια) (3,5). Για το λόγο αυτό τελευταία χρησιμοποιείται περισσότερο ο όρος "Διάχυτες Παθήσεις του Πνευμονικού Παρεγχύματος" ( Diffuse Parenchymal Lung Diseases- DPLDs).

18 18 Διάχυτες Παθήσεις Πνευμονικού Παρεγχύματος Γνωστής αιτιολογίας π.χ. περιβαλλοντικές, από φάρμακα Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονίες Κοκκιωματώδεις π.χ. σαρκοείδωση Σπάνιες π.χ. εωσινόφιλο κοκκίωμα Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (IPF) NSIP AIP LIP COP DIP RB-ILD Σχήμα 1. Κατάταξη των διάχυτων παθήσεων του πνευμονικού παρεγχύματος (4). NSIP: Μη Ειδική Διάμεση Πνευμονία (Non Specific Interstitial Pneumonia), AIP: Οξεία Διάμεση Πνευμονία (Acute Interstitial Pneumonia), DIP: Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία (Desquamative Interstitial Pneumonia), LIP: Λεμφοειδής Διάμεση Πνευμονία (Lymphoid Interstitial Pneumonia), COP: Κρυπτογενής Οργανοποιός Πνευμονία (Cryptogenic Organising Pneumonia), RB-ILD: Αναπνευστική Βρογχιολίτιδα με συνοδό Διάμεση Πνευμονία (Respiratory Bronchiolitis associated Interstitial Lung Disease).

19 ΚΕΦΑΛΑΙΟ Εισαγωγή ΔΙΑΜΕΣΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟΣ ΙΣΤΟΣ Ο διάμεσος ιστός του πνεύμονα είναι ο συνδετικός ιστός που βρίσκεται μεταξύ του επιθηλίου των αεραγωγών, του ενδοθηλίου των αγγείων και του μεσοθηλίου του υπεζωκότα και περιλαμβάνει: α) το συνδετικό ιστό ανάμεσα στις κυψελίδες ή κυψελιδικό διάμεσο χώρο β) τον περιαγγειακό διάμεσο ιστό γ) το σπλαχνικό υπεζωκοτικό ιστό (2). Ο διάμεσος πνευμονικός ιστός παρέχει στον πνεύμονα ένα σταθερό σκελετό, καθορίζει την αρχιτεκτονική του πνευμονικού παρεγχύματος και στηρίζει το κυψελιδικό επιθήλιο και τα κυψελιδικά τριχοειδή. Η σταθερότητά του οφείλεται στο γεγονός ότι είναι ενιαίος, καθώς εκτείνεται από τις πύλες του πνεύμονα μέχρι τον υπεζωκότα, χωρίς διακοπή. Το μεγαλύτερο μέρος του διάμεσου ιστού εντοπίζεται γύρω από τα μεγάλα στελέχη αγγείων και αεραγωγών, ενώ στο επίπεδο των κυψελίδων αποκτά ελάχιστο πάχος, γεγονός απαραίτητο για την ανταλλαγή των αερίων (6). Ο διάμεσος ιστός του πνεύμονα αποτελείται από κύτταρα και εξωκυττάρια ουσία. Τα κύτταρα διακρίνονται στα δομικά, αυτόχθονα, μεσεγχυματικής προέλευσης κύτταρα, που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή της εξωκυττάριας ουσίας και τις ιδιότητες του διάμεσου ιστού και στα μεταναστευτικά, φλεγμονώδη και ανοσοδραστικά κύτταρα, που παράγονται στο μυελό των οστών, μεταφέρονται με την κυκλοφορία στον πνεύμονα και εντάσσονται στο αμυντικό του σύστημα (2). 2.2 Κύτταρα του διάμεσου ιστού Δομικά κύτταρα Ο ρόλος των κυττάρων αυτών είναι η παραγωγή και συντήρηση της εξωκυττάριας ουσίας, η αποκατάστασή της σε περίπτωση βλάβης, η ρύθμιση της λειτουργίας του συνδετικού ιστού καθώς και του εύρους των αεραγωγών και των αγγείων του πνευμονικού παρεγχύματος. Διακρίνονται στους ινοβλάστες, τους μυοϊνοβλάστες, τα περικύτταρα και τις λείες μυικές ίνες (6).

20 20 Ινοβλάστες. Αποτελούν το μεγαλύτερο μέρος των κυττάρων του διάμεσου ιστού. Πρόκειται για ατρακτοειδή κύτταρα, που φέρουν αποφυάδες και έχουν τον επιμήκη άξονά τους παράλληλο με τις ίνες κολλαγόνου. Συνθέτουν εξωκυττάρια ουσία και περιέχουν στο κυτταρόπλασμά τους πολλά μιτοχόνδρια, εκκριτικά κυστίδια και κοκκώδες ενδοπλασματικό δίκτυο, γεγονός που αντικατοπτρίζει την έντονη συνθετική και μεταβολική τους δραστηριότητα (6). Μυοϊνοβλάστες. Πρόκειται για μικρό αριθμό κυττάρων, που εμφανίζουν παρόμοια μορφολογία με τους ινοβλάστες, αλλά διαθέτουν και συσταλτικές ιδιότητες χάρη στα ινίδια ακτίνης που περιέχουν (7). Με τα ινίδια αυτά επηρεάζουν μέσω της βασικής μεμβράνης τόσο το κυψελιδικό επιθήλιο όσο και το τριχοειδικό ενδοθήλιο, συμμετέχοντας έτσι στη ρύθμιση του εύρους των τριχοειδών και της διατασιμότητας του διάμεσου ιστού. Στην περίπτωση βλάβης οι μυοϊνοβλάστες αυξάνονται, συμμετέχουν στην παραγωγή κολλαγόνου και προκαλούν συρρίκνωση του ουλώδους ιστού (6,7). Περικύτταρα. Είναι ατρακτοειδή κύτταρα, που εντοπίζονται γύρω από τα τριχοειδή και έχουν συσταλτικές ιδιότητες (6). Λείες μυικές ίνες. Είναι ατρακτοειδή κύτταρα, των οποίων το κυτταρόπλασμα καταλαμβάνεται από ινίδια ακτίνης και μυοσίνης. Βρίσκονται στο τοίχωμα των αγγείων και των αεραγωγών και ρυθμίζουν το εύρος τους (6). Μεταναστευτικά κύτταρα Πρόκειται για κύτταρα του αίματος που μεταφέρονται με την κυκλοφορία του αίματος από το μυελό των οστών στο συνδετικό ιστό του πνεύμονα, προκειμένου να ενισχύσουν την άμυνά του. Στα κύτταρα αυτά περιλαμβάνονται μακροφάγα, λεμφοκύτταρα, εωσινόφιλα, σιτευτικά / βασεόφιλα και ουδετερόφιλα πολυμρφοπύρηνα (2,6). Μακροφάγα. Είναι τα πολυπληθέστερα κύτταρα και αποτελούν τη βασική άμυνα του διάμεσου ιστού. Περιέχουν στο κυτταρόπλασμά τους πολλά λυσοσώματα και εκκρίνουν διάφορες κυτταροκίνες. Ο ρόλος τους συνίσταται σε άμυνα έναντι μικροοργανισμών, φαγοκυττάρωση, κάθαρση κυτταρικών ρακών, μεταφορά αντιγόνων στους επιχώριους λεμφαδένες και μαζί με τα δενδριτικά κύτταρα και τα κύτταρα Langerhans σε παρουσίαση αντιγόνων στα Τ-λεμφοκύτταρα (6). Λεμφοκύτταρα. Ανευρίσκονται μεμονωμένα στο τοίχωμα των κυψελίδων και κατά ομάδες στους αεραγωγούς. Στο 95% είναι Τ-λεμφοκύτταρα με σχέση

21 CD 4 /CD 8 : 1,5-2,1, όμοια δηλαδή με αυτή του αίματος. Τα Β-λεμφοκύτταρα είναι ελάχιστα, έχουν όμως την ικανότητα διαφοροποίησης σε πλασματοκύτταρα και παραγωγής ανοσοσφαιρινών (6). Σιτευτικά κύτταρα (mast cells). Περιέχουν πολλά βασεόφιλα κοκκία, στα οποία βρίσκονται ηπαρίνη, ισταμίνη, λευκοτριένια κα. Εντοπίζονται κυρίως γύρω από τα αγγεία και στον υπεζωκότα (6). Εωσινόφιλα. Περιέχουν δίλοβο πυρήνα και εωσινόφιλα κοκκία με λυτικά ένζυμα, ενώ στην επιφάνειά τους φέρουν υποδοχείς για την IgE (6). Ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα. Φυσιολογικά δεν ανευρίσκονται στους ιστούς παρά μόνο μετά από κάποιο χημειοτακτικό ερέθισμα, οπότε και εξαγγειώνονται. Έχουν πολύλοβο πυρήνα, ουδετερόφιλα κοκκία με λυτικά ένζυμα και φαγοκυτταρικές ιδιότητες (6). 2.3 Εξωκυττάρια ουσία Για τη σωστή λειτουργία του πνεύμονα, πρέπει η κατασκευή του να πληρεί ορισμένες προϋποθέσεις. Τα κυψελιδικά διαφράγματα πρέπει να είναι αρκετά λεπτά ώστε να εξασφαλίζεται η ανταλλαγή των αερίων, αρκετά σταθερά ώστε να υποστηρίζουν το επιθήλιο και τα τριχοειδή και αρκετά ελαστικά ώστε να αντεπεξέρχονται στις μεταβολές του όγκου του πνεύμονα κατά την αναπνοή. Τις ιδιότητες αυτές προσδίδει στον πνεύμονα η εξωκυττάρια ουσία του διάμεσου ιστού. Η εξωκυττάρια ουσία αποτελείται από θεμέλια ουσία, ινιδικές πρωτεΐνες και βασικές μεμβράνες και παράγεται από τα κύτταρα του διάμεσου ιστού και κυρίως τους ινοβλάστες (6). Θεμέλια ουσία Αποτελεί τον κύριο όγκο της εξωκυττάριας ουσίας και αποτελείται από γλυκοζαμινογλυκάνες, πρωτεογλυκάνες και μη ινιδικές δομικές πρωτεΐνες. Γλυκοζαμινογλυκάνες. Είναι αλυσίδες πολυσακχαριτών, μη διακλαδιζόμενες, οι οποίες αποτελούνται από επαναλαμβανόμενους δισακχαρίτες. Συνδέονται με πρωτεΐνες και σχηματίζουν τις πρωτεογλυκάνες. Οι γλυκοζαμινογλυκάνες διακρίνονται σε τέσσερις ομάδες: την ομάδα της θειικής χονδροϊτίνης και θειικής δερματάνης, την ομάδα της ηπαρίνης και θειικής ηπαράνης, την ομάδα της θειικής κερατάνης και την ομάδα του υαλουρονικού οξέος (6). Το υαλουρονικό οξύ, σε αντίθεση με τις άλλες γλυκοζαμινογλυκάνες, δεν περιέχει στο μόριό του θειικές ομάδες και δε συνδέεται με 21

22 22 πρωτεΐνες. Αντίθετα, συνδέεται με πρωτεογλυκάνες, με αποτέλεσμα το σχηματισμό μεγάλων μορίων, που αποτελούν και το μεγαλύτερο όγκο του συνδετικού ιστού γύρω από τους αεραγωγούς και τα αγγεία. Το υαλουρονικό οξύ προσδίδει στους ιστούς αυξημένο ιξώδες, δυσχεραίνοντας με αυτόν τον τρόπο τη δίοδο μικροβίων, συμμετέχει στη ρύθμιση της διακίνησης του ύδατος, την προσκόλληση των κυττάρων, τη μετανάστευση και την ενεργοποίηση των μακροφάγων. Εντοπίζεται κυρίως στον εξωτερικό χιτώνα των αγγείων και μεταξύ αγγείων και αεραγωγών (6). Πρωτεογλυκάνες. Πρόκειται για μια μεγάλη ομάδα μακρομορίων, που αποτελούνται από ένα πρωτεϊνικό κορμό και από γλυκοζαμινογλυκάνες. Οι πρωτεογλυκάνες αποτελούν το στηρικτικό υπόστρωμα του διάμεσου ιστού και συμμετέχουν στη διακίνηση του ύδατος και την απορρόφηση των πιέσεων, καθορίζοντας έτσι την ενδοτικότητα του πνεύμονα. Παράλληλα αποτελούν σημαντικό δομικό και λειτουργικό στοιχείο των βασικών μεμβρανών (6). Μη ινιδικές δομικές πρωτεΐνες. Είναι πρωτεΐνες που διευκολύνουν τη σύνδεση των στοιχείων του συνδετικού ιστού. Οι κυριότερες είναι η λαμινίνη (laminin), η εντακτίνη (entactin) και η τενασκίνη (tenascin) (6). Ινιδικές πρωτεΐνες Κολλαγόνο. Πρόκειται για ομάδα πρωτεϊνών που αποτελούν το 15-20% του ξηρού βάρους του πνεύμονα. Η δομική τους μονάδα είναι η τριπλή έλικα του τροποκολλαγόνου. Τα μόρια του τροποκολλαγόνου συνδέονται μεταξύ τους στον εξωκυττάριο χώρο και σχηματίζουν μικροϊνίδια, τα οποία στη συνέχεια συνδέονται μεταξύ τους και δημιουργούν τους διάφορους τύπους του κολλαγόνου. Ο βασικός ρόλος του κολλαγόνου είναι η ενίσχυση της αντοχής των ιστών έναντι εκτατικών δυνάμεων. Οι συχνότερα απαντώμενοι τύποι είναι το κολλαγόνο τύπου Ι και ΙΙΙ, στους οποίους οι ίνες σχηματίζουν δεσμίδες. Οι δεσμίδες αυτές είναι μακριές, ισχυρές και ανελαστκές και συμμετέχουν ενεργά στη διαδικασία της επούλωσης. Τα κολλαγόνα τύπου V, VI και XII οργανώνονται σε λεπτές ίνες στην επιφάνεια του κολλαγόνου τύπου Ι και ΙΙΙ. Το κολλαγόνο τύπου IV είναι το βασικό δομικό συστατικό των βασικών μεμβρανών και σε αντίθεση με τους άλλους τύπους, που παράγονται από τους ινοβλάστες, παράγεται από τα επιθηλιακά κύτταρα. Το κολλαγόνο τύπου IV δεν οργανώνεται σε ίνες, αλλά παραμένει με τη μορφή μικροϊνιδίων (6).

23 Ελαστικές ίνες. Πρόκειται για υδρόφοβα, μη διαλυτά μόρια που συνδέονται σχηματίζοντας δίκτυα και είναι υπεύθυνα για την ικανότητα του διάμεσου ιστού να επανέρχεται στο αρχικό του σχήμα μετά από παραμόρφωση. Παράγονται από τους ινοβλάστες κατά την εμβρυική και νεογνική περίοδο, ενώ αν καταστραφούν αργότερα, αντικαθίστανται από κολλαγόνες ίνες (6). Ινονεκτίνη. Είναι γλυκοπρωτεΐνη που σχηματίζει ινίδια, τα οποία αποτελούν δομικό στοιχείο της εξωκυττάριας ουσίας του συνδετικού ιστού. Έχει την ικανότητα να προσκολλάται σε ειδικούς κυτταρικούς υποδοχείς και σε πλήθος εξωκυττάριων μακρομορίων. Με τον τρόπο αυτό δρα ως μεσολαβητική πρωτεΐνη και διευκολύνει την προσκόλληση των κυττάρων στην εξωκυττάρια ουσία. Παράλληλα επηρεάζει τη μετανάστευση, την αύξηση και τη διαφοροποίηση των κυττάρων καθώς και τη φαγοκυττάρωση (6). Βασικές μεμβράνες Οι βασικές μεμβράνες αποτελούν εξειδικευμένες θέσεις του συνδετικού ιστού στα σημεία επαφής με το επιθήλιο. Αποτελούνται από κολλαγόνο τύπου IV, πρωτεογλυκάνη της θειικής ηπαράνης, λαμινίνη και εντακτίνη, που παράγονται από τα επιθηλιακά κύτταρα και από ινονεκτίνη, που παράγεται στο ήπαρ. Το κολλαγόνο είναι το κύριο συστατικό της βασικής μεμβράνης και βρίσκεται σε μορφή μικροϊνιδίων, που συμπλέκονται μεταξύ τους και σχηματίζουν ένα τρισδιάστατο δίκτυο. Τα υπόλοιπα δομικά στοιχεία συνδέονται με το δίκτυο αυτό σε ορισμένες θέσεις και παράλληλα φέρουν θέσεις για τη σύνδεση της βασικής μεμβράνης με το επιθήλιο και τον υποκείμενο συνδετικό ιστό (6). Η βασική μεμβράνη στηρίζει και καθορίζει τη θέση του επιθηλίου, επομένως και την αρχιτεκτονική του πνεύμονα. Επίσης αποτελεί θέση ελεγχόμενης διαπερατότητας, επειδή δεν επιτρέπει τη δίοδο σε μεγάλα, αρνητικώς φορτισμένα μόρια. (6). Η βασική μεμβράνη ελέγχει την κυτταρική οργάνωση του επιθηλίου και συμμετέχει στην επούλωσή του σε περίπτωση βλάβης (6,8). Τα κυψελιδικά διαφράγματα αποτελούνται από ένα λεπτό και ένα παχύ τμήμα. Το λεπτό τμήμα είναι η αναπνευστική περιοχή, όπου συντελείται η ανταλλαγή των αερίων. Στην περιοχή αυτή το κυψελιδικό διάφραγμα αποτελείται από τα δύο μονόστιβα επιθήλια, των τριχοειδών και των κυψελίδων, και τις βασικές τους μεμβράνες που ενώνονται και σχηματίζουν 23

24 24 μία κοινή δομή, λεπτότερη από το άθροισμα των δύο, χωριστά. Στο παχύ τμήμα του κυψελιδικού διαφράγματος οι βασικές μεμβράνες δεν έρχονται σε επαφή και μεταξύ τους απαντάται ο διάμεσος ιστός με τα κυτταρικά και εξωκυτταρικά του συστατικά (6).

25 ΚΕΦΑΛΑΙΟ Εισαγωγή ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΔΙΑΜΕΣΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟΥ ΧΩΡΟΥ Οι διάχυτες παθήσεις του πνευμονικού παρεγχύματος αποτελούν ένα σύνολο με 200 περίπου νοσολογικές οντότητες, οι οποίες εκτείνονται σε ένα ευρύτατο φάσμα παθήσεων (9). Πολλές από αυτές είναι σπάνιες και αρκετές είναι άγνωστης αιτιολογίας. Παρά τη μεγάλη ποικιλία στην αιτιολογία τους, οι διάχυτες παθήσεις του πνευμονικού παρεγχύματος εμφανίζονται συνήθως με κοινή συμπτωματολογία (3). Παράλληλα, συχνά διαφορετικές κλινικές οντότητες εμφανίζονται με παρόμοιες ιστολογικές εικόνες (10). Οι διάχυτες παθήσεις του πνευμονικού παρεγχύματος μπορεί να οφείλονται σε επαγγελματική έκθεση, φάρμακα, νόσους συνδετικού ιστού και να είναι πρωτοπαθείς ή ιδιοπαθείς (Πίνακας 1) (10). Σύμφωνα με τις θέσεις ομοφωνίας της American Thoracic Society (ATS) και της European Respiratory Society (ERS) του 2002, για την κατάταξη των Ιδιοπαθών Διάμεσων Πνευμονιών (4), οι διάχυτες παθήσεις του πνευμονικού παρεγχύματος διακρίνονται σε: 1. Παθήσεις γνωστής αιτιολογίας (επαγγελματικές νόσοι, πνευμονοπάθειες από φάρμακα, νόσοι συνδετικού ιστού), 2. Κοκκιωματώδεις πνευμονοπάθειες (π.χ. σαρκοείδωση), 3. Σπάνιες, σαφώς καθορισμένες πνευμονοπάθειες (όπως λεμφαγγειολειομυομάτωση, εωσινόφιλο κοκκίωμα, εωσινοφιλική πνευμονία) και 4. Ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες. Η τελευταία αυτή κατηγορία περιλαμβάνει ένα σύνολο κλινικών και ιστολογικών οντοτήτων, που διαφοροποιούνται μεταξύ τους αρκετά, ώστε να θεωρούνται διαφορετικές νοσολογικές οντότητες. Αυτές είναι η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (Ιdiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF), η αποφολιδωτική διάμεση πνευμονία (Desquamative Interstitial Pneumonia, DIP), η κρυπτογενής οργανοποιός πνευμονία (Cryptogenic Organising Pneumonia, COP), η οξεία διάμεση πνευμονία (Acute Interstitial Pneumonia, AIP), η μη ειδική διάμεση πνευμονία (Non Specific Interstitial Pneumonia, NSIP), η λεμφοειδής διάμεση πνευμονία (Lymphoid Interstitial Pneumonia, LIP) και η αναπνευστική βρογχιολίτιδα με συνοδό διάμεση πνευμονοπάθεια (Respiratory Bronchiolitis associated Interstitial Lung Disease, RB-ILD).

26 26 Πίνακας 1. Κλινική Κατάταξη των διάχυτων παθήσεων του πνευμονικού παρεγχύματος (10). Νόσοι Συνδετικού Ιστού Αγκυλοποιητική Σπονδυλίτιδα Μικτή Νόσος Συνδετικού Ιστού Πολυομυοσίτιδα-Δερματομυοσίτιδα Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Σκληρόδερμα Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος Παθήσεις από Φάρμακα Αντιβιοτικά (σουλφασαλαζίνη, φουραντοΐνη) Αντιαρρυθμικά (αμιοδαρόνη, προπανολόλη, τοκαϊνίδη) Αντιφλεγμονώδη (πενικιλλαμίνη, χρυσός) Αντιεπιληπτικά Nαρκωτικά Βιταμίνες (L-Τρυπτοφάνη) Ακτινοθεραπεία Παρακουάτ Τοξικότητα από Οξυγόνο Χημειοθεραπευτικά (αζαθειοπρίνη, ΒCNU, βουσουλφάνη, κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη, μιτομυκίνη C, μπλεομυκίνη, προκαρβαζίνη, χλωραμβουκίλη) Πρωτοπαθείς Παθήσεις Αμυλοείδωση Αναπνευστική Βρογχιολίτιδα AIDS ARDS Bρογχοκυψελιδικό Καρκίνωμα Εωσινόφιλο κοκκίωμα Εωσινοφιλική Πνευμονία Κυψελιδική Πρωτεΐνωση Κυψελιδική Μικρολιθίαση Λιποειδής Πνευμονία Λεμφαγγειακή Καρκινωμάτωση Λεμφαγγειολειομυομάτωση Μεταστατική Ασβεστοποίηση Μεταμόσχευση Μυελού Μεταφλεγμονώδης Διάμεση Πνευμονία Νευροϊνωμάτωση Νόσος Gaucher Nόσος Niemann-Pick Πνευμονικές Αγγειίτιδες Πνευμονικό Λέμφωμα Σαρκοείδωση Σύνδρομα Ενδοκυψελιδικής Αιμορραγίας Σύνδρομο Hermansky-Pudlak Tuberous Sclerosis Επαγγελματικές και Περιβαλλοντικές Παθήσεις Αμιάντωση Ανθράκωση Βηρυλλίωση Ίνωση από οξείδια αλουμινίου Κασσιτέρωση Πνευμονοκονίαση από βαρέα μέταλλα Πνευμονοκονίαση από ταλκ Πυριτίαση Σιδήρωση Πνευμονοπάθεια από Υπερευαισθησία Πνεύμονας αγρότη Πνεύμονας εκτροφέα πτηνών κ.α. Ιδιοπαθείς Διάμεσες Πνευμονίες Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία Aναπνευστική Βρογχιολίτιδα με συνοδό Διάμεση Πνευμονοπάθεια Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση Κρυπτογενής Οργανοποιός Πνευμονία Λεμφοειδής Διάμεση Πνευμονία Μη Ειδική Διάμεση Πνευμονία Οξεία Διάμεση Πνευμονία

27 3.2 Ιστορική αναδρομή - Κατάταξη Η πρώτη καταγραφή των ιδιοπαθών παθήσεων του διάμεσου πνευμονικού χώρου έγινε το 1935 από τους Hamman και Rich, οι οποίοι περιέγραψαν 4 ασθενείς με άγνωστης αιτιολογίας διάχυτη διάμεση νόσο των πνευμόνων, που πέθαναν μέσα σε λίγες εβδομάδες (11). Η νόσος ονομάστηκε "κεραυνοβόλος διάχυτη διάμεση νόσος των πνευμόνων". Έκτοτε ο όρος "σύνδρομο Hamman- Rich" χρησιμοποιείται πολλές φορές για να περιγράψει οποιαδήποτε πάθηση του διάμεσου χώρου, παρά το γεγονός ότι στη μεγάλη τους πλειοψηφία οι παθήσεις αυτές χαρακτηρίζονται από αργή, ύπουλη εισβολή, σε αντίθεση με την πάθηση των ασθενών των Hamman και Rich. Το 1969 οι Liebow και Carrington (12) περιέγραψαν, με βάση συγκεκριμένα κριτήρια, πέντε διαφορετικούς ιστολογικούς τύπους ιδιοπαθών διάμεσων πνευμονιών: τη συνήθη διάμεση πνευμονία (Usual Interstitial Pneumonia,UIP), την αποφρακτική βρογχιολίτιδα με διάμεση πνευμονία (Bronchiolitis obliterans with Interstitial Pneumonia, BIP), την αποφολιδωτική διάμεση πνευμονία (Desquamative Interstitial Pneumonia, DIP), τη λεμφοειδή διάμεση πνευμονία (Lymphoid Interstitial Pneumonia, LIP) και τη γιγαντοκυτταρική διάμεση πνευμονία (Giant cell Interstitial Pneumonia, GIP). Η κατάταξη αυτή και η χρησιμότητά της αμφισβητήθηκε έντονα από πολλούς άλλους ερευνητές (13,14,15), με βάση το γεγονός ότι τα ιστολογικά ευρήματα των ιδιοπαθών διάμεσων πνευμονιών είναι μη ειδικά και ότι η κλινική τους συμπτωματολογία είναι πολλές φορές κοινή. Οι ερευνητές αυτοί θεωρούσαν ότι όλες αυτές οι ιδιοπαθείς παθήσεις που κατέληγαν σε ίνωση, ανήκαν στην ίδια κλινική οντότητα για την οποία επικράτησε στις ΗΠΑ ο όρος ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF), ενώ στη Μ. Βρεττανία χρησιμοποιήθηκε ο όρος κρυπτογενής ινοποιός κυψελιδίτιδα (Cryptogenic Fibrosing Alveolitis, CFΑ). Το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα χρησιμοποιήθηκε για να υποστηρίξει την άποψη αυτή, καθώς θεωρήθηκε ότι όλες οι μορφές κυψελιδίτιδας καταλήγουν σε ίνωση (16). Τελικά όμως αποδείχθηκε ότι οι Liebow και Carrington δίκαια διεχώρησαν τις ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες. Η τότε BIP, που τώρα είναι γνωστή ως αποφρακτική βρογχιολίτιδα με οργανωμένη πνευμονία ή ως κρυπτογενής οργανοποιός πνευμονία (Bronchiolitis Obliterans Organising Pneumonia, BOOP ή Cryptogenic Organising Pneumonia, COP), είναι μία διακριτή οντότητα, που απαντάται μάλιστα αρκετά συχνά στην κλινική πράξη. Η LIP είναι επίσης χωριστή πάθηση, που έχει συνδεθεί με λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα και με το Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS), ενώ για τη GIP έχει αποδειχθεί ότι οφείλεται σε βαρέα μέταλλα (17). 27

28 28 Τόσο οι Muller και Colby (18), όσο και οι Katzenstein και Myers (5,17) συμφώνησαν με τους Liebow και Carrington ως προς το ότι οι ιδιοπαθείς διάμεσες παθήσεις είναι διακριτές οντότητες και παρουσίασαν τις δικές τους κατατάξεις το Oι κατατάξεις των Liebow και Carrington, των Muller και Colby και των Katzenstein και Myers παρατίθενται συγκριτικά στον Πίνακα 2. Τόσο οι Muller και Colby (18), όσο και οι Katzenstein και Myers (5,17) διατήρησαν τις UIP και DIP ως ξεχωριστούς τύπους διάμεσων πνευμονιών. Παράλληλα όμως δεν συμπεριέλαβαν στις κατατάξεις τους τις GIP και LIP με το σκεπτικό ότι η μεν GIP ανήκει στις πνευμονοκονιάσεις, η δε LIP στις λεμφοϋπερπλαστικές παθήσεις. Επίσης στην κατάταξη της Katzenstein δεν περιλαμβάνεται και η BIP (που σήμερα ονομάζεται BOOP ή COP) με την αιτιολογία ότι σε αυτή η προσβολή αφορά περισσότερο τον αυλό και λιγότερο το διάμεσο πνευμονικό χώρο. Αντίθετα και στις δύο κατατάξεις προστέθηκαν δύο νέες οντότητες, η οξεία διάμεση πνευμονία (Acute Interstitial Pneumonia, AIP) και η μη ειδική διάμεση πνευμονία (Non Specific Interstitial Pneumonia, NSIP). Στις νέες κατατάξεις για το διαχωρισμό των παθήσεων αυτών χρησιμοποιήθηκαν παθολογοανατομικά κριτήρια, τα οποία όμως έχουν ακτινολογικά και κλινικά ισοδύναμα (19). Δηλαδή οι διαφορές, για παράδειγμα, της UIP από την NSIP δεν περιορίζονται στα ιστολογικά παρασκευάσματα, αλλά επεκτείνονται στις ακτινολογικές τους εικόνες, στην κλινική τους πορεία και στην απάντησή τους στην θεραπεία. Το 2002 η American Thoracic Society και η European Respiratory Society (4) πρότειναν την κατάταξη που αναφέρθηκε παραπάνω (με σειρά συχνότητας: IPF, NSIP, COP, AIP, RB-ILD, DIP, LIP). Προκειμένου να διευκρινιστεί η σχέση μεταξύ των ιστολογικών και κλινικών όρων, που έχουν χρησιμοποιηθεί για τις οντότητες αυτές, στη νέα αυτή κατάταξη ορίσθηκε ένα σύνολο ιστολογικών προτύπων, που αποτελούν τη βάση για την τελική κλινική, ακτινολογική και παθολογοανατομική διάγνωση (Clinico-Radiologic- Pathologic diagnosis, CRP diagnosis) (Πίνακας 3). Καθώς τα παθολογοανατομικά πρότυπα (patterns) επιτρέπουν ένα καλύτερο διαχωρισμό των οντοτήτων αυτών σε σχέση με τα ακτινολογικά, παρέχουν και μία πρώτη βάση για την κατάταξή τους. Ωστόσο, η τελική CRP διάγνωση, συμπεριλαμβανομένου και του αν πρόκειται για μία ιδιοπαθή ή δευτεροπαθή κατάσταση, μπορεί να τεθεί μόνο μετά από συσχέτιση των παθολογοανατομικών ευρημάτων με τα ακτινολογικά και κλινικά χαρακτηρηστικά. Οι ακτινολογικές εικόνες και η διαφορική διάγνωση των ιδιοπαθών διάμεσων πνευμονιών παρατίθενται στον Πίνακα 4.

29 29 Πίνακας 2. Συγκριτική κατάταξη των ιδιοπαθών διάμεσων πνευμονιών (4). Liebow και Carrington (1969) (12) Συνήθης Διάμεση Πνευμονία (UIP) Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία (DIP) Αποφρακτική Βρογχιολίτιδα με Διάμεση Πνευμονία (BIP) Λεμφοειδής Διάμεση Πνευμονία (LIP) Γιγαντοκυτταρική Διάμεση Πνευμονία (GIP) Katzenstein (1997) (17) Συνήθης Διάμεση Πνευμονία (UIP) Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία (DIP)/ Αναπνευστική Βρογχιολίτιδα με συνοδό Διάμεση Πνευμονοπάθεια (RB-ILD) Οξεία Διάμεση Πνευμονία (AIP) Μη Ειδική Διάμεση Πνευμονία (NSIP) Muller και Colby (1997) (18) Συνήθης Διάμεση Πνευμονία (UIP) Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία (DIP) Αποφρακτική Βρογχιολίτιδα με Οργανωμένη Πνευμονία (BOOP) Οξεία Διάμεση Πνευμονία (AIP) Μη Ειδική Διάμεση Πνευμονία (NSIP) Πίνακας 3. Συσχέτιση ιστολογικών προτύπων με CRP διάγνωση με βάση την κατάταξη του 2002 (4). Ιστολογικά Πρότυπα Συνήθης Διάμεση Πνευμονία Μη Ειδική Διάμεση Πνευμονία Οργανοποιός Πνευμονία Διάχυτη Κυψελιδική Βλάβη Αναπνευστική Βρογχιολίτιδα Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία Λεμφοειδής Διάμεση Πνευμονία CRP Διάγνωση Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση Μη Ειδική Διάμεση Πνευμονία Κρυπτογενής Οργανωμένη Πνευμονία Οξεία Διάμεση Πνευμονία Αναπνευστική Βρογχιολίτιδα με συνοδό Διάμεση Πνευμονοπάθεια Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία Λεμφοειδής Διάμεση Πνευμονία

30 30 Πίνακας 4. Ακτινολογικές μορφές και διαφορική διάγνωση ιδιοπαθών διάμεσων πνευμονιών (4). Κλινική Διάγνωση Ιστολογικό Πρότυπο Συνήθεις Ακτινολογικές Εικόνες IPF/CFA UIP Μείωση πνευμονικού όγκου με δικτυωτό πρότυπο στις βάσεις Τυπική κατανομή στην HRCT Περιφερικά, υποϋπεζωκοτικά, στις βάσεις Τυπικά ευρήματα στην HRCT Δικτυωτή απεικόνιση, εικόνα μελισσοκηρήθρας, βρογχεκτασίες εξ έλξεως, καταστροφή αρχιτεκτονικής Διαφορική Διάγνωση (HRCT) Αμιάντωση, νόσοι κολλαγόνου, πνευμονίτιδα από υπερευαισθησία, σαρκοείδωση NSIP NSIP Εικόνα θολής υάλου και δικτυωτών σκιάσεων Περιφερικά, υποϋπεζωκοτικά, στις βάσεις, συμμετρικά Υποϋπεζωκοτικά, περιβρογχικά Διάχυτα COP OP Κατά τόπους πυκνώσεις άμφω AIP DAD Προοδευτικά διάχυτη εικόνα θολής υάλου/ πύκνωση DIP DIP Εικόνα θολής υάλου Κατώτερα πνευμονικά πεδία, περιφερικά RB-ILD RB Πάχυνση τοιχώματος Διάχυτα βρόγχων, εικόνα θολής υάλου Εικόνα θολής υάλου, πύκνωση Κατά τόπους πυκνώσεις ή/και οζίδια Πυκνώσεις και εικόνα θολής υάλου Εικόνα θολής υάλου, δικτυωτές γραμμές Κεντρολοβιδιακά οζίδια, κατά τόπους εικόνα θολής υάλου LIP LIP Οζίδια, δικτυωτές σκιάσεις Διάχυτα Κεντρολοβιδιακά οζίδια, εικόνα θολής υάλου, λεπτοτοιχωματικές κύστεις UIP,DIP,COP, πνευμονοπάθεια από υπερευαισθησία Λοιμώξεις, αγγειίτιδες, σαρκοείδωση, λέμφωμα Υδροστατικό οίδημα, πνευμονία, οξεία εωσινοφιλική πνευμονία RB-ILD, σαρκοείδωση, πνευμονία από P. carinii DIP, NSIP HRCT: Αξονική Τομογραφία Υψηλής Ευκρίνειας (High Resolution Computed Tomography)

31 Ιστολογία Συνήθης Διάμεση Πνευμονία (Usual Interstitial Pneumonia, UIP) Το βασικό παθολογοανατομικό χαρακτηριστικό της UIP είναι η ανομοιογενής κατανομή των αλλοιώσεων. Στις μικρές μεγεθύνσεις υπάρχει διαφορά από το ένα οπτικό πεδίο στο άλλο, με εναλλασσόμενες περιοχές διάμεσης ίνωσης, φλεγμονής, αλλοιώσεων τύπου μελισσοκηρήθρας και φυσιολογικού πνευμονικού παρεγχύματος (5). Οι βλάβες είναι περισσότερο εμφανείς στο περιφερικό, υποϋπεζωκοτικό παρέγχυμα και στους κάτω λοβούς (20). Η ίνωση αποτελείται από ίνες κολλαγόνου και λίγα κύτταρα φλεγμονής (5). Η εναπόθεση κολλαγόνου έχει ως αποτέλεσμα την πάχυνση των κυψελιδικών διαφραγμάτων και τη δημιουργία ουλών (5). Η φυσιολογική αρχιτεκτονική των κυψελίδων καταργείται και δημιουργούνται κύστεις, οι οποίες αφορίζονται από ζώνες κολλαγόνου (μελισσοκηρήθρα, honeycombing) (20). Οι κύστεις αυτές είναι στην πραγματικότητα διευρυσμένες κυψελίδες, που επαλείφονται από βρογχιολιδικό επιθήλιο ή υπερπλαστικά κυψελιδικά πνευμονοκύτταρα (5). Οι κύστεις μπορεί να είναι άδειες, αλλά συνήθως περιέχουν συμπυκνωμένη βλέννη μαζί με ιστιοκύτταρα και ουδετερόφιλα (5). Αυτή η εικόνα μελισσοκηρήθρας αποτελεί εκδήλωση ουλοποίησης και αρχιτεκτονικής αναδόμησης του πνευμονικού παρεγχύματος εξαιτίας βλαβών ποικίλης αιτιολογίας και δεν είναι ειδική της UIP. Πραγματικά, μελέτες που προσπάθησαν να διαχωρίσουν την UIP τελικού σταδίου από την NSIP τελικού σταδίου είχαν μικρή αναπαραγωγιμότητα (21). Η εικόνα μελισσοκηρήθρας είναι μη αναστρέψιμη αλλοίωση και μερικές φορές αναφέρεται ως πνεύμονας τελικού σταδίου (end-stage lung) (5). Οι ζώνες κολλαγόνου αποτελούν περιοχές παλιάς, ανενεργού ίνωσης. Στην UIP υπάρχουν και περιοχές ενεργού ίνωσης, που είναι οι ινοβλαστικές εστίες (fibroblast foci) (5,19,20). Οι εστίες αυτές αποτελούν αθροίσματα πολλαπλασιαζόμενων ινοβλαστών και μυοϊνοβλαστών. Στο μικροσκόπιο οι ινοβλαστικές εστίες απεικονίζονται ως σύνολα ατρακτοειδών κυττάρων, τα οποία χρωματίζονται ελαφρά σε σχέση με το γειτονικό παρέγχυμα και βρίσκονται με τον επιμήκη τους άξονα παράλληλο με αυτόν των κυψελιδικών διαφραγμάτων (5). Οι ινοβλαστικές εστίες βρίσκονται διάσπαρτα σε περιοχές με ίνωση, φλεγμονή και εικόνα μελισσοκηρήθρας (5). Έρευνες με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έδειξαν ότι οι εστίες αυτές αντιπροσωπεύουν την οργάνωση

32 32 προηγηθεισών εστιών οξέος τραύματος (22,23,24), ενώ με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους έχει αποδειχθεί η ενεργή σύνθεση κολλαγόνου από τους μυοϊνοβλάστες (25). Η παρουσία ινοβλαστικών εστιών θεωρείται απαραίτητη για τη διάγνωση της UIP, αλλά δεν είναι παθογνωμονική. Η έκταση των ινοβλαστικών εστιών σχετίζεται με τη θνητότητα και με αυξημένο ρυθμό εξέλιξης της νόσου (26,27). Η ταυτόχρονη ύπαρξη περιοχών σύνθεσης κολλαγόνου (ινοβλαστικές εστίες) και ουλών με εναπόθεση κολλαγόνου και εικόνα μελισσοκηρήθρας στοιχειοθετούν ένα βασικό χαρακτηριστικό της UIP, που είναι η χρονική ετερογένεια (5,19,20). Παράλληλα με την ίνωση στην UIP υπάρχει και φλεγμονή, συνήθως σε περιορισμένο βαθμό. Αυτή αποτελείται από μικρά λεμφοκύτταρα και κάποια πλασματοκύτταρα (5,20). Ουδετερόφιλα και εωσινόφιλα μπορεί να υπάρχουν σε μικρούς αριθμούς (5). Η φλεγμονή παρατηρείται κυρίως σε θέσεις εναπόθεσης κολλαγόνου ή εικόνας μελισσοκηρήθρας και δεν υπάρχει ένδειξη ότι είναι πιο έντονη στα αρχικά στάδια της νόσου (5). Η παρουσία σοβαρής φλεγμονής υποδηλώνει άλλη διάγνωση και όχι UIP (5). Στην UIP μπορεί να υπάρχουν και άλλα ευρήματα, όπως υπερτροφία λείων μυικών ινών και υπερπλασία πνευμονοκυττάρων τύπου ΙΙ, όμως αυτά είναι μάλλον δευτεροπαθή και δεν είναι χαρακτηριστικά της νόσου (20). Τα βασικά ιστολογικά χαρακτηριστικά της UIP παρατίθενται στον Πίνακα 5 (4). Διαφορική διάγνωση. Αυτή περιλαμβάνει την ινωτική μη ειδική διάμεση πνευμονία, την αποφολιδωτική διάμεση πνευμονία, την οργανοποιό διάμεση πνευμονία και τη διάχυτη κυψελιδική βλάβη (4). Στην UIP μπορεί να υπάρχει ενδοαυλική συσσώρευση μακροφάγων, η οποία δεν σχετίζεται με το στάδιο της νόσου (5) και η οποία έχει προκαλέσει σύγχυση τόσο για την ύπαρξη της αποφολιδωτικής διάμεσης πνευμονίας (DIP) ως ξεχωριστής οντότητας, όσο και για τη σχέση UIP και DIP. Από τη στιγμή όμως που υπάρχουν τα βασικά διαγνωστικά χαρακτηριστικά της UIP, δηλαδή η ανομοιογένεια των βλαβών και κυρίως η χρονική ετερογένεια, η διάκριση μεταξύ UIP και DIP δεν είναι δύσκολη (5). Επίσης, όταν δεν υπάρχουν ινοβλαστικές εστίες η διάκριση μεταξύ UIP και ινωτικής NSIP μπορεί να είναι δύσκολη και τότε ο συσχετισμός με τα κλινικά και ακτινολογικά ευρήματα είναι απαραίτητος (20). Μερικές φορές, σε ασθενείς με εικόνα UIP σε μία βιοψία, σε βιοψίες από άλλους λοβούς δεν πληρούνται τα κριτήρια για τη διάγνωση της UIP και το πρότυπο συνηγορεί για άλλη διάμεση πνευμονία, συνήθως NSIP. Στις περιπτώσεις αυτές η διάγνωση είναι εξ ορισμού UIP (4). Στις βιοψίες ασθενών

33 που βρίσκονται σε επιδεινούμενη φάση της πάθησής τους, τα παθολογοανατομικά ευρήματα μπορεί να είναι ένας συνδυασμός UIP και μια ποικιλίας οξειών αλλοιώσεων, όπως φλεγμονή, διάχυτη κυψελιδική βλάβη (DAD) ή κυψελιδίτιδα. Αν το αίτιο δεν μπορεί να προσδιοριστεί, τότε η εικόνα αυτή μπορεί να αντιπροσωπεύει μια επιταχυνόμενη επιδείνωση της IPF ή μία έξαρσή της (4). Ένα πρότυπο διάμεσης φλεγμονής και ίνωσης σαν της UIP μπορεί να εμφανιστεί σε νόσους συνδετικού ιστού, πνευμονοπάθειες από φάρμακα, πνευμονοπάθειες από υπερευαισθησία, αμιάντωση και οικογενή IPF (Πίνακας 6) (4). Πίνακας 5. Ιστολογικά χαρακτηριστικά της UIP (4). 33 Βασικά ιστολογικά χαρακτηριστικά Πυκνή ίνωση που προκαλεί αναδόμηση της αρχιτεκτονικής του πνεύμονα, συχνά με εικόνα μελισσοκηρήθρας Ινοβλαστικές εστίες τυπικά εντοπισμένες στα όρια των ουλών Ανομοιογενής προσβολή Συχνή υποϋπεζωκοτική και παραδιαφραγματική κατανομή Συναφή ευρήματα που απουσιάζουν Απουσία ειδικών αλλοιώσεων άλλων διάμεσων παθήσεων (πχ. Σαρκοείδωση) Απουσία σημαντικής χρόνιας διάμεσης φλεγμονής Κοκκιώματα δυσδιάκριτα ή απόντα Απουσία εναποθέσεων ανόργανων κόνεων δηλ. σωματίων αμιάντου (εκτός από carbon black χρωστική) Απουσία σημαντικής εωσινοφιλίας Πίνακας 6. Κλινικές καταστάσεις που σχετίζονται με το πρότυπο της UIP (4). Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση Νόσοι συνδετικού ιστού Τοξικότητα από φάρμακα Χρόνια πνευμονοπάθεια από υπερευαισθησία Αμιάντωση Οικογενής ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση Σύνδρομο Hermansky-Pudlak

34 Μη Ειδική Διάμεση Πνευμονία (Non Specific Interstitial Pneumonia, ΝSIP) Το ιστολογικό πρότυπο της ΝSIP περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα χαρακτηριστικών με ποικίλο βαθμό φλεγμονής και ίνωσης των κυψελιδικών τοιχωμάτων (4,5). Το ιστολογικά αυτά χαρακτηριστικά δεν μπορούν να ενταχθούν στα ιστολογικά πρότυπα των UIP, OP, DAD, DIP ή LIP. Οι αλλοιώσεις στην ΝSIP μπορεί να είναι διάχυτες σε όλο το πνευμονικό παρέγχυμα ή ανομοιογενώς κατανεμημένες. Η βασική διαφορά της ΝSIP από την UIP είναι η απουσία στην NSIP χρονικής ετερογένειας των ιστολογικών αλλοιώσεων (5,19). Το 1994 οι Katzenstein και Fiorelli διέκριναν 3 υποκατηγορίες της ΝSIP (28). Στον πρώτο τύπο (50% των ασθενών) κυριαρχεί η φλεγμονή, ενώ η ίνωση είναι ελάχιστη ή απούσα (5). Ο τύπος αυτός χαρακτηρίζεται από χρόνιο φλεγμονώδες διήθημα των κυψελιδικών διαφραγμάτων, το οποίο απαρτίζεται από λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα και το οποίο συχνά συνοδεύεται από υπερπλασία των κυψελιδικών πνευμονοκυττάρων. Η κυτταροβρίθεια του διηθήματος είναι χαρακτηριστική του τύπου αυτού της ΝSIP και είναι σαφώς μεγαλύτερη από αυτή άλλων ιδιοπαθών διάμεσων πνευμονιών (5). Η κατανομή των βλαβών είναι συχνά ανομοιογενής (4). Σε περίπου 40% των ασθενών υπάρχει ίσος βαθμός ίνωσης και φλεγμονής (δεύτερος τύπος κατά Katzenstein και Fiorelli). Εδώ υπάρχουν δεσμίδες κολλαγόνου μαζί με λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα και ενίοτε ινοβλάστες. Αντίθετα, σημαντική αρχιτεκτονική αναδόμηση τύπου μελισσοκηρήθρας δεν υπάρχει (5). Παράλληλα υπάρχει σχετικά ομοιογενής προσβολή σε όλα τα πεδία (6). Εστίες ινοβλαστών μπορεί να υπάρχουν, αλλά δεν είναι ποτέ πολλές. Στον τρίτο τύπο (10% των ασθενών) κυριαρχεί η ίνωση. Η προσβολή είναι διάχυτη ή κατά τόπους και οι αλλοιώσεις δείχνουν ανενεργές. Η ομοιογένεια των βλαβών και η απουσία ενεργού ίνωσης διαφοροποιούν αυτόν τον τύπο από την UIP. Σήμερα συνήθως διακρίνονται δύο μόνο τύποι της NSIP, ο φλεγμονώδης (cellular) και ο ινωτικός (fibrotic), καθώς αποδείχθηκε ότι η επιβίωση των ασθενών με μικτό και ινωτικό τύπο δε διαφέρουν ιδιαίτερα (21,29). Επίσης είναι σημαντικό ότι από τη στιγμή που τίθεται η ιστολογική διάγνωση της NSIP ο ασθενής πρέπει να ενανεκτιμηθεί κλινικά, προκειμένου να αποκλεισθούν άλλες παθήσεις που σχετίζονται με την NSIP.

35 3.3.3 Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία (Desquamative Interstitial Pneumonia, DIP) Το βασικό ιστολογικό χαρακτηριστικό της DIP είναι η συγκέντρωση μέσα στις κυψελίδες κυττάρων, που αρχικά θεωρήθηκε ότι προέρχονταν από την αποφολίδωση των επιθηλιακών κυττάρων. Έτσι δόθηκε και το όνομα αποφολιδωτική διάμεση πνευμονία, αλλά τελικά αποδείχθηκε ότι τα κύτταρα ήταν συσσωρευμένα μακροφάγα (30). Με βάση τα δεδομένα αυτά έχει προταθεί η αλλαγή του ονόματος σε πνευμονία των κυψελιδικών μακροφάγων, αλλά η ονομασία DIP διατηρήθηκε στις τελευταίες θέσεις ομοφωνίας (4). Τα μακροφάγα έχουν άφθονο εωσινόφιλο κυτταρόπλασμα και συχνά περιέχουν ανοιχτά καφέ κοκκία, που προέρχονται από φαγολυσοσωμάτια (5,20). Η αρχιτεκτονική των κυψελίδων διατηρείται, αν και συνήθως υπάρχει εναπόθεση κολλαγόνου και ένα ήπιο χρόνιο φλεγμονώδες διήθημα στο διάμεσο χώρο (5,20). Το διήθημα αποτελείται από πλασματοκύτταρα και εωσινόφιλα, ενώ μπορεί να παρατηρούνται και αθροίσματα λεμφοκυττάρων (4). Επίσης υπερπλαστικά επιθηλιακά κύτταρα είναι ορατά κατά τόπους (5). Εστίες ινοβλαστών δεν παρατηρούνται και η παρουσία μελισσοκηρήθρας είναι ελάχιστη. Η συνολική εικόνα σε χαμηλή μεγέθυνση μικροσκοπίου είναι ομοιογενής (5). Τα ιστολογικά χαρακτηριστικά της DIP συμπίπτουν σε πολλά σημεία με αυτά της RB-ILD. Ορισμένοι ερευνητές υποθέτουν ότι οι δύο αυτές οντότητες είναι τα άκρα του φάσματος της ίδιας νόσου, που στην περίπτωση της DIP εστιάζεται στις κυψελίδες, ενώ στην περίπτωση της RB-ILD στα βρογχιόλια (5). Ωστόσο τελευταία συνιστάται η διάκριση μεταξύ των οντοτήτων αυτών, καθώς έχουν διαπιστωθεί διαφορές στις σχετιζόμενες με αυτές κλινικές διαταραχές (4). Η RB-ILD απαντάται σχεδόν αποκλειστικά σε καπνιστές, ενώ όσον αφορά στην DIP, φαίνεται ότι υπάρχουν περιπτώσεις μη καπνιστών που μπορούν να αποδοθούν σε εισπνοή κόνεων, αντίδραση σε φάρμακα και μεταβολικές παθήσεις (4,20) Αναπνευστική Βρογχιολίτιδα (Respiratory Bronchiolitis, RB) Η αναπνευστική βρογχιολίτιδα είναι το ιστολογικό πρότυπο της κλινικής οντότητας, που ονομάζεται αναπνευστική βρογχιολίτιδα με συνοδό διάμεση πνευμονοπάθεια (Respiratory Bronchiolitis associated Interstitial Lung Disease, RB-ILD). Εδώ όπως και στην DIP, το βασικό ιστολογικό εύρημα είναι η συσσώρευση μακροφάγων, μόνο που εδώ αυτή εντοπίζεται κυρίως στα 35