ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΚΟΥΒΑΡΑΣ Ε.

Transcript

1 ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΚΟΥΒΑΡΑΣ Ε.

2 ΘΕΩΡΙΑ VIRCHOW Σύμφωνα με τη θεωρία του Virchow (περιγράφηκε το 19ο αιώνα), η παθογένεια της θρόμβωσης οφείλεται σε διαταραχή της ροής του αίματος (στάση) ή σε βλάβη στο αγγειακό ενδοθήλιο ή σε υπερπηκτικότητα (διαταραχή μηχανισμών πήξης).

3 ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ H αιμόσταση μπορεί να συνοψισθεί στα ακόλουθα τρία στάδια: 1. Πρωτογενής αιμόσταση, που περιλαμβάνει τη σύσπαση του τραυματισμένου αγγείου και τη δημιουργία ενός «πρωτογενούς αιμοπεταλιακού θρόμβου» (λευκού θρόμβου) μετά από ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων. 2. Δευτερογενής αιμόσταση, που περιλαμβάνει τη δημιουργία ενός πλέγματος ινώδους που σταθεροποιεί τον θρόμβο (σε αυτή τη διαδικασία συμμετέχουν οι παράγοντες πήξης, αναστολείς και κύτταρα). 3. Ινωδόλυση διαδικασία, που αποτρέπει την υπερβολική αύξηση του θρόμβου και μεσολαβεί στη διάλυσή του. Αντιαιμοπεταλιακά Φάρμακα (1) Αντιπηκτικά Φάρμακα (2) Ινωδολυτικά Φάρμακα (3)

4 ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ H πρωτογενής αιμόσταση περιλαμβάνει τους μηχανισμούς που καταλήγουν στη δημιουργία ενός διαλυτού αιμοπεταλιακού θρόμβου μέσα σε λίγα λεπτά από τη στιγμή του τραυματισμού. Ο θρόμβος αυτός σταματά προς στιγμήν την απώλεια του αίματος, όμως δεν είναι αρκετά σταθερός για να αποτρέψει την αιμορραγία. Η ανεπιθύμητη αύξηση του μεγέθους του θρόμβου ελέγχεται από το γειτονικό ενδοθήλιο με την παραγωγή του ΝΟ και της προστακυκλίνης που αναστέλλουν την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και προκαλούν αγγειοδιαστολή.

5 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ

6 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ Η καταστροφή του τοιχώματος των αγγείων οδηγεί σε γρήγορη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών, με αποτέλεσμα τη στένωση του αγγειακού αυλού και τη μείωση της ροής του αίματος. Η σύσπαση από μόνη της δεν σταματά την αιμορραγία. Τα ελεύθερα αιμοπετάλια όταν μετά την καταστροφή του αγγείου εκτεθούν σε κολλαγόνο: (α) συσσωρεύονται και προσκολλώνται στο τοίχωμα του αγγείου,

7 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ Η προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο ενδοθήλιο του τραυματισμένου αγγείου επιτυγχάνεται μέσω του παράγοντα Von Willebrand (VWF). Το μόριο αυτό συνδέεται με το κολλαγόνο του υπενδοθηλίου και στη συνέχεια με τον υποδοχέα της γλυκοπρωτεΐνης Ib (GPIb) που βρίσκεται στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων. Αμέσως μετά την προσκόλληση, τα αιμοπετάλια ενεργοποιούνται. Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων είναι υπεύθυνη για την αλλαγή του σχήματος τους και την απελευθέρωση των κοκκίων τους. Το περιεχόμενο των κοκκίων έχει ιδιότητες ενεργοποιητή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Παράλληλα, στο κυτταρόπλασμα ενισχύεται η μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε θρομβοξάνη Α 2 που επιτείνει την αγγειοσυστολή.

8 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ Τα ελεύθερα αιμοπετάλια όταν μετά την καταστροφή του αγγείου εκτεθούν σε κολλαγόνο: (β) απελευθερώνουν χημικές ουσίες (διφωσφορική αδενοσίνη, θρομβοξάνη Α, σεροτονίνη, PAF) που αυξάνουν τη συγκολητικότητα των αιμοπεταλίων. Ως αποτέλεσμα δημιουργείται μεγαλύτερος θρόμβος αιμοπεταλίων, που μπορεί να σταματήσει την αιμορραγία.

9 ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Τα φάρμακα της κατηγορίας αυτής αναστέλλουν τη συγκόλληση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων και κατά συνέπεια το σχηματισμό του θρόμβου, που αποτελεί την πρώτη φάση στη διαδικασία της πήξης. Αρνητικά φορτισμένα φωσφολιπίδια, στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων, προσφέρουν το έδαφος για τον ενεργοποιημένο από τη θρομβίνη παράγοντα IXa να σχηματίσει σύμπλεγμα με το συμπαράγοντά του VIIIa. Το σύμπλεγμα αυτό έχει τη δυνατότητα να μετατρέπει μεγαλύτερες ποσότητες X σε Xa να ενεργοποιεί και να προωθεί τη δημιουργία μεγαλύτερων ποσοτήτων θρομβίνης. Η προληπτική χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων προστατεύει από την θρόμβωση των αγγείων, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε τοπική απόφραξη ή σε απομακρυσμένη απόφραξη (θρομβοεμβολή). Στην κατηγορία αυτή εντάσσονται φάρμακα που δρουν με διακριτούς μηχανισμούς δράσης. Κατά συνέπεια χορήγηση συνδυασμού φαρμάκων της κατηγορίας μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αθροιστική ή και συνεργιστική δράση.

10 Α) Ακετυλοσαλικιλικό οξύ (Ασπρίνη). ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Η ασπιρίνη αναστέλλει τη σύνθεση της θρομβοξάνης Α 2 μέσω μη αναστρέψιμης ακετυλίωσης της σερίνης στο ενεργό κέντρο του ενζύμου κυκλοξυγενάση (COX-1). Η δράση διαρκεί όσο η διάρκεια ζωής των αιμοπεταλίων (7-10 ημέρες). Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση έχει αθροιστική δράση. Η αντιαιμοπεταλιακή δράση επέρχεται σε δόσεις πολύ μικρότερες από την αντιφλεγμονώδη ( mg/ημέρα). Υψηλότερες δόσεις δεν έχουν μεγαλύτερη δράση στα αιμοπετάλια, αντίθετα μπορεί να προκαλέσουν αναστολή της προστακυκλίνης. Υπάρχουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα από τη χρήση mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος ημερησίως για την πρόληψη των θρομβωτικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και διαφόρων καρδιακών συμβαμάτων. Επίσης, έχει δειχθεί ελάττωση της θνητότητας στο έμφραγμα του μυοκαρδίου τον 1ο μήνα, όταν δοθεί αμέσως με την είσοδο του ασθενή στη στεφανιαία μονάδα.

11 ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

12 ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Ανεπιθύμητες ενέργειες ακετυλοσαλικυλικού οξέος Επιγαστρική δυσφορία, ναυτία, έμετος, μικροσκοπική αιμορραγία, πεπτικό έλκος (μη ανεκτή σε >50% ασθενών) Παράταση του χρόνου πήξης του αίματος Καταστολή του αναπνευστικού Αλλεργικές εκδηλώσεις (15% των ασθενών) Eμβοές ώτων Σε τοξικές δόσεις: κεντρική αναπνευστική παράληση, συγχυτικά φαινόμενα, λήθαργος Σύνδρομο Reye (κεραυνοβόλος ηπατίτιδα με εγκεφαλικό οίδημα)

13 ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ B) Τικλοπιδίνη (Ticlid), Κλοπιδογρέλη (lscover, Plavix). Μηχανισμός δράσης Η τικλοπιδίνη (ticlopidine) είναι ένας αναστολέας της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Η τικλοπιδίνη ανταγωνίζεται τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, αναστέλλοντας την ένωση του ADP στην κυτταρική μεμβράνη. Η τικλοπιδίνη δεν αναστέλλει την κυκλοοξυγενάση όπως συμβαίνει με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Δόση εφόδου για πιο άμεση αντιαιμοπεταλιακή δράση. Η απορρόφηση της Τικλοπιδίνης επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Μεταβολίζονται από το ένζυμο CYP2C19. Γενετικός πολυμορφισμός έχει ως αποτέλεσμα μειωμένο μεταβολισμό. Η Ομεπραζόλη και Εσομεπραζόλη αναστέλλουν το CYP2C19. Η Κλοπιδογρέλη είναι προφάρμακο. Μόνο ο ενεργός μεταβολίτης της έχει θεραπευτική δράση.

14 ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ B) Τικλοπιδίνη (Ticlid), Κλοπιδογρέλη (lscover, Plavix). Θεραπευτικές χρήσεις Σε ασθενείς με προδιάθεση για εμφάνιση θρομβωτικού εγκεφαλικού επεισοδίου, που δεν ανέχονται καλά την ασπιρίνη. Πρόληψη θρόμβωσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ενδοστεφανιαία πρόθεση (stent). Ανεπιθύμητες ενέργειες Σοβαρή ουδετεροπενία, ακοκκιοκυτταραιμία, απλαστική αναιμία, αιμορραγική διάθεση Διάρροια, ναυτία, δυσπεψία Αλλεργία Κρίνεται απαραίτητη η αιματολογική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα τους πρώτους δύο μήνες. Κλοπιδογρέλη. Μοιάζει με την τικλοπιδίνη, είναι όμως ασφαλέστερη.

16 ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Γ) Οι αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa. Αμπσιξιμάμπη (Reopro), Τιροφιβάνη υδροχλωρική (Aggrastat), Επτιφιβατίδη. Δεσμεύουν τον γλυκοπρωτεϊνικό υποδοχέα (GP) IIb/IIIa, ο οποίος ευρίσκεται επάνω στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων του ανθρώπου και αναστέλλουν τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, παρεμποδίζοντας τη σύνδεση του ινωδογόνου, του παράγοντα von Willebrand και άλλων μορίων προσκόλλησης με τους υποδοχείς GPIIb/IIIa επί των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων. Η αμπσιξιμάμπη είναι μονοκλωνικό αντίσωμα του συμπλέγματος IIb/IIIa. H Επτιφιβατίδη είναι ανάλογο της αλληλουχίας του καρβοξυτελικού άκρου της δέλτα αλυσίδας του ινωδογόνου που διαμορφώνει τη σύνδεση του ινωδογόνου με τον υποδοχέα. Δ) Διπυριδαμόλη (Persantin). Αυξάνει τα ενδοκυττάρια επίπεδα του camp αναστέλλοντας τη φωσφοδιεστεράση του camp με τελικό αποτέλεσμα τη μείωση του αραχιδονικού οξέος και τελικά την μείωση της θρομβοξάνης Α2. Επιπλέον αυξάνει τη συγκέντρωση της αδενοσίνης η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση και άρα την παραγωγή camp. Χρησιμοποιείται συχνά συνδυαστικά με την ασπιρίνη. Είναι αγγειοδιασταλτικός παράγοντας

18 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΗΞΗΣ Την πρωτογενή αιμόσταση ακολουθεί ενεργοποίηση καταρράκτη αντιδράσεων που οδηγεί σε μετατροπή της προθρομβίνης (παράγων ΙΙ) σε ενεργό θρομβίνη. Η θρομβίνη καταλύει τη μετατροπή του ινωδογόνου σε μονομερές ινώδες, το οποίο στη συνέχεια πολυμερίζεται σε ινώδες. Το ινώδες ενσωματώνεται στο θρόμβο και δημιουργέιται ένα συσσωμάτωμα αιμοπεταλίων-ινώδους.

19 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΗΞΗΣ Το σύστημα της πήξης αποτελείται από πρωτεΐνες του πλάσματος (παράγοντες πήξης και φυσικούς ανασταλτές της πήξης), κυτταρικά στοιχεία (αιμοπετάλια, λευκά αιμοσφαίρια) και συστατικά του αγγειακού ενδοθηλίου. Σε φυσιολογικές συνθήκες, οι περισσότεροι παράγοντες του συστήματος, είτε δεν είναι εκτεθειμένοι στην κυκλοφορία, είτε κυκλοφορούν σε ανενεργό μορφή. Η εμφάνιση αγγειακής βλάβης έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης και τη μετατροπή των παραγόντων αυτών σε βιολογικά δραστικούς.

20 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΠΗΞΗΣ

21 ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΘΡΟΜΒΟΥ Η θρομβίνη είναι ικανή να αποσπάσει από το ινωδογόνο τα ινωδοπεπτίδια Α και Β και να ενεργοποιήσει τον παράγοντα XIII (έχει ιδιότητες τρανσγλουταμινάσης). Τα παραγόμενα μονομερή του ινώδους, πολυμερίζονται, δημιουργούν έναν ασταθή θρόμβο, ο οποίος υπό την επίδραση του παράγοντα ΧΙΙΙa, μετατρέπεται σε αδιάλυτο θρόμβο ινώδους. O θρόμβος αυτός προστατεύεται από την ινωδόλυση, από τον ενεργοποιημένο από τη θρομβίνη αναστολέα της ινωδόλυσης (Τhrombin Activatable, Fibrinolysis Inhibitor-TAFI), ο οποίος δραστηριοποιείται σε υψηλές συγκεντρώσεις θρομβίνης.

22 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ Η ρύθμιση επιτυγχάνεται με 2 κύριους μηχανισμούς, με τους οποίους ρυθμίζεται η δράση της θρομβίνης: (α) Ενα άμεσο σύστημα αναστολέων που περιλαμβάνουν την αντιθρομβίνη και τον αναστολέα της οδού του ιστικού παράγοντα (Tissue Factor Pathway Inhibitor) TFPI. Η αντιθρομβίνη απενεργοποιεί κυρίως τη θρομβίνη, και τους παράγοντες IXa, Xa, XIa, δημιουργώντας συμπλέγματα 1:1, ενώ ο TFPI αναστέλλει τον ιστικό παράγοντα (εξωγενής οδός), (β) ένα έμμεσο σύστημα που αποτελείται από την πρωτεΐνη C (PC) και τον συμπαράγοντα της, την πρωτεΐνη S (PS). Η οδός της PC ενεργοποιείται από το σύμπλεγμα θρομβίνης/ θρομβομοντουλίνης (ΤΜ) που βρίσκεται στο ενδοθήλιο. H ενεργοποιημένη PC (APC) με την παρουσία του συμπαράγοντα της PS, είναι ικανή να απενεργοποιήσει τους Va και VIIIa αναστέλλοντας αποτελεσματικά το σύμπλεγμα της προθρομβινάσης.

23 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Χρησιμοποιούνται για την πρόληψη και θεραπεία θρόμβων στο φλεβικό σκέλος της κυκλοφορίας. Η στάση και η υπερπηκτικότητα αποτελούν την κύρια αιτία φλεβικής θρόμβωσης. Η φαρμακευτική παρέμβαση συνήθως συνίσταται στα αντιπηκτικά καθ όλη τη διάρκεια ζωής. Τα αντιπηκτικά χρησιμοποιούνται λιγότερο για την πρόληψη δημιουργίας θρόμβου στις αρτηρίες, διότι οι θρόμβοι σ αυτό το σημείο απαρτίζονται κατά κύριο λόγο από αιμοπετάλια. ΕΜΜΕΣΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΘΡΟΜΒΙΝΗΣ ΑΜΕΣΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΘΡΟΜΒΙΝΗΣ

24 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΕΜΜΕΣΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ A) Ηπαρίνη (μη κλασματοποιημένη). Ανομοιογενές μόριο γλυκοζάμινογλυκάνης. Απαντάται στα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα. Η ηπαρίνη (Heparine) ενώνεται με την αντιθρομβίνη ΙΙΙ και μεταβάλλει τη στερεοδιαμόρφωση της. Το σύμπλοκο εμφανίζει 1000 φορές μεγαλύτερη δραστικότητα από την ελεύθερη αντιθρομβίνη με αποτέλεσμα να αδρανοποιεί ταχέως τους παράγοντες πήξεως και ιδιαίτερα τη θρομβίνη (ΙΙα) και τους παράγοντες ΙΧα, Χα. Χορηγείται ενδοφλέβια ή υποδόρια με αρχική δόση εφόδου και ακολούθως σε μικρότερες δόσεις με σκοπό ο χρόνος aptt να αυξηθεί 1,5-2,5 φορές πάνω από το φυσιολογικό. Ενώνεται με πρωτεΐνες του πλάσματος (αδρανοποίηση) σε ποικίλο βαθμό γεγονός που επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της.

25 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΕΜΜΕΣΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ Κλινικές εφαρμογές Θρόμβωση εν τω βάθει φλεβών (αναστολή επέκτασης θρόμβου, μείωση πιθανότητας πνευμονικής εμβολής). Προφύλαξη από μετεγχειρητική θρόμβωση, περιπτώσεις διάχυτης ενδαγγειακής πήξης, αιμοκάθαρση. Ανεπιθύμητες ενέργειες Αντενδείξεις Αιμορραγίες, οστεοπόρωση-αυτόματα κατάγματα (μετά από μακρά χρήση), αλωπεκία, διαταραχή νεφρικής λειτουργίας-υπερκαλιαιμία λόγω αναστολής έκκρισης αλδοστερόνης, αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Θρομβοπενία. Σοβαρή επιπλοκή που πρέπει να διαφοροποιείται από θρομβοκυτταροπενίες άλλης αιτιολογίας. Μπορεί να οδηγήσει σε γάγγραινα ή ακόμη και θάνατο. Δεν προκαλεί αιμορραγία. Οφείλεται στη ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι του συμπλόκου ηπαρίνης-αιμοπεταλιακού παράγοντα 4. Ως αποτέλεσμα δημιουργεί μια διαδικασία ενεργοποίησης που οδηγεί στο σχηματισμό θρομβίνης. Πρέπει να γίνεται άμεσα διακοπή κάθε είδους ηπαρίνης και έναρξη χορήγησης εναλλακτικών αντιπηκτικών φαρμάκων, όπως είναι οι άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης. Αντενδείκνυται στις ακόλουθες καταστάσεις: Υπερευαισθησία στο φάρμακο, θρομβοπενία αιμορραγία, αιμορραγικές παθήσεις, αιμορροφιλία, πεπτικό έλκος, μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα, εγκεφαλικό επεισόδιο, τραύμα κεφαλής.

26 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΕΜΜΕΣΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους. Προϊόντα κλασματοποίησης της κλασσικής ηπαρίνης που παρασκευάζονται με ενζυμικό, χημικό ή φυσικό αποπολυμερισμό. Δαλτεπαρίνη (Fragmin), Ενοξαπαρίνη (Clexane), Ναδροπαρίνη (Fraxiparine), Τινζαπαρίνη (Innohep). Μηχανισμός δράσης. Οι ΧΜΒΗς συνδέονται με την αντιθρομβίνη ΙΙΙ και το σύμπλεγμα αυτό αδρανοποιεί απευθείας τον παράγοντα Χα, παρουσιάζουν μικρή μόνο δράση επί της θρομβίνης.

27 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΕΜΜΕΣΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ Οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (ΧΜΒΗς) αποτελούν ιδιαίτερους φαρμακευτικούς παράγοντες με διαφορετικές φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες από την πρότυπη ηπαρίνη. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες: Οι ΧΜΒΗς παρουσιάζουν μικρότερη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, άρα και καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα (περίπου 90%). Παρουσιάζουν μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής, σχεδόν διπλάσιο από εκείνον της πρότυπης ηπαρίνης. Η δοσολογία με βάση το βάρος οδηγεί σε προβλέψιμη φαρμακοκινητική. Κλινικές εφαρμογές: Εξίσου αποτελεσματικές και ασφαλείς στις ενδείξεις που ήδη αναφέρθηκαν για την πρότυπη ηπαρίνη. Στην ορθοπεδική είναι πιθανώς και πιο δραστικές. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, αντενδείξεις και προφυλάξεις, ακολουθούν όσα αναφέρθηκαν για την πρότυπη ηπαρίνη. Είναι πιθανόν να σχετίζονται με λιγότερες αιμορραγικές επιπλοκές.

28 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΑΜΕΣΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ Αντιπηκτικά χορηγούμενα παρεντερικά. Ιρουδίνες. Η Λεπιρουδίνη (Refludan), η Βιβαλιρουδίνη (Angiox), η Δεσιρουδίνη δρουν ως εκλεκτικοί αναστολείς της θρομβίνης μέσω άμεσης σύνδεσης με το ενεργό κέντρο της. Η Ιρουδίνη είναι ένας ειδικός, αντιστρεπτός αναστολέας της θρομβίνης προερχόμενος από τη βδέλλα (Ηirudo medicinalis). Η Λεπιρουδίνη και η Δεσουριδίνη είναι η ανασυνδυασμένες μορφές της Ιρουδίνης. Η Βιβαλιρουδίνη είναι συνθετικό ανάλογο της Ιρουδίνης. Έχει εγκριθεί από τον FDA για χρήση στη διαδερμική στεφανιαία αγγειοπλαστική. Όπως και οι προηγούμενες πρωτεΐνες είναι διπολικός αναστολέας. Αργατροβάνη. Συνθετικό μόριο, αναστολέας της θρομβίνης. Χορηγείται με έγκριση στη θρομβοκυτταροπενία που επάγεται από ηπαρίνη.

29 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΑΜΕΣΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ Lee and Ansell, 2011

30 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΑΜΕΣΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ Αντιπηκτικά χορηγούμενα από το στόμα. Τα αντιπηκτικά από το στόμα αναστέλλουν την παραγωγή προθρομβίνης και άλλων παραγόντων της πήξης στο ήπαρ, ανταγωνιζόμενα τη βιταμίνη Κ. Χρειάζονται τουλάχιστον 48 με 72 ώρες για να αναπτυχθεί πλήρως η αντιπηκτική τους δράση. Αν απαιτείται άμεσο αποτέλεσμα πρέπει συγχρόνως να χορηγηθεί και ηπαρίνη. Η κύρια ένδειξη για αντιπηκτική αγωγή από το στόμα είναι η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση. Επίσης, ενδείκνυνται στους ασθενείς με πνευμονική εμβολή, στους ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες και στους ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και υψηλό κίνδυνο για εμβολές. Βαρφαρίνη (Panwarfin), Ασενοκουμαρόλη (Sintrom). Χαρακτηρίζονται από στενό θεραπευτικό εύρος και σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές (ιδιοσυγκρασία).

31 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΑΜΕΣΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ Αντιπηκτικά χορηγούμενα από το στόμα. Βαρφαρίνη (Panwarfin). Οι παράγοντες πήξης II, VII, IX, X συντίθενται στο ήπαρ και είναι αδρανείς. Για να ενεργοποιηθούν πρέπει να υποστούν καρβοξυλίωση του αμινοτελικού τους άκρου. Η αντίδραση αυτή καταλύεται από την γ-γλουταμυλ-καρβοξυλάση και για να πραγματοποιηθεί απαιτείται CO 2, O 2 και βιταμίνη Κ στην αναγμένη μορφή της ως συμπαράγοντα. Μετά το πέρας της αντίδρασης η Βιταμίνη Κ οξειδώνεται (εποξείδιο Κ) και για να επανέλθει στην αναγμένη μορφή της χρειάζεται το ένζυμο ρεδουκτάση. Η βαρφαρίνη αναστέλλει τη δράση του συγκεκριμένου ενζύμου. Ενδείξεις: θρόμβωση των εν τω βάθει φλεβών (αναστολή επέκτασης της θρόμβωσης και μείωση της πιθανότητας πνευμονικής εμβολής). Πνευμονική εμβολή, μακροχρόνια προφύλαξη από θρομβοεμβολικά επεισόδια σε ασθενείς με στένωση μιτροειδούς

32 ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΑΜΕΣΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ Αντιπηκτικά χορηγούμενα από το στόμα. Βαρφαρίνη (Panwarfin). Απαιτούνται αρκετές μέρες για να επιτευχθεί η μέγιστη αντιπηκτική δράση της Βαρφαρίνης. Χορήγηση υψηλών δόσεων βιταμίνης Κ μπορούν να υπερισχύσουν της αντιπηκτικής δράσης της Βαρφαρίνης (αναγωγή βιταμίνης Κ από τη διαφοράση). Ενώνεται σε υψηλό βαθμό με την αλβουμίνη. Μεταβολίζεται από τα ένζυμα του P450 (CYP1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2C8, 2C18) προς αδρανείς μεταβολίτες. Μετά από σύνδεση με γλυκουρονικό οξύ αποβάλλεται στα ούρα. Παράγοντες που επηρεάζουν τη σύνδεση με την αλβουμίνη και τη δραστικότητα των ενζύμων CYP προκαλούν αύξηση ή μείωση της θεραπευτικής δράσης. Ανεπιθύμητες ενέργειες: αιμορραγία είναι η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια και εμφανίζεται σε διάφορα μέρη του σώματος. Ιδιαίτερα σοβαρά είναι επεισόδια αιμορραγίας που προκαλούν νευροπάθεια από συμπίεση, όπως η νευροπάθεια του μηριαίου μετά από οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, εξάνθημα, πυρετός, διάρροια. Επίσης αναφέρονται αλωπεκία, δερματίτιδα, νέκρωση ιστών.

33 ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ Δαβιγατράνη ετεξιλική (Pradaxa). Προφάρμακο που μετά την απορρόφηση και μετατροπή του σε Δαβιγατράνη δρα ως άμεσος αναστολέας της θρομβίνης. Εμποδίζει τη δημιουργία θρόμβων που θα μπορούσαν να προκαλέσουν εγκεφαλικό επεισόδιο σε άτομα με κολπική μαρμαρυγή ή φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια σε άτομα που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος. Ριβαροξαμπάνη (Xarelto), Απιξαβάνη (Eliquis). Η ριβαροξαμπάνη είναι ένας αναστολέας του παράγοντα Xa. Έχει λάβει έγκριση για την ελάττωση του κινδύνου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή. Είναι εξίσου αποτελεσματική και ασφαλής και με μικρότερο κίνδυνο ενδοκράνιων αιμορραγιών από τα κουμαρινικά αντιπηκτικά στην πρόληψη των εγκεφαλικών επεισοδίων μεταξύ ασθενών με κολπική μαρμαρυγή.

34 Αντιαιμοπεταλιακά Αναστολή COX1 (Ακέτυλοσαλικιλικό) Αναστολή ADP (Τικλοποδίνη, Κλοπιδογρέλη) Οι αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa Aύξηση camp (Διπυριδαμόλη) Αντιπηκτικά Έμμεσοι αναστολείς (Ηπαρίνες) Άμεσοι αναστολείς (Ιρουδίνες, Αργατροβάνη, Βαρφαρίνη) Νεότεροι αναστολείς?

35 ΙΝΟΔΩΛΥΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Πρόκειται για ένα σύνολο ενζύμων και αναστολέων που αποτελούν τον κύριο αμυντικό μηχανισμό, ο οποίος προστατεύει από τη θρόμβωση. Περιλαμβάνει ένα ανενεργό προένζυμο, το πλασμινογόνο, το οποίο, αφού μετατραπεί σε ενεργό ένζυμο (πλασμίνη), διασπά την ινική σε διαλυτά προϊόντα. Η ενεργοποίηση του πλασμινογόνου γίνεται από διάφορες ουσίες όπως: α) Ο ιστικός ενεργοποιητής (tpa), που παράγεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων. β) Ο ενεργοποιητής τύπου ουροκινάσης (upa), που παράγεται στα νεφρικά κύτταρα. γ) Πλασματικοί ενεργοποιητές,, το υψηλού μοριακού βάρους κινινογόνο (HMWK) και η καλλικρεΐνη. Η δραστηριότητα των ιστικών παραγόντων ενεργοποίησης του πλασμινογόνου επαυξάνεται από τη σύνδεση τους με το ινώδες και έτσι η παραγωγή της πλασμίνης εντοπίζεται στο θρόμβο. Η πλασμίνη δρα προκαλώντας: (α) Αδρανοποίηση των παραγόντων V, VIII, XIII, (β) διάσπαση ινωδογόνου (ινωδογονόλυση) (γ) διάσπαση ινώδους (ινωδόλυση), παράγοντας μονομερή E και D διμερή.

36 ΙΝΟΔΩΛΥΤΙΚΑ-ΘΡΟΜΒΟΛΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Χρησιμοποιούνται ενδοφλέβια για να διαλύσουν πρόσφατα σχηματισμένους θρόμβους, ενεργοποιώντας το πλασμινογόνο για να σχηματισθεί πλασμίνη. Η αξία των ινωδολυτικών φαρμάκων στην αγωγή του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) είναι πλέον διεθνώς αποδεκτή. Στρεπτοκινάση (Streptase), Ουροκινάση (Kinlytic), ανασυνδυασμένος ιστικός ενεργοποιητής πλασμινογόνου: Αλτεπλάση (Actilyse), Ρεπτεπλάση (Rapylisin).

37 ΙΝΟΔΩΛΥΤΙΚΑ-ΘΡΟΜΒΟΛΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Η στρεπτοκινάση συντίθεται από τους στρεπτόκοκκους. Ενώνεται με το πλασμινογόνο δημιουργώντας ένα σύμπλεγμα που δρα ως ενεργοποιητής του ελεύθερου αδρανούς πλασμινογόνου. Η ουροκινάση είναι ένα ένζυμο που συντίθεται στους νεφρούς. Δρα άμεσα στο πλασμινογόνο διασπώντας το προς πλασμίνη. Η πλασμίνη δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί διότι οι φυσικοί αναστολείς της στο πλάσμα εμποδίζουν τη δράση της. Η απουσία αναστολέων των δύο παραπάνω ουσιών επιτρέπουν την κλινική τους χρήση. Ο ανασυνδυασμένος ιστικός ενεργοποιητής αλτεπλάση, ενεργοποιεί το πλασμινογόνο προς πλασμίνη παρουσία ινώδους. Κατά συνέπεια θεωρείται ότι παρέχει ινωδόλυση απευθείας στο σχηματισθέντα θρόμβο.

38 ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Μπορεί να οφείλονται σε διάφορες αιτίες όπως: Διαταραχές της δομής των αγγείων (εύθραυστα αγγεία, σύνδρομα) Διαταραχές αιμοπεταλίων Ανεπάρκειες παραγόντων πήξης Επίκτητες αιμορραγικές διαταραχές οφειλόμενες σε παράγοντες όπως: Έλλειψη παραγόντων πήξεως λόγω ηπατικής νόσου ή έλλειψης βιταμίνης Κ Ανάπτυξη αντισωμάτων Νεφρική ανεπάρκεια-ουραιμία Αιματολογικά νοσήματα Φάρμακα Κληρονομικές αιμορραγικές διαταραχές όπως: Αιμορροφιλία Α (έλλειψη παράγοντα VIII) Αιμορροφιλία Β (έλλειψη παράγοντα IX) Αιμορροφιλία C (έλλειψη παράγοντα XI) Νόσος Von Willebrand

39 ΦΑΡΜΑΚΑ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ Αμινοκαπροϊκό οξύ, Τρανξεναμικό οξύ. Συνθετικοί αναστολείς της ινοδώλυσης που αναστέλλουν συναγωνιστικά την ενεργοποίηση του πλασμινογόνου. Χορηγούνται από του στόματος και ενδοφλέβια. Οι κλινικές τους χρήσεις αφορούν την επικουρική θεραπεία της αιμοφιλίας, την αντιμετώπιση της αιμορραγίας από θρομβολυτική θεραπεία, προφύλαξη αιμορραγίας από ενδοκρανιακά ανευρύσματα, στη μετεγχειρητική γαστρεντερική αιμορραγία. Οι παρενέργειες περιλαμβάνουν ενδοαγγειακή θρόμβωση, υπόταση, μυοπάθεια, διάρροια.

40 ΦΑΡΜΑΚΑ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ Πρωταμίνη θειική. είναι μια πρωτεΐνη χαμηλού μοριακού βάρους, πλούσια σε αργινίνη. Είναι ισχυρή βάση (θετικά φορτισμένη) και όταν χορηγείται μόνη της έχει ασθενή αντιπηκτική δράση. Όταν χορηγηθεί παρουσία ηπαρίνης, σχηματίζεται σταθερό άλας με αποτέλεσμα την απώλεια της αντιπηκτικής δράσης και των δύο (αντίδοτο ηπαρίνης).

41 ΦΑΡΜΑΚΑ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ Βιταμίνη Κ. Λιποδιαλυτή ουσία, απαντάται σε δύο μορφές την Κ1 (φυλλώδη πράσινα λαχανικά) και την Κ2 (ανθρώπινους ιστούς και βακτήρια που αποικούν το έντερο). Απαιτείται η παρουσία χολικών αλάτων για την απορρόφηση από τον εντερικό σωλήνα. Συμμετέχει στη μεταριβοσωμιακή τροποποίηση της προθρομβίνης (παράγοντας ΙΙ) και των παραγόντων VII, IX, X. Η βιταμίνη Κ1 είναι κλινικά διαθέσιμη και χορηγείται στη θεραπεία της κατεσταλμένης δραστικότητας της προθρομβίνης είτε από υπέρμετρη χορήγηση Βαρφαρίνης είτε από έλλειψη βιταμίνης Κ. Η ενδοφλέβια ή από του στόματος χορήγηση πλεονεκτούν της υποδόριας δεδομένης της παράδοξης βιοδιαθεσιμότητας που εμφανίζει η τελευταία.