Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΛΙΠΩΔΟΥΣ ΙΣΤΟΥ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΑ

Transcript

1 1 ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΝΙΚΟΛΟΠΟΥΛΟΥ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΛΙΠΩΔΟΥΣ ΙΣΤΟΥ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΑ ΜΑΡΙΑ ΚΑΛΑΦΑΤΕΛΗ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2015

2 2 ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΝΙΚΟΛΟΠΟΥΛΟΥ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΛΙΠΩΔΟΥΣ ΙΣΤΟΥ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΑ Ημερομηνία εγγραφής: 18/11/2009 Η τριμελής Συμβουλευτική επιτροπή αποτελείται από τους κ.κ: Καθηγήτρια Β. Νικολοπούλου Αν. Καθηγητή Κ. Θωμόπουλο Αν. Καθηγήτρια Ε. Γελαστοπούλου

3 3 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ σελ Βιογραφικό σημείωμα 6 Ευχαριστίες 10 Εισαγωγή 11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 13 Κεφάλαιο 1. Ανατομία και ιστολογία του ήπατος Επιφανειακή ανατομία ήπατος Τμηματική ανατομία ήπατος Μεγάλα αγεία ήπατος Λεμφικά αγγεία Νευρική παροχή Χοληφόρο σύστημα Μικροσκοπική ανατομία 22 Κεφάλαιο 2. Πυλαία υπέρταση Φυσιολογική πυλαία κυκλοφορία Αιμοδυναμικές αρχές πυλαίας υπέρτασης Αίτια πυλαίας υπέρτασης 39 Κεφάλαιο 3. Αλκοολική νόσος του ήπατος Εισαγωγή Επίπτωση αλκοολικής νόσου του ήπατος Αντιμετώπιση της κατάχρησης και της εξάρτησης από το αλκοόλ Παθογένεση της ALD 51

4 4 5. Παράγοντες κινδύνου για την εξέλιξη της νόσου στην αλκοολική ηπατοπάθεια Διάγνωση της ALD Αλκοολική ηπατίτιδα (αλκοολική στεατοηπατίτιδα) Αλκοολική κίρρωση Μεταμόσχευση ήπατος 75 Κεφάλαιο 4. Αντιποκίνες και λιπώδης ιστός Η Βιολογική βάση της δράσης των αντιποκινών Οι αντιποκίνες ως θεραπευτικά εργαλεία Οι αντιποκίνες ως βιολογικοί δείκτες 90 Κεφάλαιο 5. Ο ρόλος των αντιποκινών στην ίνωση του ήπατος Γενικά χαρακτηριστικά της ινωδοποιούς διαδικασίας Αντιποκίνες και ίνωση του ήπατος 97 Κεφάλαιο 6. Ο ρόλος των αντιποκινών στην αλκοολική νόσο του ήπατος Μοριακοί μηχανισμοί ηπατοπροστατευτικής δράσης της αντιπονεκτίνης στην αλκοολική νόσο του ήπατος 109 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 115 Κεφάλαιο 7. Σκοπός της μελέτης 116 Κεφάλαιο 8. Πρωτόκολλο της μελέτης Αντικείμενο της μελέτης Διαγνωστικά κριτήρια Ολοκλήρωση της μελέτης Σχεδιασμός της μελέτης Διαδικασία της μελέτης 120

5 5 6. Συλλογή ασθενών Στατιστική ανάλυση 121 Κεφάλαιο 9. Αποτελέσματα της μελέτης Αντιποκίνες και σωματομετρικά χαρακτηριστικά Συσχέτιση αντιποκινών με τη σοβαρότητα της ίνωσης Πολυπαραγοντική ανάλυση Συσχέτιση των αντιποκινών με την ολική επιβίωση 139 Κεφάλαιο 10. Συζήτησητης μελέτης 140 Περίληψη 156 Abstract 157 Βιβλιογραφικές αναφορές 158

6 6 ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ I. Προσωπικά στοιχεία Ονοματεπώνυμο: Μαρία Καλαφατέλη Κινητό: Ημερομηνία γέννησης: 28/09/1985 (28η Σεπτεμβρίου του 1985) Τόπος Γέννησης: Πάτρα Αχαΐας II. Ανώτατες Σπουδές : Πτυχιούχος Ιατρικής Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών Βαθμός πτυχίου: 8, : Υποψήφιος Διδάκτωρ τμήματος Γαστρεντερολογίας Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών. III. Eργασιακή εμπειρία 10/2009-4/2012 : Επιστημονικός συνεργάτης στο τμήμα Γαστρεντερολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών 11/4/ /4/2014: Ειδικότητα Γενικής Παθολογίας στο Παναρκαδικό Γενικό Νοσοκομείο Τρίπολης 01/05/ /04/2015: Clinical Research Fellow at UCL Institute of Liver and Digestive Health, Royal Free Hospital, London IV. Συμμετοχή σε Συνέδρια 24-26/09/10: Παρουσίαση poster με θέμα «Θεραπεία ηπατίτιδας D. Μέτα-ανάλυση» στο EASL Monothematic Conference on Delta Hepatitis.

7 /6/10: Παρουσίαση poster «Epidemiological and clinical features of hepatocellular carcinoma (HCC) in South-Western Greece». ΕASL Special conference Hepatocellular carcinoma from genomics to treatment. UEGW 2011: Παρουσίαση poster «Adipocity factors are not related to the presence of colorectal adenomas». Πανελλήνιο Γαστρεντερολογικό Συνέδριο 2010: Παρουσίαση πόστερ: Α) Επινεφριδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και κιρσορραγία. Β) Επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά του ηπατοκυτταρικού καρκίνου στη Νοτιο-δυτική Ελλάδα. Γ) Η αποτελεσματικότητα της αντι-ιικής θεραπείας στη χρόνια ηπατίτιδα D (HDV). Μετα-ανάλυση. Δ) MELD vs CPS στην κίρρωση του ήπατος. Αποτελέσματα μιας πολυκεντρικής μελέτης. Πανελλήνιο Γαστρεντερολογικό Συνέδριο 2011: Παρουσίαση πόστερ: Ποιότητα ζωής σε ασθενείς με νόσο του Crohn. Πανελλήνιο Hπατολογικό Συνέδριο 2011: Παρουσίαση πόστερ: Α) Ηπατοκυτταρικός καρκίνος σε ελληνικό πληθυσμό. Β) Ηπατίτιδα C σε ασθενείς με ομόζυγο β-μεσογειακή αναιμία. Πανελλήνιο Ηπατολογικό Συνέδριο 2013: Παρουσίαση πόστερ: α) Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με ιντερφερόνη Α- 2Β/Πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη Α-2Β σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία και χρόνια ηπατίτιδα C. β) Ο ρόλος της καφεΐνης για τους ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια EASL International Liver Congress 2013: Παρουσίαση πόστερ «Free serum cortisol as a predictive factor for survival in patients with liver cirrhosis and acute variceal bleeding». AASLD Liver Meeting 2013: Παρουσίαση πόστερ: α) Child Pugh scoring is as good as MELD and MELD-Na for short and long-term prognosis in cirrhosis: Results from a multicentre study

8 8 β) Long-term efficacy of interferon/peg-interferon A-2B monotherapy in Β-thalassemics with chronic hepatitis C. AASLD Liver Meeting 2014: Παρουσίαση πόστερ «Muscle fat infiltration using total psoas density in computed tomography predicts mortality in cirrhosis». EASL Special Conference: Optimal Management of Hepatitis B Virus Infection: Παρουσίαση πόστερ «Lactate serum concentrations during treatment with polymerase inhibitors in patients with chronic hepatitis B with or without cirrhosis. A prospective study». V. Δημοσιεύσεις 1. Triantos CK, Marzigie M, Fede G, Michalaki M, Giannakopoulou D, Thomopoulos K, Garcovich M, Kalafateli M, Chronis A, Kyriazopoulou V, Jelastopoulou E, Nikolopoulou V, O'Beirne J, Burroughs AK. Critical illness-related corticosteroid insufficiency in patients with cirrhosis and variceal bleeding. Clin Gastroenterol Hepatol Jul;9(7): Epub 2011 Apr Triantos CK, Kalafateli M, Nikolopoulou V, Burroughs AK. Reply. Clin Gastroenterol Hepatol Oct Chronis A, Thomopoulos K, Sapountzis A, Triantos C, Kalafateli M, Kalofonos C, Nikolopoulou V. Adiposity factors are not related to the presence of colorectal adenomas. Clin Exp Gastroenterol. 2011;4: Kalafateli M, Triantos C, Tsamandas A, Kounadis G, Labropoulou- Karatza C. Abnormal liver function tests in a patient with myotonic dystrophy type 1. Ann Hepatol Jan-Feb;11(1): Triantos C, Kalafateli M, Nikolopoulou V, Burroughs A. Meta-analysis: antiviral treatment for hepatitis D. Aliment Pharmacol Ther Mar;35(6): Kalafateli M, Triantos CK, Nikolopoulou V, Burroughs A. Non-variceal gastrointestinal bleeding in patients with liver cirrhosis: a review. Dig Dis Sci Nov;57(11): Kalafateli M, Triantos C, Kakkos SK, Mougiou A, Labropoulou-Karatza C. Superficial venous thrombophlebitis associated with pegylated interferon alpha-2a treatment in a patient with chronic hepatitis B. J Gastrointestin Liver Dis Sep;21(3):328-9.

9 9 8. Triantos C, Kourakli A, Kalafateli M, Giannakopoulou D, Koukias N, Thomopoulos K, et al. Hepatitis C in patients with β-thalassemia major. A single centre experience. Ann Hematol Jun;92(6): Kalafateli M, Triantos C, Theocharis G, Giannakopoulou D, Koutroubakis E, Chronis A, et al. Health-related quality of life in patients with inflammatory bowel disease in South-Western Greece". Ann Gastroenterol. 2013;26(3): Karaivazoglou K, Triantos C, Lagadinou M, Bikas C, Michailidou M, Kalafateli M, Thomopoulos K, Assimakopoulos K, Nikolopoulou V, Jelastopulu E, Labropoulou-Karatza C. Acceptance of hepatitis B vaccination among health care workers in Western Greece. Arch Environ Occup Health. 2014;69(2): Striki A, Manolakopoulos S, Deutsch M, Mela M, Kalafateli M, Schini M, Anagnostou O, Triantos C, Andreadis I, Ketikoglou I, Papatheodoridis G, Pectasides D. Cirrhosis but not neutropenia is associated with the development of infection in patients with chronic hepatitis C undergoing treatment with pegylated interferon-alpha and ribavirin. J Viral Hepat Sep;21(9): Triantos C, Louvros E, Kalafateli M, Riddell A, Thalheimer U, Michailidou M, Thomopoulos K, Lampropoulou-Karatza C, Gogos C, Nikolopoulou V, Burroughs AK. Endogenous heparinoids detected by anti-xa activity are present in blood during acute variceal bleeding in cirrhosis. A prospective study. J Gastrointestin Liver Dis Jun;23(2): Triantos C, Kalafateli M. Primary prevention of bleeding from esophageal varices in patients with liver cirrhosis. World J Hepatol Jun 27;6(6): Triantos CK, Kalafateli M, Samonakis D, Zisimopoulos K, Papiamonis N, Sapountzis A, Michalaki M, Theocharis G, Thomopoulos K, Labropoulou-Karatza C, Kyriazopoulou V, Jelastopulu E, Kouroumalis EA, Nikolopoulou V, Burroughs AK. Higher free serum cortisol is associated with worse survival in acute variceal bleeding because of cirrhosis: a prospective study. Eur J Gastroenterol Hepatol Oct;26(10): Triantos C, Kalafateli M. Endoscopic treatment of esophageal varices in patients with liver cirrhosis. World J Gastroenterol Sep 28;20(36):

10 10 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω θερμά όλους όσους συνέβαλαν στην πραγματοποίηση αυτής της μελέτης. Την καθηγήτρια κα Βασιλική Νικολοπούλου, Διευθύντρια της Γαστρεντερολογικής κλινικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών, για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε αναθέτοντάς μου την εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής, καθώς και για τη συμπαράστασή της στην εκτέλεση και ολοκλήρωση της μελέτης, της οποίας είχε την εποπτεία. Τον Αναπληρωτή Καθηγητή της Γαστρεντερολογικής κλινικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών κο Κωνσταντίνο Θωμόπουλο για την αμέριστη βοήθειά του στην εκπόνηση της μελέτης. Η συμβολή του στην εκπόνηση της παρούσας μελέτης ήταν πολύτιμη, καθώς είχε την κύρια ευθύνη για τον προγραμματισμό και την ολοκληρωσή της. Την Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Υγιεινής της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Πατρών για την αμέριστη βοήθειά της στην εκτέλεση της μελέτης, ιδιαίτερα όσον αφορά τις πολύτιμες υποδείξεις στη στατιστική ανάλυση της μέλετης. Ευχαριστώ ιδιαιτέρως τον κο Χρήστο Τριάντο, Επιμελητή Α της Γαστρεντερολογικής κλινικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών. Χωρίς την αμέριστη βοήθεια και καθοδήγησή του θα ήταν αδύνατο να ολοκληρωθεί αυτή η μελέτη. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους τους ιατρούς της Γαστρεντερολογικής και Παθολογικής κλινικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών για τη στηριξή τους και για την πολύτιμη βοήθειά τους.

11 11 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι αντιποκίνες αποτελούν πολυπεπτιδικές ορμόνες που παράγονται κυρίως από το λιπώδη ιστό. Εκτός από τα λιποκύτταρα, ο λιπώδης ιστός αποτελείται από στρωματικά κύτταρα, όπως μακροφάγα, ινοβλάστες και διηθητικά μονοκύτταρα, τα οποία συμβάλουν στη σύνθεση αντιποκινών. Στη παχυσαρκία, το έκτοπο λίπος αναπαριστά ένα δυσλειτουργικό φλεγμονώδη ιστό με μεταβολές στην έκφραση των αντιποκινών που συμβάλουν στις διαταραχές που συνδέονται με τη παχυσαρκία. Αυξανόμενα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η παχυσαρκία και η αντοχή στην ινσουλίνη συσχετίζονται με μια πιο ταχεία εξέλιξη της ινωδογόνου διαδικασίας στις χρόνιες ηπατοπάθειες με διαφορετικές αντιποκίνες να συμβάλουν στην περίπλοκη παθοφυσιολογία της ηπατικής βλάβης και επιδιόρθωσης. Η ηπατική βλάβη που προκαλείται από το αλκοόλ σχετίζεται με έναν μεγάλο αριθμό μοριακών παραγόντων όπως κυτοκίνες, αντιποκίνες, χημειοκίνες και νευροδιαβιβαστές. Στην κίρρωση, διαμορφώνεται μια αλλαγή στα επίπεδα των διάφορων αντιποκινών, παρόλο που οι περισσότερες μελέτες δεν εξαίρεσαν ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, παρόλο που ο διαβήτης σχετίζεται με μεταβολή των επιπέδων των αντιποκινών. Η λεπτίνη έχει βρεθεί να παρουσιάζει προ-ινωδογόνο δράση στο ήπαρ σε πειραματικά μοντέλα. Η αλκοολική κίρρωση σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα λεπτίνης συγκριτικά με ομάδες ελέγχου χωρίς ηπατοπάθεια, ανεξάρτητα του ΒΜΙ. Εντούτοις, μελέτες της λεπτίνης σε ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και χρόνια ηπατίτιδα C υποδεικνύουν αντιφατικά αποτελέσματα, με κάποιες μελέτες να υποστηρίζουν μια δυνατή συσχέτιση με τη σοβαρότητα της ίνωσης, ενώ άλλες απέτυχαν να δείξουν μια τέτοια συσχέτιση. Η αντιπονεκτίνη σε αντίθεση με τη λεπτίνη μειώνεται στην παχυσαρκία. Αρκετές ζωικές μελέτες έχουν εκτιμήσει τις ηπατοπροστατευτικές και αντι-ινωδογόνες δράσεις αυτής της αντιποκίνης. Ο ρόλος της αντιπονεκτίνης στην αλκοολική ηπατοπάθεια δεν έχει ξεκαθαριστεί ακόμα. Σε ζωικά μοντέλα, η ρεζιστίνη αυξάνεται στην παχυσαρκία, ανταγωνίζεται τη δράση της ινσουλίνης μέσω μείωσης της ιστικής ευαισθησίας στην ινσουλίνη και μεταβάλει τη συμπεριφορά των αστεροειδών κυττάρων προς έναν περισσότερο ινωδογόνο φαινότυπο. Εντούτοις, στους ανθρώπους η ρεζιστίνη δε φαίνεται να παίζει ρόλο στην ομοιόσταση της ινσουλίνης, αλλά να σχετίζεται με φλεγμονώδεις αποκρίσεις.

12 12 Η βισφατίνη, η απελίνη και η δεσμευτική πρωτεΐνη της ρετινόλης (RBP4) αποτελούν νέες αντιποκίνες και τα δεδομένα ανφορικά με την επίδρασή τους στην ηπατική ινωδογένεση είναι ελάχιστα. Σε πειραματικές και ανθρώπινες μελέτες παρουσιάζεται μια συσχέτιση μεταξύ RBP4 και αντίστασης στην ινσουλίνη, ενώ σε άλλες μελέτες τα επίπεδα της RBP4 συσχετίστηκαν με την ηπατική στεάτωση. Η απελίνη επίσης αυξάνεται στην παχυσαρκία και στην αντίσταση στην ινσουλίνη. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να εκτιμήσει τα επίπεδα στον ορό έξι αντιποκινών (λεπτίνη, αντιπονεκτίνη, ρεζιστίνη, βισφατίνη, απελίνη, RBP4) σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση και να διερευνήσει πιθανή συσχέτιση των αντιποκινών με τη σοβαρότητα της ηπατοπάθειας και την ολική επιβίωση.

13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 13

14 14 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΚΑΙ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ

15 15 1. ΕΠΙΦΑΝΕΙΑΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΑ Το φυσιολογικό ήπαρ καταλαμβάνει το δεξιό άνω τεταρτημόριο της κοιλιακής χώρας και εκτείνεται από το πέμπτο μεσοπλεύριο διάστημα έως το δεξιό πλευρικό τόξο κατά μήκος της μεσοκλειδικής γραμμής. Το κατώτερο όριο του ήπατος φέρεται κάτω από το πλευρικό τόξο κατά τη διάρκεια της εισπνοής. Το μέσο βάρος του είναι 1800 g για τους άνδρες και 1400 g για τις γυναίκες [1, 2]. Οι διαδερμικές βιοψίες ήπατος συνήθως γίνονται στη μέση μασχαλιαία γραμμή δια του τρίτου μεσοδιαστήματος κάτω από το ανώτερο όριο της ηπατικής αμβλύτητας μετά από μια πλήρη εκπνοή. Σηνήθως, αυτό το σημείο βρίσκεται στο ένατο μεσοπλεύριο διάστημα. Η ανώτερη, η κατώτερη και οι δεξιές πλάγιες επιφάνειες του ήπατος είναι λείες και κυρτές. Η οπίσθια πλευρά έχει εγκοπές από το κόλον, το δεξιό νεφρό και το δωδεκαδάκτυλο στο δεξιό λοβό και το στόμαχο στον αριστερό λοβό (Εικόνα 1). Εικόνα 1. Πρόσθια άποψη του ήπατος.

16 16 Η ινώδης κάψα στην οπίσθια πλευρά του ήπατος ανακάμπτει στο διάφραγμα και στο οπίσθιο κοιλιακό τοίχωμα και αφήνει μια «γυμνή» περιοχή όπου το ήπαρ είναι σε συνέχεια με το οπισθοπεριτόναιο. Το ήπαρ υποστηρίζεται από τις περιτοναϊκές ανακάμψεις οι οποίες σχηματίζουν τους στεφανιαίους συνδέσμους, το δεξιό και τον αριστερό στρογγύλο σύνδεσμο, που σε μεγάλο μέρος αποτελείται από την αποφραγμένη ομφαλική φλέβα. Ο δρεπανοειδής σύνδεσμος ενώνει την πρόσθια επιφάνεια τοη ήπατος με το διάφραγμα. Προς τα άνω, ο δρεπανοειδής σύνδεσμος ενώνει τις περιτοναϊκες ανακάμψεις με την αριστερή πλευρά της κάτω κοίλης φλέβας. Ο ηπατοδωδεκαδακτυλικός σύνδεσμος συνδέει το ήπαρ με το ανώτερο τμήμα του δωδεκαδάκτυλου. Το ελεύθερο όριο αυτού του συνδέσμου περιέχει την ηπατική αρτηρία, την πυλαία φλέβα, το χοληδόχο πόρο, τα νεύρα και τα λεμφαγγεία. Αυτές οι δομές συνδέονται με το ήπαρ στην εγκάρσια πυλαία σχισμή. Ο ουριαίος λοβός του ήπατος είναι οπίσθια και ο τετράπλευρος λοβός οπισθίως αυτής της σχισμής. Ο τετράπλευρος λοβός οριοθετείται περαιτέρω στα δεξιά από τη χοληδόχο κύστη και στα αριστερά από την ομφαλική σχισμή. 2. TMHMATIKH ANATOMIA ΗΠΑΤΟΣ Το ήπαρ διαιρείται σε αριστερό και δεξιό λοβό από το δρεπανοειδή σύνδεσμο. Επειδή αυτός ο διαχωρισμός δεν ανταποκρίνεται στις εσωτερικές υποδιαιρέσεις του ήπατος, μια πιο λειτουργική ταξινόμηση δημιουργήθηκε από τους Hjortso και Couinaud βάσει της κατανομής των αγγείων και των πόρων μέσα στο ήπαρ [3, 4]. Σε αυτήν την ταξινόμηση, η γραμμή που εκτείνεται μεταξύ της κάτω κοίλης φλέβας και της χοληδόχου κύστης (γραμμή του Cantile) οριοθετεί το δεξιό και αριστερό ήπαρ το καθένα με το δικό του αγγειακό και χοληφόρο δίκτυο. Το ήπαρ μπορεί να διαιρεθεί περαιτέρω σε 8 τμήματα, καθένα από τα οποία περιέχει ένα μίσχο πυλαίων αγγείων και πόρων και παροχετεύει στις ηπατικές φλέβες που βρίσκονται στα επίπεδα (ονομάζονται scissura) μεταξύ των τμημάτων (Εικόνα 2) [3]. Επειδή η διακλάδωση της αριστερής πυλαίας φλέβας είναι ακανόνιστη, ο Strasberg [4] έχει προτείνει τα τμήματα να ορίζονται από τις διακλαδώσεις των αρτηριών ή των πόρων.

17 17 Εικόνα 2. Διάγραμμα των λειτουργικών τμημάτων χρησιμοποιώντας την ταξινόμηση του Couinaud. Τα τμήματα συνήθως δεν έχουν επιφανειακές σχισμές που να επιτρέπουν την ακριβή τους αναγνώριση. Το αριστερό μισό του ήπατος αποτελείται από τον κλασικό αριστερό λοβό μαζί με τον ουριαίο λοβό και τον τετράπλευρο λοβό με την άνω επέκταση του. Υπάρχει σημαντική ποικιλία από άτομο σε άτομο όσον αφορά την τοποθεσία των τμημάτων, ιδιαίτερα στο δεξιό μισό του ήπατος [5, 6]. 3. ΜΕΓΑΛΑ ΑΓΓΕΙΑ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ Πυλαίες φλέβες Η πυλαία φλέβα παρέχει κανονικά το 70% της αιματικής ροής στο ηπατικό παρέγχυμα. Η πυλαία φλέβα παραλαμβάνει σχεδόν όλη την αιματική ροή από τον πεπτικό σωλήνα μεταξύ του εγγύς στομάχου και του άνω πρωκτικού σωλήνα όπως επίσης από το σπλήνα, το πάγκρεας και τη χοληδόχο κύστη (Εικόνα 3). Οι σπληνικές και οι άνω μεσεντέριες φλέβες ενώνονται πίσω από το πάγκρεας για να σχηματίσουν την πυλαία φλέβα. Η σπληνική φλέβα επικάθεται σε μια αύλακα του παγκρέατος και δέχεται την αιματική ροή από τις βραχείες γαστρικές φλέβες, τις παγκρεατικές φλέβες, την αριστερή γαστροεπιπλοϊκή φλέβα και την κάτω μεσεντέριο φλέβα. Η πυλαία φλεβα δέχεται την ανω παγκρεατοδωδεκαδακτυλική φλέβα και την αριστερή γαστρική (στεφανιαία) φλέβα. Η άνω μεσεντέριος φλέβα δέχεται την κατω παγκρεατοδωδεκαδακτυλική φλέβα και τη δεξιά γαστροεπιπλοΐκή φλέβα. Υπάρχουν διάφορες παραλλάγες στις φλέβες που παροχετεύονται στο πυλαίο σύστημα.

18 18 Εικόνα 3. Διάγραμμα της πυλαίας κυκλοφορίας. Παρουσιάζονται τα πιο σημαντικά σημεία για το σχηματισμό πυλαιοσυστηματικών αναστομώσεων. Α, οισοφαγικές υποβλεννογόνιες φλέβες που αρδεύονται από την αριστερή γαστική φλέβα και παροχετεύουν στην άνω κοίλη φλέβα μέσω της αζύγου φλέβας. Β, παρομφαλικές φλέβες, που αρδεύονται από το ομφαλικό τμήμα της αριστερής πυλαίας φλέβας και παροχετεύουν στις φλέβες του κοιλιακού τοιχώματος κοντά στον ομφαλό. Αυτές οι φλέβες σχηματίζουν μια κεφαλή μέδουσας στον ομφαλό. C, ορθικές υποβλεννογόνιες φλέβες που αρδεύονται από την κάτω μεσεντέριο φλέβα μέσω της άνω πρωκτικής φλέβας και παροχετεύουν στις έσω ειλεΐκές φλέβες μέσω των μέσης και κάτω ορθικών φλεβών. D, Σπληνονεφρικές φλέβες που δημιουργούνται αυτόματα ή χειρουργικά. Ε, βραχείες γαστρικές φλέβες που αρδεύονται από τις οισοφαγικές υποβλεννογόνειες φλέβες και παροχετεύουν στη σπληνική φλέβα.

19 19 Ο πυλαίος κορμός διακλαδίζεται στην πυλαία σχισμή. Ο αριστερός κλάδος έχει ένα εγκάρσιο τμήμα που στρέφεται ουριαία για να σχηματίσει το ομφαλικό τμήμα, το οποίο τερματίζει στην αποφραγμένη ομφαλική φλέβα. Η αριστερή πυλαία φλέβα αρδεύει τον τετράπλευρο, ουριαίο και τους αριστερούς λοβούς του ήπατος. Η δεξιά πυλαία φλέβα συνήθως δέχεται τη κυστική φλέβα. Το περιπορικό πυλαίο πλέγμα αποτελείται από μια συλλογή διάφορων φλεβών που αναδύονται από το πάγκρεας, το δωδεκαδάκτυλο και το στόμαχο. Το πλέγμα διατρέχει κατά μήκος του κοινού χοληδόχου πόρου και παροχετεύει στα περιπυλαία τμήματα του ήπατος ή μέσα σε μεγάλους κλάδους της πυλαίας φλέβας [7]. Αυτό το περιπορικό πλέγμα πιθανώς να επεξηγεί ορισμένα παραδείγματα εστιακής λιπώδους εκφύλισης λόγω των διαφορετικών συγκεντρώσεων ινσουλίνης που ελευθερώνεται στο περιπυλαίο παρέγχυμα [8]. Ηπατικές φλέβες Υπάρχουν τρεις κύριες ηπατικές φλέβες. Στο 80% των περιπτώσεων η μέση και αριστερή ηπατική φλέβα ενώνονται προ της εισόδου στην κάτω κοίλη φλέβα. Οι κύριες φλέβες διαιρούνται σε οξείες γωνίες σε κλάδους ίσης διαμέτρου για να σχηματίσουν ένα αξονικό δέντρο που δέχεται μικρότερους διακλαδίσκους σε ορθη γωνία. Αναστομώσεις συνήθως εντοπίζονται μεταξύ των κλάδων των ηπατικών φλεβών. Αρκετές επιπλέον φλέβες, όπως αυτές από τον ουριαίο λοβό, παροχετεύουν άμεσα στην κάτω κοίλη φλεβα. Οι ουριαίες φλέβες συνήθως παραμένουν ακέραιες σε περίπτωση θρόμβωσης των ηπατικών φλεβών όπως στο σύνδρομο Budd-Chiari, επιτρέποντας έτσι στον ουριαίο λοβό να υποστεί αντιρροπιστική υπερπλασία [9]. Δίκτυα αναπτύσσονται συνήθως στις ηπατικές φλέβες και στην κάτω κοίλη μετά από θρόμβωση [10]. Σπάνια, τα φλεβικά δίκτυα αποτελούν συγγενείς διαταραχές. Ηπατικές αρτηρίες Η κοινή ηπατική αρτηρία αναδύεται από την κοιλιακή αρτηρία, ανέρχεται μπροστά από την πυλαία φλέβα, συνήθως αριστερά και πίσω του χοληδόχου πόρου και διακλαδίζεται στην αριστερή και δεξιά ηπατική αρτηρία. Η χοληδόχος κύστη αρδεύεται από ένα ή δυο κυστικές αρτηρίες που αναδύονται από τη δεξιά ηπατική αρτηρία. Παρόλο που η αριστερή και δεξιά ηπατική αρτηρία αποτελούν τελικές αρτηρίες, αναστομώνονται συχνά μέσα στους πυλαίους ιστούς [11]. Υπάρχουν επίσης άφθονα αναστομωτικά κανάλια μεταξύ των κλάδων του κοιλιακού άξονα και των κλάδων της άνω μεσεντέριας αρτηρίας [12]. Οι ανωμαλίες σε αυτές τις μεγάλες αρτηρίες είναι συχνές. Η δεξιά ηπατική αρτηρία μπορεί να αναδύεται από την άνω μεσεντέριο αρτηρία και η αριστερή ηπατική αρτηρία από την αριστερή γαστρική αρτηρία [12, 13]. Παρόλο που η απολίνωση αυτών των αρτηριών είναι συνήθως

20 20 καλά ανεκτή σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία [14], το κιρρωτικό ήπαρ εξαρτάται πολύ από την αρτηριακή ροή, λόγω της εκσεσημασμένης απώλειας αιμάτωσης από τη πυλαία φλέβα. Η απώλεια της αρτηριακής ροής μετά τη μεταμόσχευση ακολουθείται συνήθως από ισχαιμική στένωση του χοληδόχου πόρου κοντά στον ομφαλό [15], πιθανώς λόγω της απολίνωσης δυνητικών αναστομώσεων κατά τη διάρκεια της εκρίζωσης του ήπατος του δότη. Ηπατική αναστομωτική κυκλοφορία Όταν η πυλαία φλεβική αιματική ροή παρεμποδίζεται από την κίρρωση ή τη θρόμβωση των πυλαίων ή ηπατικών φλεβών, σε πολλά σημεία δημιουργούνται διατεταμένα αναστομωτικά αγγεία. Αυτές οι αναστομώσεις είναι ευάλωτες σε ρήξη, ιδιαίτερα στον υποβλεννογόνιο του οισοφάγου και του στομάχου και λιγότερο συχνά στο κόλο και στα σημεία κολοστομίας. Ο χειρουργός συναντά αναστομωτικές φλέβες και σε άλλα σημεία, ιδιαίτερα σε διάφορους ηπατικούς συνδέσμους, στις οπισθοπεριτοναϊκές προσκολλήσεις άλλων ενδοκοιλιακών οργάνων, και στις δυο πλευρές του διαφράγματος και στο κατώτερο επίπλουν όπως επίσης κοντά στην ουροδόχο κύστη και στο ορθό. Αυτές οι φλέβες παροχετεύουν στη συστηματική κυκλοφορία κυριως μέσω της αζύγου, των νεφρικών, επινεφριδιακών και της κάτω αιμορροΐδικής φλέβας. Οι διατεταμένες παρομφαλικές φλέβες προέρχονται από το ομφαλικό τμήμα της αριστερή πυλαίας φλέβας, εκτείνονται στον ομφαλό μέσω του στρογγύλου συνδέσμου και συνδέονται με τις επιγαστρικές και έσω μαστικές φλέβες για να δημιουργήσουν τους ομφαλικούς κιρσούς καθώς κι αυτούς του κοιλιακού τοιχώματος. Μέσα στο κιρρωτικό ήπαρ, υπάρχει σημαντική αναστομωτική ροή στις μικρές φλέβες που συνδέουν κλάδους των πυλαίων και ηπατικών φλεβών [16]. 4. ΛΕΜΦΙΚΑ ΑΓΓΕΙΑ Η ηπατική λέμφος σχηματίζει μεσα στο συνδετικό ιστό χώρους κάτω από τα κολποειδικά ενδοθηλιακά κύτταρα (χώρος του Disse), στα πυλαία διαστήματα και περί των ηπατικών φλεβών [17]. Ευδιάκριτα λεμφικά αγγεία εντοπίζονται στα μικρά πυλαία διαστήματα και στα τοιχώματα των μικρών ηπατικών φλεβών. Αυτά τα αγγεία παροχετεύουν σε λεμφαδένες του ομφαλού και της κάτω κοίλης αντίστοιχα. Επιπλέον, λεμφαγγεία στην ηπατική κάψα παροχετεύουν σε διάφορους συνδέσμους, κατά μήκος του διαφράγματος σε οισοφαγικούς και ξιφοστερνικούς λεμφαδένες και κατά μήκος του χοληδόχου πόρου. Η συχνή επίπτωση πλευριτικής συλλογής σε ασθενείς με μεγάλο ασκίτη μπορεί να εξηγηθεί από την ύπαρξη λεμφατικής ροής στα διαφραγματικά λεμφαγγεία.

21 21 5. ΝΕΥΡΙΚΗ ΠΑΡΟΧΗ Το ήπαρ διαθέτει πλούσια συμπαθητική και παρασυμπαθητική νεύρωση [18, 19]. Ίνες από τα κατώτερα θωρακικά γάγγλια, το κοιλιακό πλέγμα, τα πνευμονογαστρικά και το δεξιό φρενικό νεύρο σχηματίζουν πλέγματα περί της ηπατικής αρτηρίας, της πυλαίας φλέβας και του χοληδόχου πόρου. Οι αρτηρίες νευρώνονται κυρίως από τις συμπαθητικές ίνες. Τα χοληφόρα νευρώνονται και από συμπαθητικές και από παρασυμπαθητικές ίνες. Απομυελωμένες συμπαθητικές ίνες στέλνουν κλάδους σε μεμονωμένα ηπατοκύτταρα. Η απονευρωμένη κατάσταση του μεταμοσχευμένου ήπατος επιμένει για χρόνια [20] αλλά δεν επηρεάζει σημαντικά την ηπατική λειτουργία [21]. 6. ΧΟΛΗΦΟΡΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Ο κοινός χοληδόχος πόρος εντοπίζεται συνήθως μπροστά από την πυλαία φλέβα και μπροστά και δεξιά της ηπατικής αρτηρίας. Υπάρχει σημαντική παραλλαγή στη θέση του πόρου όσον αφορά τα αγγεία και στο πρότυπο διακλάδωσης στον ομφαλό αλλά τα ενδοηπατικά χοληφόρα ακολουθούν στενά την πορεία των ενδοηπατικών πυλαίων φλεβών και αρτηριών μέσα στα πυλαία διαστήματα [22]. Ο κοινός ηπατικός πόρος και ο κοινός χοληδόχος πόρος έχουν μια διάμετρο αυλού 4-6 mm. Οι λοβαίοι πόροι έχουν 2-4 mm. Οι τμηματικοί πόροι έχουν mm διάμετρο. Όλοι αυτοί οι μεγάλοι πόροι έχουν κιονοειδές επιθήλιο που υποστηρίζεται από μια καλά καθορισμένη θήκη κολλαγόνου [23]. Οι μεσαίου μεγέθους (διαφραγματικοί) πόροι έχουν διάμετρο mm κι έχουν επίσης κιονοειδές επιθήλιο. Οι μικροί (ενδολοβιακοί) πόροι έχουν διάμετρο μικρότερη από 0.1 mm και έχουν κυβοειδές επιθήλιο. Οι τερματικοί πόροι αποτελούν τα μικρότερα χοληφόρα που συνοδεύονται από αρτηρίες. Οι χοληφόροι πορίσκοι συνδέουν τους τερματικούς πόρους με τα κανάλια του Hering [24]. Τα κανάλια του Hering συνδέουν τους πορίσκους με τα ηπατοκυτταρικά κανάλια [25]. Τα κανάλια του Hering αποτελούνται από ηπατοκύτταρα και χολαγγειοκύτταρα. Ο πόρος του Hering έχει αναγνωριστεί ως το μέρος των ηπατικών πρόγονων κυττάρων [24, 26, 27]. Πρόγονα κύτταρα του μυελού των οστών θεωρείται ότι κατοικούν σε αυτό το τμήμα. Τα πρόγονα κύτταρα θεωρούνται ικάνα να διαφοροποιηθούν είτε σε ηπατοκύτταρα είτε σε κύτταρα των πόρων ανάλογα με τη φύση του τοπικού διεγέρτη. Τα μεγάλα ενδοηπατικά χοληφόρα και όλοι οι εξωηπατικοί πόροι συνοδεύονται από περιπορικούς αδένες και σπάνια από έκτοπο παγκρεατικό ιστό [28]. Ανατομικές ποικιλίες του χοληφόρου συστήματος Υπάρχει μεγάλη ποικιλία στους εξωηπατικούς και ενδοηπατικούς κλάδους του χοληφόρου δέντρου [29]. Οι μεγάλοι πόροι από τη μια πλευρά του ήπατος μπορεί να

22 22 παροχετεύουν στην αντίθετη πλευρά. Ο κυστικός πόρος μπορεί να παροχετεύει στο δεξιό ηπατικό πόρο. Ο κοινός χοληδόχος πόρος μπορεί να είναι βραχύς ή απών με τους δεξιούς και αριστερούς πόρους να ενώνονται λίγο πριν την είσοδο στο δωδεκαδάκτυλο. Οι μεσαίου μεγέθους πόροι συχνά αναστομώνονται μεταξύ των λοβών, παρέχοντας μερικές φορές αυτόματη λύση της απόφραξης μετά την απολίνωση. Οι πόροι του Luscha είναι πόροι μέσα στη χοληδόχο κύστη που αν αφαιρεθούν κατά τη διάρκεια χολοκυστεκτομής μπορεί να διαρρεύσει χολή μεσα στην περιτοναΐκή κοιλότητα [30]. Μια χοληδοχολική κύστη αποτελεί μια εστιακή διάταση του χοληφόρου δέντρου. Η νόσος του Caroli αποτελεί έναν υπότυπο χοληδοχολικής κύστης που χαρακτηρίζεται από διάχυτη διάταση. Αυτές οι καταστάσεις μπορεί να παρουσιαστούν ως χολαγγειΐτιδα, αποστήματα, ίκτερο ή κίρρωση. Η διάταση του κοινού χοληδόχου πόρου εμφανίζεται συχνά μετα από χολοκυστεκτομή και μερικές φορές αποτελεί χαρακτηριστικό της πολυκυστικής νόσου του ήπατος [31]. Η ατρησία των μεγάλων χοληφόρων είναι μια από τις πιο συχνές αιτίες κίρρωσης στα παιδιά. Η υποπλασία και η ατρησία συχνά συσχετίζονται και με άλλες ανωμαλίες και συνεπώς μπορεί να αποτελούν συγγενείς διαταραχές. Είναι πιθανό ότι επίκτητες λοιμώξεις μπορεί να προκαλέσουν ατρησία. Οι περιπορικοί αδένες είναι ευάλωτοι σε φλεγμονή και το σχηματισμό κύστεων [29], που συνήθως αποτελούν τυχαία ευρήματα αλλά σπάνια αποφράσουν τα χοληφόρα στα σημεία της διακλάδωσης [32]. 7. ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΑ Τα ηπατοκύτταρα είναι πολυεδρικά με κεντρικό σφαιρικό πυρήνα. Είναι τοποθετημένα σε πλάκες κα έχουν κολποειδή σε κάθε πλευρά. Η κυτταροπλασματική μεμβράνη έχει ειδικές περιοχές με κανάλια στα πλάγια τοιχώματα και πολυάριθμες μικρολάχνες στις κολποειδικές (βασοπλάγιες) επιφάνειες. Οι καναλιοειδείς περιοχές των παρακείμενων ηπατοκυττάρων συνδέονται μεταξύ τους με στενές συνδέσεις για να σχηματίσουν χοληφόρα κανάλια που ενώνονται και τελικά παροχετεύουν σε πόρους μέσα στα πυλαία διαστήματα. Η κολποειδική επιφάνεια καλύπτεται απί ένα στρώμα ενδοθηλιακών κυττάρων για να περικλείσει τον εξωκυττάριο χώρο του Disse. Μέσα σε αυτό το χώρο βρίσκονται λεμφοκύτταρα και αστεροειδή (Ito) κύτταρα. Τα αστεροειδή κύτταρα περιέχουν πολύαριθμα σταγονίδια εστέρα βιταμίνης Α. Όταν ενεργοποιούντια από διάφορες κυτοκίνες, τα αστεροειδή κύτταρα χάνουν τα σταγονίδια λίπους και λειτουργούν ως βασικοί ηπατικοί ινοβλάστες. Τα κύτταρα του Kupffer αποτελούν ηπατικά μακροφάγα που βρίσκονται στα κολποειδή και έχουν ψευδοπόδια αγκιστρωμένα σε υποενδοθηλιακές δομές. Τα ηπατικά κολποειδή διαφέρουν από τα συστηματικά τριχοειδή στο ότι τα ενδοθηλιακά κύτταρα έχουν πόρους και η υποενδοθηλιακή στρωματική ουσία είναι πενιχρή, δίνωντας έτσι

23 23 πέρασμα για τα μεγάλα μακρομόρια όπως οι λιποπρωτεΐνες. Τα κολποειδικά τοιχώματα υποστηρίζονται από ένα λεπτό δίκτυο κολλαγονικών ινών που χρωματίζεται με τη χρώση ρετικουλίνης. Κολποειδική παθολογία Κατά τη διάρκεια ανάπτυξης κίρρωσης, τα κολποειδή αποκτούν κάποια χαρακτηριστικά συστηματικών τριχοειδών. Ο χώρος του Disse διευρύνεται λόγω εναπόθεσης κολλαγόνου, η βασικής μεμβράνη αυξάνει σε πάχος, οι ενδοθηλιακοί πόροι μικραίνουν και μειώνονται σε αριθμό και οι ηπατοκυτταρικές μικρολάχνες εξαλείφονται. Αυτές οι αλλαγές πιθανώς μειώνουν τη μεταφορά κατά μήκος των κολποειδικών τοιχωμάτων. Η λέπτυνση των ινών ρετικουλίνης προδιαθέτει σε ρήξη των κολποειδικών τοιχωμάτων και στο σχηματισμό κύστεων με αίμα, μια κατάσταση γνωστή ως πελίωση του ήπατος. Οργάνωση του ηπατικού παρεγχύματος οι αδενοκυψέλες και το λόβιο Η οργάνωση του ηπατικού παρεγχύματος έχει περιγραφεί από δυο αντιθετικά μοντέλα, την αδενοκυψελίδα και το λόβιο (Εικόνα 4) [33]. Οι τερματικές πυλαίες φλέβες διαπλέκονται με τα τερματικά ηπατικά φλεβίδια, με τα κολποειδή να γεφυρώνουν τα κενά μεταξύ αυτών των αγγείων. Τα τερματικά ηπατικά φλεβίδια μπορούν να θεωρηθούν ως το κέντρο ενός λοβίου ή την περιφέρεια αρκετών αδενοκυψελών. Το εννοιολογικό πλεονέκτημα του μοντέλου της αδενοκυψελίδας είναι ότι η παροχή αίματος ενός μικρού τμήματος του παρεγχύματος και το χοληφόρο που παροχετεύει αυτό το παρέγχυμα εντοπίζονται στην ίδια πυλαία τριάδα. Συνεπώς, η δομική, κυκλοφοριακή και λειτουργική ενότητα εδραιώνεται σε αυτή τη μικρή περιοχή του παρεγχύματος. Αντιθέτως, το κλασικό λόβιο αρδεύεται από αρκετούς ξεχωριστούς κλάδους της πυλαίας φλέβας, ο καθένας από τους οποίους αρδεύει επίσης γειτονικά λόβια.

24 24 Εικόνα 4. Το μοντέλο της αδενοκυψελίδας όπως θεωρήθηκε από τους Rappaport και Wanless και τροποιήθηκε από τους Matsumoto και Kawakami. Και στα δυο μοντέλα τα όρια των σκιερών ζωνών αναπαριστούν περιοχές ίσης αρτηριακής πίεσης (ισοβαρή), περιεκτικότητας σε οξυγόνο ή άλλων χαρακρτηριστικών. Ο περιπυλαίος ιστός (ζώνη 1) δέχεται αίμα με μεγαλύτερη περιεκτικότητα σε οξυγόνο συγκριτικά με τον περιφλεβιδιακό (ζώνη 3) ιστό. Τα μοντέλα διαφέρουν στο σχήμα των ισοβαρών που περιβάλουν τα τερματικά πυλαία φλεβίδια. Η αδενοκυψελίδα έχει σχήμα βολβού και το κλασικό λόβιο αποτελείται από αρκετά σφηνοειδή τμήματα (ονομάζονται κύρια λόβια, ενδείκνυνται από διακεκομμένες γραμμές, πάνω αριστερά) τα οποία έχουν κυλινδρικά ισοβαρή. Η ηπατική μικροκυκλοφορία αποτελεί τη μικρότερη λειτουργική ενότητα στην οποία υπάρχει δυνατότητα για αντίθετη ροή (φαίνεται ως κόκκινη σφήνα, αριστερά).

25 25 Το αίμα της πυλαίας φλέβας στην πραγματικότητα κατανέμεται μέσω πολυάριθμων μικρών φλεβιδίων εισόδου, παρέχοντας με αυτό τον τρόπο μια πυλαία παροχή που είναι πιο διάχυτη και λιγότερο κοκκώδης από αυτήν που απεικονίζεται στην πρωτότυπη περιγραφή της αδενοκυψελίδας [34]. Έχει περιγραφεί μια μικρότερη κωνική υποενότητα, η ηπατική μικρο-κυκλοφοριακή υποενότητα (HMS) [35]. Κάθε τέτοια υποενότητα ορίζεται από την πυλαία παροχή της από ένα φλεβίδιο εισόδου. Κάθε φλεβίδιο συνήθως ζευγαρώνει με έναν μοναδικό πορίσκο. Στο φυσιολογικό ήπαρ δεν υπάρχουν σαφή όρια μεταξύ γειτονικών υποδιαιρέσεων, οπότε οι αδενοκυψελίδες είναι δύσκολο να εικονιστούν. Εντούτοις, οι αδενοκυψελίδες γίνονται ορατές σε παθολογικές καταστάσεις όπως η οζώδης αναγεννητική υπερπλασία, στην οποία υπάρχει περικοπή της πυλαιοφλεβικής παροχής. Όταν οι μεμονωμένες πυλαίες μονάδες περικόπτονται, οι εναπομείναντες μονάδες υπερπλάσσονται για να σχηματίσουν μια σειρά σφαιρικών μονάδων, αποκαλύπτωντας την υποκείμενη δομή της αδενοκυψελίδας. Ανεξάρτητα από τις αγγειακές διατάξεις, τα ηπατοκύτταρα που βρίσκονται κοντά στην πυλαία παροχή (ζώνη 1 αδενοκυψελίδας) προσαρμόζονται σε ένα περιβάλλον πλούσιο σε οξυγόνο και θρεπτικά στοιχεία. Τα πιο απομακρυσμένα κύτταρα από την πυλαία παροχή (ζώνες 2 και 3) έχουν διαφορετικό ενζυματικό φαινότυπο και ανταποκρίνονται διαφορετικά στην υποξία και στην έκθεση σε τοξίνες [36, 37]. Ηπατική μικροκυκλοφορία Οι τερματικοί πυλαίοι κλαδίσκοι αρδεύουν τα κολποειδή άμεσα και παρέχουν μια συνεχή αλλά βραδεία αιματική ροή. Οι αρτηρίες σχηματίζουν ένα πλέγμα περί των χοληφόρων που περιβάλει και παρέχει θρεπτικά στοιχεία στους μικρούς χοληφόρους πόρους. Η απαγωγούσα ροή από το πλέγμα παροχετεύει σε τερματικά πυλαία φλεβίδια και σε εγγύς (ζώνη 1) κολποειδή. Μερικά αρτηριόλια παροχετεύουν άμεσα σε κολποειδή της ζώνης 1. Η αρτηρία δίνει μια σφύγουσα αλλά μικρού όγκου ροή που ενισχύει την κολποειδική ροή, ιδιαίτερα σε περιόδους αντιδραστικής αρτηριακής ροής, όπως σε μεταγευματική κατάσταση. Η αρτηριακή ροή κυμαίνεται αντίστροφα από τη πυλαιοφλεβική ροή [38]. Ο τοπικός έλεγχος της μικροκυκλοφορίας εξαρτάται από τους σφιγκτήρες των αρτηριολίων, και στο επίπεδο των κολποειδών, από την κατάσταση της συστολής των ενδοθηλιακών κυττάρων και των αστεροειδών κυττάρων. Η μικροκυκλοφορία στη χρόνια ηπατοπάθεια Μετά από ηπατοκυτταρική νέκρωση, το στρώμα των κολποειδών φυσιολογικά ανασυστήνεται από ηπατοκύτταρα. Αν η αναγέννηση καθυστερήσει, συνήθως λόγω απόφραξης των αγγείων, το στρώμα γίνεται ινωτικό και δεν μπορεί να υποστηρίξει

26 26 την ηπατοκυτταρική αναγέννηση. Η επηρεασμένη αδενοκυψελίδα εξαφανίζεται και αντικαθίσταται από μια τοπική ουλή. Όταν πολυάριθμες αδενοκυψελίδες εξαφανιστούν, οι ινωτικές και αναγεννητικές αλλαγές αναγνωρίζονται ως κίρρωση [15]. Στην κίρρωση, οι μικρές πυλαίες και ηπατικές φλέβες μειώνονται σημαντικά σε αριθμό, οδηγώντας σε αυξημένη ενδοηπατική αντίσταση και πυλαία υπέρταση. Το κιρρωτικό ήπαρ προδιαθέτει σε δευτεροπαθή θρομβωτικά γεγονότα, μη σχετιζόμενα με την αρχική αιτιολογία, που οδηγούν σε μεγαλύτερη εξαφάνιση του ηπατικού ιστού και μεγαλύτερη κλινική νοσηρότητα [39].

27 27 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΠΥΛΑΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

28 28 Η κιρσορραγία, η ηπατική εγκεφαλοπάθεια και ο ασκίτης, οι κυριότερες επιπλοκές της κίρρωσης, είναι αποτέλεσμα της πυλαίας υπέρτασης, η οποία ορίζεται ως μια αύξηση στην ηπατική κολποειδική πίεση 6 mm. Οι πυλαιοσυστηματικές αναστομώσεις αποσυμφορίζουν τα ηπατικά κολποειδή που έχουν αυξημένη πίεση οδηγώντας στη δημιουργία κιρσών. Επιπλέον, αυτές οι πυλαιοσυστηματικές αναστομώσεις μπορούν να επιτρέψουν στην αμμωνία που προέρχεται από το έντερο να εισχωρήσει στον εγκέφαλο, οδηγώντας σε ηπατική εγκεφαλοπάθεια. Επιπλέον, η πυλαία υπέρταση συσχετίζεται με νεφρική κατακράτηση νατρίου και νερού και ανάπτυξη ασκίτη. 1. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΠΥΛΑΙΑ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ Το πυλαίο φλεβικό σύστημα μεταφέρει τριχοειδικό αίμα από τον οισοφάγο, το στόμαχο, το λεπτό και παχύ έντερο, το πάγκρεας, τη χοληδόχο κύστη και το σπλήνα στο ήπαρ. Η πυλαία φλέβα σχηματίζεται από τη συμβολή της σπληνικής και της άνω μεσεντέριας φλέβας όπισθεν του αυχένα του παγκρέατος [40]. H κάτω μεσεντέρια φλέβα συνήθως παροχετεύει στη σπληνική. Η αριστερή γαστρική φλέβα, που ονομάζεται επίσης αριστερή στεφανιαία, συνήθως παροχετεύει στην πυλαία φλέβα στη συμβολή της σπληνικής φλέβας και της άνω μεσεντέριας. Η πυλαία φλέβα είναι περίπου 7.5 εκ σε μήκος και διατρέχει ραχιαία την ηπατικής αρτηρία και τον κοινό χοληδόχο πόρο στην πύλη του ήπατος. Τα ανώτερα 5 εκ της πυλαίας φλέβας δεν δέχονται κανέναν κλαδίσκο [41]. Στην πύλη του ήπατος, η πυλαία φλέβα διαιρείται σε αριστερή και δεξιά πυλαία φλέβα οι οποίες αρδεύουν την αριστερή και δεξιά πλευρά του ήπατος αντίστοιχα. Η κυστική φλέβα από τη χοληδόχο κύστη παροχετεύει στη δεξιά πυλαία φλέβα ενώ τα πυλαία φλεβίδια στα ηπατικά κολποειδή, τα οποία με τη σειρά τους παροχετεύουν στην κάτω κοίλη φλεβα μέσω των ηπατικών φλεβών. Η αριστερή και μέση ηπατική αρτηρία συνήθως ενώνονται και παροχετεύουν στην κάτω κοίλη ξεχωριστά αλλά πλησίον της συμβολής της δεξιάς ηπατικής φλέβας με την κάτω κοίλη φλέβα. Ο τετράπλευρος λοβός παροχετεύει ξεχωριστά στην κάτω κοίλη φλέβα. Το κυκλοφορικό σύστημα του φυσιολογικού ήπατος αποτελεί ένα σύστημα υψηλής ενδοτικότητας και χαμηλών αντιστάσεων, που είναι ικανό να μεταφέρει μεγάλο όγκο αίματος, όπως μετά από ένα γεύμα, χωρίς επακόλουθη αύξηση της πυλαίας πίεσης. Το ήπαρ δέχεται διπλή παροχή αίματος από την πυλαία φλέβα και την ηπατική αρτηρία που αποτελεί το 30% της καρδιακής παροχής. Το πυλαίο φλεβικό αίμα που προέρχεται από το μεσεντέριο φλεβικό σύστημα αποτελεί περίπου

29 29 το 75% της ολικής ηπατικής αιματικής ροής, ενώ το υπόλοιπο προέρχεται από την ηπατική αρτηρία που παρέχει αίμα υψηλής περιεκτικότητας σε οξυγόνο άμεσα από την κοιλιακή αορτή. Η αιματική ροή από την ηπατική αρτηρία και τη πυλαία φλεβα συγκλίνουν σε ειδικά αγγειακά κανάλια υψηλής ενδοτικότητας που ονομάζονται ηπατικά κολποειδή. Μια δυναμική και αντισταθμιστική αλληλεπίδραση συμβαίνει μεταξύ της ηπατικής ροής από την πυλαία φλέβα και αυτής από την ηπατική αρτηρία. Πιο ειδικά, όταν η πυλαία φλεβική ροή μειώνεται όπως συμβαίνει στη θρόμβωση της πυλαίας, η αρτηριακή ροή αυξάνεται σε μία προσπάθεια να διατηρήσει ακέραιη την ολική αιματική ροή. Ομοίως, όταν συμβεί απόφραξη της ηπατικής αρτηρίας, η πυλαία ροή αυξάνει αντισταθμιστικά. Τα κολποειδή έχουν υψηλή διαπερατότητα και επομένως επιτρέπουν τη μεταφορά μακρομορίων στα παρεγχυματικά ηπατοκύτταρα που εδράζονται στην εξωαυλική πλευρά των ενδοθηλιακών κυττάρων. Τα ηπατικά κολποειδή έχουν υψηλή διαπερατότητα λόγω απουσίας κανονικής βασικής μεμβράνης και επειδή τα ενδοθηλιακά κύτταρα που περιβάλουν τα κολποειδή έχουν «τρύπες». Άλλα μοναδικά χαρακτηριστικά των ηπατικών κολποειδών είναι ο χώρος του Disse, ένας εικονικός χώρος που βρίσκεται εξωαυλικά του ενδοθηλιακού κυττάρου και πλησίον του ηπατοκύτταρου, και τα ηπατικά αστεροειδή κύτταρα και τα κύτταρα του Kupffer. Αυτοί οι δυο κυτταρικοί τύποι πιθανώς εμπλέκονται στη ρύθμιση της αιμοδυναμικής κατάστασης των κολποειδών και στην ομοιόσταση και πιθανώς συμβάλουν στις κολποειδικές διαταραχές που συμβαίνουν στην πυλαία υπέρταση. Σε κανονικές συνθήκες, τα αστεροειδή κύτταρα διατηρούν ένα σιωπηλό φαινότυπο και αποθηκεύουν βιταμίνη Α. Όταν ενεργοποιηθούν εντούτοις, όπως συμβαίνει στην κίρρωση και στην πυλαία υπέρταση, αναπτύσουν συσταλτικές ικανότητες που τους επιτρέπουν να λειτουργούν ως κολποειδικά περικύτταρα. Τα κύτταρα του Kupffer συμβάλουν στην ομοιόσταση με την παραγωγή κυτοκινών με σημαντικές κυτταρικές και αγγειορυθμιστικές δράσεις, όπως ο TNF-α. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα λεία μυικά κύτταρα στα μη κολποειδικά ηπατικά αγγεία όπως το πυλαίο φλεβίδιο και το τερματικό ηπατικό φλεβίδιο είναι σημαντικά για την αγγειορύθμιση, ειδικά στο φυσιολογικό ήπαρ, όπου τα αστεροειδή κύτταρα είναι μη ενεργοποιημένα και πιθανώς λιγότερο συσταλτικά. 2. ΑΙΜΟΔΥΝΑΜΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΠΥΛΑΙΑΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ Στην κίρρωση, όπως επίσης σε πολλές μη κιρρωτικές αιτίες πυλαίας υπέρτασης, η πυλαία υπέρταση είναι αποτέλεσμα αλλαγών στην αντίσταση στην πυλαία σε συνδυασμό με αλλαγές στην πυλαία ροή. Η επίδραση της ροής και της αντίστασης στην πίεση μπορεί να αναπαρασταθούν από τη φόρμουλα του νόμου του

30 30 Ohm: ΔΡ = F x R στην οποία η κλίση πίεσης στην πυλαία κυκλοφορία (ΔΡ) αποτελεί συνάρτηση της πυλαίας ροής (F) και της αντίστασης στη ροή (R). Αυξήσεις είτε στην πυλαία αντίσταση είτε στη ροή μπορούν να συμβάλουν σε αυξημένη πίεση. Η πυλαία υπέρταση σχεδόν πάντα είναι αποτέλεσμα αυξήσεων τόσο στην πυλαία αντίσταση όσο και στη ροή. Μια εξαίρεση αποτελεί το αρτηριοφλεβικό συρίγγιο που στα αρχικά στάδια προκαλεί πυλαία υπέρταση κυρίως μέσω αύξησης στην πυλαία ροή απουσία αύξησης στην αντίσταση. Ο μηχανισμός αύξησης στην πυλαία αντισταση εξαρτάται από το σημείο και την αιτία της πυλαίας υπέρτασης. Στον δυτικό κόσμο, η πιο κοινή αιτία είναι η κίρρωση του ήπατος. Λόγω της αύξησης στην ηπατική αντίσταση και τη μείωση στην ενδοτικότητα του ήπατος, μικρές αλλαγές στη ροή, που δεν έχουν επίδραση στην πίεση στο φυσιολογικό ήπαρ, μπορεί να έχουν σημαντική επίδραση στην πίεση στην πυλαία στο κιρρωτικό ήπαρ. Η αύξηση στην πυλαία φλεβική ροή αποτελεί μέρος μιας γενικευμένης συστηματικής διαταραχής που ονομάζεται υπερδυναμική κυκλοφορία. Αναστομωτικά αγγεία που διαστέλλονται και νέοι αγγειακοί σχηματισμοί που δημιουργούνται, συνδέουν το πυλαίο φλεβικό σύστημα υψηλής πίεσης με ττις συστηματικές φλέβες χαμηλής πίεσης. Δυστυχώς, η διαδικάσία της αγγειογένεσης και των αναστομώσεων είναι ανεπαρκής για να επαναφέρει την πυλαία πίεση σε φυσιολογικά επίπεδα και στην πραγματικότητα προκαλεί επιπλοκές της πυλαίας υπέρτασης όπως οι οισοφαγικοί κιρσοί [42]. Οι αλλαγές στην πυλαία ροή και αντίσταση μπορεί επίσης να θεωρηθούν ότι προέρχονται από μηχανικούς και αγγειακούς παράγοντες. Οι μηχανικοί παράγοντες περιλαμβάνουν την ίνωση και την οζώδη διαμόρφωση του κιρρωτικού ήπατος με παραμόρφωση της αγγειακής αρχιτεκτονικής ως απόκριση στις χρόνιες αυξήσεις στη ροή και στη διατμητική τάση που χαρακτηρίζουν την υπερδυναμική κυκλοφορία. Οι αγγειακοί παράγοντες περιλαμβάνουν την ενδοηπατική αγγειοσύσπαση, η οποία συμβάλει σε αυξημένη ενδοηπατική αντίσταση, και τη σπλαχνική και συστηματική αγγειοδιαστολή που συνοδεύει την υπερδυναμική κυκλοφορία. Οι αγγειακοί παράγοντες που συμβάλουν στην πυλαία υπέρταση είναι ιδιαίτερα σημαντικοί επειδή είναι αναστρέψιμοι και δυναμικοί και συνεπώς κατάλληλοι στόχοι για πειραματικές θεραπείες. Αντιθέτως, αποτελεσματικές θεραπείες για το μηχανικό στοιχείο της πυλαίας υπέρτασης που προκαλείται από την ουλή, τους αναγεννητικούς όζους και την αγγειακή αναδόμηση εκλείπουν μέχρι τώρα. Πράγματι, οι περισσότερες από τις διαθέσιμες θεραπείες για την πυλαία υπέρταση εστιάζουν στην επιδιόρθωση των αιμοδυναμικών αλλαγών στην πυλαία κυκλοφορία. Οι προσεγγίσεις περιλαμβάνουν τη χρήση μη εκλεκτικών β-αποκλειστών, το οκτρεοτίδιο και τη βαζοπρεσίνη προκειμένου να μειωθεί η υπερδυναμική κυκλοφορία, η πυλαία φλεβική ροή και η

31 31 σπλαχνική αγγειοδιαστολή [43, 44]. Εναλλακτικοί παράγοντες είναι αυτοί που μειώνουν την αυξημένη ενδοηπατική αντίσταση και περιλαμβάνουν τους αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης και τα νιτρώδη. Αυξημένη ενδοηπατική αντίσταση Στην κίρρωση, η αυξημένη ενδοηπατική αντίσταση συμβαίνει σε μεγάλο μέρος ως αποτέλεσμα των μηχνικών παραγόντων που μειώνουν την αγγειακή διάμετρο. Επιπρόσθετα των αναγεννητικών όζων και των ινωδών δεσμών, αυτοί οι μηχανικοί παράγοντες περιλαμβάνουν την τριχοειδοποίηση του διαστήματος του Disse και το οίδημα των κυττάρων, όπως τα ηπατοκύτταρα και τα κύτταρα του Kupffer. Εντούτοις, η μειωμένη διάμετρος των ηπατικών αγγείων που οδηγεί σε αυξημένη πυλαία αντίσταση, ακόμα κι όταν προκαλείται από την κίρρωση, δεν αποτελεί ένα μονάχα μηχανικό φαινόμενο [45, 46]. Οι αιμοδυναμικές αλλαγές στην ηπατική κυκλοφορία συμβάλουν επίσης στην αυξημένη ενδοηπατική αντίσταση [47, 48]. Αυτές οι αλλαγές χαρακτηρίζονται από ηπατική αγγειοσύσπαση και διαταραχή των αποκρίσεων στο αγγειοδιασταλτικό ερέθισμα. Η αύξηση στην ενδοηπατική αντίσταση καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από αλλαγές στην ακτίνα του αγγείου, με μικρές αλλαγές στην ακτίνα να προκαλούν σημαντικές αυξήσεις στην αντίσταση. Το ιξώδες του αίματος και το μήκος του αγγείου μπορούν επίσης να επηρεάσουν την αντίσταση, αν και σε μικρότερο βαθμό. Οι παράγοντες που ρυθμίζουν την αντίσταση παρουσιάζονται στην εξίσωση του νόμου του Poiseuille: R=8ηL/πr 4 στην οποία R είναι η αντίσταση, ηl είναι το παράγωγο του ιξώδους του αίματος και του μήκους του αγγείου και r είναι η ακτίνα του αγγείου. Παρόλο που οι αγγειοδραστικές αλλαγές αρχικά εκτιμήθηκαν να ευθύνονται για το 10-30% της αύξησης της αντίστασης στην πυλαία στην κίρρωση, μεταγενέστερες μελέτες έδειξαν ότι αυτοί οι υπολογισμοί πιθανώς υποεκτιμούν τη συνεισφορά της ηπατικής αγγειοσύσπασης στην αυξημένη αντίσταση που παρατηρείται στο κιρρωτικό ήπαρ. Στις μη κιρρωτικές αιτίες πυλαίας υπέρτασης, η αύξηση στην αντίσταση μπορεί να συμβεί σε σημεία προ-ηπατικά και μεθηπατικά, όπως στη θρόμβωση της πυλαίας και στην θρόμβωση της ηπατικής φλέβας, αντίστοιχα (Εικόνα 1). Επιπλέον, το σημείο της αυξημένης ενδοηπατικής αντίστασης μπορεί να περιγραφεί περαιτέρω ως κολποειδικό, προ-κολποειδικό ή μετα-κολποειδικό, όπως στην αλκοολική κίρρωση, στη σχιστοσωμίαση και στο σύνδρομο απόφραξης των κολποειδών, αντίστοιχα. Η πίεση αυξάνεται μόνο στην πυλαία κυκλοφορία πίσω από το σημείο της αυξημένης αντίστασης, και συνεπώς στη μεμονωμένη θρόμβωση της πυλαίας, η ηπατική λειτουργία συχνά διατηρείται σε μεγάλο βαθμό παρά τη σημαντική πυλαία υπέρταση.

32 32 Εικόνα 1. Ταξινομηση της πυλαίας υπέρτασης βάσει του σημείου αυξημένης αντίστασης και των αιμοδυναμικών ευρημάτων. FHVP: ελέυθερη ηπατική φλεβική πίεση, HVPG: ηπατική φλεβική πίεση, IVC: κάτω κοίλη φλέβα, ΡΗ: πυλαία υπέρταση, PV: πυλαία φλέβα, SOS: σύνδρομο κολποειδικής απόφραξης, WHVP: ηπατική φλεβική πίεση ενσφήνωσης.

33 33 Τα περισσότερα δεδομένα προτείνουν ότι μια μείωση στην παραγωγή του αγγειοδιασταλτικού μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) σε συνδυασμό με μια αύξηση στην παραγωγή της αγγειοσυσπαστικής ενδοθηλίνης (ΕΤ-1) συμβάλει στην αύξηση της ηπατικής αγγειακής αντίστασης. Σε πειραματικά μοντέλα κίρρωσης, η βιοδιαθεσιμότητα του ηπατικού ΝΟ μειώνεται λόγω της μείωσης παραγωγής ΝΟ από τα ενδοθηλιακά κύτταρα [47, 49, 50]. Ένα παρόμοιο παράδειγμα παρατηρείται στο ανθρώπινο κιρρωτικό ήπαρ [51]. Οι περισσότερες μελέτες υποδεικνύουν ότι η μείωση στην παραγωγή του ΝΟ δεν συμβαίνει μέσω μειώσης των επιπέδων της ηπατικής ενδοθηλιακής συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου (enos) [49, 50] αλλά μέσω ελειμμάτων στα απαραίτητα βήματα ενεργοποίησης της υπάρχουσας enos πρωτεΐνης. Για παράδειγμα, αύξηση στην παραγωγή της ανασταλτικής πρωτεΐνης της enos καβεολίνης-1 [50] έχει παρατηρηθεί σε πειραματικά μοντέλα κίρρωσης [50] και σε ασθενείς με κίρρωση [52]. Άλλο μονοπάτι που συμβάλει στην ελαττωματική παραγωγή ΝΟ από την enos είναι μια μείωση στο επίπεδο της φωσφορυλίωσης της enos στο κιρρωτικό ήπαρ. Ανεξάρτητα από το μηχανισμό μείωσης, η ελλιπής διαθεσιμότητα του ΝΟ επιτρέπει στα αστεροειδή κύτταρα, τα οποία ενεργοποιούνται και συστέλονται σε μεγάλο βαθμό στην κίρρωση, να περισφίξουν τα κολποειδή που περιβάλλουν, αυξάνοντας με αυτόν τον τρόπο την πίεση στην πυλαία. Εντούτοις, ο ρόλος των αστεροειδών κυττάρων σε αυτή τη διαδικασία παραμένει αντιφατικός, επειδή δεν είναι ξεκάθαρο εάν το σημείο αύξησης της ενδοηπατικής αντίστασης στην κίρρωση είναι τα κολποειδή, όπου βρίσκονται τα αστεροειδή κύτταρα, ή τα προ- ή μετα-κολποειδικά φλεβίδια (ή και τα δύο), τα οποία στερούνται αστεροειδών κυττάρων και στα οποία τα ενδοθηλιακά κύτταρα στέλνουν σήμα σε λεία μυικά κύτταρα. Στην κλινική πρακτική, το ΝΟ μπορεί να χορηγηθεί από δότες ΝΟ όπως τα μονονιτρικά. Οι δότες ΝΟ ασκούν τις ευοδωτικές τους δράσεις εν μέρει μέσω χαλάρωσης των ενεργά συσταλτών αστεροειδών κυττάρων [53, 54]. Οι συστηματικές δράσεις αυτών των παραγόντων, εντούτοις, τείνουν να προκαλέσουν παρενέργειες και να επιδεινώσουν την υπερδυναμική κυκλοφορία. Σε μελέτες που χρησιμοποιήσαν έναν ειδικό για το ήπαρ δότη ΝΟ, η αυξημένη ενδοηπατική αγγειακή αντίσταση μειώθηκε μέσω παραγωγής περισσότερου ΝΟ και ακόλουθης χαλάρωσης των αστεροειδών κυττάρων [55, 56]. Εντούτοις, στην κίρρωση, η ελαττωματική παραγωγή ΝΟ από τα ενδοθηλιακά κύτταρα μπορεί να συνοδεύεται από διαταραχή της χάλασης των αστεροειδών κυττάρων ως απόκρισης στο ΝΟ [57], ίσως λόγω της μειωμένης απόκρισης του δεύτερου αγγελιαφόρου του ΝΟ, της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cgmp), στα ενεργοποιημένα κύτταρα [53]. Σε αυτήν την περίπτωη, υπάρχει μειωμένη πιθανότητα σημαντικής ευοδωτικής επίδρασης των

34 34 δοτών ΝΟ. Η αυξημένη ενδοθηλίνη (ΕΤ-1) συμβάλει επίσης στην αυξημένη ενδοηπατική αγγειοσύσπαση στην πυλαία υπέρταση μέσω αγγειοσυσπαστικών επιδράσεων στο ήπαρ, κυρίως μέσω ενίσχυσης της συσταλτικότητας των αστεροειδών κυττάρων [58, 59]. Σε πειραματικά μοντέλα, η έκφραση της πρωτεΐνης ΕΤ-1 και του υποδοχέα της αυξάνονται, ιδιαίτερα στα αστεροειδή και στα ενδοθηλιακά κύτταρα [58, 60, 61]. Σε ασθενείς με πυλαία υπέρταση, τα επίπεδα ΕΤ-1 στο πλάσμα και στο ήπαρ αυξάνονται επίσης [62, 63]. Η αιτία ενεργοποίησης του συστήματος ΕΤ-1 στην πυλαία υπέρταση παραμένει άγνωστη, αλλά αυτή η επίδραση μπορεί να είναι αποτέλεσμα της δράσης του TGF-β ενός σημαντικού ινωδογόνου αυξητικού παράγοντα [61]. Κλινικές μελέτες ανταγωνιστών της ΕΤ σε ασθενείς με πυλαία υπέρταση είναι σε εξέλιξη. Εντούτοις, οι διάφορες δράσεις της τροποποίησης της ΕΤ σε πειραματικά μοντέλα πυλαίας υπέρτασης, όπως επίσης της πιθανής ηπατοτοξικότητας αυτών των ουσιών, οδηγούν σε μειωμένο ενθουσιασμό για αντίστοιχες μελέτες σε ανθρώπους [64]. Άλλες θεραπείες για την πυλαία υπέρταση που μπορεί να ωφελήσουν δρουν στο μονοπάτι της ΕΤ. Για παράδειγμα, η σωματοστατίνη που μειώνει την πίεση στην πυλαία μέσω αγγιοσύσπασης στη σπλαχνική κυκλοφορία, μπορεί επίσης να δρα μέσω αναστολής της σύσπασης των αστεροειδών κυττάρων μέσω της ΕΤ [65]. Άλλοι αγγειοσυσπαστικοί διαμεσολαβητές, όπως τα κυστεϊνυλ-λευκοτριένια, η θρομβοξάνη και η αγγειοτενσίνη έχουν επίσης εμπλακεί στην ανάπτυξη αυξημένης ενδοηπατικής αντίστασης στην κίρρωση [66, 67]. Μερικοί από αυτούς τους μεσολαβητές, ιδιαίτερα η αγγειοτενσίνη, που προκαλέι σύσπαση των αστεροειδών κυττάρων, έχουν μελετηθεί σε ανθρώπους. Προσπάθειες μείωσης της πυλαίας πίεσης με τη χρήση φαρμακολογικών παραγόντων που μειώνουν την ενεργοποίηση της σύσπασης των αστεροειδών κυττάρων μέσω της αγγειοτενσίνης έχουν δείξει αντιφατικά αποτελέσματα έως τώρα [68]. Υπερδυναμική κυκλοφορία Εκτός από τις αυξήσεις στην πυλαία αντίσταση που συζητήθηκαν προηγουμένως, ένας σημαντικός παράγοντας στην ανάπτυξη και διαιώνιση της πυλαίας υπέρτασης είναι η αύξηση στην πυλαία φλεβική ροή ή η υπερδυναμική κυκλοφορία. Ο όρος πυλαία φλεβική ροή υποδεικνύει το συνολικό αίμα που παροχετεύεται στην πυλαία κυκλοφορία, και όχι μόνο την αιματική ροή στην ηπατική φλέβα, η οποία μπορεί να ελαττωθεί στην πυλαία υπέρταση λόγω πυλαιοσυστηματικών αναστομώσεων. Η υπερδυναμική κυκλοφορία χαρακτηρίζεται από περιφερική και σπλαχνική αγγειοδιαστολή, μειωμένη μέση αρτηριακή πίεση και αυξημένη καρδιακή παροχή. Η αγγειοδιαστολή, ιδιαίτερα στη σπλαχνική κυκλοφορία,

35 35 οδηγεί σε αύξηση της ροής του συστηματικού αίματος στην πυλαία κυκλοφορία [69]. Η σπλαχνική αγγειοδιαστολή προκαλείται σε μεγάλο μέρος μέσω χαλάρωσης των σπλαχνικών αρτηριολίων και επακόλουθη σπλαχνική υπεραιμία. Μελέτες πειραματικής πυλαίας υπέρτασης έχουν δείξει ότι τα σπλαχνικά αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα είναι υπεύθυνα κυρίως για τη σπλαχνική αγγειοδιαστολή και την ενίσχυση της πυλαίας φλεβικής ροής μέσω αυξημένης παραγωγής ΝΟ [70-78]. Αυτή η αυξημένη παραγωγή ΝΟ και η επακόλουθη αγγειοδιαστολή, υπερδυναμική κυκλοφορία και υπεραιμία στη σπλαχνική και συστηματική κυκλοφορία, έρχεται σε αντίθεση με την ηπατική κυκλοφορία, στην οποια η ανεπάρκεια ΝΟ συμβάλει σε αυξημένη ενδοηπατική αντίσταση. Ένα μέρος της αύξησης στην παραγωγή του ΝΟ πιθανώς συμβαίνει από εξαρτημένες ή ανεξάρτητες στη διατμητική τάση αυξήσεις στην έκφραση της enos, που μπορούν εν μέρει να διορθωθούν από τους βητααποκλειστές [76, 79-84]. Η ενεργοποίηση της υπάρχουσας enos από κυτοκίνες ή μηχανικούς παράγοντες φαίνεται να συμβάλει επίσης στην αυξημένη συστηματική και σπλαχνική παραγωγή ΝΟ μέσω φωσφορυλίωσης της enos και πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων [81, 85]. Τα φυσιολογικά ερεθίσματα που εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία δεν είναι πλήρως κατανοητά αλλά μπορεί να περιλαμβάνουν την ΕΤ-1, που είναι αυξημένη στον ορό ασθενών με πυλαία υπέρταση και τον TNF-α, καθώς αναστολείς του TNFα μειώνουν την πίεση στην πυλαία και βελτιώνουν τις σπλαχνικές διαταραχές της κυκλοφορίας τόσο σε ανθρώπους όσο και σε πειραματικά μοντέλα πυλαίας υπέρτασης. Ο TNF-α μπορεί να προέρχεται από την ενδοτοξίνη του εντέρου, και η εντερική εκρίζωση των μικροβίων φαίνεται να βελτιώνει την υπερδυναμική κυκλοφορία, υποδεικνύοντας μια συσχέτιση με την εντερική φλεγμονή [86]. Σε ανθρώπους με πυλαία υπέρταση, η θεραπευτική αναστολή του NOS έχει δείξει αντιφατικά αποτελέσματα. Σε μια μελέτη, η αναστολή του NOS βελτίωσε την τροποποιημένη συστηματική αιμοδυναμική [87], αλλά σε άλλες μελέτες δεν παρουσιάζονται σημαντικές δράσεις μείωσης στην πίεση στην πυλαία μέσω της συστηματικής αναστολής του NOS [88]. Άλλοι μεσολαβητές που μπορεί να συμβάλουν στη συστηματική και σπλαχνική αγγειοδιαστολή περιλαμβάνουν την ανανδαμίδη, ένα ενδογενές αγειοδιασταλτικό κανναβινοειδές [89-91], την οξυγενάση της αίμης [92-94] και την κυκλο-οξυγενάση [95]. Δεδομένα επίσης υποστηρίζουν ένα σημαντικό έλειμμα στα λεία μυικά κύτταρα στην πυλαία υπέρταση, ίσως λόγω ελαττωμάτων στα κανάλια καλίου [96-100]. Αρκετές φαρμακευτικές θεραπείες για την πυλαία υπέρταση στοχεύουν στα λεία μυικά κύτταρα των σπλαχνικών αρτηριολίων προκειμένου να μειώσουν τη σπλαχνική αγγειοδιαστολή. Για παράδειγμα, το οκτρεοτίδιο ένα συνθετικό ανάλογο της σωματοστατίνης προκαλεί σημαντικές αλλά

36 36 παροδικές μειώσεις στην πυλαία πίεση μέσω σύσπασης των σπλαχνικών λείων μυικών κυττάρων, μειώνοντας με αυτό τον τρόπο την πυλαία φλεβική ροή, ιδιαίτερα μετα τα γεύματα. Οι μη εκλεκτικοί βήτα αποκλειστές και η βαζοπρεσίνη μειώνουν επίσης την πίεση στην πυλαία μέσω σύσπασης των σπαχνικών αρτηριολίων και επακόλουθης μείωσης της πυλαίας φλεβικής ροής. Επειδή η ενδοηπατική αντίσταση επιμένει, οι θεραπείες που στοεύουν στην αύξηση της πυλαίας φλεβικής ροής συνήθως δεν επαναφέρουν στα φυσιολογικά επίπεδα την πίεση στην πυλαία πλήρως, αλλά συχνά αμβλύνουν τις σημαντικές αυξήσεις στην πυλαία φλεβική ροή που συμβαίνει ως απόκριση μετά από γεύμα. Η συνδυαστική θεραπεία με έναν παράγοντα που μειώνει την αυξημένη ενδοηπατική αντίσταση, όπως τα νιτρώδη, και έναν παράγοντα που μειώνει τη πυλαία φλεβική ροή όπως οι β-αποκλειστές είναι πιο αποτελεσματική στη μέιωση της πίεσης στην πυλαία συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με κάποιον από αυτούς τους παράγοντες. Αναστομωτική κυκλοφορία και κιρσοί Η πυλαιοσυστηματική αναστομωτική κυκλοφορία αναπτύσσεται ως απόκριση στην αύξηση της πίεσης στην πυλαία [101]. Η αιματική ροή στους χαμηλούς όγκους που συνήθως αιματώνουν αυτές τις αναστομώσεις και η ροή προς την πυλαία κυκλοφορία αναστρέφονται στην πυλαία υπέρταση επειδή η αυξημένη πίεση στην πυλαία υπερβαίνει την πίεση στις συστηματικές φλέβες. Συνεπως, η ροή αναστρέφεται σε αυτά τα αναστομωτικά αγγεία, και το αίμα ρέει από την πυλαία κυκλοφορία προς τη συστηματική φλεβική κυκλοφορία. Οι περιοχές σχηματισμού αναστομώσεων είναι ο πρωκτός, όπου η κάτω μεσεντέρια φλέβα συνδέεται με την αιδοιική φλεβα και δημιουργούνται οι πρωκτικοί κιρσοί, ο ομφαλός, όπου η υπολειμματική ομφαλική φλέβα επικοινωνεί με την αριστερή πυλαία φλέβα και δημιουργεί τις κύριες αναστομώσεις περί τον ομφαλό (κεφαλή μέδουσας), ο οπισθοπεριτοναϊκός χώρος, όπου οι αναστομώσεις, ιδιαίτερα στις γυναίκες, επικοινωνούν μεταξύ των ωοθηκικών αγγείων και των ειλεϊκών φλεβών, και ο άπω οισοφάγος και ο εγγύς στόμαχος, όπου οι γαστροισοφαγικοί κιρσοί αποτελούν τις κύριες αναστομώσεις που δημιουργούνται μεταξύ του πυλαίου φλεβικού συστήματος και του συστηματικού φλεβικού συστήματος. Τέσσερις απομακρυσμένες ζώνες φλεβικής παροχέτευσης στη γαστρο-οισοφαγική συμβολή σχετίζονται ιδιαίτερα με τον σχηματισμό οισοφαγικών κιρσών [102]. Η γαστρική ζώνη, που εκτείνεται 2-3 εκατοστά κάτω από τη γαστρο-οισοφαγική συμβολή, περιέχει φλέβες που είναι διαμήκεις και βρίσκονται στον υποβλεννογόνιο και στη βασική μεμβράνη. Αυτές εκτείνονται μαζί στο ανώτερο τέρμα της καρδίας του στομάχου και παροχετεύουν στις

37 37 βραχείες γαστρικές και αριστερές γαστρικές φλέβες. Η πασσαλώδης ζώνη εκτείνεται 2-3 εκ εγγύς της γαστρικής ζώνης στον κατώτερο οισοφάγο. Οι φλέβες σε αυτή τη ζώνη διατρέχουν διαμήκως και παράλληλα σε τέσσερις ομάδες βάσει των οισοφαγικών βλεννογόνιων πτυχών. Αυτές οι φλέβες αναστομώνονται με φλέβες στη βασική μεμβράνη. Οι διάτρητες φλέβες σε αυτή τη ζώνη δεν επικοινωνούν με τις περι-οισοφαγικές φλέβες στον άπω οισοφάγο. Η πασσαλώδης ζώνη αποτελεί την περιοχή μεταξύ πυλαίας και συστηματικής κυκλοφορίας. Περισσότερο εγγύς της πασσαλώδους ζώνης στον οισοφάγο βρίσκεται η διάτρητη ζώνη, όπου ανευρίσκεται ένα δίκτυο φλεβών. Αυτές οι φλέβες είναι λιγότερο πιθανό να είναι διαμήκεις και ονομάζονται διατρητές φλέβες επειδή συνδέουν τις φλέβες στον οισοφαγικό υποβλεννογόνιο και τις εξωτερικές φλέβες. Η ζώνη κορμού, η μεγαλύτερη ζώνη, είναι περίπου 10 εκ σε μήκος, βρίσκεται εγγύς της διατρητής ζώνης στον οισοφάγο και συνήθως αποτελείται από τέσσερις διαμήκεις φλέβες στη βασική μεμβράνη. Οι φλέβες στη πασσαλώδη ζώνη στον οισοφάγο είναι περισσότερο εύκολο να ραγούν και να αιμορραγήσουν, καθώς δεν υπάρχουν διατρητές φλέβες που να ενώνουν τις φλέβες στον υποβλεννογόνιο με τις περι-οισοφαγικές φλέβες. Οι κιρσοί στη ζώνη κορμού είναι απίθανο να αιμορραγήσουν επειδή οι διατρητές φλέβες επικοινωνούν με τις περι-οισοφαγικές φλέβες, επιτρέπωντας στους κιρσούς αυτής της ζώνης να αποσυμφορηθούν. Οι περι-οισοφαγικές φλέβες παροχετεύουν στο σύστημα της αζύγου, και ως αποτέλεσμα μια αύξηση στην αιματική ροή της αζύγου αποτελεί σημείο πυλαίας υπέρτασης. Η φλεβική παροχέτευση του κατώτερου τμήματος του οισοφάγου γίνεται μέσω της στεφανιαίας φλέβας, η οποία επίσης παροχετεύει την καρδία του στομάχου, στην πυλαία φλέβα. Το σώμα του στομάχου παροχετεύει μέσω των βραχείων γαστρικών φλεβών στη σπληνική φλέβα. Σε περίπτωση πυλαίας υπέρτασης, κιρσοί μπορεί να σχηματιστούν στο σώμα του στομάχου. Η θρόμβωση της σπληνικής φλεβας συνήθως οδηγεί σε μεμονωμένους γαστρικούς κιρσούς στο σώμα. Λόγω της εγγύτητας της σπληνικής φλέβας με τη νεφρική, μπορεί να δημιουργηθούν αυτόματες σπληνονεφρικές αναστομώσεις οι οποίες είναι πιο συχνές σε ασθενείς με γαστρικούς κιρσούς συγκριτικά με ασθενείς με οισοφαγικούς κιρσούς [103, 104]. Το κυρίαρχον πρότυπο αναστομωτικής ροής στην ενδοοηπατική πυλαία υπέρταση είναι μέσω των δεξιών και αριστερών στεφανιαίων φλεβών, με ένα μικρό ποσοστό της ροής μέσω των βραχείων γαστρικών. Συνεπώς, οι περισσότεροι ασθενείς με ενδοηπατικές αιτίες πυλαίας υπέρτασης έχουν οισοφαγικούς ή γαστρικούς κιρσούς σε συνδυασμό με οισοφαγικούς κιρσούς. Δυστυχώς, η πυλαία υπέρταση που προκαλείται από την κίρρωση επιμένει και εξελίσσεται παρά την ανάπτυξη μιας εκτενούς αναστομωτικής κυκλοφορίας. Η εξέλιξη της πυλαίας

38 38 υπέρτασης είναι αποτέλεσμα της 1) προεξάρχουσας αποφρακτικής αντίστασης στο ήπαρ, 2) της αντίστασης μέσα στις ίδιες τις αναστομώσεις και 3) της συνεχιζόμενης αύξησης στην πυλαία φλεβική ροή. Η αναστομωτική κυκλοφορία δημιουργείται μέσω ενός συνδυασμού αγγειογένεσης, διαστολής και αυξημένης ροής μέσω προυπάρχοντων αναστομώσεων [42, 105]. Πειραματικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF), ένας σημαντικός διεγερτικός αυξητικός παράγοντας του ΝΟ, μπορεί να συμβάλλει τόσο στις αγγειογεννητικές όσο και στις αναστομωτικές φλεβικές αποκρίσεις [93, 106]. Η καταστολή είτε του VEGF ή του ΝΟ μπορεί να εξασθενήσει τον πολλαπλασιασμό των αναστομωτικών αγγείων μέσω καταστολής των αγγειογεννητικών αποκρίσεων σε πειραματικά μοντέλα πυλαίας υπέρτασης [ ]. Μερικοί φαρμακευτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της πυλαίας υπέρτασης, όπως οι β-αποκλειστές και το οκτρεοτίδιο, μπορεί να δρουν εν μέρει μέσω στένωσης των αναστομωτικών αγγείων [ ]. Για την ανάπτυξη γαστροισοφαγικών κιρσών απαιτείται μια κλιση πίεσης στην πυλαία τουλάχιστον 10 mm Hg. Επιπλέον, μια κλίση πίεσης τουλάιστον 12 mm θεωρείται ότι απαιτείται για τη ρήξη των κιρσών [115]. Όμως και άλλοι τοπικοί παράγοντες που αυξάνουν την τάση του κιρσικού τοιχώματος απαιτούνται επίσης, καθώς δεν αιμορραγούν όλοι οι ασθενείς με κλίση πίεσης άνω των 12 mm Hg. Οι παράγοντες που επηρεάζουν την τάση του κιρσικού τοιχώματος απεικονίζονται στην εξίσωση του νόμου του Laplace: Τ=Pr/w, όπου Τ είναι η τάση του κιρσικού τοιχώματος, Ρ είναι η κλίση διατοιχωματικής πίεσης μεταξύ του κιρσικού αυλού και του οισοφαγικού αυλού, r είναι η ακτίνα του κιρσού και w είναι το πάχος του κιρσικού τοιχώματος. Όταν λεπτένει το κιρσικό τοίχωμα και ο κιρσός αυξάνει σε διάμετρο και πίεση, αυξάνεται η ανεκτή τάση του τοιχώματος και ο κιρσός υφίσταται ρήξη. Aσθενείς με μεγάλους κιρσούς (r) σε σημεία με μειωμένη υποστήριξη από μαλακό ιστό (w) και με αυξημένη πίεση στην πυλαία (Ρ) τείνουν να έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ρήξης λόγω της μεγάλης αύξησης στην τάση του κιρσικού τοιχώματος (Τ). Ένα σημείο όπου η στήριξη από μαλακό ιστό είναι περιορισμένη αποτελεί η γαστροοισοφαγική συμβολή. Η έλλειψη ιστικής υποστήριξης και η μεγάλη αγγειακή πυκνότητα μπορεί να συμβάλουν στη μεγαλύτερη συχνότητα αιμορραγίας από κιρσούς της γαστροισοφαγικής συμβολής. Ο νόμος του Laplace παρέχει επίσης στόχους δράσης των διάφορων φαρμακευτικλων θεραπειών για τη μείωση της πυλαίας πίεσης. Η μείωση στην πίεση της πυλαίας θα ελαττώσει την κλίση της διατοιχωματικής κιρσικής πίεσης, μειώνοντας τον κίνδυνο αύξησης της τάσης του κιρσικού τοιχώματος και ρήξης των κιρσών. Κλινικά, μια μείωση στην κλίση της ηπατικής φλεβικής πίεσης κάτω από 12 mm Hg σχεδόν μηδενίζει τον κίνδυνο

39 39 κιρσορραγίας. Εντούτοις, οι αλλαγές στην πίεση της πυλαίας και οι τοπικοί κιρσικοί παράγοντες είναι δυναμικές καταστάσεις και επηρεάζονται από έναν αριθμό φυσιολογικών (αυξήσεις στην ενδοκοιλιακή πίεση και αυξήσεις στην πυλαία πίεση μεταγευματικά), ημερήσιων (κιρκάδειες αλλαγές στην πίεση στην πυλαία) και παθοφυσιολογικών (οξεία χρήση αλκοόλ) παραγόντων, και συνεπώς η πίεση στην πυλαία και στους οισοφαγικούς κιρσούς μπορεί να διαφέρει σε διαφορετικές χρονικές στιγμές. 3. ΑΙΤΙΑ ΠΥΛΑΙΑΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ Η συνήθη ταξινόμηση των αιτιών της πυλαίας υπέρτασης βασίζεται στο σημείο αυξημένης αντίστασης στη πυλαία φλεβική ροή τα οποία με αυτόν τον τρόπο διαιρούνται σε προ-ηπατικά, ενδοηπατικά και μεθηπατικά. Τα ενδοηπατικά σημεία αυξημένης αντίστασης μπορεί να είναι προ-κολποειδικά, κολποειδικά ή μετακολποειδικά (Εικόνα 1). Μερικές ηπατικές παθήσεις ωστόσο μπορούν να αυξήσουν την αντίσταση σε πολλά σημεία. Για παράδειγμα, η αλκοολική κίρρωση μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη αντίσταση σε προ-κολποειδικά, κολποειδικά και μετακολποειδικά επίπεδα. Συνεπώς, η ταξινόμηση που βασίζεται στο σημείο της αντίστασης μπορεί να μην είναι δυνατή για όλα τα νοσήματα που προκαλούν πυλαία υπέρταση. Μια πιο χρήσιμη ταξινόμηση βασίζεται σε κλινικά κριτήρια και λαμβάνει υπόψη συχνές και λιγότερο συχνές αιτίες πυλαίας υπέρτασης (Πινακας 1). Πίνακας 1. Αίτια πυλαίας υπέρτασης Συχνά Κίρρωση Σχιστοσωμίαση Εξωηπατική θρόμβωση της πυλαίας φλέβας Ιδιοπαθής πυλαία υπέρταση Λιγότερο συχνά Οζώδης αναγεννητική υπερπλασία Μερική οζώδης μεταμόρφωση του ήπατος Συγγενής ηπατική ίνωση

40 40 Πολυκυστική νόσος του ήπατος Σαρκοείδωση Σπλαχνικό αρτηριοφλεβώδες συρίγγιο Κληρονομική αιμορραγική τηλαγγειεκτασία Κακοήθεια

41 41 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ

42 42 1. Εισαγωγή Η αλκοολική νόσος του ήπατος (Alcoholic Liver Disease-ALD) αποτελεί την επικρατούσα αιτία προχωρημένης ηπατικής νόσου στην Ευρώπη. Εντούτοις, η ερευνητική πρόοδος στην ALD είναι περιορισμένη παρόλο τον υψηλό επιπολασμό της νόσου. Αυτή η ανισότητα αντικατοπτρίζεται από το ETOh score-την αναλογία του υπολογιζόμενου ποσοστού θνητότητας προς τον αριθμό των κλινικών μελέτών που εστιάζουν σε μια συγκεκριμένη νόσο. Το ETOh score για την ALD είναι 358, συγκριτικα με 1.4 για την ηπατίτιδα Β, 4.9 για την ηπατίτιδα C και 15.2 για την πρωτοπαθή χολική κίρρωση [116]. Εντούτοις, τα τελευταία χρόνια οι μηχανισμοί που παίζουν ρόλο στην εξέλιξη της νόσου και η φυσική ιστορία της ALD έχουν γίνει περισσότερο κατανοητοί και έχουν ταυτοποιηθεί νέοι στόχοι θεραπείας [117]. Επιπρόσθετα, σημαντική κλινική έρευνα έχει συμβάλει στην ταυτοποίηση νέων θεραπειών ιδιαίτερα σε ασθενείς με αλκοολική στεατοηπατίτιδα (alcoholic steatohepatitis-ash). Η πρωτογενής παρέμβαση για τη μείωση της κατάχρησης αλκοόλ και η δευτερογενής παρέμβαση για την ελάττωση της νοσηρότητας και της θνητότητας που σχετίζεται με το αλκοόλ βασίζονται στη δράση διεπιστημονικών μονάδων σε τοπικό και διεθνές επίπεδο. 2. Η επίπτωση της αλκοολικής νόσου του ήπατος Η επίπτωση της κατανάλωσης αλκοόλ Η κατανάλωση αλκοόλ ευθύνεται για το 3.8% της παγκόσμιας θνητότητας και για το 4.6% των χαμένων χρόνων ζωής προσαρμοσμένων βάσει ανικανότητας (disability-adjusted life-years-dalys) λόγω πρόωρου θανάτου [118]. Η επίπτωση που αναλογεί στην Ευρώπη με 6.5% όλων των θανάτων και 11.6% των DALYs που αναλογούν στο αλκοόλ, αποτελεί το μεγαλύτερο ποσοστό συνολικής νοσηρότητας και πρόωρων θανάτων από όλες τις άλλες αιτίες [118, 119]. Η Ευρώπη παρουσιάζει μεγάλες φυλετικές διαφορές: οι θάνατοι λόγω αλκοόλ είναι 11% για τους άνδρες και 1.8% για τις γυναίκες. Η θνητότητα που σχετίζεται με την κατανάλωση του αλκοόλ στους νέους ξεπερνά το 10% στις νέες γυναίκες και το 25% στους νέους άνδρες [120].

43 43 Το πρόβλημα της αλκοολικής νόσου του ήπατος στην Ευρώπη Η επίπτωση της αντιρροπούμενης αλκοολικής κίρρωσης στο γενικό πλυθυσμό και στους βαρείς πότες δεν είναι γνωστό. Η ανάπτυξη μη επεμβατικών μεθόδων για την ανίχνευση σημαντικής ίνωσης (π.χ. ελαστογραφία, βιολογικοί δείκτες) θα μπορούσε να βοηθήσει στη διευκρίνιση αυτού του θέματος. Μια πρόσφατη μελέτη στη Γαλλία υποδεικνύει ότι η κατανάλωση αλκοόλ συμβάλει για τουλάχιστον το ένα τρίτο των περιπτώσεων ηπατικής ίνωσης [121]. Τα ποσοστά θνητότητας από κίρρωση του ήπατος ποικίλουν μεταξύ των διάφορων Ευρωπαϊκών χωρών [122, 123]. Γενικά η Ανατολική Ευρώπη τείνει να έχει τα μεγαλύτερα ποσοστά σε σχέση με τις άλλες περιοχές [122]. Οι χρονικές τάσεις στη θνητότητα από κίρρωση του ήπατος τα τελευταία 30 έτη παρουσιάζουν πολύ διαφορετικά πρότυπα μεταξύ των διάφορων χωρών. Οι μισές περίπου από τις χώρες της Ευρώπης, όπως η Αυστρία, η Γαλλία, η Γερμανία, η Ιταλία, η Πορτογαλία και η Ισπανία, όπως επίσης και δυο Ανατολικές Ευρωπαϊκές χώρες (Ουγγαρία και Ρουμανία) έχουν παρουσιάσει οξείς μειώσεις στη θνητότητα από κίρρωση [123], ενώ οι Δυτικές χώρες όπως η Φινλανδία, η Ιρλανδία και το Ηνωμένο Βασίλειο [124], και ένας μεγάλος αριθμός ανατολικών Ευρωπαικών χωρών, όπως η Εσθονία [125], η Λιθουανία, η Πολωνία και η Ρωσία εμαφανίζουν αυξανόμενα ποσοστά. Αναφορικά με τις σχετιζόμενες με το αλκοόλ εισαγωγές στο νοσοκομείο, παράλληλα με την τάση αύξησης της θνητότητας από κίρρωση του ήπατος, το Ηνωμένο Βασίλειο παρουσιάζει οξεία αύξηση των εισαγωγών [126, 127]. Περιορισμοί στην εκτίμηση της επίπτωσης της αλκοολικής νόσου του ήπατος Η έκταση των διεθνών παραλλαγών και τάσεων της ALD είναι δύσκολο να αποσαφηνιστεί. Δεδομένα θνητότητας από τις διάφορες ηπατοπάθειες είναι διαθέσιμα από τις περισσότερες χώρες. Εντούτοις, είναι αδύνατο να διαχωριστεί αξιόπιστα η θνητότητα από αλκοολική και μη-αλκοολική κίρρωση. Σε ένα ακαθόριστο ποσοστό θανάτων όπου το αλκοόλ αποτελεί τον βασικό παράγοντα, ο πιστοποιών γιατρός μπορεί να επιλέξει να μην αναφέρει το αλκοόλ στο πιστοποιητικό θανάτου [128]. Η έκταση αυτών των προκαταλήψεων είναι άγνωστη, αλλά πιθανώς ποικίλει από χώρα σε χώρα, με το φύλο, την ηλικία και την εποχή. Για αυτό το λόγο, συνήθως δίνεται ιδιαίτερη έμφαση στην ανάλυση της θνητότητας από κίρρωση του ήπατος ανεξάρτητα εάν καθορίζεται ως αλκοολική ή όχι [129]. Αυτοί οι παράγοντες μαζί υποδηλώνουν ότι την παρούσα στιγμή οι καλύτερες προβλέψεις για τη διεθνή επίπτωση της ALD βάσει δεδομένων θνητότητας από κίρρωση του ήπατος, πρέπει

44 44 να ερμηνεύονται με προσοχή. Υπάρχει ανάγκη επιδημιολογικών μελετών μεγάλης κλίμακας προκειμένου να καθοριστεί ο επιπολασμός της καλά αντιρροπούμενης ALD στο γενικό πληθυσμό και η επίπτωση της ALD στην αιτιολογία της κίρρωσης. Τύποι αλκοόλ και πρότυπα κατανάλωσης Οι Ευρωπαϊκές χώρες διαφέρουν όσον αφορά την κατά κεφαλήν κατανάλωση αλκοόλ, τον κυρίαρχο τύπο ποτού, και την έκταση στην οποία οι πότες καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες αλκοόλ σε μία περίπτωση (ευκαιριακή άμετρη κατανάλωση οινοπνεύματος-binge drinking) [120]. Προκειμένου να προταθεί ένας ομόφωνος ορισμός, το Διεθνές Ινστιτούτο Κατάχρησης Αλκοόλ και Αλκοολισμού ορίζει ως ευκαιριακή άμετρη κατανάλωση οινοπνεύματος την κατανάλωση 5 ή περισσότερων (άνδρες) ή 4 ή περισσότερων (γυναίκες) ποτών σε διάστημα περίπου 2 ωρών [130, 131]. Ενώ η κατά κεφαλήν κατανάλωση αλκοόλ σχετίζεται σημαντικά με τα ποσοστά κίρρωσης του ήπατος στις διάφορες χώρες [132], παραμένει αβέβαιο εάν οι άλλοι συμπεριφορικοί τύποι κατανάλωσης ενέχουν κίνδυνο [133, 134]. Υπάρχουν διάφορα ερωτήματα αναφορικά με αυτό. Πρώτον, επηρεάζει ο τύπος ποτού περισσότερο από τον όγκο αλκοόλης που καταναλώνεται [135]; Δεύτερον, η άμετρη κατανάλωση αλκοόλ σε τοξικά επίπεδα προσδίδει επιπλέον κίνδυνο; Τρίτον, ποια είναι η συνεισφορά στην ALD της κατανάλωσης ουσιών που μπορεί να περιέχουν ηπατοτοξικές ουσίες μαζί με το αλκοόλ [134, 136, 137]. Όριο κατανάλωσης αλκοόλ ως προς τον κίνδυνο κίρρωσης του ήπατος Μια σημαντική πτυχή της πολιτικής της δημόσιας υγείας σχετικά με το αλκοόλ αποτελεί η προσπάθεια καθορισμού ενός ασφαλούς ορίου κατανάλωσης. Σε μια μετα-ανάλυση των καθημερινών επιπέδων κατανάλωσης που σχετίζονται με κίρρωση του ήπατος, οι ασθενείς που ελάμβαναν 25 g αιθανόλης καθημερινά βρίσκονταν σε υψηλότερο κίνδυνο συγκριτικά με τους μη-πότες [138]. Μια πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση ανέδειξε υψηλά ποσοστά θνητότητας από κίρρωση μεταξύ ανδρών και γυναικών που κατανάλωναν g αλκοόλης την ημέρα [139]. Πράγματι, μεταξύ των γυναικών, μια σημαντική αύξηση παρατηρήθηκε σε αυτές που έπιναν μέχρι 12 g την ημέρα. Αυτά τα επίπεδα κατανάλωσης (<25g/ημέρα) είναι αισθητά χαμηλότερα από τις οδηγίες της δημόσιας υγείας αναφορικά με τα συνολικά επίπεδα ασφαλούς κατανάλωσης. Συνεπώς, τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι αν υπάρχει όριο, αυτό είναι πολύ χαμηλό και μπορεί στην πραγματικότητα να είναι δύσκολο να αναγνωριστεί λόγω των περιορισμών στη μέτρηση κατανάλωσης μικρότερης από 12 g την ημέρα.

45 45 Θα πρέπει να σημειωθεί ότι καμία μετα-ανάλυση δεν μπόρεσε να ξεχωρίσει τις δράσεις της καθημερινής κατανάλωσης αλκοόλ με αυτές της ευκαιριακής άμετρης κατανάλωσης οινοπνεύματος. Περισσότερες κλινικές και πειραματικές μελέτες απαιτούνται για να καθορίσουν το ρόλο του binge drinking στην παθογένεση της ALD και τους υποκείμενους μηχανισμούς. Τελικά, ο κίνδυνος κίρρωσης σχετίζεται βασικά με το χρονικό διάστημα όπου κάποιος καταναλώνει αλκοόλ τακτικά και όχι απλά με τη συνήθη ποσότητα που καταναλώνει. Εντούτοις, υπάρχουν κλινικά δεδομένα ότι η διακοπή της κατανάλωσης αλκοόλ σε οποιοδήποτε σημείο της φυσικής ιστορίας της νόσου μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου και την επίπτωση επιπλοκών λόγω της κίρρωσης. Επιπτώσεις στη δημόσια υγεία Παρότι υπάρχουν ακόμα αβεβαιότητες για την ακριβή επίπτωση και τις τάσεις της ALD στην Ευρώπη, δεν υπάρχει αμφιβολία ότι σε πολλές χώρες είναι πολύ αυξημένη ή αυξάνεται. Ενώ είναι ουσιώδεις οι βελτιώσεις στη θεραπευτική αντιμετώπιση, η ανάπτυξη πολιτικής μείωσης της επικίνδυνης και επιβλαβούς κατανάλωσης αλκοόλ αποτελεί προτεραιότητα. Υπάρχει αυξανόμενη αναγνώριση του σοβαρού κοινωνικού, οικονομικού και ιατρικού προβλήματος που σχετίζεται με την άμτερη κατανάλωση αλκοόλ και πρέπει επειγόντως να εφαρμοστούν τακτικές με στόχο τη μείωση της βλάβης που προκαλείται από το αλκοόλ [140]. Αρκετές μετααναλύσεις έχουν μελετήσει την αποτελεσματικότητα διάφορων τακτικών με διαφορετικούς στόχους [141]. Οι πιο οικονομικές τακτικές είναι αυτές που μειώνουν τη διαθεσιμότητα του αλκοόλ, είτε μέσω της κοστολόγησης, είτε μέσω της τοποθεσίας και των ωραρίων πώλησης, όπως επίσης με την εφαρμογή κατώτερων ηλικιακών ορίων αγοράς. 3. Αντιμετώπιση της κατάχρησης και της εξάρτησης από το αλκοόλ Η Ευρώπη παρουσιάζει την υψηλότερη κατά κεφαλήν κατανάλωση αλκοόλ (11L καθαρού οινοπνεύματος ανά έτος σε πληθυσμό 15 ετών. Δεκαπέντε τοις εκατό των Ευρωπαίων (58 εκατομύρια πολίτες) πίνουν υπερβολικές ποσότητες (>40 g την ημέρα σε άνδρες και >20 g σε γυναίκες), με ένα μεγαλύτερο ποσοστό στους άνδρες και στους νέους. Η κατάχρηση και η εξάρτηση από το αλκοόλ πρέπει να ανγνωριστούν ως διαφορετικές πτυχές της ίδιας διαταραχής. Η κατάχρηση αλκοόλ δεν αναγνωρίζεται ως διαταραχή στην ICD-10 ταξινόμηση, και στην πραγματικότητα ο WHO

46 46 χρησιμοποιεί τον όρο επικίνδυνη και επιβλαβής χρήση αλκοόλ αντί του όρου κατάχρηση αλκοόλ. Ο όρος «επικίνδυνος πότης» χρησιμοποιείται συχνά για να ορίσει άτομα που πίνουν υπερβολικές ποσότητες. Τα πρότυπα κατανάλωσης αλκοόλ των ασθενών πρέπει να καταγράφονται σε όλους τους ασθενείς με ηπατοπάθειες και αυτό πρέπει να γίνεται με εργαλεία που έχουν αποδεδειγμένη αξιοπιστία [130]. Υπάρχει μια κοινή τάση μέτρησης της λήψης αλκοόλης σε γραμμάρια ανά ημέρα ή σε γραμμάρια ανά εβδομάδα. Οι υπολογισμοί γίνονται συνήθως με τη μέτρηση δεδομένων μονάδων ποτών [142]. Η περιεκτικότητα σε αλκοόλ ενός δεδομένου ποτού μπορεί να διαφέρει από χώρα σε χώρα, αλλά στην Ευρώπη οι περισσότερες χώρες έχουν διαμορφώσει την καθιερωμένη μονάδα ποτού σε μια περιεκτικότητα αλκοόλ 8-10 g. Παρόλο που οι μετρήσεις με χρήση καθιερωμένων ποτών πιθανώς να μειονεκτούν όσον αφορά την ακρίβεια, είναι αξιόπιστες, γρήγορες και ιδιαίτερα χρήσιμες στις πολυάσχολες κλινικές συνθήκες. Εργαλεία ανίχνευσης κατάχρησης και εξάρτησης από το αλκοόλ Τα ερωτηματολόγια ποσότητας-συχνότητας και τα αναδρομικά ημερολόγια μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την εκτίμηση των συνηθειών κατανάλωσης αλκοόλ. Τα πρώτα συνήθως προτιμώνται για την απλότητά τους, αλλά πρέπει να περιλαμβάνουν δεδομένα τόσο για τις εργάσιμες ημέρες, όσο και για τα σαββατοκύριακα. Μια καλή εναλλακτική στα ερωτηματολόγια πoσότητας-συχνότητας είναι η χρήση εργαλείων ανίχνευσης πιθανής επικίνδυνης κατανάλωσης αλκοόλ και εξάρτησης από το αλκοόλ. Υπάρχουν πολλά εργαλεία που έχουν επικυρωθεί και μεταφραστεί σε πολλές γλώσσες, αλλά το AUDIT (Alcohol Use Disorders Inventory Test) παραμένει ο «χρυσός κανόνας». Αυτό το ερωτηματολόγιο δημιουργήθηκε από τον WHO το 1982 και έχει αποδειχθεί ότι έχει καλή ευαισθησία και ειδικότητα στην κλινική πραξη σε πολλές χώρες (Πίνακας 1) [143]. Το AUDIT έχει 10 ερωτήσεις που αφορούν την κατανάλωση (1-3), την εξάρτηση (4-6) και προβλήματα σχετιζόμενα με το αλκοόλ (7-10). Υπάρχουν 2 όρια (cut-off) ένα για την εξάρτηση κι ένα για την επικίνδυνη κατανάλωση. Μικρότερες εκδόσεις έχουν δημιουργηθεί. Το AUDIT C περιλαμβάνει μόνο τις 3 πρώτες ερωτήσεις του AUDIT και είναι αξιόπιστο για την ανίχνευση των ατόμων με επικίνδυνη κατανάλωση αλκοόλ [144, 145]. Το NIAAA (National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism) συστήνει τη χρήσης της τρίτης ερώτησης του AUDIT (Πόσο συχνά έχετε έξι ή περισσότερα ποτά σε μια περίσταση) ως μια απλή ερώτηση ανίχνευσης. Σε περίπτωση που η απάντηση βαθμολογηθεί ως θετική, θα πρέπει να συμπληρωθούν οι επόμενες ερωτήσεις [130].

47 47 Πίνακας 1. Το ερωτηματολόγιο AUDIT. Το score του AUDIT ερωτηματολογίου, προσθέτει τα scores για κάθε μια από τις 10 ερωτήσεις. Ένα σύνολο 8 για τους άνδρες μέχρι την ηλικία των 60, ή 4 για τις γυναίκες, εφήβους ή άνδρες άνω των 60 θεωρείται θετικό test ανίχνευσης. (Source: Babor και συν (2001))

48 48 Αναγνώριση ασθενών με ψυχιατρικές διαταραχές Οι αλκοολικοί έχουν υψηλή ψυχιατρική συνοσηρότητα. Πληθυσμιακές μελέτες σε αλκοολικούς παρουσιάζουν υψηλό επιπολασμό διαταραχών άγχους, διαταραχών συναισθήματος και σχιζοφρένεια [146]. Το άγχος και οι διαταραχές του συναισθήματος μπορεί να είναι ανεξάρτητες ή σύμφωνες με την εξάρτηση από το αλκοόλ. Οι ανεξάρτητες διαταραχές απαιτούν συγκκριμένη θεραπεία, ενώ οι σύμφωνες διαταραχές θα υφεθούν όταν ο ασθενής απεξαρτητοποιηθεί από το αλκοόλ. Οι αλκοολικοί παρουσιάζουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν κι άλλους εθισμούς όπως στη νικοτίνη. Οι αλκοολικοί τείνουν να να είναι βαρύτεροι καπνιστές και η θεραπεία της εξαρτησης στη νικοτίνη απαιτεί πιο έντονη υποστήριξη [147]. Οι αλκοολικοί που είναι χρήστες πολλών ναρκωτικών είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν και πρέπει να παραπέμπονται για εξειδικευμένη θεραπεία. Δεδομένα υποδεικνύουν ότι η εξάρτηση από το αλκοόλ εμφανίζεται εντός 5 ετών προτού ο ασθενής παραπεμφθεί σε εξιδεικευμένη αγωγή. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στη συνεργασία μεταξύ ηπατολόγων και ειδικοτήτων εξάρτησης (ψυχίατροι, ψυχολόγοι, και κοινωνικοί λειτουργοί) προκειμένου να μειωθεί το χάσμα μεταξύ εμφάνισης των σημείων εξάρτησης στο αλκοόλ και παραπομπής προς θεραπεία. Επειδή το κάπνισμα και η κατάχρηση αλκοόλ δρουν συνεργικά στην ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων και καρκίνου, όπως το ΗΚΚ, οι ηπατολόγοι ενθαρρύνονται να προωθούν τη διακοπή καπνίσματος στους ασθενείς με ALD [148]. Αντιμετώπιση του συνδρόμου στέρησης αλκοόλ Το σύνδρομο στέρησης αλκοόλ αποτελεί μια σοβαρή ιατρική κατάσταση που εμφανίζεται σε ασθενείς εξαρτώμενους από το αλκοόλ που σταματούν ή μειώνουν την κατανάλωση αλκοόλ αιφνιδίως. Τα σύνδρομο στέρησης ήπιας ή μέτριας μορφής εμφανίζεται 6-24 ώρες μετά την τελευταία κατανάλωση και τα συμπτώματα περιλαμβάνουν αύξηση της αρτηριακής πίεσης και του σφυγμού, τρόμο, ευερεθιστότητα, άγχος, αύξηση των αντανακλαστικών, κεφαλαλγία, ναυτία και εμέτους. Αυτά τα συμπτώματα πιθανώς να εξελιχθούν σε πιο σοβαρές μορφές συνδρόμου στέρησης που χαρακτηρίζονται από delirium, σπασμούς, κώμα, καρδιακή ανακοπή και θάνατο [149]. Τα scores σοβαρότητας του συνδρόμου στέρησης είναι δυνητικά χρήσιμα στην αντιμετώπιση αυτών των ασθενών. Εντούτοις,

49 49 αυτά τα scores δεν είναι επαρκώς επικυρωμένα μέχρι τώρα, ιδιαίτερα στο πλαίσιο της ALD. Οι βενζοδιαζεπίνες θεωρούνται η θεραπεία επιλογής για το σύνδρομο στέρησης, δεδομένης της γνωστής αποτελεσματικότητάς τους στη μείωση τόσο των συμπτωμάτων στέρησης όσο και του κινδύνου σπασμών και/ή του delirium [150, 151]. Οι βενζοδιαζεπίνες μακράς δράσης (π.χ. διαζεπάμη, χλωροδιαζεποξίδη) παρέχουν περισσότερη προστασία έναντι των σπασμών και του delirium, ενώ οι βενζοδιαζεπίνες βραχείας και ενδιάμεσης δράσης είναι πιο ασφαλείς στους ηλικιωμένους και σε αυτούς με ηπατική δυσλειτουργία [152]. Στην Ευρώπη, η χλωμεθειαζόλη χρησιμοποιείται επίσης στη θεραπεία του συνδρόμου στέρησης [153]. Λαμβάνωντας υπόψη τις ανεπιθύμητες δράσεις των βενζοδιαζεπινών σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο και τη πιθανότητα εξάρτησης, έχει γίνει προσπάθεια αναγνώρισης νέων φαρμάκων για το σύνδρομο στέρησης όπως η κλονιδίνη, η ατενολόλη, η καρβαμαζεπίνη, το βαλπροϊκό οξύ, η γαμμαυδροξυβουτυράτη, η τοπιραμάτη, η βακλοφαίνη, η γκαμπαπεντίνη και η πρεγκαμπαλινη [154]. Παρόλο που δεν υπάρκουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση τους, η τοπιραμάτη και η βακλοφαίνη έχουν τη δυνατότητα να χρησιμοποιηθούν αρχικά στο σύνδρομο στέρησης [155, 156], και στη συνέχεια στην αποτροπή υποτροπής. Φαρμακευτική αγωγή της εξάρτησης στο αλκοόλ σε ασθενείς με ALD Η αποχή από το αλκοόλ αποτελεί ένα σημαντικό στόχο σε ασθενείς με ALD εφόσον βελτιώνει την κλινική έκβαση σε όλα τα στάδια της ALD. Στο παρελθόν, η δισουλφιράμη αποτελούσε το μοναδικό διαθέσιμο φάρμακο για τον αλκοολισμό. Η δισουλφιράμη αποτελεί μια αποτελεσματική φαρμακοθεραπεία έναντι του αλκοόλ [157]. Εντούτοις, θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με σοβαρή ALD λόγω της πιθανής ηπατοτοξικότητας [158]. Πρόσφατα, η πρόοδος στην κατανόηση της νευροβιολογίας του αλκοολισμού έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη αποτελεσματικών φαρμακευτικών παραγόντων όπως η ναλτρεξόνη [159] και η ακαμπροσάτη. Και τα δυο φάρμακα έχουν εγκριθεί στη θεραπεία του αλκοολισμού [160]. Εντούτοις, αυτά τα φάρμακα δεν έχουν δοκιμαστεί σε ασθενείς με κίρρωση. Ο ανταγωνιστής οπιοειδών, ναλτρεξόνη έχει μελετηθεί εκτενώς, ειδικά η από του στόματος μορφή [161]. Μια μεγάλη μελέτη έδειξε επίσης την αποτελεσματικότητα της ενδομυικής μορφής της ναλτρεξόνης στον αλκοολισμό [162]. Δεδομένης της πιθανής

50 50 ηπατοτοξικότητας, η ναλτρεξόνη δεν έχει δοκιμαστεί σες ασθενείς με ALD και η χρήση της σε αυτόν τον πληθυσμό δε συστήνεται. Η ακαμπροσάτη αποτελεί ρυθμιστή του συστήματος γλουταμινεργικών υποδοχέων και μια μετα-ανάλυση 24 τυχαιοποιημένων μελετών επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητά της ως φαρμακοθεραπεία έναντι του αλκοόλ [163]. Βάσει μερικών κλινικών μελετών, το γαμμα-υδροξυβουτυρικό οξύ έχει εγκριθεί σε κάποιες Ευρωπαΐκές χώρες (Ιταλία και Αυστρία) στη θεραπεία του αλκοολισμού, αλλά χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση, λαμβάνωντας υπόψη τον κίνδυνο εξάρτησης στο γ-υδροξυβουτυρικό οξύ [164]. Μεταξύ άλλων σκευασμάτων, η τοπιραμάτη, η ονδασετρόνη και η βακλοφαίνη φαίνεται να αποτελούν τις πιο υποσχόμενες θεραπείες εναντί του αλκοολισμού [165]. Η τοπιραμάτη είναι αντιεπιληπτικό φάρμακο, το οποίο έχει παρουσιάσει ασφάλεια και αποτελεσματικότητα στη μείωση της υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ [166]. Παρατηρήθηκε επίσης μείωση στα επίπεδα ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς υπό αγωγή με τοπιραμάτη [167]. Εντούτοις, η τοπιραμάτη δεν έχει ελεχθεί σε ασθενείς με ALD. Ο ανταγωνιστής 5-ΗΤ3 ονδασετρόνη μειώνει την κατανάλωση αλκοόλ, αλλά αυτή η δράση αφορά κυρίως τους αλκοολικούς πρόσφατης έναρξης» [168]. Μερικές μελέτες προτείνουν ότι η βακλοφαίνη, ένας αγωνιστής του GABAb υποδοχέα, αυξάνει τα ποσοστά αποχής και προλαμβάνει την υποτροπή σε ασθενείς εξαρτώμενους από αλκοόλ [54]. Επιπλέον, η βακλοφαίνη αναπαριστά το μοναδικό φάρμακο έναντι του αλκοόλ που έχει δοκιμαστεί σε αλκοολικούς με σοβαρή ηπατοπάθεια. Η βακλοφαίνη αναπαριστά πιθανώς μια υποσχόμενη φαρμακοθεραπεία για εξαρτημένους από το αλκοόλ ασθενείς με ALD. Μια κλινική μελέτη έδειξε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της βακλοφαίνης στην επίτευξη αποχής από το αλκοόλ σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση [169], αλλά περισσότερες μελέτες απαιτούνται για την επιβεβαίωση αυτών των ευρημάτων. Η αποτελεσματικότητα των σύντομων παρεμβάσεων Οι σύντομες παρεμβάσεις συνήθως γίνονται μέσω παρακινητικής συνέντευξης [170]. Η παρακινητική συνέντευξη αποτελεί μια τεχνική που δεν πρέπει να είναι ούτε επικριτική ούτε συγκρουσιακή. Η επιτυχία της εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την παρουσίαση αντικειμενικής ανατροφοδότησης βάσει της πληροφορίας που παρέχεται από τον ιατρό. Η τεχνική βασίζεται στην αποδοχή ότι τα άτομα που συμμετέχουν σε μια συμβουλευτική συνεδρία, μπορεί να βρίσκονται σε διαφορετικά επίπεδα επιθυμίας διακοπής του αλκοόλ και στοχεύει στην αύξηση της επίγνωσης του ασθενούς όσον αφορά τα δυνητικά προβλήματα που προκαλούνται,

51 51 καθώς και τις συνέπειες και τους κινδύνους που πρέπει να αντιμετωπιστούν ως συνέπεια της κατανάλωσης αλκοόλ. Μια μετα-ανάλυση έδειξε δεδομενα για την θετική επίδραση των σύντομων παρεμβάσεων στην κατανάλωση αλκοόλ και στη σχετιζόμενη με το αλκοόλ νοσηρότητα και θνητότητα [171]. Η πιο πρόσφατη ανασκόπηση της Cochrane δείχνει ότι οι σύντομες παρεμβάσεις είναι αποτελεσματικές στη μείωση της κατανάλωσης αλκοόλ κατά 57 gr την εβδομάδα στους άνδρες [172]. Τα δεδομένα για τις γυναίκες και τους πληθυσμούς κάτω των 16 ετών είναι ασαφή. Μια σύντομη παρέμβαση θα πρέπει να έχει τουλάχιστον τα παρακάτω στοιχεία: ερωτήσεις σχετικά με τη χρήση, συμβουλές περί διακοπής ή μείωσης, εκτίμηση προθυμίας, βοήθεια στη διακοπή ή μείωση και ρύθμιση της παρακολούθησης. Όταν ένα κινητήριο στοιχείο προστίθεται στη σύντομη παρέμβαση, η αποτελεσματικότητα αυξάνεται [173]. Σημαντικά στοιχεία μιας κινητήριας προσέγγισης είναι η εμπαθής συμπεριφορά και η συνεργική προσέγγιση που σέβεται την αυτονομία του ασθενούς και του παρέχει τρόπους προκειμένου να επιτευχθούν οι συμφωνημένοι στόχοι. 4. Παθογένεση της ALD Το φάσμα της ALD περιλαμβάνει την απλή στεάτωση, την αλκοολική στεατοηπατίτιδα (alcoholic steatohepatitis-ash), την προοδευτική ίνωση, την κίρρωση και την ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (ΗΚΚ). Παρόλο που πολλά άτομα που καταναλώνουν περισσότερο από 60 g αλκοόλ καθημερινά (π.χ. ½ μπουκάλι κρασί ή περισσότερο από 1 L μπίρα) αναπτύσουν στεάτωση, μόνο ένα μικρό ποσοστό θα αναπτύξει ASH και 10-20% θα αναπτύξει κίρρωση του ήπατος [174]. Γενετικοί και μη-γενετικοί παράγοντες επηρεάζουν τόσο την εξατομικευμένη ευαισθησία όσο και την κλινική πορεία της ALD [2]. Οι μηχανισμοί της ALD δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Οι περισσότερες μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί σε τρωκτικά με χρόνια κατανάλωση αλκοόλ (π.χ. το μοντέλο Tsukamoto-French ή η διατροφή Lieber-DiCarli). Εντούτοις, αυτά τα μοντέλα βασικά προκαλούν μέτρια ηπατική νόσο και η ίνωση ή η ηπατική βλάβη που αναπτύσσεται δεν είναι σοβαρές. Λίγες μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι τώρα σε ήπαρ από ασθενείς με ALD. Μεταφραστικές μελέτες απαιτούνται για την ανάπτυξη νέων στοχευμένων θεραπειών για αυτούς τους ασθενείς [117]. Η παθογένεση ποικίλει στα διάφορα στάδια της νόσου.

52 52 Αλκοολικό λιπώδες ήπαρ Υπάρχουν τέσσερις κύριοι παθογενετικοί παράγοντες: 1) Αυξημένη παραγωγή NADH που προκαλείται από την αλκοολική οξείδωση, η οποία προάγει τη σύνθεση λιπαρών οξέων και τριγλυκεριδίων και αναστέλει τη μιτοχονδριακή β- οξείδωση των λιπαρών οξέων [175]. 2) Αυξημένη ηπατική εισροή ελεύθερων λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό και χυλομικρών από τον εντερικό βλεννογόνο [175]. 3) Αναστολή της δραστηριότητας της ενεργοποιημένης μονοφωσφορικής κινάσης της αδενοσίνης (adenosine monophosphate activated kinase-ampk) προκαλούμενης από το αλκοόλ [176], η οποία οδηγεί σε αυξημένη λιπογένεση και μειωμένη λιπόλυση μέσω αναστολής του PPARa (peroxisome proliferating-activated receptor a) [177] και ενεργοποίηση της δεσμευτικής πρωτεΐνης 1c του ρυθμιστικού στοιχείου της στερόλης (sterol regulatory element binding protein 1c-SREBP1c) [178]. Η βλάβη στα μιτοχόνδρια και τους μικρωσωληνίσκους από την ακεταλδεΰδη, οδηγεί σε μείωση της οξείδωσης του NADH και της συσσώρευσης VDLD, αντίστοιχα [175]. Αλκοολική στεατοηπατίτιδα Το αλκοολικό λιπώδες ήπαρ μπορεί να αναπτύξει παρεγχυματική φλεγμονή (κυρίως από πολυμορφοπύρηνα) και ηπατοκυτταρική βλάβη, που αποτελεί προαπαιτούμενο για την ανάπτυξη ίνωσης και κίρρωσης. Σε περιπτώσεις σοβαρής ASH σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο, μπορεί να προκληθεί σημαντική ηπατική βλάβη με αυξημένη αντίσταση στη ροή του αίματος που σχετίζεται με φτωχή πρόγνωση [179]. Ποικίλοι παράγοντες μπορούν να συνεισφέρουν στην ανάπτυξη ASH: 1) Τοξικές επιδράσεις προκαλούμενες από την ακεταλδεΰδη. Αυτή συνδέεται σε πρωτεΐνες [180] και στο DNA [181] οδηγώντας σε λειτουργικές μεταβολές και πρωτεϊνικές ενώσεις, που ενεργοποιούν το ανοσολογικό σύστημα με το σχηματισμό αυτό-αντιγόνων. Επίσης προάγει τη μιτοχονδριακή βλάβη και διαταράσσει τη λειτουργία της γλουταθειόνης, οδηγώντας σε οξειδωτικό stress και απόπτωση [182]. 2) Η παραγωγή ενεργών ριζών οξυγόνου (reactive oxygen species-ros) και η επακόλουθη υπεροξείδωση των λιπιδίων με το σχηματισμό ενώσεων του DNA [183]. Πολλές πηγές των ROS περιλαμβάνουν εξαρτώμενο από το CYP2E1 MEOS, μιτοχονδριακό σύστημα μεταφοράς ηλεκτρονίων της αναπνευστικής αλύσου, εξαρτώμενη από το NADH ρεδουκτάση του κυτοχρώματος, και οξειδάση της ξανθίνης [184, 185]. Επιπλέον, η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ οδηγεί σε σημαντική υπερέκφραση του CYP2E1, το οποίο μεταβολίζει την αιθανόλη σε ακεταλδεΰδη και

53 53 προάγει την παραγωγή ROS και υδροξυλ-αιθυλ ριζών [186]. 3) Προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Οι μεταβολίτες του αλκοόλ και οι ROS διεγείρουν τα σηματοδοτικά μονοπάτια όπως τον Nf-κΒ, τη STAT-JAK, και το JNK στα ηπατικά κύτταρα, οδηγώντας στην τοπική σύνθεση φλεγμονωδών μεσολαβητών όπως ο TNFa και οι CXC χημειοκίνες (π.χ. ιντερλευκίνη 8), όπως επίσης και η οστεοποντίνη [187]. Η κατάχρηση αλκοόλ επίσης προκαλεί μεταβολές στην εντερική μικροβιακή χλωρίδα και αυξημένη εντερική διαπερατότητα, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα λιποπολισακχαριδών στον ορό [188] που προκαλούν φλεγμονώδεις δράσεις στα κύτταρα του Kupffer μέσω CD14/TLR4 [189]. Το προκύπτον φλεγμονώδες περιβάλλον στο αλκοολικό ήπαρ οδηγεί σε πολυμορφοπυρηνική διήθηση, σχηματισμό ROS και ηπατοκυτταρική βλάβη. 4) Διαταραχή του μονοπατιού ουμπικουϊτίνης-πρωτεασώματος που οδηγεί σε ηπατοκυτταρική βλάβη και ηπατικά έγκλειστα συσσωρεύσεων κυτοκερατίνης (π.χ. σωμάτια Mallory-Denk) [190]. Εξέλιξη της ίνωσης Οι ασθενείς με ASH μπορεί να αναπτύξουν προοδευτική ηπατική ίνωση [191]. Στην ALD, ο ινώδης ιστός εντοπίζεται τυπικά στις περικεντρικές και περικολποειδικές περιοχές. Σε προχωρημένα στάδια, είναι εμφανείς οι κολλαγονικές ίνες, ενώ αναπτύσσεται γεφυροποιός ίνωση. Αυτή η κατάσταση προηγείται της ανάπτυξης αναγεννητικών όζων και ηπατικής κίρρωσης. Οι κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί της ίνωσης στην ALD δεν είναι πλήρως κατανοητοί [192]. Οι μεταβολίτες της αλκοόλης όπως η ακεταλδεΰδη μπορούν να ενεργοποιήσουν άμεσα τα αστεροειδή κύτταρα (HSC), τα κύρια κύτταρα που παράγουν κολλαγόνο στο τραυματισμένο ήπαρ. Τα HSC μπορούν επίσης να ενεργοποιηθούν με παρακρινή τρόπο από τραυματισμένα ηπατοκύτταρα, ενεργοποιημένα κύτταρα του Kupffer και διηθητικά πολυμορφοπύρηνα. Αυτά τα κύτταρα απελευθερώνουν ινωδογόνους παράγοντες όπως αυξητικούς παράγοντες (TGFb1, PDGF), κυτοκίνες (λεπτίνη, αγγειοτενσίνη ΙΙ, ιντερλευκίνη-8 και TNF-a), διαλυτούς διαμεσολαβητές (νιτρικό οξύ) και ROS. Οι ROS ενεργοποιούν προ-ινωδογόνα ενδοκυττάρια σηματοδοτικά μονοπάτια στα HSC που περιλαμβάνουν τα ERK, PI3K/AKT και JNK [193]. Επίσης, οι ROS οδηγούν σε υπερέκφραση του ΤΙΜΡ-1 και μειώνουν τις δράσεις των μεταλλοπρωτεϊνασών, προάγωντας με αυτόν τον τρόπο τη συσσώρευση του κολλαγόνου. Κι άλλα κύτταρα πλην των HSC μπορούν να παράγουν κολλαγόνο στην ALD. Τέτοια είναι οι ινοβάστες των πυλαίων διαστημάτων και κύτταρα από τον μυελό των οστών. Η πιθανότητα άλλων μηχανισμών να εμπλέκονται στην ηπατική ίνωση (όπως η

54 54 μετάβαση των ηπατοκυττάρων από το επιθήλιο στο μεσέγχυμα) βρίσκεται υπό διερεύνηση [194]. 5. Παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη της νόσου στην αλκοολική ηπατοπάθεια Οι παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη της ίνωσης στην ALD έχουν εκτιμηθεί με δυο διαφορετικές προσεγγίσεις: 1) συγκρίσεις της επίπτωσης παραγόντων κινδύνου σε ασθενείς με ALD και ίνωση και ασθενείς χωρίς ίνωση, 2) εκτιμήσεις με τη χρήση διαδοχικής ιστολογίας. Οι παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη της ίνωσης μπορούν να διαιρεθούν σε περιβαλλοντικούς και παράγοντες του ξενιστή, ή σε μη γενετικούς και γενετικούς. Οι μη γενετικοί ή περιβαλλοντικοί παράγοντες που δυνητικά μεταβάλουν την εξέλιξη της ALD περιλαμβάνουν την ποσότητα και των τύπο αλκοολικών ποτών, τη διάρκεια της κατάχρησης και τα πρότυπα κατανάλωσης. Το φύλο, η εθνικότητα, συνυπάρχουσες καταστάσεις όπως το μεταβολικό σύνδρομο, η υπερφόρτωση με σίδηρο και η χρόνια λοίμωξη με ηπατοτρόπους ιούς αποτελούν σημαντικούς γενετικούς παράγοντες ή παράγοντες του ξενιστή, αντίστοιχα (Εικόνα 2). Υπάρχει μια ξεκάθαρη δοσο-εξαρτώμενη σχέση μεταξύ ποσότητας αλκοόλ και πιθανότητας ανάπτυξης ALD. Η αλκοολική στεάτωση μπορεί να παρατηρηθεί σε 60% των ενηλίκων που καταναλώνουν >60 g αλκοόλ καθημερινά και ο κίνδυνος ανάπτυξης κίρρωσης είναι πιο υψηλός σε αυτούς που καταναλώνουν >120 g αλκοόλ την ημέρα [195, 196]. Εντούτοις, μικρότερες καθημερινές ποσότητες αλκοόλ μπορεί επίσης να προκαλέσουν σοβαρή ηπατική βλάβη σε κάποια άτομα. Η κατανάλωση >40 g αλκοόλ καθημερινά αυξάνει τον κίνδυνο εξέλιξης σε κίρρωση στο 30% των ασθενών με ανεπίπλεκτο αλκοολικό λιπώδες ήπαρ, και στο 37% αυτών με εγκατεστημένη αλκοολική ίνωση [174]. Το εάν ο τύπος του ποτού που καταναλώνεται, π.χ. κρασί συγκριτικά με μπίρα, επηρεάζει τον κίνδυνο της ALD είναι ακόμα υπό διερεύνηση [197, 198] και παραμένει ασαφές εάν η δράση διαφορετικών ποτών στον κίνδυνο της νόσου είναι άμεσος ή σχετιζόμενος με συγχυτικούς παράγοντες όπως η διατροφή. Τα πρότυπα κατανάλωσης ποικίλουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών με ALD και μπορεί να επηρεάσουν τον κίνδυνο ALD. Ενώ πρωιμότερες μελέτες υπέδειξαν ότι η άμετρη ευκαιριακή κατανάλωση αλκοόλ αυξάνει τον κίνδυνο της ALD [199, 200], δεδομένα από μια πρόσφατη προοπτική, μονοκεντρική μελέτη προτείνουν ότι οι πρόσφατες αυξήσεις στη σχετιζόμενη με το ήπαρ θνητότητα στο Ηνωμένο Βασίλειο αποτελούν αποτέλεσμα καθημερινής ή τακτικής μεγάλης κατανάλωσης αλκοόλ και όχι επεισοδιακής ή άμετρης ευκαιριακής

55 55 κατανάλωσης [201]. Η κατανάλωση εκτός γευμάτων αυξάνει τον κίνδυνο της ALD συγκριτικά με την κατανάλωση μόνο με τα γεύματα [202]. Εντούτοις, τα δεδομένα σχετικά με το ρόλο των προτύπων κατανάλωσης στην πιθανότητα εξέλιξης της ALD είναι σποραδικά και οι πληροφορίες αναφορικά με την κατανάλωση αλκοόλ περιορίζονται κυρίως στη συνολική ποσότητα. Ένας αριθμός μελετών έχει παρουσιάσει ότι η λήψη καφεΐνης ασκεί προστατευτικό ρόλο στην κίρρωση σε βαρείς πότες, με μια αντίστροφη δοσο-εξαρτώμενη δράση [ ]. Εντούτοις, ο μηχανισμός συσχέτισης παραμένει άγνωστος. Μελέτες σε ανθρώπους έχουν υποδείξει ότι οι γυναίκες είναι πιο ευάλωτες στις ηπατοτοξικές δράσεις του αλκοόλ και αναπτύσουν ALD πιο γρήγορα συγκριτικά με τους άνδρες όταν η καθημερινή κατανάλωση αλκοόλης είναι ίδια [ ]. Η παθοφυσιολογία αυτής της αυξημένης ευαισθησίας στο αλκοόλ δεν είναι πλήρως κατανοητή, αλλά πιθανώς σχετίζεται με τα οιστρογόνα και τη συνεργική τους δράση στο οξειδωτικό stress και τη φλεγμονή [210]. Επιπλέον, οι γυναίκες που πίνουν ίσες ποσότητες αλκοόλ παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα αιθανόλης στο αίμα συγκριτικά με τους άνδρες [211]. Υπάρχουν αξιοσημείωτες διαφορές στην επίπτωση της ALD και στη σχετιζόμενη θνητότητα μεταξύ των διάφορων εθνικοτήτων [ ]. Τα υψηλότερα ποσοστά θνητότητας σε άνδρες με αιθυλική κίρρωση εντοπίζονται σε λευκούς Ισπανούς, και ακολουθούν οι μαύροι μη-ισπανοί, οι λευκοί μη-ισπανοί και οι μαυροί Ισπανοί [215]. Στις γυναίκες η σειρά είναι: μαύροι μη-ισπανοί, λευκοί Ισπανοί, λευκοί μη-ισπανοί και μαύροι Ισπανοί. Εντούτοις, παραμένει ασαφές εάν οι εθνικές διαφορές στα ποσοστά αλκοολικής κίρρωσης και ALD οφείλονται σε γενετικές διαφορές ή σε διαφορές στην ποσότητα και τον τύπο αλκοόλ που καταναλώνεται ή σχετίζονται με διαφορές στο κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο και στην πρόσβαση στην ιατρική φροντίδα. Ο πιο σημαντικός, διατροφικός παράγοντας κινδύνου για εξέλιξη της ίνωσης είναι η παχυσαρκία καθώς πολλές μελέτες δείχνουν ότι η παχυσαρκία αποτελεί το μοναδικό παράγοντα κινδύνου που καθορίζει τον κίνδυνο κίρρωσης σε βαρείς πότες [ ]. Η συνέργεια μεταξύ παχυσαρκίας και μεγάλης κατανάλωσης αλκοόλ πιθανώς αντικατοπτρίζει παρόμοιους μηχανισμούς νόσου τόσο για την ALD όσο και για τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο, σε συνδυασμό με άμεσες ινωδογόνες δράσεις της εκτεταμένης μεγαλύτερης μάζας λιπώδους ιστού (μέσω υψηλότερων επιπέδων

56 56 νοραδρεναλίνης, αγγειοτενσίνης ΙΙ και λεπτίνης, και χαμηλών επιπέδων αντιπονεκτίνης). Πολυάριθμες, συγχρονικές μελέτες ασθενών-μαρτύρων και μελέτες κοορτής έχουν παρουσιάσει ότι η συνύπαρξη κατάχρησης αλκοόλ και χρόνιας ηπατίτιδας C οδηγεί σε επιτάχυνση της ηπατικής βλάβης [ ]. Από αυτά τα δεδομένα συμπεραίνεται ότι άτομα με χρόνια ηπατίτιδα C που καταναλώνουν περισσότερα από g αλκοόλ την ημέρα αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ίνωσης κατά 4 φορές περίπου. Εντούτοις, μια μελέτη έχει ποσοτικοποιήσει τον κίνδυνο κίρρωσης εως και 30 φορές υψηλότερο σε ασθενείς με ηπατίτιδα C που καταναλώνουν υπερβολική ποσότητα αλκοόλ [223]. O σίδηρος στις βιοψίες ήπατος έχει συσχετιστεί με την ίνωση στην ALD [217] και με αυξημένη θνητότητα στην αλκοολική κίρρωση [224]. Οι αυξημένοι δείκτες σιδήρου στον ορό αποτελούν συχνό φαινόμενο στην ALD [224]. Εντούτοις, δεν υπάρχει σαφής συσχέτιση με μετάλλαξη του γονιδίου C282Y HFE. Μερικές μελέτες έχουν περιγράψει μια συσχέτιση με τη μετάλλαξη στο γονίδιο του H63D [225, 226]. Το αλκοόλ και ο σίδηρος μπορούν να δρουν συνεργικά στη δημιουργία οξειδωτικού stress και συνεπώς να ενθαρρύνουν τη προοδευτική ηπατική βλάβη.

57 57 Εικόνα 2. Φυσική ιστορία της αλκοολικής ηπατικής νόσου (ALD). Το φάσμα της ALD αποτελείται από τη στεάτωση, τη στεατοηπατίτιδα, την ίνωση, την κίρρωση και το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Περιβαλλοντικοί και γενετικοί παράγοντες μεταβάλουν την εξέλιξη της ALD (Source: Gastroenterology. 2011; 141: ).

58 58 Μελέτες διδύμων έχουν υποδείξει τη σημασία της γενετικής ευαισθησίας στην ALD, παρουσιάζοντας ότι τα μονοζυγωτικά δίδυμα έχουν ένα μεγαλύτερο ποσοστό συμφωνίας ως προς την αλκοολική κίρρωση συγκριτικά με τα διζυγωτικά δίδυμα [227, 228]. Οι γενετικοί παράγοντες πιθανώς αναπαριστούν μέχρι και το 50% της ατομικής ευαισθησίας στην ανάπτυξη ALD. Σε μια προσπάθεια να ανιχνευθούν πιθανοί γενετικοί παράγοντες κινδύνου ALD, έχει πραγματοποιηθεί ένας μεγάλος αριθμός μελετών ασθενών-μαρτύρων σε υποθετικά υποψήφια γονίδια. Αυτές οι μελέτες συνέκριναν τις αλληλικές και/ή τις γενοτυπικές συχνότητες συγκεκριμένων γενετικών παραλλαγών (π.χ. απλοί νουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί-single nucleotide polymorphisms; SNP) μεταξύ ασθενών με αλκοολική κίρρωση και αλκοολικών χωρίς ηπατοπάθεια ή υγιών φορέων. Στη πλειοψηφεία των δημοσιεύσεων, επιλεγμένα γονίδια συσχετίστηκαν με το μεταβολισμό της αλκοόλης, την ινωδογένεση/ινωδόλυση, ή με τη φλεγμονώδη απόκριση. Μια μετα-ανάλυση ανασκόπησε μελέτες συσχετίσεων μεταξύ SNPs σε γονίδια σχετιζόμενα με τις αφυδρογονάσες του αλκοόλ και της αλδεΰδης, και του κυτοχρώματος P450 2E1 και ανέσυραν 50 μελέτες ασθενών-μαρτύρων μεταξύ του 1990 και του 2004 [229]. Ενώ παρατηρήθηκαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ συγκεκριμένων γενετικών παραλλαγών και του κινδύνου αλκοολισμού, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ των SNPs που ελέχθηκαν και της αλκοολικής κίρρωσης. Μελέτες όσον αφορά μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ ALD και της γενετικής παραλλαγής της αντι-οξειδωτικής απόκρισης, των κυτοκινών και άλλων απέτυχε επίσης να επιβεβαιώσει κάποια από τις γενετικές παραλλαγές ως παράγοντα κινδύνου για ALD [230]. Εντούτοις, πρόσφατα, δυο μελέτες ασθενών-μαρτύρων υποψήφιων γονιδίων σε αιθυλικούς παρατήρησαν μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου αλκοολικής κίρρωσης και φορείας του γονοτύπου PNPLA3 rs (GG) σε Καυκάσιους [231, 232]. 6. Διάγνωση της ALD Iστολογικά χαρακτηριστικά της ALD To μορφολογικό φάσμα της ALD περιλαμβάνει τέσσερις ομάδες στοιχειωδών αλλοιώσεων: α) στεάτωση με κυριαρχία μακρο-κυστιδίων, β) ηπατοκυτταρική βλάβη που περιγράφεται συχνά ως ballooning, γ) μια φλεγμονώδης διήθηση που κυριαρχεί στα λόβια και δ) διαφορετικό βαθμό ίνωσης και λοβώδους αλλοίωσης που μπορεί να εξελιχθεί σε κίρρωση [233]. Ο επιπολασμός και η κατανομή των ιστολογικών αλλοιώσεων μεταξύ ατόμων με μεγάλη κατανάλωση αλκοόλ παραμένει άγνωστη. Σε μια μεγάλη σειρά 1407

59 59 ασθενών που έκαναν εισαγωγή για αλκοολισμό ή ALD και υπεβλήθησαν σε βιοψία ήπατος, 14% των ασθενών είχαν φυσιολογικό ήπαρ, 28% στεάτωση, 20% ίνωση (με ή χωρίς στεάτωση), 8.5% αλκοολική ηπατίτιδα και 29% κίρρωση [216]. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες μεταξύ ασυμπτωματικών πότων. Μεταξύ των ιστολογικών αλλοιώσεων της ALD, η μακροφυσαλιδώδης στεάτωση αποτελεί το πιο πρώιμο και το πιο συχνό πρότυπο ηπατικής βλάβης από το αλκοόλ [234]. Εάν η απλή στεάτωση αποτελεί μια καλοήθη κατάσταση ή εάν μπορεί να εξελιχθεί σε πιο σοβαρές μορφές ALD αποτελεί θέμα συζήτησης. Μερικές μελέτες προτείνουν ότι η στεάτωση δε θα πρέπει πλέον να θεωρείται καλοήθης κατάσταση εφόσον η κίρρωση μπορεί να συμβεί σε περίπου 10.5 έτη σε ένα 10% των ασθενών με ιστολογική διάγνωση απλής στεάτωσης χωρίς ενδείξεις ίνωσης ή αλκοολικής στεατοηπατίτιδας [235]. Άλλες μελέτες επίσης προτείνουν ότι η στεάτωση, ένα συχνό εύρημα σε βαρείς πότες, σχετίζεται με πιο ραγδαία εξέλιξη της ίνωσης. Η αλκοολική στεατοηπατίτιδα ορίζεται από τη συνύπαρξη στεάτωσης, ballooning και μιας φλεγμονώδους διήθησης με πολυμορφοπυρηνικά ουδετερόφιλα. Η παρουσία σωματίων Mallory-Denk και μεγα-μιτοχονδρίων, παρόλο μη ειδική για αλκοολική στεατοηπατίτιδα, εμφανίζεται συχνά μαζί με τις στοιχειώδεις αλλοιώσεις που περιγράφηκαν παραπάνω. Εντούτοις, η παρουσία αυτών των αλλοιώσεων σε έναν ασθενή με ALD υποδεικνύει ενεργή κατανάλωση αλκοόλ. Η ανάπτυξη ίνωσης αποτελεί σημαντικό γεγονός στην ALD εφόσον είναι προαπαιτούμενο για την εξέλιξη σε κίρρωση. Η εξέλιξη της ίνωσης ποικίλει ανάλογα με τις ιστολογικές αλλοιώσεις της ALD [ ]. Η αλκοολική ηπατίτιδα, η στεάτωση και η έκταση της ίνωσης αποτελούν ανεξάρτητους, προγνωστικούς παράγοντες εξέλιξης της ίνωσης. Μεταξύ αυτών των αλλοιώσεων, οι ασθενείς με ASH παρουσίασαν το μεγαλύτερο κίνδυνο εξέλιξης της ίνωσης με ανάπτυξη κίρρωσης σε τουλάχιστον 40% των περιπτώσεων [236, 237, ]. Η επιμόνη της ASH για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να επιταχύνει την εξέλιξη της ίνωσης [242]. Το τελικό στάδιο ίνωσης είναι η μικρο-οζώδης κίρρωση, η οποία μπορεί περιστασιακά να περιέχει και περιοχές μακρο-οζώδους κίρρωσης. Η εκτίμηση του βαθμού της ίνωσης πρέπει να πραγματοποιείται με τη χρήση ειδικών τεχνικών, όπως η τρίχρωμη χρώση ή η Sirus-Red. Η χρώση ρετικουλίνης μπορεί να εκτιμήσει την έκταση της ίνωσης και τη λοβώδη αρχιτεκτονική. Παρόλο που ημι-ποσοτικές μέθοδοι όπως η κλίμακα του Metavir χρησιμοποιούνται, δεν είναι επικυρωμένες στην ALD.

60 60 H ιστολογική διάγνωση της ALD απαιτεί βιοψία ήπατος. Μπορεί να γίνει διαδερμικά στους περισσότερους ασθενείς ενώ απαιτεί μια διασφαγιτιδική προσέγγιση σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων και/ή παρατεταμένο χρόνο προθρομβίνης. Εντούτοις, η βιοψία ήπατος αποτελεί μια επεμβατική διαδικασία με σημαντική νοσηρότητα. Συνεπώς, δε συστήνεται σε όλους τους ασθενείς με υποψία ALD. Οι ακριβείς ενδείξεις βιοψίας ήπατος δεν είναι καλά εδραιωμένες στην καθημερινή πρακτική. Εντούτοις, ενδείκνυται σε ασθενείς με επιθετικές μορφές ALD όπως η σοβαρή στεατοηπατίτιδα που απαιτεί εξειδικευμένες θεραπείες (π.χ. κορτικοστεροειδή ή/και πεντοξυφυλλίνη) και σε ασθενείς με υποψία ύπαρξης άλλων συμπαραγόντων που συμμετέχουν στην ηπατική βλάβη. Σε κλινικές μελέτες, συστήνεται η εκτίμηση της ηπατικής ιστολογίας μέσω βιοψίας ήπατος. Η εκτίμηση της ηπατικής ιστολογίας συνεισφέρει σε μια καλύτερη πρόβλεψη της έκβασης του ασθενούς. Συνεπώς, βοηθάει στην ταξινόμηση της πρόγνωσης του κινδύνου μακροχρόνιας θνητότητας σε ασθενείς με ALD ανάλογα με τη σοβαρότητα των ιστολογικών αλλοιώσεων [243]. Μια αύξηση κατά τουλάχιστον 50% της θνητότητας παρατηρείται σε ασθενείς με ιστολογική διάγνωση ASH ή κίρρωσης συγκριτικά με αυτούς με απλή αλκοολική στεάτωση [244]. Κλινική διάγνωση της ALD Οι περισσότεροι ασθενείς με μέτριες μορφές ALD είναι ασυμπτωματικοί. Μερικοί ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν σημεία ενδεικτικά επιβλαβούς κατανάλωσης αλκοόλ όπως η αμφίπλευρη υπερτροφία των παρωτιδικών αδένων, η σαρκοπενία, ο υποσιτισμός, το σημείο Dupuytren και σημεία συμμετρικής περιφερικής νευροπάθειας. Σε ασθενείς με κίρρωση, τα περισσότερα φυσικά σημεία δεν είναι ενδεικτικά της αιτιολογίας. Εντούτοις, μερικά σημεία όπως η γυναικομαστία και τα αραχνοειδή αγγειώματα παρατηρούνται πιο συχνά σε ασθενείς όπου το αλκοόλ είναι η κύρια αιτία ηπατοπάθειας. Η διάγνωση της ALD συχνά υπονοείται μέσω τεκμηρίωσης μίας υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ >30 g/ημέρα και της παρουσία κλινικών και/ή βιολογικών διαταραχών ενδεικτικών ηπατικής βλάβης. Εντούτοις, η διάγνωση της ALD είναι δύσκολη καθώς σημαντικά ποσοστά ασθενών με ιστολογικά χαρακτηριστικά ALD δεν παρουσιάζουν κλινικά συμπτώματα. Οι εξετάσεις αίματος ρουτίνας όπως το MCV, η γαμμα-γλουταμυλ-τρνσπεπτιδάση (GGT) η γλουταμική οξαλοξεική τρανσαμινάση (SGOT) και η γλουταμική πουριβική τρανσαμινάση (SGPT) μπορούν να υποδείξουν πρώιμη ALD ενώ η προχωρημένη ALD υπονοείται σε περιτπωσεις μειωμένης

61 61 αλβουμίνης, παρατεταμένου χρόνου προθρομβίνης, αυξημένων επιπέδων χολερυθρίνης ή θρομβοπενίας. Παρόλο που δεν υπάρχει κάποιος απλός εργαστηριακός δείκτης που να διαγιγνώσκει με ακρίβεια τη χρόνια κατανάλωση αλκοόλ, η CDT (carbohydrate deficient transferrin) και η GGT είναι οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενοι δείκτες ανίχνευσης προηγούμενης κατανάλωσης αλκοόλ [245]. Η ευαισθησία ανίχνευσης καθημερινής κατανάλωσης αλκοόλ >50 g της CDT (69%) και της GGT (73%) είναι υψηλότερες από αυτές της AST (50%), ALT (35%) και του MCV (52%). Η ειδικότητα του CDT ήταν 92% συγκριτικά με 75%, 82%, 86% και 85% για τη GGT, AST, ALT και MCV, αντίστοιχα [246]. Καθώς η μέτρηση της GGT είναι εύκολη και οικονομική, παραμένει ο πιο συχνός δείκτης ανίχνευσης για πρώιμη ανίχνευση της χρόνιας κατάχρησης αλκοόλ [247]. Η GGT είναι συνήθως υψηλότερη σε ασθενείς με ALD συγκριτικά με άλλες ηπατοπάθειες. Εντούτοις, η δραστηριότητα της GGT στον ορό χάνει την ειδικότητα της για το αλκοόλ σε πιο προχωρημένα στάδια ηπατοπάθειας καθώς η δραστηριότητά της αυξάνεται σε ασθενείς με εκτεταμένη ίνωση ανεξάρτητα της αιτίας [248, 249]. Πρόσφατα έχει βρεθεί ότι η δραστηριότητα της GGT επηρεάζεται από το ΒΜΙ και το φύλο, εκτός από την ποσότητα κατανάλωσης αλκοόλ [250]. Αύξηση της AST μπορεί να παρατηρηθεί σε όλους τους τύπους ALD με μια αυαισθησία 50% και μια ειδικότητα 80% περίπου. Τα επίπεδα της AST σπάνια ξεπερνούν τα 300 IU/ml, ενώ τα επίπεδα της ALT είναι συνήθως χαμηλότερα. Η αναλογία AST/ALT τυπικά είναι μεγαλύτερη από 1 [251, 252], παρόλο που αυτό το εύρημα δεν είναι ούτε ειδικό ούτε ευαίσθητο και έχει βρεθεί να αποτελεί έμμεσο δείκτη προχωρημένης ίνωσης [253]. Μη επεμβατικοί δείκτες εκτίμησης της ηπατικής ίνωσης Ορολογικοί δείκτες Πλέον, είναι διαθέσιμες αρκετές νέες εξετάσεις αίματος που συνδυάζουν διαφορετικούς βιοδείκτες ίνωσης. Παρόλο που αυτές οι εξετάσεις σχεδιάστηκαν αρχικά για ασθενείς με ηπατίτιδα C, μερικές από αυτές φαίνεται να είναι αποτελεσματικές και σε ασθενείς με ALD. Εντούτοις, πρέπει να εκτιμηθούν διαφορετικά όρια (cut-offs) για την χρήση αυτών των βιοδεικτών στην ALD αντί για την ηπατίτιδα C.

62 62 O δείκτης AST προς αιμοπετάλια (APRI) έχει εκτιμηθεί σε βαρείς πότες. Ένα σύνολο 1308 ατόμων από δύο μελέτες με ALD εκτιμήθηκε, με διαθέσιμη βιοψία ήπατος σε 781 μη κιρρωτικούς και ένα ιστορικό ρήξης αντιρρόπησης σε 527 ασθενείς [254]. Σε 507 ασθενείς με διαπιστωμένη ίνωση στη βιοψία, η ευαισθησία του APRI για τη σοβαρή ίνωση ήταν 13.2% και η ειδικότητα 77.6%. Είκοσι τοις εκατό δεν ταξινομήθηκαν σωστά. Συνεπώς, το APRI είναι πιθανώς περιορισμένης χρησιμότητας στη διάγνωση της ίνωσης σε πολλούς ασθενείς. Το Fibrotest αποτελεί βιοδείκτη ίνωσης που συνδυάζει την αλφα-2- μακροσφαιρίνη, την απτοσφαιρίνη, τη GGT, την ApoA1 και τη χολερυθρίνη διορθωμένα ανάλογα με την ηλικία και το φύλο [248]. Φαίνεται να έχει υψηλή διαγνωστική ικανότητα ως προς τη διάγνωση σοβαρής ίνωσης σε ασθενείς με ALD. Σε μια μελέτη 221 ασθενών με ιστολογική διάγνωση ALD, η μέση τιμή FibroTest κυμαινόταν μεταξύ 0.29 στους ασθενείς χωρίς ίνωση και 0.88 στους κιρρωτικούς και το AUROC για τη διάγνωση της κίρρωσης ήταν 0.95 [255]. Το FibrometerA που συνδυάζει το ΡΤ, την αλφα-2-μακροσφαιρίνη, το υαλουρονικό οξύ και την ηλικία έχει παρόμοια διαγνωστική ακρίβεια στην ALD [256]. Κατά την διαδικασία επικύρωσης, το AUROC για το Fibrometer ήταν για το σύνολο των ασθενών και για ασθενείς με ALD. Το Hepascore συνδυάζει τη χολερυθρίνη, τη GGT, το υαλουρονικό οξύ, την αλφα-2-μακροσφαιρίνη, την ηλικία και το φύλο. Η διαγνωστική ακρίβεια του FibroMeter, και του Hepascore δε διέφερε συγκριτικά με αυτή του FibroTest για την προχωρημένη ίνωση (AUROCs περίπου 0.8) και την κίρρωση (AUROC περίπου 0.9), και ήταν σημαντικά υψηλότερη σε σχέση με μη-πατενταρισμένους βιοδείκτες (APRI, Forns, FIB4). Ο συνδυασμός αυτών των δεικτών δεν βελτίωσε τη διαγνωστική ακρίβεια [243]. Επιπρόσθετα της διαγνωστικής τους επίδοσης στην ανίχνευση της ίνωσης, οι μη επεμβατικοί δείκτες μπορεί να είναι χρήσιμοι στη πρόβλεψη της θνητότητας όπως βρέθηκε σε μια μελετη ασθενών με ALD που παρακολουθηήθηκαν για διαστημα μεγαλύτερο των 8 ετών, όπου η επιβίωση συσχετίστηκε με το αρχικό score ίνωσης μη επεμβατικών δεικτών [243]. Το ELF, ένα πάνελ ευαίσθητων αυτοματοποιημένων ανοσολογικών μετρήσεων για την ανίχνευση συστατικών της εξωκυττάριας ουσίας και μεσολαβητών της αναδιαμόρφωσης της εξωκυττάριας ουσίας [257], μπορεί επίσης να προβλέψει την κλινική έκβαση σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια και μακροπρόθεσμη παρακολούθηση [258]. Εντούτοις, η χρησιμότητά του δεν έχει εκτιμηθεί πλήρως σε μεγάλες ομάδες αλκοολικών ασθενών.

63 63 Ελαστογραφία (Fibroscan) Η μέτρηση της ακαμψίας του ήπατος (liver stiffness measurement-lsm) έχει βρεθεί να είναι αξιόπιστο εργαλείο στην εκτίμηση της ηπατικής ίνωσης σε ασθενείς με ALD [ ]. Σε αυτούς τους ασθενείς, η ακαμψία του ήπατος σχετίζεται με το βαθμό ίνωσης. Στις μελέτες που δεν έλαβαν υπόψη την παρουσία ASH ως πιθανού συγχυτικού παράγοντα, τα όρια (cut-offs) για ίνωση σταδίου F3 και F4 ήταν σημαντικά υψηλότερα συγκριτικά με ασθενείς με ιογενή ηπατίτιδα. Αρκετές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς με αλκοολική κίρρωση έχουν σημαντικά υψηλότερες τιμές ηπατικής ακαμψίας συγκριτικά με ασθενείς με κίρρωση ιογενούς αιτιολογίας, οδηγώντας στο συμπέρασμα ότι η αιτιολογία μπορεί να επηρεάζει σημαντικά την έκταση της ίνωσης στο ίδιο στάδιο. Εντούτοις, μια πρόσφατη μελέτη υπέδειξε ότι η συνυπάρχουσα ASH αυξάνει σημαντικά τη LSM σε ασθενείς με ALD ανεξάρτητα του σταδίου της ίνωσης [259, 265]. Η ύπαρξη φλεγμονής, χολόστασης ή ηπατικής συμφόρησης μπορεί να επεμβαίνει στη LSM, ανεξάρτητα την ίνωσης [266]. Εφόσον όλες αυτές οι καταστάσεις μπορούν να συμβούν κατά τη διάρκεια της ALD, η LSM πρέπει πάντα να ερμηνεύεται βάσει κλινικών, απεικονιστικών και εργαστηριακών ευρημάτων. Ένα δέντρο απόφασης που θα λαμβάνει υπόψη αυτές τις παραμέτρους έχει προταθεί για τη χρήση της ελαστογραφίας σε βαρείς πότες [265]. Τα αυξημένα επίπεδα ηπατικής ακαμψίας σε ασθενείς με ALD και AST >100 U/L πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω της πιθανότητας ψευδούς υψηλής ηπατικής ακαμψίας ως αποτέλεσμα συγκεκαλυμμένης ASH [259]. Επιπρόσθετα, η κατανάλωση αλκοόλ μπορεί επίσης να μεταβάλει τη LSM όπως διαπιστώθηκε από τη μείωση της ηπατικής ακαμψίας μεταξύ ατόμων που απείχαν από το αλκοόλ και την αύξηση σε αυτούς που υποτροπίασαν [259, 267]. Απεικονιστικές τεχνικές ήπατος Οι απεικονιστικές τεχνικές όπως η υπερηχογραφία, η MRI και η CT μπορούν να επιτρέψουν τη διάγνωση λιπώδους ήπατος, να βοηθήσουν στον αποκλεισμό άλλων αιτιών χρόνιας ηπατοπάθειας και να συνεισφέρουν στην εκτίμηση της προχωρημένης ηπατικής νόσου ανεξάρτητα της αιτιολογίας [268]. Εντούτοις, οι απεικονιστικές μελέτες δεν μπορούν να καθορίσουν αν το αλκοόλ είναι η συγκεκριμένη αιτιολογία ηπατοπάθειας.

64 64 Η στεάτωση μπορεί να ανιχνευθεί με χρήση υπερηχογραφίας, CT και MRI. Μεταξύ αυτών των μεθόδων, ο υπέρηχος έχει πιθανώς τη χαμηλότερη ευαισθησία και ειδικότητα, ειδικά όταν η στεάτωση είναι κάτω από ένα όριο 20-30%. Η MRI και η MR φασματοσκοπία αποτελούν αξιόπιστα εργαλεία για την εκτίμηση της ποσότητας της στεάτωσης αλλά η τυποποίηση των χαρακτηριστικών αλληλουχίας δεν έχουν εδραιωθεί και το κόστος και η διαθεσιμότητα τους αποτελούν περιοριστικούς παράγοντες [269, 270]. Στην κλινική πρακτική, η υπερηχογραφία μπορεί να προταθεί ως μέθοδος ανίχνευσης στεάτωσης σε βαρείς πότες [271]. Η υπερηχογραφία μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη στην ανίχνευση σημείων προχωρημένων σταδίων ALD όπως η ηπατική δυσμορφία, οι πυλαιο-συστηματικές αναστομώσεις και η σπληνομεγαλία. 7. Αλκοολική ηπατίτιδα (αλκοολική στεατοηπατίτιδα) Ορισμός, επίπτωση και διάγνωση Η αλκοολική ηπατίτιδα αποτελεί ένα κλινικό σύνδρομο, π.χ. πρόσφατη έναρξη ίκτερου και/ή ασκίτη σε έναν ασθενή με συνεχιζόμενη κατάχρηση αλκοόλ. Ιστορικά, χρησιμοποιούνταν ο όρος «οξεία αλκοολική ηπατίτιδα». Παρόλο που η κλινική παρουσίαση μπορεί να εμφανιστεί αιφνίδια, ο όρος «οξεία» δε συστήνεται, εφόσον αποτελεί έξαρση μιας υποκείμενης χρόνιας ηπατοπάθειας και συνήθως ακολουθεί μια παρατεταμένη πορεία. Η ASH, μια νόσος που ορίζεται ιστολογικά, αποτελεί την κυριαρχούσα αιτία αυτού του συνδρόμου, το οποίο μπορεί να είναι αποτέλεσμα λοίμωξης, μαζικής μικρο-φυσαλιδώδους στεάτωσης, μετακίνησης λίθου, φαρμακοεπαγόμενης ηπατικής βλαβης κτλ. Η ASH ορίζεται ως η συνύπαρξη στεάτωσης, ηπατοκυτταρικού ballooning και μιας φλεγμονώδους διήθησης από πολυμορφοπύρηνα. Οι αλλοιώσεις που καθορίζουν την αλκοολική στεατοηπατίτιδα δε διαφέρουν σημαντικά από αυτές που περιγράφονται στη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Η ASH, εντούτοις, συνήθως σχετίζεται με μια πιο σοβαρή κλινική πορεία και ιστολογικές αλλοιώσεις NASH. Η ετήσια επίπτωση ASH παραμένει κατά μεγάλο ποσοστό άγνωστη. Μια αναδρομική μελέτη από τη Δανία που βασίστηκε σε κωδικούς εκτίμησε την επίπτωση να κυμαίνεται από 24 έως 46 ανά εκατομύριο σε γυναίκες και άνδρες αντίστοιχα [272]. Όσον αφορά τον επιπολασμό, μια μεγάλη μελέτη που χρησιμοποίησε συστηματικές βιοψίες σε 1604 αλκοολικούς ασθενείς, συμπτωματικούς ή μη, έδειξε έναν επιπολασμό ASH στο 20% των περιπτώσεων [218]. Σε συμπτωματικούς

65 65 ασθενείς συμπεριλαμβανομένου αυτών με μη αντιρροπούμενη νόσο, ο επιπολασμός της ASH δεν είναι γνωστός, εν μέρει επειδή πολλά κέντρα βασίζονται σε κλινικά κριτήρια και δε χρησιμοποιούν τη διασφαγιτιδική βιοψία ως πρακτική ρουτίνας στην αντιμετώπιση ασθενών με μη αντιρροπούμενη ALD. Η χρήση μόνο κλινικών κριτηρίων ενέχει έναν 10-50% κίνδυνο εσφαλμένους ταξινόμησης ασθενών με ή χωρίς ASH [ ]. Σε μια πρόσφατη προοπτική μελέτη κοορτής 250 ασθενών, η ιστολογικά διαπιστώμενη σοβαρή ASH παρατηρήθηκε σε 6% των ασθενών με χρόνια ηπατική ρήξη της αντιρρόπησης και σε 25% των ασθενών που ανέπτυξαν μια οξεία σε χρόνια ηπατική ανεπάρκεια κατά την εισαγωγή τους [276]. Ο προοδευτικός ίκτερος αποτελεί το κύριο χαρακτηριστικό κλινικής παρουσίασης της συμπτωματικής ASH. Μπορεί να σχετίζεται με πυρετό με ή χωρίς λοίμωξη, απώλεια βάρους και υποσιτισμό, και ένα μεγάλο επώδυνο ήπαρ. Σε σοβαρές περιπτώσεις, η ASH μπορεί να προκαλέσει ρήξη της αντιρρόπησης του ήπατος με ασκίτη, εγκεφαλοπάθεια και γαστρεντερική αιμορραγία. Όσον αφορά τις εξετάσεις αίματος, τα επίπεδα της AST τυπικά αυξάνονται κατά 2-6 φορές από το ανώτερο όριο της φυσιολογικής διακύμανσης με αναλογία AST/ALT μεγαλύτερη του 2, ενώ συχνά παρατηρείται υπερχολερυθριναιμία και ουδετεροφιλία. Όσον αφορά τη σοβαρότητα, η αλβουμίνη ορού μπορεί να είναι μειωμένη, ο χρόνος προθρομβίνης παρατεταμένος και το INR αυξημένο. Οι ασθενείς με σοβαρές μορφές ASH είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη βακτηριακών λοιμώξεων και νεφρικής ανεπάρκειας λόγω ηπατονεφρικού συνδρόμου τύπου 1 [277]. Προγνωστικά μοντέλα στην αλκοολική στεατοηπατίτιδα Για την ανίχνευση ασθενών με ASH με μεγάλο κίνδυνο πρώιμου θανάτου 1-2 μήνες μετά τη νοσηλεία έχουν σχεδιαστεί διάφοραωπρογνωστικά μοντέλα. Η διακρίνουσα συνάρτηση του Maddrey (discriminant function-df) ήταν το πρώτο score που δημιουργήθηκε και παραμένει αυτό που χρησιμοποιείται ευρέως. Οι σοβαρές μορφές ASH ορίζονται ως DF 32 [278, 279]. Σε απουσία θεραπείας, η μηνιαία επιβίωση ασθενών με DF 32 κυμαίνεται μεταξύ 50% και 65% [279, 280]. Κι άλλα προγνωστικά score όπως το MELD (Model for End-Stage Liver Disease), το GAHS (Glasgow ASHScore) και το ABIC (Age, serum Bilirubin, INR, serum Creatinine score) έχουν προταθεί για την ASH. Οι αρχικές μελέτες αναφορικά με αυτά τα scores δείχνουν υψηλότερη διαγνωστική ακρίβεια συγκριτικά με το DF στην πρόγνωση της έκβασης σε 28 και 90 ημέρες, αλλά απαιτείται εξωτερική

66 66 επικύρωση. Το προτεινόμενο όριο (cut-off) αυτών των score πρέπει να ελεχθεί εκτός του πληθυσμού δημιουργίας τους [ ]. Είναι σημαντικό να επισημανθεί ότι ο πραγματικός ορισμός των σοβαρών μορφών βασίζεται μόνο σε δυο κατηγορίες (σοβαρή έναντι μη σοβαρής) και στον κίνδυνο πρώιμης θνητότητας. Εντούτοις, ένα ποσοστό ασθενών που ταξινομούνται ως μη σοβαρή ASH πεθαίνουν σε μετέπειτα χρονικά σημεία (π.χ. μέχρι τους 6 μήνες). Το ABIC score ταξινομεί τους ασθενείς σε χαμηλό, μέτριο και υψηλό κίνδυνο θανάτου [281]. Η πρώιμη βελτίωση της ηπατικής λειτουργίας έχει σημαντική επίδραση στη βραχυπρόθεσμη θνητότητα. Αρκετές μελέτες έχουν παρουσιάσει τη χρησιμότητα του επαναλαμβανόμενου ελέγχου και υπολογισμού των προγνωστικών score [ ]. Για παράδειγμα, μια μεταβολή 2 βαθμών στο MELD score την πρώτη εβδομάδα φαίνεται να προβλέπει την ενδονοσοκομειακή θνητότητα [284]. Μια παρόμοια παρατήρηση έχει βρεθεί για το Lille score που περιλαμβάνει τη μείωση της χολερυθρίνης του ορού την ημέρα 7 [285]. Βάσει μιας πρόσφατης μετα-ανάλυσης δεδομένων ασθενών που χρησιμοποίησε 2 όρια (cut-offs) του Lille score, ορίστηκαν τρεις προγνωστικές ομάδες που προέβλεπαν την επιβίωση στους 6 μήνες [286]. Αντιμετώπιση της ASH (Εικόνα 3) Γενικά μέτρα Ανεξάρτητα της σοβαρότητας, η αποχή από το αλκοόλ αποτελεί το θεμέλιο λίθο της θεραπείας και απαιτείται πρώιμη αντιμετώπιση της κατάχρησης αλκοόλ ή της εξάρτησης σε όλους τους ασθενείς με ASH. Ο υποσιτισμός είναι συχνό φαινόμενο και η διατροφική κατάσταση πρέπει να εκτιμηθεί. Λαμβάνωντας υπόψη τον πιθανό κίνδυνο εγκεφαλοπάθειας του Wernicke, συστήνεται η χορήγηση συμπλήρωματος του συμπλέγματος της βιταμίνης Β. Οι ασθενείς με συμπτωματικές μορφές ASH συχνά αναπτύσουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια που επηρεάζει αρνητικά την επιβίωση [287]. Οι πιο συχνές αιτίες οξείας νεφρικής ανεπάρκειας είναι το ηπατονεφρικό τύπου 1 και η σωληναριακή νέκρωση ενώ η σπειραματονεφρίτιδα ή η διάμεση νεφρίτιδα δεν είναι συχνές [287]. Οι σοβαρές μορφές ASH πρέπει να θεωρηθούν ως παράγοντας κινδύνου νεφροπάθειας από ακτινοσκιαγραφικές ουσίες. Συστήνονται μέτρα που στοχεύουν στη πρόβλεψη ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας. Τέτοια περιλαμβάνουν την αύξηση του

67 67 ενδαγγειακού όγκου αν απαιτείται και την πρώιμη θεραπεία του ηπατονεφρικού συνδρόμου. Οι λοιμώξεις είναι συχνές και είναι δύσκολο να διαγνωστούν σε αυτούς τους ασθενείς εφόσον τα κριτήρια του SIRS είναι συνήθη στην εισαγωγή και μπορούν να αντικατοπτρίζουν είτε τη φλεγμονώδη κατάσταση που σχετίζεται με το επεισόδιο ASH ή μια τρέχουσα βακτηριακή λοίμωξη. Η λήψη δείγματος σωματικών υγρών και η στενή κλινική παρακολούθηση συστήνονται για την πρώιμη ανίχνευση της λοίμωξης. Σε απουσία επιστημονικών δεδομένων, τα κριτήρια για έναρξη εμπειρικής αντιβιοτικής θεραπείας, παρόλο που αυτά χρησιμοποιούνται ευρέως, παραμένουν υπό συζήτηση. Σε ασθενείς με σοβαρή ASH, η ανίχνευση λοιμώξεων στην εισαγωγή είναι δικαιολογημένη καθώς το ένα τέταρτο αυτών των ασθενών έχουν λοίμωξη στην εισαγωγή [288]. Οι ασθενείς με σοβαρή ASH και κλινική ή βιολογική επιδείνωση κατά την ενδονοσοκομειακή παραμονή υποδεικνύουν έναν ακόμα μεγαλύτερο κίνδυνο λοίμωξης και πρέπει να διερευνώνται επανειλλημένα. Εξειδικευμένη θεραπεία σε σοβαρές μορφές αλκοολικής στεατοηπατίτιδας Κορτικοειδή Βιβλιογραφικές μετα-αναλύσεις απέδωσαν αντιθετικά αποτελέσματα τα οποία μπορούν να αποδοθούν κυρίως στις μεγάλες διακυμάνσεις της σοβαρότητας της νόσου [289]. Τρεις μετα-αναλύσεις έδειξαν ότι η επίπτωση των κορτικοειδών στην επιβίωση αφορούσε μόνο τους ασθενείς με σοβαρή νόσο [ ], ενώ οι μετααναλύσεις της Cochrane αμφισβήτησαν την αποτελεσματικότητα των κορτικοστεροειδών στην ASH [293, 294]. Η πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση της Cochrane ανέφερε ότι τα κορτικοστεροειδή μείωσαν σημαντικά τη θνητότητα στην υπο-ομάδα των μελετών που συμπεριέλαβε ασθενείς με DF τουλάχιστον 32 ή με ηπατική εγκεφαλοπάθεια [294]. Η ανάλυση ατομικών δεδομένων από τις πέντε πιο πρόσφατες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες [275, 279, 280, 295, 296] έδειξε ότι οι ασθενείς που τέθηκαν σε θεραπεία με κορτικοειδή είχαν υψηλότερη επιβίωση στις 28 ημέρες συγκριτικά με τους ασθενείς που τέθηκαν σε θεραπεία χωρίς κορτικοστεροειδή [286]. Οι περισσότερες μελέτες επιδεικνύουν ότι μόνο ένα περιορισμένο ποσοστό ασθενών με σοβαρές μορφές ASH οφελούνται από τα κορτικοειδή. Συνεπώς, η πρώιμη ανίχνευση των ασθενών που δε θα ανταποκριθεί στα κορτικοειδή είναι σημαντική για να οριστούν κανόνες διακοπής [297] και να περιοριστεί η περιττή

68 68 έκθεση [285]. Για παράδειγμα, ένα Lille score μεγαλύτερο του 0.45 μετά από 7 ημέρες χορήγησης κορτικοειδών υποδεικνύει κακή πρόγνωση. Σε ασθενείς με φτωχή ανταπόκριση, συστήνεται διακοπή των κορτικοειδών ιδιαίτερα σε αυτούς που ταξινομούνται ως ασθενείς με μηδενική ανταπόκριση (Lilley score >0.56) [286]. Σε ασθενείς με φτωχή ανταπόκριση, μια πρώιμη αλλαγή σε πεντοξυφυλλίνη [288] ή η χρήση μοριακού προσροφητικού συστήματος ανακυκλοφορίας (molecular absorbent recirculating system-mars) δε φαίνεται να μεταβάλει την έκβαση. Απαιτούνται καινούριες θεραπείες για αυτούς τους ασθενείς. Η πρώιμη μεταμόσχευση μπορεί να θεωρηθεί ως θεραπευτική λύση μετά από προσεκτική διαδικασία διαλογής [298]. Η εφαρμογή της θεραπείας με κορτικοειδή περιορίζεται λόγω της ανησυχίας για τον υψηλό κίνδυνο σήψης και γαστρεντερικής αιμορραγίας. Οι ασθενείς με γαστρεντερική αιμορραγία [291] ή ηπατονεφρικό σύνδρομο μπορεί να ανταποκριθούν λιγότερο στη θεραπεία με στεροειδή συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν παρουσιάζουν αυτές τις επιπλοκές. Υπό αυτές τις συνθήκες, η έκβαση των ασθενών μπορεί να σχετίζεται περισσότερο με αυτές τις επιπλοκές παρά με την ίδια την ASH. Μέχρι τώρα, στη σοβαρή ASH, η λοίμωξη έχει θεωρηθεί ως αντένδειξη για τη χορήγηση κορικοειδών, παρόλο που δεν υπάρχουν σχετικά δεδομένα. Σε ασθενείς με σήψη, η πεντοξυφυλλίνη μπορεί να θεωρηθεί ως πρώτης γραμμής θεραπεία. Εντούτοις, μια πρόσφατη μελέτη προτείνει ότι η θεραπεία με κορτικοειδή θα μπορούσε να μην αποκλειστεί σε ασθενείς με λοίμωξη μετά από κατάλληλη αντιβιοτική θεραπεία [299]. Πεντοξυφυλλίνη Η πεντοξυφυλλίνη έχει εκτιμηθεί σε ασθενείς με ASH λόγω των αντιοξειδωτικών της ικανοτήτων και τη δράσης της έναντι του TNF. Συγκριτικά με placebo θεραπεία, οι ασθενείς με σοβαρή ASH (DF 32) που έλαβαν θεραπεία με πεντοξυφυλλίνη παρουσίασαν μεγαλύτερη επιβίωση στους 6 μήνες. Αυτό το όφελος στην επιβίωση δεν συνοδεύτηκε από σημαντικές αλλαγές στην ηπατική λειτουργία αλλά συσχετίστηκε με μια σημαντική μείωση στην επίπτωση του ηπατονεφρικού συνδρόμου [300]. Μια μετέπειτα τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς με κίρρωση υποστήριξε επίσης την προστατευτική δράση της πεντοξυφυλλίνης στο ηπατονεφρικό σύνδρομο [301]. Εντούτοις, μια ανάλυση ευαισθησίας που περιορίστηκε στην υπο-ομάδα των ασθενών με σοβαρή ASH (DF 32) απέτυχε να παρουσιάσει μια σημαντική διαφορά επιβίωσης μεταξύ των ασθενών που έλαβαν πεντόξυφυλλίνη και placebo.

69 69 Μια μελέτη η οποία συνέκρινε τη πεντόξυφυλλίνη με τα κορτικοειδή παρατήρησε καλύτερη έκβαση στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με πεντοξυφυλλίνη, η οποία συσχετίστηκε με αποτροπή του ηπατονεφρικού συνδρόμου [302]. Μια πρόσφατη μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη 270 ασθενών με σοβαρή ASH που μελέτησε το συνδυασμό πρεδνιζολόνης και πεντοξυφυλλίνης απέτυχε να δείξει οποιοδήποτε όφελος συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με κορτικοειδή [303]. Αντι-TNF παράγοντες Μια πιλοτική τυχαιοποιημένη μελέτη ασθενών με σοβαρή ASH έδειξε ότι η χορήγηση μιας δόσης infliximab σε συνδυασμό με κορτικοειδή ήταν καλά ανεκτή και συσχετίστηκε με σοβαρή βελτίωση στο Maddrey score την ημέρα 28 [304]. Εντούτοις, το μέγεθος αυτής της μελέτης απέτρεψε οποιαδήποτε σύγκριση με ομάδα ελέγχου [305]. Η αποτελεσματικότητα του αντι-tnf δεν επιβεβαιώθηκε σε δυο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που δοκίμασαν πολλαπλές δόσεις του infliximab [306] ή του etanercept [307]. Στην πραγματικότητα, η θεραπεία με anti-tnf συσχετίστηκε με μεγαλύτερη πιθανότητα λοιμώξεων και θανάτων. Κάποιος μπορεί να υποθέσει ότι ο επαναλαμβανόμενος ή υπερβολικός αποκλεισμός του TNF επηρεάζει την ηπατική αναγέννηση. Ν-ακετυλκυστεΐνη Η Ν-ακετυλκυστεΐνη αποτελεί μια αντι-οξειδωτική ουσία που ανανεώνει τις αποθήκες γλουταθειόνης στα ηπατοκύτταρα. Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη της μονοθεραπείας με Ν-ακετυλκυστεΐνη έναντι χορήγησης placebo δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις [308]. Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη, η μονοθεραπεία με Ν-ακετυλκυστεΐνη ήταν κατώτερη συγκριτικά με τα κορτικοειδή όσον αφορά τη βραχυπρόσθεσμη επβίωση [290]. Πρόσφατα, μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελετη παρατήρησε ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού (κορτικοειδή και Ν-ακετυλκυστεΐνη) είχαν καλύτερη επιβίωση στον 1 μήνα συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν μονοθεραπεία με κορτικοειδή [309]. Τα ποσοστά ηπατονεφρικού συνδρόμου και λοίμωξης ήταν χαμηλότερα στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κορτικοειδή και Ν-ακετυλκυστεΐνη. Εντούτοις, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην επιβίωση μεταξύ των δυο ομάδων στους 6 μήνες. Συνεπώς, τα κορτικοειδή και η Ν-ακετυλκυστεΐνη μπορεί να έχουν συνεργικές δράσεις. Αυτή η στρατηγική και ο καθορισμός της κατάλληλης διάρκειας χορήγησης Ν- ακετυλκυστεΐνης πρέπει να εκτιμηθούν σε περισσότερες μελέτες.

70 70 Εντερική διατροφή Ο υποσιτισμός λόγω διαταραχής της θερμιδικής πρόσληψης και του αυξημένου καταβολισμού είναι συχνό φαινόμενο σε ασθενείς με ASH. Η συνιστώμενη πρόσληψη πρωτεϊνών και θερμίδων συχνά είναι δύσκολο να επιτευχθεί από του στόματος σε ένα σημαντικό ποσοστό αυτών των ασθενών. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που συνέκρινε την εντερική διατροφή με τα κορτικοειδή σε έδειξε κάποια διαφορά στα ποσοστά θνητότητας στις 28 ημέρες [310]. Εντούτοις, οι θάνατοι συνέβησαν νωρίτερα στην ομάδα της παρεντερικής διατροφής ενώ η θεραπεία με στεροειδή συσχετίστηκε με μεγαλύτερα ποσοστά θνητότητας τις εβδομάδες που ακολούθησαν την θεραπευτική περίοδο. Η εντερική διατροφή πρέπει να ελεχθεί σε συνδυασμό με κορτικοειδή. Άλλες θεραπείες Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες που να εκτιμούν τα συστήματα εξωσωματικής ηπατικής υποστήριξης, παρόλο που πιλοτικές μελέτες ανέφεραν βελτίωση στις κυκλοφοριακές διαταραχές, στις ηπατικές και νεφρικές παραμέτρους. Καμία από αυτές τις μελέτες δεν είχε επαρκές μέγεθος δείγματος προκειμένου να βγουν συμπεράσματα για τη χρήση αυτών των συστημάτων ως θεραπευτική επιλογή σε σοβαρές μορφές ASH [311]. Τρεις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δεν παρατήρησαν σημαντικές επιδράσεις της προπυλ-θειουρακίλης στη βραχυπρόθεσμη επιβίωση ασθενών με ASH [ ]. Δυο μελέτες δεν παρατήρησαν καμία δράση της κολχικίνης στη βραχυπρόθεσμη επιβίωση [315, 316]. Ανάγκη για νέες θεραπείες Η θεραπεία της ASH παραμένει αντιφατική και αποτελεί μια από τις κύριες προκλήσεις στην ALD [277]. Η βραχυπρόθεσμη επιβίωση έχει αποτελέσει το κύριο αντικείμενο έκβασης σε μελέτες που εκτίμησαν τη θεραπεία σε σοβαρές μορφές ASH. Εντούτοις, λαμβάνοντας υπόψη ένα λάθος τύπου και μιας δύναμης 80%, αυτή η προσέγγιση απαιτεί τεράστια, μη πραγματοποιήσιμα μεγέθη. Προκειμένου να ξεπεραστεί αυτός ο περιορισμός, πιθανώς να χρειάζεται να εκτιμηθούν εναλλακτικοί παράμετροι όπως οι πρώιμοι δείκτες κακής έκβασης και/ή συνδυασμοί κριτηρίων. Οι θεραπευτικές πληροφορίες που έχουν συλλεχθεί σε ασθενείς με ενδιάμεσο κίνδυνο θανάτου οι οποίοι έχουν εξαιρεθεί από τις περισσότερες κλινικές μελέτες

71 71 είναι ελάχιστες. Συνεπώς, μελέτες με κατάλληλο σχεδιασμό και καταληκτικά σημεία πρέπει να εστιάσουν σε αυτό τον πληθυσμό.

72 72 Εικόνα 3. Θεραπευτικός αλγόριθμος για τη θεραπεία ασθενών με αλκοολική στεατοηπατίτιδα σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του EASL. Ένα Lille score 0.45 είναι ενδεικτικό μη ανταπόκρισης και αυξημένου κινδύνου για λοίμωξη και θάνατο. Στους ασθενείς χωρίς ανταπόκριση, συστήνεται διακοπή των κορτικοειδών ιδιαίτερα στους ασθενείς με μηδενική ανταπόκριση (Lille score >0.56) (Source: J Hepatol 2012;57(2): ).

73 73 8. Αλκοολική κίρρωση Κλινική πορεία Η εξελισσόμενη ALD μπορεί να οδηγήσει σε αλκοολική κίρρωση, η οποία ορίζεται από την ανάπτυξη εκτενούς ίνωσης και αναγεννητικών όζων. Σε μερικούς ασθενείς, η κατάχρηση αλκοόλ συνυπάρχει με άλλες γνωστές αιτίες ηπατοπάθειας όπως η ηπατίτιδα C και η Β. Όπως και με τις άλλες αιτίες ηπατοπάθειας, η ασθενείς με αλκοολική κίρρωση είναι ευάλωτοι στην ανάπτυξη επιπλοκών λόγω της πυλαίας υπέρτασης, ηπατική ανεπάρκεια και ΗΚΚ [317]. Η κλινική πορεία της αλκοολικής κίρρωσης επηρεάζεται από το πρότυπο πρόσληψης αλκοόλ. Συνεπώς, περίοδοι υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ μπορούν να οδηγήσουν σε κεκαλυμμένη ASH και σε μετέπειτα κλινικές εξάρσεις, ενώ η μακροχρόνια αποχή μπορεί να βελτιώσει προηγούμενη μη αντιρροπούμενη κίρρωση. Πληθυσμιακές μελέτες δείχνουν ότι περίπου το ένα τρίτο ασθενών με αλκοολική κίρρωση νοσηλεύεται πριν τη ρήξη της αντιρρόπησης [317, 318], και τον επόμενο χρόνο αυτοί οι ασθενείς έχουν 20% κίνδυνο να αναπτύξουν ασκίτη, 6% κίνδυνο κιρσορραγίας και 4% κίνδυνο ηπατικής εγκεφαλοπάθειας [318, 319]. Ο ασκίτης είναι τυπικά η πρώτη επιπλοκή [203, 204] αλλά κι άλλες επιπλοκές όπως ο ίκτερος, η κιρσορραγία και η ηπατική εγκεφαλοπάθεια επικρατούν επίσης [318, 319]. Οι ασθενείς με αλκοολική κίρρωση είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι σε βακτηριακές λοιμώξεις [320]. Η επίπτωση του ΗΚΚ σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση κυμαίνεται μεταξύ 7% και 16% [321] μετά από 5 έτη και ανέρχεται στο 29% μετά από 10 έτη. Συνεπώς, η παρακολούθηση για ΗΚΚ θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες που αφορούν οποιοδήποτε ασθενή με κίρρωση. Οι ασθενείς με αιθυλική κίρρωση πρέπει να παρακολουθούνται επίσης και για βλάβη προκαλούμενη από το αλκοόλ και σε άλλα όργανα όπως η καρδιά (αλκοολική μυοκαρδιοπάθεια), οι νεφροί (IgA νεφροπάθεια), το νευρικό σύστημα (κεντρική και περιφερική νευροπάθεια) και το πάγκρεας (χρόνια παγκρεατίτιδα). Σε ασθενείς με διαταραχή της γνωστικής λειτουργίας, η ύπαρξη αλκοολικής άνοιας, συνδρόμου στέρησης, και εγκεφαλοπάθειας του Wernicke πρέπει να αποκλειστούν. Οι ασθενείς με αλκοολική κίρρωση είναι συχνά υποσιτιζόμενοι. Συστήνεται προσεκτική κλινική εκτίμηση της διατροφικής κατάστασης και κατάλληλη διατροφική στήριξη. Σε σοβαρές περιπτώσεις, συστήνεται βοήθεια διαιτολόγου. Πληθυσμιακές μελέτες που παρακολούθησαν ασθενείς από τη νοσοκομειακή διαγνωση της αλκοολικής κίρρωσης έχουν δείξει ποσοστά θνητότητας 1 και 5 έτη

74 74 μετά περίπου 30% και 60%, αντίστοιχα [318]. Μεταξύ των επιπλοκών που ορίζουν τη μη αντιρροπούμενη κίρρωση, η ηπατική εγκεφαλοπάθεια συσχετίζεται με την υψηλότερη θνητότητα [318]. Στα περισσότερα κέντρα, χρησιμοποιείται το MELD για τον καθορισμό της πρόγνωσης και για την τοποθέτηση σε λίστα μεταμόσχευσης ήπατος. Στη μονάδα εντατικής θεραπείας, η θνητότητα ασθενών με αλκοολική κίρρωση προβλέπεται καλύτερα με συστήματα ταξινόμησης που έχουν αναπτυχθεί για την εντατική θεραπεία συγκριτικά με συστήματα που έχουν αναπτυχθεί για την ηπατοπάθεια [322]. Η εμμονή της κατάχρησης αλκοόλ μετά τη διάγνωση αποτελεί τον κύριο παράγοντα κινδύνου επιπλοκών και θανάτου [323]. Σε αυτούς τους ασθενείς, η ανάπτυξη επεισοδίων ASH συνιστά κακή πρόγνωση. Τέλος, το κάπνισμα έχει αναγνωριστεί ως παράγοντας κινδύνου θνητότητας [324] και οι συνυπάρχουσες νόσοι αυξάνουν τον κίνδυνο θνητότητας είτε από αιτίες σχετιζόμενες με την κίρρωση, είτε από μη σχετιζόμενες αιτίες [325]. Θεραπεία Η τρέχουσα κλινικά αντιμετώπιση της αλκοολικής κίρρωσης εστιάζει στην αποχή από το αλκοόλ, την υποστήριξη της θρέψης με διατροφή πλούσια σε θερμίδες και πρωτεΐνες [326] και την πρωτογενή και δευτερογενή προφύλαξη από επιπλοκές της κίρρωσης. Η αντιμετώπιση των επιπλοκών μπορεί να συναντήσει εμπόδια λόγω της κακής συμμόρφωσης των ασθενών, ιδιαίτερα αυτών που πίνουν ενεργά. Η κατάχρηση αλκοόλ πρέπει να αντιμετωπίζεται από ειδικούς στον εθισμό και να περιλαμβάνει κινητήριο θεραπεία και κατάλληλα φάρμακα. Σε αυτούς τους ασθενείς, η χρήση δισουλφιράμης δε συστήνεται λόγω δυνητικής ηπατοτοξικότητας. Πρόσφατες μελέτες συστήνουν τη βακλοφαίνη ως ασφαλή και χρήσιμη σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατοπάθεια [172]. Αρκετές ειδικές θεραπείες έχουν δοκιμαστεί σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση όπως η S-αδενοσυλ-L-μεθειονίνη (SAMe), η προπυλ-θειουρακίλη, η κολχικίνη, τα αναβολικά-ανδρογόνα στεροειδή και η σιλυμαρίνη. Αυτές οι θεραπείες δεν έχουν αποφέρει κάποιο όφελος στην έκβαση αυτών των ασθενών.

75 75 9. Μεταμόσχευση ήπατος Τάσεις στη μεταμόσχευση ήπατος στην αλκοολική ηπατοπάθεια Η αλκοολική ηπατοπάθεια αποτελεί μια άπο τις πιο συχνές αιτίες κίρρωσης και ενδείξεων μεταμόσχευσης και στην Ευρώπη και στις ΗΠΑ [ ]. Η απροθυμία μεταμόσχευσης ήπατος σε αλκοολικούς πηγάζει κυρίως από την θεώρηση ότι οι αλκοολικοί είναι υπεύθυνοι για τη νόσο τους και ότι μια υποτροπή μπορεί να καταστρέψει το μόσχευμα. Μια δημοσκόπηση στη Μεγάλη Βρετανία έδειξε ότι οι οικογενειακοί γιατροί θεωρούσαν, δεδομένης της σπανιότητας δοτών οργάνων, ότι οι αλκοολικοί ασθενείς πρέπει να έχουν χαμηλότερη προτεραιότητα σε σχέση με τους άλλους υποψηφίους, ακόμα και αν οι τελευταίοι είχαν μικρότερη πιθανότητα επιτυχούς έκβασης μετά τη μεταμόσχευση [330]. Η πεποίθηση ότι ο αλκοολισμός είναι αυτο-επαγόμενος πρέπει να αναθεωρηθεί δεδομένων των ισχυρών ενδείξεων γενετικών και περιβαλλοντικών επιροών στην εξάρτηση από το αλκοόλ [331]. Εντούτοις, τα ποσοστά επιβίωσης ασθενούς και μοσχεύματος μεταξύ των αλκοολικών μετά τη μεταμόσχευση είναι ίδια με αυτά που συναντώνται για άλλες αιτιολογίες ηπατοπάθειας [ ]. Μια σημαντική αύξηση (8.3%) στο ποσοστό των ασθενών που μεταμοσχεύτηκαν για αλκοολική ηπατοπάθεια παρατηρήθηκε μεταξύ των περιόδων και [335]. Ενδείξεις και αντενδείξεις Αλκοολική κίρρωση Τα περισσότερα προγράμματα απαιτούν μια περίοδο αποχής 6 μηνών πριν την εκτίμηση αλκοολικών ασθενών. Η 6μηνη περίοδος αποχής θεωρείται ότι: α) επιτρέπει σε μερικούς ασθενείς να αναρρώσουν από την ηπατοπάθεια και να αποφύγουν την ανάγκη μεταμόσχευσης και β) αναγνωρίζει υπο-ομάδες ασθενών με μεγαλύτερη πιθανότητα να διατηρήσουν την αποχή μετά τη μεταμόσχευση. Παρ όλα αυτά, τα δεδομένα για τη χρησιμότητα του κανόνα των 6 μηνών ως προγνωστικού παράγοντα μακροχρόνιας εγκράτειας είναι αντιφατικά. Το όφελος επιβίωσης που σχετίζεται με τη μεταμόσχευση ήπατος εμφανίζεται περιορισμένο σε ασθενείς με προχωρημένη ρήξη της αντιρρόπησης (π.χ. Child-Pugh score: 11-15) [336]. Αντιθέτως, μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη έδειξε ότι η άμεση τοποθέτηση στη λίστα μεταμόσχευσης δεν παρουσίασε όφελος στην επιβίωση ασθενών με αλκοολική κίρρωση Child-Pugh B ( 9 βαθμούς) συγκριτικά με το πρότυπο περίθαλψης.

76 76 Επιπρόσθετα, η άμεση τοποθέτηση στη λίστα αύξησε τον κίνδυνο εξωηπατικού καρκίνου [337]. Αλκοολική ηπατίτιδα Ένας σημαντικός αριθμός ασθενών με σοβαρή αλκοολική ηπατίτιδα απέτυχε να αναρρώσει παρά την φαρμακευτική θεραπεία και την αποχή από το αλκοόλ [338]. Εντούτοις, αν δεν υπάρξει σημαντική βελτίωση μετά από 3 μήνες φαρμακευτικής αντιμετώπισης και αποχής από αλκοόλ, οι πιθανότητες ανάρρωσης ασθενών με κίρρωση και ASH είναι ελάχιστες [339]. Η κλασική άποψη των ειδικών της Βόρειας Ευρώπης και της Αμερικής ότι η ASH αποτελεί αντένδειξη για μεταμόσχευση έχει αμφισβητηθεί από μια μελέτη ασθενών μαρτύρων η οποία έδειξε αδιαμφισβήτητη βελτίωση στην επιβίωση ασθενών που μεταμοσχεύτηκαν πρώιμα [299]. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι η πρώιμη μεταμόσχευση για τη σοβαρή ASH που δεν ανταποκρίθηκε στη φαρμακευτική θεραπεία παρότι βελτιώνει την επιβίωση, αντιτίθεται στον κανόνα των 6 μηνων [299]. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν μια μελλοντική εκτίμηση της μεταμόσχευσης ήπατος σε προσεκτικά επιλεγμένους ασθενείς με σοβαρή ASH που δεν ανταποκρίνονται στη φαρμακευτική θεραπεία. Εντούτοις, η πρώιμη μεταμόσχευση ήπατος αφορά μια πολύ μικρή μειονότητα αυτών των ασθενών [299]. Εκτίμηση της σοβαρότητας της ηπατοπάθειας και της κατάλληλης χρονικής στιγμής για μεταμόσχευση ήπατος Στην αλκοολική κίρρωση σταδίου Child-Pugh B, η άμεση τοποθέτηση στη λίστα μεταμόσχευσης δεν έδειξε κάποιο όφελος στην επιβίωση συγκριτικά με το καθιερωμενο πρότυπο περίθαλψης [337]. Στα περισσότερα κέντρα το MELD score χρησιμοποιείται κυρίως στον καθορισμό της προτεραιότητας τοποθέτησης στη λίστα μεταμόσχευσης [340]. Το MELD μπορεί να χρησιμοποιηθεί επίσης στον υπολογισμό του ωφέλους επιβίωσης μετά τη μεταμόσχευση [340]. Η ALD δεν επηρεάζει την επιβίωση [341]. Προηγούμενες μελέτες έχουν αποτύχει να αποδείξουν ότι άλλες κλινικές εκδηλώσεις ρήξης της αντιρρόπησης όπως η κιρσορραγία, η ηπατική εγκεφαλοπάθεια, ο ασκίτης πρόσφατης έναρξης ή η αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου θνητότητας πέραν του MELD score [342]. Εντούτοις, η έναρξη όποιας από αυτές τις επιπλοκές σε έναν αλκοολικό που απέχει από το αλκοόλ ωθούν προς παραπομπή σε κέντρο μεταμόσχευσης.

77 77 Εκτίμηση του αλκοολικού ασθενούς για μεταμόσχευση ήπατος Ο κανόνας των 6 μηνών Μια ψυχο-κοινωνική εκτίμηση της πιθανότητας μακροπρόθεσμης αποχής από το αλκοόλ μετά τη μεταμόσχευση ήπατος απαιτείται σε ασθενείς με αλκοολική ηπατοπάθεια. Η εκτίμηση της κατάχρησης αλκοόλ και της εξάρτησης μέσω των καλά εδραιωμένων κριτηρίων του DSM-IV διαγνωστικού συστήματος αποτελεί κοινή πρακτική [331]. Μια ψυχιατρική εκτίμηση πιθανώς να είναι απαραίτητη λαμβάνοντας υπόψη ότι η κατάχρηση και η εξάρτηση από το αλκοόλ μπορεί να συνοδεύονται από διαταραχές προσωπικότητας, κατάθλιψη, άγχος, κατάχρηση πολλαπλών ουσιών και άλλες ψυχιατρικές διαταραχές [343]. Ο ρόλος της διάρκειας αποχής πριν τη μεταμόσχευση, ο λεγόμενος κανόνας των 6 μηνών, ως προγνωστικού παράγοντα αποχής μετά τη μεταμόσχευση παραμένει ασαφής [ ]. Υπάρχει, εντούτοις, μια ομάδα ασθενών με ηπατοπάθεια τελικου σταδίου και εξάρτηση από το αλκοόλ που έχει πιθανότητα να παραμείνει σε αποχή μετά τη μεταμόσχευση. Αυτοί οι ασθενείς μπορούν να ταυτοποιηθούν προ-μεταμοσχευτικά. Ιατρική εκτίμηση του αλκοολικού υποψηφίου για μεταμόσχευση Η προ-μεταμοσχευτική διερεύνηση πρέπει να περιλαμβάνει εκτίμηση της παγκρεατικής λειτουργίας, της νεφρικής λειτουργίας, της διατροφική κατάστασης όπως επίσης διερεύνηση για κεντρική και περιφερική νευροπάθεια, μυοπάθεια και καρδιομυοπάθεια [ ]. Ο υψηλός επιπολασμός της διπλής έκθεσης σε αλκοόλ και καπνό δικααιολογεί περαιτέρω εκτίμση για αθηροσκλύρυνση και ισχαιμική καρδιοπάθεια. Είναι επίσης σημαντικό να αποκλειστούν όποιες νεοπλασματικές νόσοι ή προ-νεοπλασματικές καταστάσεις, εφόσον αυτοί οι ασθενείς εμφανίζουν μεγαλύτερη επίπτωση συγκεκριμένων κακοηθειών μετά τη μεταμόσχευση, ιδιαίτερα των ανώτερων αεραγωγών και του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα [349]. Παρακολούθηση και αντιμετώπιση μετά τη μεταμόσχευση Υποτροπή Σε μελέτες χρήσης αλκοόλ μετά τη μεταμόσχευση, η υποτροπή ορίζεται ως οποιαδήποτε πρόσληψη αλκοόλ. Αυτό αντιτίθεται στη βιβλιογραφία της ιατρικής του εθισμού στην οποία η επιτυχία ορίζεται ως η σχετική μείωση κατανάλωσης αλκοόλ και η υποτροπή ως η επανάληψη της βαριάς κατανάλωσης αλκοόλ. Μελέτες που έχουν εκτιμήσει την υποτροπή στο αλκοόλ μετά τη μεταμόσχευση αναφέρουν ένα

78 78 μεγάλο εύρος συχνοτήτων (10-50%) μέχρι και 5 έτη μετά [334, 348]. Υπάρχουν πολλά ελαττώματα σε αυτά τα δεδομένα. Καταρχήν, όπως αναφέρθηκε, είναι προβληματική η χρήση ως ορισμού της υποτροπής η «οποιαδήποτε χρήση αλκοόλ». Ένας άλλος περιοριστικός παράγοντας αυτών των υπολογισμών σχετίζεται με τη δυσκολία ανάκτησης ακριβών δεδομένων στη συμπεριφορά της κατανάλωσης αλκοόλ. Οι περισσότερες μελέτες τεκμηριώνουν την κατανάλωση αλκοόλ μετά τη μεταμόσχευση μέσω αναδρομικής ανάλυσης εξετάσεων ανίχνευσης ρουτίνας, ερωτηματολογίων ή συνεντεύξεων με γονείς και/ή οικογένεια κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Υπάρχει ένας σημαντικός κίνδυνος ότι αυτές οι μέθοδοι μπορεί να υποεκτιμήσουν την πραγματική κατανάλωση αλκοόλ του ασθενούς, κυρίως λόγω του αναδρομικού σχεδιασμού, αλλά επίσης λόγω των πιέσεων που δέχονται οι ασθενείς να αρνηθούν ότι πίνουν. Εκτιμάται ότι 33-50% των αλκοολικών ληπτών μοσχεύματος ξεκινούν την κατανάλωση αλκοόλ μετά τη μεταμόσχευση και ότι περίπου 10% ξαναρχίζουν τη βαριά κατανάλωση κυρίως εντός ενός έτους μετά τη μεταμόσχευση [353]. Λίγες μελέτες έχουν προσπαθήσει να θεραπεύσουν τον αλκοολισμό στα πλαίσια της μεταμόσχευσης ήπατος και οι αλκοολικοί λήπτες ηπατικού μοσχεύματος αρνούνται οποιαδήποτε θεραπεία για τον αλκοολισμό [354]. Μια μελέτη ασθενώνμαρτύρων παρατήρησε ότι οι αλκοολικοί ασθενείς που βρίσκονται σε λίστα μεταμόσχευσης έχουν λιγότερη επιθυμία για το αλκοόλ και λιγότερα κίνητρα για θεραπεία συγκριτικά με τους αλκοολικούς εκτός λίστας, παρά των ομοιοτήτων στις συνήθειες κατανάλωσης αλκοόλ [355]. Εξω-ηπατικές επιπλοκές Η επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων είναι υψηλότερη στους ασθενείς που μεταμοσχεύονται για αλκοολική ηπατοπάθεια συγκριτικά με τους ασθενείς που μεταμοσχεύονται για άλλες αιτίες (8% έναντι 5.3%) [335]. Πιθανώς και η επίπτωση χρόνιας νεφρικής νόσου, σακχαρώδους διαβήτη, υπέρτασης και άλλων στοιχείων του μεταβολικού συνδρόμου να είναι μεγαλύτερη μετά τη μεταμόσχευση για αλκοολική ηπατοπάθεια σε σχέση με άλλες αιτίες ηπατικής νόσου. Αυξημένη επαγρύπνηση και προληπτική αντιμετώπιση απαιτούνται προκειμένου να βελτιωθούν περαιτέρω οι μακροπρόθεσμες εκβάσεις [356]. Ο κίνδυνος κακοηθειών de novo κυμαίνεται από 6% πριν τη μεταμόσχευση έως 55% 15 έτη μετά τη μεταμόσχευση. Αυτές οι κακοήθειες επίσης ευθύνονται για ένα σημαντικό ποσοστό μακροπρόσθεσμου θανάτου [349, 357, 358]. Η επίπτωση de

79 79 novo καρκίνων ως αιτία θανάτου ήταν τουλάχιστον δυο φορές υψηλότερη σε ασθενείς που μεταμοσχεύτηκαν για αλκοολική ηπατοπάθεια υγκριτικά με άλλες ενδείξεις. Μετά τη μεταμόσχευση δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ασθενών με ή χωρίς υποτροπή στο αλκοόλ, όσον αφορά τη φαρμακευτική συμμόρφωση, την επίπτωση απόρριψης ή την τήρηση των εξετάσεων ελέγχου [359]. Οι ασθενείς που μεταμοσχεύονται για αλκοολική ηπατοπάθεια επιστρέφουν στην κοινωνία και ζουν παραγωγικά και ενεργά, παρότι φαίνεται να είναι λιγότερο πιθανό να εμπλακούν σε δομημένες κοινωνικές δραστηριότητες συγκριτικά με τους ασθενείς που μεταμοσχεύτηκαν για μη αλκοολική ηπατική νόσο [360]. Επιβίωση Μια πρόσφατη ανάλυση έδειξε ότι η επιβίωση ασθενών στα 1, 3, 5 και 10 έτη από την πρώτη μεταμόσχευση ήταν 84%, 78%, 73% και 58%, αντίστοιχα σε ασθενείς με αλκοολική ηπατοπάθεια. Το ποσοστό επιβίωσης ήταν σημαντικά υψηλότερο συγκριτικά με τους λήπτες μοσχεύματος λόγω HCV και HBV-σχετιζόμενης ηπατοπάθειας και λόγω κρυψιγενούς κίρρωσης [335]. Η επίπτωση θανάτων λόγω κοινωνικών αιτιών όπως η αυτοκτονία ήταν διπλάσια στους ασθενείς που μεταμοσχεύτηκαν για αλκοολική ηπατοπάθεια συγκριτικά με άλλες ενδείξεις [335].

80 80 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ΑΝΤΙΠΟΚΙΝΕΣ ΚΑΙ ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ

81 81 Ο λιπώδης ιστός έχει τρεις κύριες λειτουργίες, την αποθήκευση ενέργειας, την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων σε ελεύθερα λιπαρά οξέα, και την απελευθέρωση των αντιποκινών (ή αντιποκυτοκινών). Η συσχέτιση του λιπώδους ιστού με τις ηπατοπάθειες εκδηλώνεται από τον υψηλότερο επιπολασμό κίρρωσης σε παχύσαρκους ασθενείς [361]. Η παχυσαρκία δεν είναι παράγοντας κινδύνου μόνο για τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος (non-alcoholic fatty liver disease- NAFLD), αλλά παράλληλα επιδεινώνει τη φυσική πορεία της χρόνιας ηπατίτιδας C και της αλκοολικής ηπατικής νόσου [362]. Επιπλέον, σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα σε πολλούς καρκίνους της γαστρεντερικής οδού, συμπεριλαμβανομένου του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (ΗΚΚ) [363]. Ο όρος «αντιποκίνες» περιγράφει πολυπεπτιδικούς παράγοντες που εκφράζονται κυρίως, αλλά όχι αποκλειστικά, στο λιπώδη ιστό. Εκτός από τα λιποκύτταρα, τα οποία αποτελούν το ένα τρίτο των κυττάρων, ο λιπώδης ιστός περιέχει στρωματικά κύτταρα (μακροφάγα, ινοβλάστες και διηθητικά μονοκύτταρα) τα οποία συμμετέχουν επίσης στην παραγωγή των αντιποκινών (Εικόνα 1). Σημαντικό ρόλο φαίνεται να έχει το έκτοπο λίπος δηλαδή η επέκταση του λιπώδους ιστού σε σημεία όπως η καρδιά ή το σπλαχνικό λίπος. Το έκτοπο λίπος αναπαριστά έναν δυσλειτουργικό ιστό που φλεγμαίνει με αποτέλεσμα να συμμετέχει στις σχετιζόμενες με την παχυσαρκία διαταραχές. Ο σπλαχνικός λιπώδης ιστός έχει την ιδιαιτερότητα ότι οι παράγοντες που εκκρίνονται από αυτόν, στοχεύουν το ήπαρ απευθείας μέσω της πυλαίας φλέβας. Όσον αφορά την έκκριση των αντιποκινών, μερικοί παράγοντες εκφράζονται κατά προτίμηση από το σπλαχνικό παρά από το υποδόριο λίπος.

82 82 Εικόνα 1. Αντιποκίνες που εκκρίνονται από το λιπώδη ιστό. Η ταξινόμηση είναι σύμφωνα με την κύρια δράση κάθε ουσίας. Οι περισσότερες κυτοκίνες ανήκουν σε περισσότερο από μια κατηγορία. Οι αντιποκίνες εμπλέκονται σημαντικά στη ρύθμιση της όρεξης και του κορεσμού, στην κατανομή του λίπους, στην ευαισθησία στην ινσουλίνη και την έκκρισή της, στην κατανάλωση ενέργειας, στη φλεγμονή, στην αρτηριακή πίεση, στην αιμόσταση και στην ενδοθηλιακή λειτουργία [ ]. Με αυτοκρινή και παρακρινή τρόπο, οι αντιποκίνες συμμετέχουν στη ρύθμιση της λιπογένεσης, τη μετανάστευση των ανοσοκυττάρων στο λιπώδη ιστό, στο μεταβολισμό και λειτουργία των λιποκυττάρων [364, 365]. Επιπλέον, οι αντιποκίνες έχουν σημαντικές επιδράσεις σε όργανα-στόχους όπως ο εγκέφαλος, το ήπαρ, οι μύες, το αγγειακό δίκτυο, η καρδιά και τα β-κύτταρα του παγκρέατος (Εικόνα 2) [364, 365]. Το πρότυπο έκκρισης των αντιποκινών αντικατοπτρίζει τη λειτουργία του λιπώδους ιστού και φαίνεται να έχει σημασία στον καθορισμό του εξατομικευμένου κινδύνου για ανάπτυξη μεταβολικών και καρδιαγγειακών επιπλοκών της παχυσαρκίας [364, 365]. Με την ανάπτυξη φλεγμονής και δυσλειτουργίας του λιπώδους ιστού, η έκκριση των αντιποκινών

83 83 κατευθύνεται προς ένα διαβητογόνο, προφλεγμονώδες και αθηρογόνο πρότυπο [364, 365]. Εικόνα 2. Δράσεις των αντιποκινών. Οι αντιποκίνες ρυθμίζουν τη λιπογένεση, το μεταβολισμό των λιποκυττάρων, τη μετανάστευση των ανοσοκυττάρων στο λιπώδη ιστό μέσω αυτοκρινούς και παρακρινούς σηματοδότησης. Επιπρόσθετα, οι αντιποκίνες έχουν ενδοκρινείς/συστηματικές δράσεις στον έλεγχο της όρεξης και της πλήρωσης, στη ρύθμιση της κατανάλωσης ενέργειας και στη δραστηριότητα, επιδρούν στην ευαισθησία στην ινσουλίνη και στον ενεργειακό μεταβολισμό σε ινσουλινοευαίσθητους ιστούς, όπως το ήπαρ,οι μύες και το λίπος καθώς και στην έκκριση ινσουλίνης από τα β- κύτταρα του παγκρέατος.